JPS60152489A - β−置換アクリル酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １ で示される新規なβ−置換アクリル酸誘導体、該誘導体
を有効成分とする抗菌剤および抗マイコブ２ズマ剤に関
する。

本発明者らは先に、土壌から分離したペニシリワム属に
属する糸状菌であるｌ−４２１８８生産菌」（微工研条
寄「第１４２号」）の培養物から、新規な抗生物質で下
記式（ＩＩ）で表わされるβ−（６−イック７／）−３
，７−シオキサトリシクロ（４，１，０，０”）へブタ
ン−４−イ１リアクリル酸（以下、β−置換アクリル酸
と略記する）を得た（％！１１１昭５７−１２８６９３
号及び）時願昭５７−１３５５５７号参照）。

本発明化合物は、前記β−置換アクリル酸を更に化学反
応させて得られた化合物でアリ、以下に示す如く優れた
抗菌・性並びに抗マイコブ２ズマ活性を有する。

本発明の目的は、式 ０Ａｃ ＩＬ２は−ＯＨ３，−（ＩＨ，（Ｊ、Ｈ，を示し、Ｒ３
は一０Ｈ２０Ｈ，−００００Ｈ，、−ＯＢ、（ＪＯＯ（
ＪＨ，。

−ＯＨ，０Ｈ２００００Ｈ，Ｏ，Ｈｌｌ、−ＯＨ，０Ｏ
００Ｈ，Ｏ，Ｈ，。

されるβ−置換アクリルー−導体、該誘導体を有効成分
とする抗菌剤および抗マイコゾラズマ剤を提供すること
にある。

本発明のβ−置換アクリル酸誘導体は、β−置換アクリ
ル酸のカルボキシル基のＯＨを窒素原子を有する種々の
置換基で置換することによす製造し得る。

本発明のβ−置換アクリル酸訪導体の具体的化合物を構
造式とともに融点、赤外線スペクトルおよびＮ、Ｍ、Ｒ
，スペクトルの図面査号を第１表に示す。

以下余白 本発明化合物の生物学的性質は下記に示す通シである。

＜１）　抗菌性 この抗菌スペクトルは肉汁寒天培地を用いる寒天希釈法
によシ決定したものである。測定結果を＠２表および第
３表に示す。

ｅ）　抗マイコプラスマ活性 Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕｍｏｎｌａｅ　ｌＩＤ
８１？を試験菌として用い、本発明化合物の抗マイコゾ
ラスマ活性をブドウ糖１＊ＰＰＬＯブロス培地を用い、
３７℃で培養し、液体培地希釈法によシ決定した。

伺、効果の判定は、薬剤無添加の７エノールレツドの色
！ｌＩＩに化のあった時に判定を行った。

測定結果を第２表に示す。

上記から明らかな通シ、本発明化合物は種々のダラム陽
性及びグラム陰性菌に対して抗菌活性を有し、またマイ
コプラズマに対しても活性を有する。

従って治療薬及び消毒薬として使用することができる。

本発明化合物を薬剤として使用する場合、薬剤中に本発
明化合物が有効成分として一般にα０１乃至１００重藍
係含まれる。本発明化合物を単独で使用しない場合、本
発明化合物を製薬上許容し得る担体との混合物として使
用し得る。前記担体と、しては、水、ゼラチン、アラビ
ア♂ム、ラクトース、デン粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色
ワセリン等の有機又は無機の不活性な担体材料を使用す
ることができる。また、該薬剤に他の薬及び／又は補助
薬、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調
節剤、緩衝剤等を含有させても良い。

本発明化合物は、経口的または非経口的に適用され、従
って経口的または非経口的忙投与するための形態、例え
ば固体形態（散剤、顆粒剤９錠剤。

糖衣錠、カプセル剤、坐薬等）、半固体形態（軟・ｒ４
：等）、液体形態（懸濁液、＃ｊ液、乳濁液、アンプル
、注射液等）を任意にとシ得る。投与量は、年令９個体
差、病状などによシ適宜変化するが、人間を対象とする
場合には、一般的に経口的には体ｆｉ６０Ｋｊ１ｏ成人
、１日当シ１００〜１０００ｒｎ９、好ましくは２５０
〜５００ダであり、非経口的には体重ｅｏＫｙの成人、
１日当シ５０〜５００即＼好ましくは１００〜２ｏｏ４
＋を１−４回に分けて投与する。

次に実施例によυ本発明をよシ詳細に説明する。

冑、本発明化合物を合成するために、β−置換アリ 造を生成するための公知法が適用可能であることは当業
者にとシ明らかであろう。

実施例１ 本発明化合物Ａ１の合成ニ β−置換アクリル酸１９６Ｍｆ　（１０１ｍｍｏｌｅ）
を３０−の塩化メチレンに溶解し、当モルのトリエチル
アミン（１４Ｔ、シ）を添加した。常法に従って、イν
ゾチルクロロ７オルメート（１３７／ＪＡ’）を加えて
混合酸無水物とした後、同温！（−１２〜−１５℃）で
アンモニアガスを反応液中に導入した。ＴＬＣ（シリカ
ゲル；塩化メチレン）Ｋよシ混合酸無水物の消失を確認
後、減圧下溶媒を留去した。残渣を少量の塩化メチレン
−メタノール混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１５７１）に溶解し、
同混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
によシ精製した。（Ｒｆ　α２８）得られた粗精製アミ
ドをアセトン−ｎ−ヘキサン混合溶媒よシ再結晶すると
無色針状晶（＞１’２０℃１分解）の化合物轟ｌが１５
９〜（８２慢）得られた。

実施例２ ＤｃｃＷ、撓法による本発明化合物Ａ７およびム１８の
合成： β−置換アクリル酸（３０６即；　１．５９　ｍｍｏｌ
ｅ）を１６−の塩化メチレンに溶解し、得られた塩化メ
チレン溶液に室温下ジシクロへキシルカル２ジイミド（
以下ＤＣｅと略称する）３４５１ｎｇの塩化メチレン浴
液（１０ｔｎ！、）を滴下した。ｌＯ〜２０分反応させ
た後、アニリン１６５■の塩化メチレン溶液（１０ｍＺ
）を室温下で３０分かけて滴下した。

反応終了後反応混合物を濾過して濾液を集めた。

得られ九濾液を濃縮後、塩化メチレン−酢酸エチル混合
溶液（Ｖ／Ｖ−２０／１　）を展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトによシ分離精製するとＲｆ値ｏ、　ａ
　３　Ｋ対応するアミドとして化合物黒１８が１３２■
（３１チ）また、Ｒｆ値へ２５に対応するものとしてＤ
ＣＣ付加体である化合物Ａ７が２３３■（３７％）得ら
れた。

実施例３ 混合酸無水物法による本発明化合物４１Ｂの合成； β−置換アクリル酸（１１５９１ｖ；　６ｍｍｏｌｅ）
を８０−の塩化メチン／に溶解し、これにトリエチルア
ミン（８７９μｌ）を添加した。次に、−１０〜−１５
℃でインブチルクロロフォルメート（ＩＢＣＦ８１７μ
ｌを少量ずつ滴下し、同温度で２０〜３０分反応させた
。さらにアニＩＪン７９３μ）の塩化メチレン溶液（２
０ｍ）を１５分を要して加えた後室温にもどして３〜１
２時間反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し
、その残渣を塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒（Ｖ／
Ｖ−ｇｏ／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトによ
ＩＥ製し良。得られた粗精製物をヘキサン−塩化メチレ
ン混合溶媒よシ再結晶すると化合物Ａ１ｇを細針状晶と
して１１２Ｌ！ｋｐ（収率７Ｇ％）得た。

本発明化合物Ａ６０合成： β−置換アクリル酸１９３■とＮ−ヒドロキシスフシイ
ミド１１５１ｎ９を４０−の塩化メチレンに溶解し、こ
れに水冷下ｔＤｅｃ！２０７１ｖの塩化メチレン溶液（
ＸＯ−）を滴下によシ添加した。

３０分抜水浴を取シ外して室温で３〜１２時間攪拌した
。

析出したジシクロヘキシル尿素を濾別した後その濾液に
ベンジルアミン（１０９μ））の塩化メチレン溶液（５
−を室温で滴下添加した。

反応終了後、減圧上溶媒を留去して１０−まで濃縮し、
これに約倍量（２０ｍ）のｎ−ヘキサンを加え１時間靜
置した後に析出物を集めた。得られた析出物を塩化メチ
レン−酢酸エチル混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝、２ｏ／１）　を
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトによシ精製、
さらに塩化メチレン−ヘキサン混合溶媒よシ再結晶する
と目的とする化合物Ａ６が針状晶として得られた。収率
２４０１ｖ（ｓｓ係）？’＄Ｄ、針状晶は１６０℃以上
で分解（着色）した。

実施例５ 本発明化合物Ａｇ　、Ａ９　、Ａｔ　Ｏおよび蔦１１の
合成： β−置換アクリル酸１９３　Ｗ　（１ｍｍｏｌｅ）とＮ
−ヒドロキシスフシイミド１１５　’Ｑ　（１ｍｍｏｌ
。）を１５−の塩化メチレンに溶解しベンジルアミド合
成の際の条件に準じて活性エステルとした。得られた溶
液に対応するアミノ酸の塩酸又はｐ−）ルエンスルホン
酸塩等と有機塩基（トリエチルアミン等）よ＃）調製し
たフリーペースを室温で滴下添加した。１２〜２４時間
反応を行なった後、３５℃減圧下で溶媒を留去して濃縮
した。濃縮物を塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒（ｖ
／ｖ−１ｏ、、（）を用いた短シリカゲルカラムクロマ
トによシ予備精製して後、その溶出液を５〜７ｄＫ＠ｌ
縮して倍量のｎ−へキサンを加えた。析出した不溶部を
集めて塩化メチレン−酢酸エチル・１し’　（Ｖ／Ｖ＝
２０／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトによυ精
製し、さらにヘキサン−塩化メチレン混合溶媒よシ再結
晶すると目的とする化合物煮８を細かい針状晶として１
５６．６＃（４５チ）得た。

同様にして、下記化合物を生成した。

収量　収率 本発明化合物Ａ９　１００ダ　３０％ 〃　ム１０　４ＴＢｍ９　６１％ 〃　ム１１　３９４ｍ９　５２％ 実施例６ 本発明化合物Ａ１５．’／１ｉ１６および屋１７の合成
： β−置換アクリル酸４ｙ、５■（ｏ、２５ｍｍｏｌｅ）
を２−の塩化メチレンに舒解し、これにＤＣＣ５１，２
ダの塩化メチレン溶液（２ｙｇ　）を室温で滴下した。

１時間後６−アミノペニシラン酸ｐ−ブｐモフエナシル
エステル（ビ、　Ｂｒｍｂｅｒｇ　ｅｔａｔ、Ａｃｔａ
　Ｇｈｅｍ。

Ｓｃ、ａｎｄ、、２１．２２１０（１９６７））１０３
Ｆ７の塩化メチレン溶液を滴下添加した。反応終了後析
出したジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液に約Ｌ５倍
量のｎ−ヘキサンを添加し、析出物を収集した。

得られた析出物を塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒（
Ｖ／Ｖ＝２０／１）を用いたシリカゲルカラムクロマト
によシ精製し、さらに塩化メチレン−ヘキサン混合溶媒
より再結晶すると目的とする化合物Ａ１５を測針状晶と
して？Ｌ４ｆｆｌｐ（５０％）得た。

同様にして、下記化合物を生成した。

収量　収率 本発明化合物Ａ１６４．２リ　２９％ 〃　黒１７　ｒ？ｍぴ　３５％

【図面の簡単な説明】

第１〜９９図は、本発明化合物／ｉｌ〜１白：の１番し
１１軸＋１づＩｔ数を芥１゜ 第１図 波数（ｃｍ’） 第２図 ）ｌ）ｍ（８）＋０　９８７ｂｂ４ｊｌ　Ｉ　υ第３図 遮数（ｃｍ−１） 第４図 第５図 波喪ｋ（ｃｍ−’） 第６図 ｐｐｍ（δ）１０９８７　ｂ　５ｔａ　ｊｔ　Ｉｕ第７
図 第８図 １）Ｉ）ｍ（８）＋０９　ｋｌ　−／　ｂ　５４３２１
０第９図 第１０図 第１１図 第１２図 第１３図 第１４図 第１５図 第１６図 這歇（ｃｍ−１） 第１７図 第１８図 第１９図 第２０・１図 Ｘ敗（ｃｍ−１） 第２１図 第２２図 第２３図 第２４図 波数（ｃｍ’） 第２５図 第２６図 ｐｐｒｎ（ｓ）”　！ｊ５　／　ｂ　）　４　Ｊ　Ｉ　
Ｉ　１７第２７図 第２８図 第２９図 第３０図 第３１図 第３２図 １ｂすυ　１ｂＵＵ　１０００　２シ〕瀘＆（（：ｍ−
１） 第３３図 第３４図 波数（ｃｒｒｒｌ　） 第３５図 第３６図 シ糺数（ｃｍ−１） 第３７図 第３８図 第３９図 第４０図 遠ｔ（ｃｍ’） 第４１図 第４２図 第４３図 第４４図 逓、１！ｌ−（ｃｍ−’） 第４５図 第４６図 第４７図 第４８図 第４９図 ｐｐｍ（６）”　′６　／　Ｏ：）　４　Ｊ　Ｚ　Ｉυ
第５０図 第５１図 第５２図 液Ｊ矢（ｃｍ”） 第５３図 第５４図 浪歓（ｃｍ’） 第５５図 第５６図 波数（ｃｍ’） 第５７図 第５８図 第５９図 第６０図 第６１図 第６２図 第６３図 第６４図 渡軟（ｃｍ−１） 第６５図 第６６図 ＰＰｍ（６）＋υ％！ｌａ７ｔｌ）４ＪＺＩＬｌ第６７
図 第６８図 ｐＩ）ｍ（δＦ　！ｊ　Ｂ　７　ｂ　：′４　Ｊ　ｌ　
＋　ｕ第６９図 派較（ｃｍ−’） 第７０図 第７１図 第７２図 ｐｐｍ（＆）ＩＬＩ　’Ｊ　Ｏ／　ｔｌ″＋ａｊ７＋Ｌ
ｌ第７３図 遮歇（ｃｍ−’） 第７４図 第７５図 被数（ｃｍ−＋） 第７６図 ９ｐｍ（δ）ＩＬＩ　！Ｊ　１１−／　Ｉ）＋４４７１
゜第７７図 沸（欠（ｃｍ−リ 第７８図 第７９図 第８０図 ｐｐｍ（δ）ＩＬＩ　’ｊ　Ｉｌｌ　／　ｌ″　ｂ４Ｊ
ＺＩ。 第８１図 第８２図 ｐｐｍ（δ）ｌｕ　′Ｄ　／　Ｏ：）　４　ｓ　ｔ　＋
　ｕ第８３図 第８４図 ５）ＩＬＩ　’Ｊ　（１／　ｂ　：）　４　ｊ　ｌ　ｌ
　（Ｊ第８５図 第８６図 第８７図 第８８図 ｐｐｍ（δ）＋０９５−／　ｂ″＋４Ｊ′ｌ　υ第８９
図 滋数（ｃｍ勺 第９０図 第９１図 第９２図 第９３図 第９４図 波数（ｃｍ’） 第９５図 第９６図 波数（ｃｍ−１） 第９７図 第９８図 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号５０１：
６０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ０００Ｂ冨 １ 又は−ＯＨ几８　（式中、Ｒ：は−０Ｈｓ　＋　−０Ｈ
   ｓＯ＋ａＨａを示し、１（、”Ｂ　０ＨｚＯＨｓ−００
   ００Ｈｓ。 −（ＪＨ，０００（ＪＨｓ、−ＯＨ，（ｊＨ！０Ｏ００
   Ｈ，０，Ｈ，。 −０Ｈ１０ａＨｓ　ｔ”示す））ヲ示す〕で示されるβ
   −１を換アクリル酸誘導体。 ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のβ−置
   換アクリル酸誘導体。 ３）特許請求の範囲第１１Ａに記載のβ−置換アクリル
   酸誘導体を有効成分とする抗菌剤。 ４）特許請求の範囲第１項に記載のβ−置換アクリル酸
   誘導体を有効成分とする抗マイコプラズマ剤。