JPS60142917A - 均質構造を有する成形体、その製法及び単位時間あたりほぼ均一な量の作用物質を遊離させるための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は均質構造を有する成形体、その製法及び単位時
間あたりほぼ均一なｆの作用物質を遊離するだめの方法
に関する。特に本発明はその投与の際に一定時間にわた
りほぼ一定の濃度で作用物質の遊離を、特に作用物質の
だめの運搬剤として働らく液体の流動流の助けで可能と
することが所望される、例えば麻酔剤、医薬組成物及び
医薬品のような活性物質を含有する成形体、その製法及
び単位時間あたりほぼ均一な量の作用物質を遊離するだ
めの方法に関する。

作用物質、特に麻酔剤、医薬品及び医薬組成物を一定時
間の範囲内比較的一定量で遊離することが望ましいこと
が判明した。いくつかの使用分野においてはすでに作用
物質の制御された投与もしくは遊離のだめの用具が作用
物質源として適用されている。この用具において、最近
問題になっていることはＯ次反応による作用物質遊離を
達成することの可能性に到達すること、すなわち単位時
間あたり遊離する作用物質量は遊離サイクルの一定区間
の間少なくとも一定であり、かつ用具中になお存在する
作用物質の濃度及び量に依存しないということを達成す
ることである。しかしブよがら多くの公知用具で、本当
の０次遊離を通常言うにあたいする時間範囲保持すると
いうことはできません。

もう１つの問題は患者に一定の医薬品等の投与のだめの
好適な可能性を達成することである。

この際該医薬品とは、患者に完全な薬用量を衝撃的に例
えば静脈、筋肉又はその他の組織に注射により投与する
ことが、このような突然な方法で投与した医薬品が身体
に問題なく合うことかないためにむずかしい医薬品のこ
とである。

こうして医学的観点から好適な投与量を長時間、例えば
１０分以上６０分までに投与しなければならないのであ
る。

このような医薬品はしばしば更に問題があるのです。す
なわち水溶液中での不安定性です。

こうして医薬品は水溶液中であまり安定でなく投与前に
すでに分解するので、このような場合医薬製造者は、患
者に投与するだめの所定の濃度を有する溶液の形で医薬
品を投与することができない。更にいくつかの場合には
、医薬品が水中で凝集又はゲル部分を形成し難溶性及び
／又は難分散性であるために、医薬品製造者から乾燥し
た形で投与された医薬品から所望の水溶液をつくること
が困難であるということが更に問題を複雑化するのであ
る。

従って本発明の課題は活性作用物質を含有する成形体、
例えば錠剤を提供することであり、該成形体は前記の種
類の作用物質、すなわち特に水又は水溶液中で凝集物又
はゲル部分を形成するか、又は水溶液中での該物質の化
学的不安定性のために比較的迅速に分解するような作用
物質を含有している。

更に、本発明の課題はこの種の成形体、特に錠剤形の成
形体を製造するだめの方法並びに単位時間あたりほぼ均
一な量の作用物質を遊離させるだめの方法に関する。

問題点を解決するだめの手段 該課題は作用物質約１０〜９０重置部及び合成熱可塑性
ポリマー拐料約９０〜１０重量％からなる均質構造を有
する成形体において、該成形体が主に物理的な結合を有
しており、作用物質が成形体の外表面と結合しているよ
うに均質に全成形体中に分配されており、この際該作用
物質は水に溶解性を示すが、凝集物又はゲル部分を形成
するために水中に難溶性であるか又は難分散性であり、
かつ／又は該作用物質はその化学的不安定性のために水
溶液中に知時間のみ安定である、均質構造を有する成形
体により解決する。

ポリマー拐料が疎水性である場合が有利である。作用物
質としてはアンピシリン（ａｍｐｊｃｉ−ｔｔｌｎ）が
特に好適である。

その他の有利な作用物質は：副腎皮質刺激ホルモン（Ａ
ＣＴＨ）、プレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙ−ｃｉｎ　）
、チトキシンアラビノンｌ’　（Ｃｙｔｏｘｉｎａ　−
ｒａｂｉｎｏｓｉｄ　）、ジフェニルヒドラミン、ゴナ
ドトロピン遊離ホルモン（ＧｎＲＨ）　、インシュリン
、上皮小体ホルモン、アンギオテンシン■、クロルノア
セボキシド、ジエチルカルバミシン、＋ｆｉ−ノξミン
、ヘノミリン、ニトロフラントイン又ハビロカルビンで
ある。

その他の非常に好適な作用物質は：ミトラマイシン（Ｍ
ｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ　）、ナトリウム・パルファリン
（Ｎａｔｒｉｕｍ　−Ｗａｒｆａｒｉｎ　）、ベントタ
ール（Ｐｅｎｔｏｔｈａｌ　）　、塩酸ダウノルビシン
、人絨毛ゴナドトロピン、アモキシシリン（ａｍｏｘｉ
ｃｉｌｌｉｎ　）、ナトリウム・セファゾリン（Ｎａｔ
ｒｉｕｍ　−Ｃｅｆａ　−ｚｏｌｉｎ　）、セファロリ
ジン（Ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎ　）、ミトマインン（
Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ　）　、シクロホスファミド、アス
パラギナーゼ、ナトリウム・メチシリ　ン　（Ｎａｔｒ
ｉｕｍ　−Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　）　、ポ　リ　ミ
　キ　シンーＢ−スルフニー）　（Ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ
　−Ｂ　−Ｓｕｌ　−ｆａｔ　）、塩酸テトラティクリ
ン、塩酸ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎ　−Ｈ
ｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ　）、カリウム・被ニンジンＶ
又はすトリウム・クロキサンリン（Ｎａｔｒｉｕｍ　−
Ｃ１ｏｘａｃｉｌｌｉｎ　）である。

作用物質は少なくとも５壬の溶解性を水中で示すのが有
利である。

更に、本発明の課題は該成形体の製造法であり、作用物
質の粒子１０〜９０ｆｆｉ量係と、直径約４０〜約４０
０μｍを有し、かつ約Ｏ〜約１００重置部まで合成熱可
塑性ポリマー制別の微孔性粒子からなり、約Ｏ〜約１０
０重置部まで合成非孔性状とし、約２００〜８０００　
ｐｓｉの有効圧力をかけるが、この際該混合物に主に物
理的結合を付与するために十分な時間該混合物をこの所
望の形状に保持することを特徴とする。

疎水性ポリマー材料を使用するのが特に有利である。こ
の方法は水中に少なくとも５係の溶解性を有する作用物
質に特に有利に使用することができる。

本発明方法の特に有利な実施形において該混合物を錠剤
にする。

更に、単位時間あたりほぼ均一な量の作用物質を遊離さ
せるための方法に関し、前記成形体を使用し、この際作
用物質用の溶剤を制御した速度で、相互に一定の間隔で
設置された入口及び出口開口部を有する、該成形体を含
有する容器中に導入し、該容器をその中に濃縮した作用
物質溶液の著しい集合がないように配置し、作用物質を
溶かして又は分散して含有する溶剤を該容器から制御し
た速度で出口開口部を介して容器から導出することを特
徴とする。容器からの液体の導出を重力により行なうよ
うに該容器を配置するのが有利である。作用物質の遊離
の。

ために使用することができる錠剤状成形体としてはポリ
アミド及び作用物質アンピアリンからなる錠剤成形体が
特に好適であり、有利に同量部のポリアミド及びアンピ
シリンからなる成形体を使用する。

孔及び室からなる成形体の中空室が相互に連結しており
、これらの中空室が多かれ少なかれ完全に液体を満たし
、再び空になり、この際液体は連結管におけるように完
全に相互に連結していることを可能とすることは本発明
の範囲に関連して重要である。

次に本発明を更に詳細に説明する： すでに説明したように本発明は１種の作用物質及び１種
の不活性拐料からなる均質構造に関し、この際ゝゝ均質
“という言葉はゝゝ著しく一様な“もしくは均一な構造
の意味で使用している。

本発明における作用物質は室温で固体の状態で存在する
。作用物質のい（つかは難溶性であることを特徴とする
。すなわち、これらの作用物質は低い溶解速度定数を有
するか、又は溶剤と接触する際にゲル部分又は凝集物を
形成する。

いくつかの作用物質は溶剤中に溶解した後不安定である
ことがはっきりしていてもよい。こうして長時間溶解し
た状態で存在する作用物質は作用を有さないか、又はそ
のほかの不所望な形に分解する。

作用物質は任意の作用を有していてよい。すなわち医薬
品、殺イスト剤、薬品麻酔剤等である。本発明は水中へ
の高い溶解速度を有する作用物質に特に使用することが
できる。本発明により使用した作用物質の典型的な例は
医薬品及び麻酔剤である。

本発明の作用物質は水溶液として又は他の溶剤中の溶液
として使用される。作用物質が麻酔剤又は他の医薬品で
ある湯合、該溶剤は通常薬学的に問題のない溶剤、例え
ば水である。しばしば麻酔剤又は医薬品を溶解するだめ
にグルコース溶液も使用する。他の好適な溶液は塩化ナ
トリウム、乳酸ナトリウム、デキストロース及び塩化す
）　ＩＪウム、転化糖の水溶液及びラクト化リンガ−液
である。

作用物質は好適な溶剤、通常水中に、有利に少なくとも
約５係の量で溶解する。こうして多くの作用物質の水中
への溶解性は少な（とも約５０　ｍｔ／ｍｅである。使
用した溶剤中への作用物質の溶解性が約５係より少量で
ある場合は、一定の前提下′にほぼＯの作用物質遊離に
ならない。

患者において有効投与量によるよりも投与速度に起因す
るその選択的作用により特徴づけられている前記物質は
医学的もしくは薬学的作用物質に属する。これらの物質
は例としてのみ記載されている。

第１のグループの物質、すなわち副腎皮質刺Ω 激ホルモンからピロカルピンまで物質においては選択的
作用は投与量よりむしろ投与速度に起因する。このよう
な物質においては、これを一定時間の量制御して投与す
ることを特に指定する。

第２のグループの物質、すなわちミトラマイ／ンからす
トリウム・クロキサシリンまでの物質は水溶液中で比較
的不安定であり、これらの物質からは貯蔵可能な溶液を
製造することばできない。

アンピシリンは水溶液中で不安定であり、ゲル片又は凝
集物を形成するので水中に溶解させるのが困難であり、
かつ限定された時間範囲内で患者に投与しなければなら
ないので、作用物質アンピシリンは特に重要である。

単位時間あたりほぼ均一な作用物質量を遊離させるだめ
の方法において、このために好適な均質な構造は記載し
た量の１種の作用物質及び一種の不活性材料からなる。

不活性成分は有利に合成熱可塑性、７１Ｊマー材料であ
る。しかし、室温で固体で、作用物質及び該方法に使用
した溶剤中で不活性なすべての材料を使用することがで
きるということが前提である。こうして例えばその他の
不活性な好適な拐料にセルロース、タルク等も包含され
る。

合成熱可塑性ポリマー材料の粒子にはすべての好適なも
のをあげることができる。該粒子は通常主にポリマーか
らなるが、他の成分、例えば充填材、改質剤、安定化剤
等を含有していてよい。通常ポリマーとはホモポリマー
、混合ポリマー又は異なるホモポリマー及び／又は混合
ポリマーからの混合物であってよい。

本発明による方法はオレフィンポリマー、縮合ポリマー
及び酸化ホリマーでも行なわれる。

典型的な合成ポリマー拐料はポリプロピレン又はポリエ
チレンからなるポモ：ＪＳリマーである。

好適なアクリル不含、）５１Ｊオレフインは低圧ポリエ
チレン、高圧ポリエチレン、７Ｊεリプロピレン、ポリ
スチロール、ポリビニルクロリド、アクリロニトリル−
ブタノエン−スチロール−ターポリマー、スチロール−
アクリロニトリル−混合ポリマー、スチロール−ブタノ
エン−混合ポリマー、ポリ（４−メチル−ペンテン−１
）、ポリブチレン、ポリビニリデンクロリド、ボリヒ＝
　／ｌ／　７’チラール、塩素化ポリエチレン、エチレ
ン−ビニルアセテート−混合ポリマー、ポリビニルアセ
テート及びポリビニルアセテートテある。

好適なアクリル−ポリオレフィンはポリメチル−メタク
リレート、ポリメチル−アクリレート、エチレン−アク
リル酸−混合ポリマー及ヒエチレンーアクリル酸−金属
塩−混合ポリマーである。

好適な酸化ポリマーの代表的な例はポリフェニレンオキ
シドである。好適な縮合ポリマーは特にポリエチレン−
テレフタレート、ポリブチレン−テレフタレート、ポリ
アミド６、ポリアミ　ド１１、ポリアミ　ド１３、ポリ
アミ　ドロ６、ポリカーダイ・−ト及びポリスルホンで
ある。

本発明の実施において使用可能な非孔性粒子は任意の形
状の固体樹脂を簡単に粉砕及び退部することにより得ら
れる。この種の粒子は市販されている。

微孔性粒子はすべての方法で製造され、この種の粒子は
所望の合成ポリマー材料から得られる；有利に使用され
るのは米国特許第４２４７４９８号明細書による方法で
ある。この方法によれば、先ず任意の型の出発構造物、
有利に容易に製造可能で粉砕可能な型の出発構造物が製
造される。

この出発構造物をこの目的のために市販されている装置
を用いて凍結粉砕し、その後抽出する。

この際生じた粒子を粒径により分類する。約４０〜約４
００μｍの粒子を使用するのが有利である。

本発明において、使用した粒子の少なくとも５係が微孔
性であり、高い孔容積、例えば約５０〜約９０％、有利
に約７０〜約８０％を有しているのが有利である。微孔
の大きさはあまり重要ではなく、通常約０．０５μｍ〜
約５μｍの範囲であり、この際代表的な値は約０．２〜
約１．０μｍである。

作用物質及び不活性材料の粒子を乾燥状態で好適ブエ方
法、例えば簡第な混合により相互に一緒にし、作用物質
及び不活性材料粒子の均質１．Ｃ分配を得る。その後、
この混合物を所望の形にする。

本発明の実施において使用する不活性材料（末有利に疎
水性である。この際”疎水性〃という語は約４８Ｄｙｎ
／ｃｒｎより低い表面張力を有する不活性材料を表わす
。同様にして゛親水性″という語は約４８　Ｄｙ０７ｃ
ｍを越える表面張力を有する材料に関する。本発明にお
いて疎水性ではない不活性材料を使用する場合、一定の
システムに好適な遊離挙動を得るために、作用物質と不
活性材料間の比を低げることが必要であることか判明し
た。

混合物の作用物質含量は著しく異なっていてよい。下限
は実地によってのみ与えられる。約１０％より低い作用
物質を有する用具は経済的に不利であることがわかった
が、この際このように低い作用物質含量を有する用具を
使用するいくつかの適用もある。こうして本発明による
用具の代表的な作用物質含量は少なくとも約１０重置部
である。作用物質の上限はこの用具の物理的強度によっ
てのみ限定される。こうして著しい物理的分解なしに取
り扱かえる物理的強度を有する用具が得られる場合、作
用物質約９０重置部がほぼ実質的な上限である。親水性
不ｒ占性材料を使用する際、所望の結果を達成する最大
作用物質量を構造物の５０重量％又はそれ以下に減らず
。このような場合には一定の環境下に多ずぎる作用物質
量の使用は〇−範囲の遊離に導びかない。

すでに記載したように、本発明においてすべての任意の
型を挙げることができる。特に錠剤又は円板を形成する
のが良く、この際簡単な装置を使用し、粒子を所望の形
に保持する。粒子に外圧、例えば紫外線スペクトル用の
ＫＢｒ錠の製造のだめに使用する例えば水圧機を使用し
て外圧を適用する。

適用した圧力は少なくとも約２００ｐＳｉであるのが良
い。適用した圧力が約３００ｐｓｉ又はそれ以」二、例
えば約１４０００　ｐｓｉまでである場合、通常著しい
強度が得られる。微孔ポリマー粒子を使用する場合、得
られる成形体の十分な形状保持及び十分な強度を達成す
るために、必要な圧力を低くすることも可能である。

本発明の構造物は、作用物質が構造物の外側表面に連結
した状態で全構造物中に分布していることを特徴とする
、こうして該溶剤は作用物質を有する用具と長く接触し
、この際作用物質の溶解は構造物の外表面又は外表面近
くで開始し、全構造物中に進行する。本発明構造物の重
要な点は溶剤と作用物質との接触が多（の公知技術に相
当する用具におけろ場合のように拡散に限定されないと
いうことです。こうして、溶剤が本発明による構造物中
に存在するポリマー材料中を拡散し、作用物質に達しこ
れを崎解し、次いで再びポリマー　を通って構造物から
溶液として拡散により出すという必要はないのです。そ
れとは反対に、本発明構造物においては溶剤は作用物質
に容易に達し、この到達は拡散に限定されることはない
。作用物質の移動が拡散、対流及び／又は機械的作用の
結合により生じ、速度の制御を溶剤による拡散単独によ
り行なう場合予想されるより著しく迅速であるというこ
とが前提である。

構造物中の作用物質は一連の相互に連結した一定の大き
さの通路又は溝により結合している。

こうして著しい量の作用物質がほぼ約２０〜約１００μ
ｍの溝又は通路中に存在すると想定される。

本発明は単位時間あたりほぼ均一な作用物質量を遊離さ
せるための方法に関するということはすでに述べた。こ
うして通常所望の時間間隔の間、例えば所望の作用物質
の約ｌ○〜約９０係を遊離するために必要な時間の間、
単位時間あたり遊離した作用物質量、すなわち遊離速度
は最高で約＋１０％、有利には±５俤のみが動揺する。

前記方法においては作用物質のだめの溶剤はその人口開
口部をとおって、制御された速度で好適な容器中に導入
される。制御速度は任意の範囲であってよい。典型的な
例は約０．５〜約δ０ゴ／分、有利に約１．７ｒｎｌで
ある。

容器としては相互に一定の間隔で配置されている入口開
口部及び出口開口部を有し、かつ溶剤及び作用物質と接
触する材料が溶剤又は作用物質と化学的に反応しないよ
うに構成されているすべての容器が好適である。

該容器は容器中に濃縮された作用物質溶液の著しい集合
が生じないように配置されなければならない。該容器を
例えば出口開口部が入口開口部の上方に存在するように
配置するならば、水より重い生じた溶液は入口開口部に
向けて沈下し、これにより濃縮した作用物質溶液の著し
い集合及び所望でない遊離挙動が生じる。

方法を実施する間尺ロ開ロ部の下方に出口開口部がある
ように入口開口部及び出口開口部を配置する。こうして
、所定の条件下には一定量の液体が人口開口部からも又
は出口開口部からも容器外に流出するように液体の流出
が該容器から流れるとしても、その中に含有される液体
が重力以外の力が作用しないかぎり、有利に出口開口部
を通って流出するように該容器を配置する。

記載した方法において、該容器は前記本発明による成形
体を含有する。有利な実施形においては作用物質を含有
する構造物が容器の内径もしくは内断面積には＋？ｉ′
相当する直径及び断面積を有する円板の形で存在する。

出口開口部及び入口開口部が容器の相対する側にあり、
作用物質を含有する成形体が入口開口部及び出口開口部
の間にあるのが有利である。作用物質を含有する成形体
が容器の他の位置に存在するという他の実施形も考慮さ
れる。

溶けた作用物質を含有する溶剤を、該溶剤を入口開口部
を介して容器中に導入するとほぼ同じに制御した速度で
出口開口部を介して容器から除去する。該容器が液体で
満たされていない場合、もちろん先ず一定の充填時間を
必要とし、その間尺ロ開ロ部を通るより少量の液体を出
口開口部を介して導びく。有利に光ず容器が液体で満た
されるまで待つが、このために、例えば入口及び出口開
口部を逆転し、該容器が液体で満たされるまで出口開口
部からそれだけの空気を出口開口部から押し出し、次い
で該容器を再び入口開口部が出口開口部の上一方に存在
する好適な位置とする。最初の充填も他の好適な方法、
例えば導出範囲に弁及び容器の上部に空気弁を設けるこ
とにより行なうことができるということも専門家には公
知である。

実施例 次の例により本発明をより明確にするが、本発明はこれ
に限定されるものではない。

第１図は次の例中で本発明による構造物で達成可能な遊
離速度を証明するために使用した装置の概略図である。

例えば患者に作用物質を投与するだめの装置は示した機
素１個以上、しかしかならずしも全部ではない、を有し
ており、このことは与えられた実施条件下で所望の結果
により決まる。第１図においてはポンプ（２０）は流体
を導管（３０）を介してタンク（１０）から取り出し、
これを導管（５０）を介して容器（４０）中に導入する
。該容器はステンレススチール（３１６）からなり壁（
４２）により２個の区分（４４）及び（４６）に分割さ
れ、かつ該容器は３２ｗ１１（１，２６インチ）の内部
長さを有し、３８、ｌ＋ＲＩ１１（１，５インチ）の直
径を有する丸い内部断面を有する。容器（４０）は同様
に入口開口部（４５）及び出口開口部（４７）を有する
。導管（５０）は入口開口部（４５）と、かつ出口開口
部（４７）は導管（６０）と結合しており、該導管は容
器（４ｏ）から室（５０）中に液体を導入し、この室（
８０）は容量１０１００Ｏのビーカー又はコルベンであ
る。室（８０）中での液体の連続的な攪拌の可能性は同
様に、例えば撹拌棒（２）の形で設けられる。

導管（９０）はポンプ（１００）と結合しており、該液
体を室（８０）から取り出し、導管（１１０）によりＵ
Ｖ−スペクトル測定装置（１２０）、例えば、日立社の
１ｏｏ−ａｏ型に導びく。導管（１３０）はスペクトル
測定装置の出口開口部と連結しており、液体を室（８０
）中にもどす。

該装置が作動している場合、該容器（４０）は作用物質
を含有する本発明による構造物を有しており、この容器
中にまず液体、例えば水をタンク（１０）から導入する
。該ポンプ（２０）を液体が一定の速度でタンク（ｌＯ
）から容器（４０）へ、かつそこから室（８０）に運搬
されるように調節する。相応してポンプ（１００）を、
該液体が室（８０）からスペクトル測定装置（１２０）
に流れるように調節する。室（８０）を先ず多量の水、
例えば１０００７で満たす。液体がタンク（１０）から
容器（４０）中に流れ、作用物質が溶ける間、作用物質
含有溶液は容器（４０）から室（８０）中に流れる。ス
ペクトル測定装置（１２０）を用いて室（８０）中の作
用物質濃度を連続的に測定し、室（８０）の全量を導入
した作用物質の時間に関連させて測定する。

本発明により作用物質を調節して投与することが可能と
なったことは特に予期できなかった優れた点である。特
に水又は水溶液中に少量溶けるか、もしくは分散しにく
いか又は分配しにこ くい物質に関してのことカｔいえる。

次に実施例につき本発明の詳細な説明する：例１ 商品名プロ・ファックス（Ｐｒｏ　−Ｆａｘ　）　６３
２３　ＰＭ　（ヘラクレス社）である、粒子の８０１が
１８０〜２８０μｍの直径を有する非孔性、４１Ｊプロ
ピレン粉末０．１７ｒとアンピシリン１２とを混合する
。該混合物をシリンダー中に入れ、水圧機で直径３．１
７５ｃｒｎの錠剤に８０００ｐｓｉの圧力で圧縮する。

該錠剤を容器（４０）（第１図参照）中に入れ、ポンプ
（２０）をｌ○□　ｍｇ／ｈの流動速度に調節し、その
後まず該容器を反転により液体で満たした。貯蔵タンク
（１０）は５係グルコース水溶液を有している。第２図
むま時間との関係において遊離するアンビアリン（チ）
のグラフ図であり、この図から約２０分間の時間内に全
量が遊離され、この際総アンピシリン量の約５〜９５チ
の遊離が起こる約３分〜約１８分の時間範囲において遊
離速度はほぼ一定に保持されるということが明らかとな
る。

例２ 例１と同様にしてアンピシリン１．０２及び非孔性７＋
ｒ　＋）プロピレン０．１７　ｆを製造するカ１３００
０ｐｓｉの圧縮圧で製造する。該錠剤を例１におけるよ
うに流動速度１００　ｒｎｌ／ｈで５係グルコース溶液
で試験する。第３図は時間との関係において遊離するア
ンピシリン（チ）のグラフ図を示し、この図から総遊離
工程は約２４分間であり、この際全アンピシリン量の約
５係〜約９０チが遊離する約４分〜約１８分の時間範囲
における遊離速度はほぼ一定であることがわかる。

例１及び例２の構造物を完全に空にするため°には異な
る時間を必要とするのであるが、比較可能なノξ−セン
テージまで空にする実際の時間は両方の例においてほぼ
同じであり、この際差の原因は第２図及び第３図からも
わかるように時間的な遅延が異なって開始する点にある
。

例３（比較例） この例は、容器（４０）の人口及び出口開口部の配置が
システムの遊離挙動に作用するということを証明するだ
めに実施した。先ず、例１におけるように錠剤を製造し
たが、アンビシ１ノア０．８’６ｆ及び微孔性粉末とし
て商品名アキュレ／ｌ／　（Ａｃｃｕｒｅｌ■、Ａｒｍ
ａｋ社罠）として市販されている微孔ポリプロピレンＯ
，１４ｒを使用した。該粉末はポリプロピレフ２５重置
部及びアルモスタット（Ａｒｍｏｓｔａｔ■）３１０．
Ｎ、ＮＬ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−タルク重
量子５重量係から米国特許第４２４７４９８号明細書の
方法により製造する。これから得られた構造物を凍結粉
砕して微孔性粒子とし、次いでアミンの除去のためにイ
ソゾロパノールで抽出し、乾燥し、微細粒子を除去する
だめに篩過し、この際得られた粒子は約４０〜約４００
μｍの範囲で変動する。アンピシリンを該粉末と混合し
た後、３０００ｐｓｉの圧力で打錠した。

該錠剤を例１におけるように処理したが、容器（４０）
を反転させ、入口開口部を出口開口部の下にした。第４
図は時間に関する遊離アンビアリン（係）のグラフ図で
あり、この図から総遊離工程は約８８分かかり、この際
一定温度の浴中で液体として水を使用し、流動速度は１
００艷／ｈである。一定の遊離は遊離曲線のどの部分に
も確認されなかった。

例牛 例１の方法によりアンピシリン１．８８ｒ及び微孔性粉
末アキュレル（Ａｃｃｕｒｅｌ■）０．９１’を５００
０ｐｓｉの圧縮圧で打錠する。該錠剤を例１におけると
同様に、しかし溶剤として水を使用して流動速度１００
　ｍｇ／ｈで試験した。第５図は時間に関して遊離する
アンピシリン（係）のグラフ図であり、この図から総遊
離時間は溶剤として水を使用して、流動速度１００ｍ１
／ｈで約１２５分であることがわかる。存在する総アン
ピシリン量の約４０〜９８係の遊離が行なわれる約３０
〜約１２０分の時間範囲において、遊離は比較的一定で
ある。

例５ 例１の方法によりアンピシリン１．０２及び微孔性ポリ
プロピレンアキュレル（Ａｃｃｕｒｅｌ■）Ｏ１１７２
を８００Ｑｐｓｉの圧縮圧で打錠する。該錠剤を例１と
同様にして１００ｍ１／ｈの流動速度で５係グルコース
溶液で試験した。第６図は時間に対スる遊離アンピンリ
ン（係）のグラフ図を示し、これから総遊離工程は約３
５分間内に生じ、この際存在する総アンピシリン量ノ約
２〜約９６係の遊離が得られる約２〜約３２分の時間範
囲の間遊離速度はほぼ一定である。

例６〜８ 例１と同様にして、微孔性粉末アキュレル■の使用下に
６：ｌのアンピンリン対粉末の比を有する錠剤を製造し
た。この際アンピシリン０゜４２（例６）、アンピシリ
ン１．Ｏｆ（例７）もしくはアンピ／リン２．００（例
８）を有する錠剤を製造する。錠剤を例１と同様にして
、しかし溶剤として水を使用して、流動速度１ｏｏＴｎ
ｌ／ｈで試験した。第７．８及び９図はそれぞれ例６．
７及び８０時間に関係させた遊離アンピシリンのグラフ
図である。この図からすべての錠剤において相当な時間
はぼ一定の遊離速度が達せられるが、絶対遊離速度及び
遊離の全期間は個々の試料において異なっていることが
わかる。

こうして予期されたように全アンピシリン量の遊離のだ
めの時間は試料中に存在するアンピシリン量と共に上昇
する。

例９及び例１０ アンピシリン０．８６ｆ及び微孔性粉末アキュレルＯ，
ｌ　４　ｆを圧縮圧３０００ｐｓｉ　（例９）及び６０
００ｐｓｉ　（例１０）で例１と同様に製造する。

該錠剤を例１と同様に、しかし溶剤として水を使用して
、ｌ　ＯＯｍｌ／ｈの流動速度で試験する。

第１Ｏ図は時間に対する遊離アンピシリン（ｑ６）のグ
ラフ図であり、これから両方の例において全量が約２３
分間内に遊離し、かつ存在する全アンピシリン量の約ｌ
Ｏ〜９０ｑｂの遊離が生じる約５分〜約２０分の時間範
囲で遊離速度はほぼ一定であるということがわかる。こ
うして錠剤の遊離挙動は錠剤の成形のため十分な圧力を
使用するかぎり使用した圧力に比較的依存しない。

例１１−１７ はぼ一定な遊離速度が異なる流動速度においても達せら
れるということを証明するために、アンピシリン０．５
を及び微孔性粉末アキュレル＃Ｄ０．０８３Ｆからなる
錠剤を約５３５Ｑｐｓｉの圧線圧て製造した。該錠剤を
例１におけると同様冗試験したが、この際溶剤として水
を使用し、次の流動速度を適用した。

例１１　２．４５　ｍｌ１分 例１２　２．１８　ｍｌ１分 例１３　１．８３　ｄ／分 例１４　１．７２　ｍｌ１分 例１５　１．５４　、ｄ／分 例１６　１．０８　ＭＥ／分 例１７　０．８９　１ｎ！、／分 第１１図はそれぞれの例における時間に対する関係にお
いて遊離するアンピシリン（係）のグラフ図を示し、こ
の図から絶対遊離速度が流動速度の１つの関数であるが
、個々の試料の遊離曲線のほとんどの部分においては個
々の流動速度に関する遊離速度は比較的一定であること
がわかる。流動速度が上昇すると、絶対遊離速度も上昇
する。

例１８〜２２ 錠剤の異なる直径においてもほぼ一定の遊離速度が達せ
られることを証明するために、アンピシリン０．５２及
び微孔性粉末アキュレル■００８３２から約４８００ｐ
ｓｉの圧縮圧で下に記載した直径の錠剤を製造する。該
錠剤を例１に記載したと同様に試験するが、この際溶剤
として水を使用し、次の流動速度を使用した。

錠剤直径 例１８　１．６１ｍ１／分　３１，７５　ｒａｎ　（１
，２５インチ）例１９　１．７４ｍ７！／分　１４．２
　ｍｍ（０，５６インチ）例２０　１．７３ゴ／分　１
４．２　咽（０，５６インチ）例２１　１．７Ｍ／分　
１９．１　ｍｍ（０，７５インチ）例２２’　２．２５
−／分　１４．２　咽（０，５６インチ）第１２図は時
間との関係において遊離アンピシリン（％）のグラフ図
を個々の例に関して示し、この図から絶対遊離速度は錠
剤直径に比較的独立しており、個々の試料の遊離曲線の
ほとんどの部分において、個々の錠剤直径に関する遊離
速度はほぼ一定に保持されるということが判明する。

例２３〜２６ 不活性Ｈ料の疎水性／親水性が遊離挙動に作用するとい
うことを証明するために、アンピシリン０．５７及び商
品名アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）＊の微晶セルロースの異
なる量（下記）から約４８００ｐｓｉの圧縮圧で錠剤を
製造した。この錠剤を例１におけると同様に試験したが
、この際溶剤として水な使用し、流動速度を下記の値に
した。

例１８の錠剤を比較例とｌ−だ。

例２３　２．２０ｒｎｌ／分　セルロース０．０８０ｆ
例２４　１．７１−／分　セルロース０．０８０ｒ例２
５　１．５３ｒｎｌ／分　セルロース０．０５０ｆ例２
６　１．６９ｍｇ／分　セルロース０．０７５ｇ例１８
　１．５１ｍｅ／分　ボ゛リプロピレン０．０８３ｙ第
１３図は時間に対する関係における遊離アンピシリン（
係）のグラフ図を個々の例に関して示したが、この図か
ら不活性材料が親水性である場合遊離挙動が錠剤製造の
ために使用した不活性別科の量の１つの関数であるとい
うことがわかる。親水性不活性材料の量を上昇させる際
に、遊離挙動は動力学的０次の方向に進む。

例２７〜２９ 不活性材料の疎水性／親水性が遊離挙動に作用すること
を証明するために、アンピシリン０゜５１及び種々の量
の微孔性、３９　ｌ）アミド粉末を約４８００ｐｓｉの
圧縮圧で錠剤を製造した。該錠剤を例１におけると同様
に試験したが、溶剤として水を使用し、流動速度は下に
記載した値にする。例１８の錠剤を比較例として使用し
た。

例２７　１．７０ゴ／分　０．０８０　？ポリアミド例
２８　１．６９ｍ７！／分　０．１６（１２９７４１例
２９　１．８２ｍ７！／分　０．５０Ｃｌポリアミド例
１８　１．５１ゴ／分　０．０８３ｒポリプロピレン第
１４図は個々の例に関して、時間との関係において遊離
するアンピシリン（チ）のグラフ図を示し、この図から
不活性材料が親水性である場合遊離挙動は錠剤の製造の
ために使用した不活性材料の量の１つの関数であるとい
うことが判明する。親水性不活性材料の量が上昇すると
、遊離挙動は動力学的０次の方向に進展する。

例３０ 遊離挙動が溶剤中への作用物質の溶解性に依存性である
ということを証明するために、アセトアミノフェン０５
２及び微孔性粉末アキュレル■０．０８３ｆから圧力約
手δ０Ｏｐｓｉで錠剤を製造する。該錠剤を例１と同様
に試験するが、溶剤として水を使用し、流動速度は１．
８０　ｍ１７分である。

例１８の錠剤は１．６１　ｖｒｌ１分の流動速度におい
て比較に使用した。

第１５図は個々の例に関して、時間との関係において遊
離する作用物質（６Ｉ））のグラフ図を示すが、この図
から遊離挙動が溶剤中への作用物質の溶解性に依存する
ということが判明する。

その理由はアンピシリン（例１８　）ハ約１３．６係の
水溶解性を有し、アセトアミノフェンはわずか１．４係
の水溶解性を有しており、例３０の条件下には古典的な
平方根一時間−動力学（Ｑ−ｕａｄｒａｔｗｕｒｚｅｌ
　−ｄｅｒ　−Ｚｅｉｔ　−Ｋｉｎｅｔｉｋ　）による
遊離動力学のみが示される。

例３１ 水溶解性がわずか約７係の作用物質でほぼ一定な遊離速
度が達せられることを証明するために、ハイ１０キノン
０．５７及び微孔性粉末アキュレル■０．０８３４から
約４８００ｐｓｉの圧縮圧で錠剤を製造する。該錠剤を
例１におけると同様にして試験するが、この際溶剤とし
て水を使用し、流動速度は約１．６２　ｍ１７分である
。例１８の溶解性約１３．６％を有するアンピシリンを
含有する錠剤を比較のために１．５１−／分の流動速度
で使用した。

第１６図は時間との関係において遊離する作用物質（係
）のグラフ図を示すが、この図から遊離挙動は作用物質
の溶解性に依存するが、個々の作用物質の遊離速度は個
々の試料に関する遊離曲線のほとんどの部分において比
較的一定に保持される。上昇する溶解性とともに絶対遊
離速度も上昇する。

【図面の簡単な説明】

第１図は例中に記載した本発明の構造物で達成可能な遊
離速度を証明するために使用した装置の概略図である。 ２・・攪拌棒、１ｏ・・タンク、２０．１００・・・ポ
ンプ、３０，５０，６０．９０．１’１０．１３０・−
導管、４０・・・容器、４２・−壁、４４，４６・区分
、４５・入口開口部、４７９．出口開口部。 第２図は本発明の例１により遊離したアンピッリン量（
チ）を時間に対する関係で示したグラフ図である。 第３図、第４図、第５図、第６図、第７図、第８図及び
第９図はそれぞれ本発明の例２、例３（比較例）、例４
、例５、例６、例７及び例８により遊離したアンピンリ
ン量（チ）を時間九対する関係で示したグラフ図である
。 第１０図、第１１図及び第１２図はそれぞれ本発明の例
９及び１０、例１１〜１７、及び例１８〜２２Ｖｃより
遊離したアンピシリン量ヲ時間に対する関係で示したグ
ラフ図である。 第１３図及び第１４図はそれぞれ例２３〜２６、及ヒ例
２７〜２９により遊離したアンピッリン量（係）をそれ
ぞれ例１８と比較して、時間に対する関係で示したグラ
フ図である。 第１５図は例３０により遊離した作用物質量（アセトア
ミノフェン）を例１８と比較して、時間に対する関係で
示したグラフ図であり、第１６図ば倒２６により遊離し
た作用物質量（ハイドロキノン）を例１８と比較して、
時間に対する関係で示したグラフ図である。 ＦＩＧ、　＋４ ｃ％） ０　例１８ ０　例２７ ０　例２８ Δ　例２９ ◇ ◇　。 ◇ ◇ ７　Ｏ０ ◇　０ ◇　− Δ　０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、作用物質約１０〜９０重量係及び合成熱可塑性ポリ
   マー材料約９０〜１０重量係からなる均質構造を有する
   成形体において、該成形体が主に物理的な結合を有して
   おり、作用物質が成形体の外表面と結合しているように
   均質に全成形体中に分配されており、この際該作用物質
   は水に溶解性を示すが、凝集物又はゲル部分を形成する
   ために水中に難溶性であるか又は難分散性であり、かつ
   ／又は該作用物質はその化学的不安定性のために水溶液
   中に短時間のみ安定であることを特徴とする均質構造を
   有する成形体。 ２、、ｔＦ＋）マー材料が疎水性である特許請求の範囲
   第１項記載の成形体。 ３、　作用物質がアンピシリンである特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載の成形体。 屯　作用物質が副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、プ
   レオマイシン、チトキシンアラビノシド、ジフェニルヒ
   ドラミン、ゴナドトロピン遊離ホルモン（ＧｎＲＨ）、
   イン７ュリン、上皮小体ホルモン、アンギオテンシンｔ
   ＋、クロルジアセＩキシド、ジエチル力ルパミノン、ド
   ーパミン、へｚｅ　リン、二１、ロフラントイン又ハピ
   ロカルピンである特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の成形体。 ５、作用物質がミトラマイシン、ナトリウムノζルファ
   リン、ベントタール、塩酸ダウノルビシン、人絨毛ゴナ
   ドトロピン、アモキシシリン、ナトリウム・セファゾリ
   ン、セファロリジン、ミドマイシン、シクロホスファミ
   ド、アスノξラギナーゼ、ナトリウム・メチンリン、ポ
   リミキシン−Ｂ−スルフェート、塩酸テトラザイクリン
   、塩酸ミノサイクリン、カリウム・ペニシリンＶ又はナ
   トリウム・クロキサノリンである特許請求の範囲第１項
   又は第２項記載の成形体。 ６　作用物質が水に少なくとも５チの溶解性を示す特許
   請求の範囲第１項又は第２項記載の成形体。 ■８作用物質約ｌＯ〜９０重量係及び合成熱可塑性対？
   リマー材料約９０〜１０重置部からなる均質構造を有す
   る成形体であり、該成形体が主に物理的な結合を有して
   おり、作用物質が成形体の外表面と結合しているように
   均質に全成形体中に分配されており、この際該作用物質
   は水に溶解性を示すが、凝集物又はゲル部分を形成する
   だめに水中に難溶性であるか又は難分散性であり、かつ
   ／又は該作用物質はその化学的不安定性のために水溶液
   中に短時間のみ安定である、均質構造を有する成形体を
   製造するために、作用物質の粒子１０〜９０重量係と、
   置部約４０〜約４００１１ｍ　を有し、かつ約Ｏ〜約１
   ００重置部まで合成熱可塑性ポリマー材料の微孔性粒子
   からなり、約Ｏ〜約に乾燥混合し、次いで所望の形状と
   し、約２００〜８０００　ｐｓｉの有効圧力をかけるが
   、この際該混合物に主に物理的結合を付与するために十
   分な時間該混合物をこの所望の形状に保持することを特
   徴とする均質構造を有する成形体の製法。 ８　疎水性Ｈｇ　ＩＪママ−料を使用する特許請求の請
   求の範囲第７項又は第８項記載の方法。 １０、該混合物を錠剤の形にする特許請求の範囲第７項
   から第９項までのいずれか１項記載の方法。 １１、単位時間あたりほぼ均一な量の作用物質を遊離す
   るために、作用物質約１０〜９０重置部及び合成熱可塑
   性ｓ５　ＩＪマー材材料約９御〜１０て、該成形体が主
   に物理的な結合を有しており、作用物質が成形体の外表
   面と結合しているように均質に全成形体中に分配されて
   おり、この際該作用物質は水に溶解性を示ずが、凝集物
   又はゲル部分を形成するために水中に難溶性であるか又
   は難分散性であり、かつ／又は該作用物質はその化学的
   不安定性のだめに水溶液中に短時間のみ安定である均質
   構造を有する成形体を使用し、この際作用物質用の溶剤
   を制御した速度で、相互に一定の間隔で設置された入口
   及び出口開口部を有する、該成形体を含有する容器中に
   導入し、該容器をその中に濃縮した作用物質溶液の著し
   い集合がないように配置し、作用物質を溶かして又は分
   散して含有する溶剤を該容器から制御した速度で出口開
   口部を介して容器から導出することを特徴とする単位時
   間あたりほぼ均一な量の作用物質を遊離させるだめの方
   法。 １２　容器からの液体の導出を重力により行なうように
   該容器を配置する特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、前リマー拐料」ぞリアミド及び作用物質アンピシ
   リンからなる錠剤成形体を使用する特許請求の範囲第１
   １項′又は第１２項記載の方法。 １４、ｓｒリアミド及σアンピシリン同量部からなる成
   形体を使用する特許請求の範囲第１３項記載の方法。