JPS60139676A - ２‐（２‐フルオロ‐４‐トリフルオロメチルフエニル）‐１，３‐ジ‐（１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）‐２‐プロパノール、その製法およびこれを含有する薬学および獣医学用抗真菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １＝業上の利用分野 本発明はカンシ゛ダ感染症およびヒトの皮膚糸状菌伝染
病の治療に有用な新規抗真菌トリアゾール化合物、その
製法、これを含有する薬学、獣医学用、植物抗かびおよ
び植物生長調節用組成物、および植物の菌類による伝染
病を防除する方法および植物生長を調節する方法に関す
る。

従来の技術 ヨー四ツバ特許第４４６０５号明細書には、式■： Ｈ 〔式中Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、了り−ルまた
はアラルキル基であって、そのいずれも場合により置換
されていてもより、ＹｌおよびＹ２は＝ｃＨ−または＝
Ｎ−である〕で示される抗真菌アゾール化合物の広い種
類お゛よびその酸付加塩、金属錯体、エーテルおよびエ
ステルが記載されている。

英国特許出願第８１１７＋９号、同第８・１３１３７０
号および同第８２０６３２９号明細書（これからヨー四
ツバ特許出願第８２３０２０７５．５号明細書は優先権
を主張している）にも同様に、式■： Ｈ 〔式中Ｒはナフチル、ビフェニリルまたは場合により置
換さ４たフェニルである〕で示されるトリアゾール化合
物の広い種類およびその薬学的認容性の塩が記載されて
いる。

ヨーロッパ特許出願第４４６０５号明細書に記載され詳
細に例示された化合物は非常に効果的な抗真菌剤であり
、マウスでそのｚＤ５ｏにより測定して、比較的低い総
毒性を有するにもかかわらず、それに例示されたすぐれ
た化合物は妊娠中毒量より下の用量で、妊娠した雌のラ
ットの胎児に奇形作用を惹起しうろことが明らかになっ
た。

発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、妊娠中毒量より低い用量でラットある
いはウサギでも、奇形を生じない、式Ｉまたは■で示さ
れる化合物を提供することである。

問題点を解決するための手段 本発明により、一般式■： 〔式中Ｒは２−フルオＩ：ｌ−４−）リフルオロメチル
フェニルである〕で示される２−（２−フルオロ−４−
）！ｊフルオロメチルフェニル）−１，３−シ（１，２
，４−）リアプール−１−イル）−２−プロパツールお
よびその酸付加塩が提供される。

適した酸付加塩は、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩およびｐ−）ルエンスルホン酸塩である。

本発明の化合物は、化学的類縁化合物の製造のための一
般に自体公知の方法により製造することができる。こう
して、次や方法が本発明のもう１つの特徴として提供さ
れる： ａ）２−（２−フルオロ−４−゛トリフルオロメ、チル
フエニ、ル）−２−（１，２，４−）リアゾール−１−
イルメチル）オキシランと強塩基の存在下での１．２．
４−トリアゾールまたは不活性溶剤中１０２め形成した
１・２・４−トリアゾールナトリウムとの反応。

ｂ）式■： ＯＨ・ １３ または　一 式■： ＯＨ′ １Ｐ３ ） 〔式中Ｘは容、易に置換できる離脱性基、たとえば塩素
、−素または日！素のようなへ１：ｌｒン、またはトシ
ルまたはメシルのようなスルホニル基である〕で夾され
る（？、合物と、強塩基の存在下での１．２．４−）リ
アゾールまたは不活性溶剤中で予め形成しち１・２・４
−トリアゾールナトリウムとの反応。

Ｃ）式Ｖ： 〔式中Ｘｉ±上述のもやを表わす〕で示される”ホキ″
−と強塩基の存在、下での１　・２・４．−トリアゾー
ルまたは不活性溶剤中での予め形成した１　、２．４−
）リアゾールナトリウムとの反応。

（１）１．！１−ジ（１，２，４−）リアクール−１−
イル）−アセトンと、２−フルオロ−４−トリフルオロ
メチルフェニルグリニヤール試薬または２−フルオロ−
４−トリフルオロメチルフェニル−リチウムとの反応。

または ｌｉ＋）　２−フルオロ−α−（１，２，４−）リアゾ
ール−１−イル）−４−（）リフルオロメチル）アセト
フエノシト、トリフェニル（１，２゜４−トリアゾール
−１−イルメチル）ホスホニウムハライド、たとえば臭
化物またはヨウ化物、またはジ（低級アルキル）（１，
２，４−）リアゾール−１−イル）ホスホ”ネートとの
反応。

方法＆）　、ｂ）およびＣ）においては、適当な強塩基
は、たとえば不活性溶剤φのアルカリ金属水素化物、水
酸化物またはＣ１〜６のアルコキシド、たとえば水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシドまたはナトリウムメトキシドまた
はカリウムｔ−ブトキシドである。予め形成した１、２
゜４−トリアブールナトリ９４番使用する場合。

適当な不活性溶剤は、たとえばジメチルホルムアミドま
たはブタノールである。

方法＠）ｋおいて、適当な低級アルキル基は、たとえば
炭素原子数１〜６のアルキル基、たとえばメチルまたは
エチル基である。

上述の方法ａ）において出発物質として使用される２−
（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−
２−（１，２，４−）リアナール−１−イルメチル）オ
キシランは、たとえば２−フルオｌ：ｆ−４−）リフル
オロメチルアセトフェノンを臭素化し、このようにして
得られた２−フルオ０−４−トリフルオロメチルフェナ
シルゾロζドを強塩基の存在下で１．２゜４−トリアゾ
ールと反応させ、次いでこのようにして得られた２−フ
ルオロ−α−（１，２゜４−トリアゾール−１−イル）
−４−）リフルオロメチルアセトフェノンをジメチルス
ルホニウムメチリドまたはジメチルオキソスルホニウム
メチリｒと反応させて所望のオキシツン出発物質を得る
ことにより製造することができる。

上述の方法ｂ）ｋおいて出発物質として使用される、式
■の化合物は、たと阿ばα−（１゜２．４−）リアゾー
ル−１−イル）アセトレエノンをメチルグリニヤール試
薬と反応させて、１−（２−フルオロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−（１，２，４−）リアゾール
−１−イル）２−プロパツールをつくり、次いでと４を
たとえばトルエン中のｐ−）ルエンスルホン酸で脱水し
、生じるオレフィン、２−フルオロ−α−（１，２，４
−）リアゾール−１−イル）−４−）リフルオーメチル
スチレンなたとえば酢酸中の臭素で処理して、ｘ＝ｓｒ
の式璽の所望の出発物質をつ−ることｋより製造するこ
とができる。

工程ｂ）において出発物質として使用することのできる
弐■の化合物は、たとえば式：Ｘ０Ｈ２０００Ｈ２Ｋ　
（式中Ｘは上述のものを表わす〕のケトンを２−フルオ
ロ−４−トリフルオロメチルフェニルグリニヤール試薬
または２−フルオａ−４−）リフルオｐメチルフェニル
ーリチウムと反応させるととｋより製造することかで門
る。

工程ａ＞ｙおいて出発物質として使用さｔｌ、に式Ｖの
ニーキシｒは、たとえば式：　Ｒａ０ＯＨ２Ｋ〔式中Ｘ
は上述のものを表わす〕のフェナシル化合物をトリメチ
ルオキソスルホニウムヨーシトおよび強塩基と反応させ
ることＫより製造することができる。

または、ニーキシドＶは、式■の化合物の熱分解によっ
て製造することもできる。

方法ｄ）において出発物質として使用される１　、３−
ジ（１，２，４−）リアゾール−１−イル）アセトンは
、たとえば１．３−ジクロロアセトンを１　．２．４−
トリアゾールと反応させることにより製造することがで
きる。

上記の方法・）ｋおいて出発物質として使用されるホス
ホニウムおよび□ホスホネート試薬は、１−りａｎ／チ
ル−１，２，４−トリアゾールを、ヨーロッパ特許第６
０２２２号明細書に記載されたようＶＣ）リフエエルふ
スフへンと反応させるかまたは亜リン酸二エチルカリウ
ムと反応させることにより製造することができる。

上述したように、本発明の化合物は、カンジダ感染症お
よびヒトの皮膚糸状菌伝染病の治療に有用な抗真菌作用
を有する。

カンジダ症の原因となる真菌、カンジダ・アルビカンス
（０ａｎｄｉａａ　ａｌｂｉａａｎａ　）、およびたむ
しの原因となる真菌、トリコフィトン・メンタグロフィ
テス・バール・クインヶアヌム（Ｔｒｉａｈｏｐｈｙｔ
ｏｎ　ｍｓｎｔａｇｒｏｐｈｙｔａｓ　ｖａｒ。

ｑｕｉｎｋａａｎｕｍ　）に対するこの抗真菌作用は、
次のように婁証された： 体重約３０９雌のマウスに、エストラジオール安息香酸
塩０．５Ｗｖを金曜日に皮下注入する。

次の月曜日（０日）ＶＣ背中の毛を刈り取り、その後試
験化合物を経口配量した。その後カンジダ・アルビカン
スを＃に１　トリコフィトン・メンタグロフィテス・パ
ール・クィンケアヌムを背中に接種し、その後同じ゛化
合物の第２回の配量な行なった。配量を１日に１回、１
〜４日間繰り返した。７８目に皮膚障害を視覚的に記録
し、膣のサンプルを寒天培地にとった。５匹のマウスの
グループを使用し、化合物を初めに、２５０１ｎｇ／ｋ
ｌｉｌの水皐で配量する。配量をその後、最低有効量（
ＭＩＤ　）が見出さ］、るまで次々に減少する。この試
験で、２−（２−フルオロ−４−）ＩＪフルオロ−メチ
ルフェニル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−ゾルパノールのＭＫＤは５ダ／ｋｇ
であった。

上記に示したように、本発明の化合物は妊娠中毒量より
高い配量で奇形を生じないことが見出された。ウサヤお
よびラットの双方においても、妊娠中毒量は、母体の体
重増加の減少が観察された最低用量をとった。ウサヤで
は、この用量ハ１０１１ｇ／に１７、ラッ）　”？−）
’！、２５〜５０ｍ＆／ゆであった。どの種でも、この
用量で胎児で奇形作用はみられなかった。

こうして、本発明によりさらに、薬学的または獣医学的
ｋｔ！容性の希釈剤または担体と一緒に、２−（２−フ
ルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−
ゾ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ゾル
パノールを含有する、薬学または獣医学用抗真菌組成物
が提供される。

本発明による組成物は、経口適用に適した、通常の薬剤
形、たとえば錠剤、カプセル、エマルジョンまたは水溶
液または、油溶液または懸濁液または局所適用のために
適した薬剤形、たとえばクリーム、軟膏またはゲ、ルで
あり【よい。

組成物は通常の薬学賦形剤を含有していてよく、通常の
薬学技術により製造できる。

本発明の適した薬学または獣医学用組成物は経口適用に
適した組成物であり、殊に錠剤およびカプセルである。

化合物の１゛日の摂取量は５〜２５０ダ、特に２５〜１
００１ｖであり、この目的のためには化合物５〜２５１
１Ｏを含有する錠剤またはカプセルが適当な剤形である
。

また、本発明の化合物は、広範の植物の菌類による疾病
を防除するのに有用な抗かび特性をも有する。

化合物は、植物組織に適用した場合、求頂的に移動する
ことができ、また植物における真菌に対し蒸気相で活性
であるのに十分な揮発性であってもよい。

化合物は、そのまま植物防かびの目的のためにも使用す
る。ことができるが、より有利にはこのような使用法に
対する組成物に調製される。

こうして、本発明は、２−（２−フルオロ−４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，３−１７（１，２，４−
トリアプール−１−イル）−２−ゾルパノールおよび非
薬学的希釈剤および担体を含有する植物用抗□かび組成
物を提供する。

本発明はまた、植物、植物種子または植物または種子の
箇所ＩＣ，２−（２−’フルオロー４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−１，３−シ（１，２，４−）リアψ
＝ルー１−イル）−２−ゾロパノールの抗かび作用量を
滴用する、稙物における菌類による疾病を防除する方法
をも提供する。

化合物は、多数の方法で、たとえば調製するか調製しな
いで、直接植物の葉、種子にまたは植物が生長している
か、植えられている培養土に適用することもできるし、
または噴霧、散粉するかまたはクリームまたはペースト
剤として適用することもできるし、または蒸気として適
用することもできる。適用は植物かん木または樹木の任
意部分、たとえば葉、幹、枝または根、または根をとシ
まく土壌または植える前の種子に対して行なうことがで
きる。

ここで使用された用語１植物”は、苗木、かん木および
樹木も含む。さら゛に、本発明の防かび法は予防、保睦
、感染予防および根絶処理をも包含する。

化合物は、有利に組成物の形で、農業および園芸目的に
使用される。任意の場合に使用される組成物のタイプは
、殊に直面する特定の目的に依存し、適尚な常用組成物
選択およびこのような組成物を製造する方法は当業者に
明らかである。

本発明を次の実施例につき詳述するが、これに限定さ４
るものではない。

実施例 例　１ １．６−ジクロロ−２−（２−フルオロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−２−プロパツール（１５，９）
および１．２．４−）リアゾール（７，５ｇ）な、ｔ−
ブチルアルコール（１００１１１中の水素化ナトリウム
Ｃ５，５１１、油中の５０％分散液）の溶液に添加し、
１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を蒸発乾個し
、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分
離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、および濾液を蒸発乾個した。デム状残渣を酢酸エ
チルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の混合物から
結晶させ、クリーム色の固形物を得た。固形物を、溶離
剤としてり＊０ホルムおよびメタノール／クロロホルム
１０／９０（Ｖ／Ｖ）を用いる、シリカ（等級に６０）
での媒体圧液体クロマトグラフィーにかけ、生成物を酢
酸エチルおよび石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の混
合物から再結晶し、２−（２−フルオロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−１，３−ジ（１，２，４−）Ｉ
Ｊ７ｒ−ルー１−イル）−２−７’ロバノール（ｉ点１
７６〜１７８℃）を得た。

出発物質として使用した１　、３−ジクロロ−２−（２
−フルオロ−４−トリフルオロ−メチルフェニル）−２
−プロパツールは次のように製造する。

２−’クモ−５−（）リフルオロメチル）アニリン（５
０，１ｇ）を濃塩酸（１２６＋＋１／）に添加し、０℃
で攪拌した。水（２１１＋１／）中の亜硝酸ナトリウム
（１６，１，５Ｉ）の溶液を滴加し、０〜５℃の温度な
保つ。混合物を吊℃で２時間攪拌し、その抜水（５５１
１１Ｊ）中のフルオ四ホウ酸ナトリウムの溶液を滴加し
た。沈殿物を濾過狐５＃ｖ／ｖのフルオロホウ酸ナトリ
ウム水溶液（８０１／）、引続き氷冷メタ／−ル（２５
ｄ）、その後ジエチルエーテル（３に１５０１１Ｌ／Ｖ
）で洗浄した。生じる固形物を五酸化リン上で一晩中乾
燥し、その後２０ｇのパッチで２００〜２１０℃で加熱
するととＫより分解した。生成物は残渣からジエチルエ
−テル（３に１００扉ｌ）で抽出することにより抽出し
、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過した溶液を蒸発乾個して褐色の油状
物を得、これを１５酌即の圧力で蒸留して１−プロそ−
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼンを沸点
５６℃の無色の液体として得る。

ｉ−プｑモー２−フルオロー４−トリフルオロメチルベ
ンゼン（７，２＃　）をジエチルエーテル（５０ｄ）中
に溶解し、アルビン雰囲気下に一７０℃に冷却した。Ｎ
−ブチルリチウム（２２１、ヘキサン中１．６モル）を
滴加し、混合物を一７０℃で６０分間槓押した。ジエチ
ルエーテル（２５Ｒ／）φの１，３−ジクロロアセトン
（４Ｉ）の溶液を一７０℃で滴・加し、混谷物を−７０
℃で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（Ｉ　Ｑ　ｍｇ
）中の氷酢酸（’５１１／）の溶液を滴加し、温度を室
温に昇温させた。反応混合物を水で希釈シ、ジエチルエ
ーテル（１００ｍ１ｉで２回抽出した。エーテル抽出物
を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾個した
。トルエン（１００１１ｉを添加し、混合物を再度蒸発
乾個して、１．６−シクロロー２−（２−フルオ四−４
−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパツールを
薄い黄色の油状物として得る。

例　２ ２−クロロメチル−２−（２−フルオロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）オキシラン（４ｇ）をｔ−ジチル
アルコール（２０１１／）中ＶＣ溶解し、ｔ−ブチルア
ルコール（２０１１／＋）中のカリウム−ｔ−シトキシ
ド（１，６，９）および１．２．４−トリアゾール（２
，２＃　）の混合物に添加し、混合物を１００℃で１６
時間加熱した。溶剤を蒸発し、残渣を酢酸エチルと水の
間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶液を蒸発乾個した。♂ム状残
渣を、溶離剤としてクロロホルムを用いるシリカ（等級
に６０）での媒体圧液体クロマトグラフィーにかけ、こ
のよ５Ｋして得られた生成物を酢酸エチルと石油エーテ
ル（沸点６０〜８０℃）の混合物から再結晶して２−（
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１
，５−ジ（１，２，４−）リアゾール−１−イル）−２
−プロパツール（１，７１’）Ｃ融点１７６〜１７８℃
）を得る。

上述の例で、出発物質として使用した２−クロロメチル
−２−（２−フルオロ−４−）リフルオロメチルフェニ
ル）オキシランは次のように製造することができる： １．３−ジクロロ−２−（２−フルオロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−２−７’ロバノール（７Ｉ）を
ｔ−ジチルアルコール（３０ゴ）中の水素化ナトリウム
（１，４５，９，油中の４８％分散液）の溶液に添加し
、１００℃で１時間加熱した。混合物を蒸発乾個し、残
渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した
溶液を蒸発乾個して、２−クロロメチル−２−（２−フ
ルオロ−４−）　リフルオロメチルフェニル）−オキシ
ランを黄色の油状物として得る。

例　６ ２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル
）−１，！ｌ−ジ（１、２，４−）リアゾール−１−イ
ル）−２−プロパツールｓｙ。

１０１１１１５ｇ、２０ｇまたは２５ｇと、炭酸カルシ
ウム（７０ｇ）および１０％コーンスターチ（２００，
９）との混合物を乾燥し、次いで１６メツシユのふるい
（Ｂｒ１ｔｉｓｈ　ｑｔａｎ４ａｒｄ４１０：　１９／
Ｓ２）に通した。ステアリン酸マグネシウム（５Ｉ）を
添加し、このようにして得ら４た顆、粒を圧縮して、治
療目的のため経口投与に適した、抗真菌性化合物各々５
ｇ、１０＃、１５Ｍ１２０．９または２５■を含有する
、重さ２８０〜６００ダの錠剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−１，５−シー（１，２，４−トリアゾール−１
   −イル）−２−プロパツールおよびその酸付加塩。 ２．２−（２−フルオ四−４−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−１，３−シー（１，２，４−トリアプール−１
   −イル）−２−プロパツールの製法において、 ＩＬ）２−（２−フルオ田−４−トリフルオ四メチルフ
   ェニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
   メチル）オキシランと、強塩基の存在で１．２．４−）
   リアゾルまたは不活性溶剤中で予め形成した１゜２．４
   −）リアプールナトリウムと反応させるか、 ｂ）式■： ｎ または 弐■　。 Ｈ 〔式中Ｘは容易に置換できる離脱性基、たとえば塩素、
   臭素またはタウ素のようなノ・ロゲン、またはトシルま
   たはメシルのようなスルホニル基である〕で示される化
   合物と強塩基の存在下で１．２．４−）リアゾールまた
   は不活性溶剤中で予め形成した１゜２．４−）リアゾー
   ルナトリウムと反応させるか； ０）式Ｖ： 〔式中Ｘは上述のものを表わす〕で示されるエポキシド
   と強塩基の存在下で１，２゜４−トリアゾールまたは不
   活性溶剤中で予め形成した１　、２．４−）リアゾール
   ナトリウムと反応させるか； ｄ）１１３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル
   ）−アセトンと、２−フルオロ−４−）リフルオロメチ
   ルフェニルグリニヤール試薬または２−フルオロ−４−
   トリフルオ四メチルフェニルーリチウムと反応させるか
   ：または ｅ）　２−フルオロ−α−（１，２，４−）リアゾール
   −１−イル）−４−（）リフルオｍｌチル）アセトフェ
   ノンと、トリフェニル（１，２，４−トリアゾール−１
   −イルメチル）ホスホニウムハライド、たとえば臭化物
   またはヨウ化物またはゾ（低級アルキル）（１，２，４
   −）リアゾール−１−イル）ホスホネートと反応させる
   ことを特徴とする、２−（２−フルオロ−４−トリフル
   オロメチルフェニル）−１，３−５Ｆ（１，２，４−）
   リアゾール−１−イル）−２−プロパツールの製法。 ５．２−Ｃ２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−１，５−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−
   イル）−２−プロパノ−一ルを薬学的または獣医学的に
   許容できる希釈剤または担体と一緒に含有することを特
   徴とする、薬学または獣医学用抗真菌組成物。