JPS60115564A - 医薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 乏症（　ｚｉｎｃ　ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ　）処置用の組
成物および食物に用いるこれらの化合物を含有する種々
の混合物に関する。

従来の技術 および 発明が解決しようとする問題点 ヒトおよび動物のいずれにとっても体内への十分な亜鉛
の供給は組織の成長【こは必須要件である。

さらに、亜鉛の欠乏は病的な効果、例えば皮膚障害、脱
毛症および精神障害をもたらす。日常の飲食物には普通
は十分な量の亜鉛が含まれているが、食物からの亜鉛の
吸収濃度は一般に低いので、体内への亜鉛の供給は種々
の症状においては重要なものとなる。亜鉛欠乏症は一般
に妊娠中の母親においてみられ、その結果、胎児の組織
内の亜鉛が欠乏すると共に子宮内での成長が特発的に遅
滞する。ある特定の飲食物はそのフィチン酸含量に起因
して亜鉛の吸収を阻害し、また多くの経口投与される鉄
製剤は亜鉛の吸収を著しく抑制する。

亜鉛欠乏症を全身的に処置する種々の製剤が市販されて
いるが、これらの製剤は亜鉛を塩、特に硫酸亜鉛として
含有しており、これらの製剤からの体内への亜鉛の吸収
濃度はしはしは極めて低く、そのために比較的多量投与
しなけれはならない。

吸収能の乏しい亜鉛塩の多量の投与は種々の問題をひき
おこす。亜鉛塩は一般に収斂性があり、膜組織を刺激し
て有毒であり、全身的な処置は種々の副作用、例えは吐
き気、嘔吐、頭痛、筋肉痛、寒け、および発熱等をもた
らす。硫酸亜鉛および酢酸亜鉛は催吐剤であることに注
目ずへきである。

本発明には、塩の形態ではなくてコンプレックス形態の
亜鉛を投与することによって亜鉛欠乏症を処置すること
が含まれ、本発明者によって同定された一群の亜鉛コン
プレックスは比較的低投与量の用途に特に有用である。

これらのコンプレックスの価値は従来全く認識されてお
らす、全身的な亜鉛欠乏症の処置にコンプレックスを使
用するのは本発明が最初である。

鉄欠乏性貧血症の処置において、本発明による一定の亜
鉛コンプレックス中に存在するリガンドを含有する鉄コ
ンプレックスを使用することは英国特許出ｊ頭第８３０
８０５３号（ｃＢ２，１１７，７６６Ａ）明細書に開示
されている。しかしながら、該明細書に記載されている
鉄コンプレックスに含まれるヒドロキシピリドン類か亜
鉛欠乏症の処置に役立つという提案は全くなされていな
い。特に、鉄欠乏性貧血症の処置に対しては非常に多数
の鉄コンプレックスが市販されているが、亜鉛欠乏症に
対しては従来から亜鉛塩を用いて処置がおこなわれてい
るという事実から裏付けられるように、鉄と亜鉛の投与
は２つの全く別の問題であった。

本発明による亜鉛コンプレックスは、亜鉛コンプレック
スが誘導される化合物のあるものが天然に産出される物
質であるか、あるいはこれらの物質から容易に誘導され
るという点で重要である。

さらに、これらの化合物のいくつかのものは金属を含ま
ない化合物もしくはその鉄コンプレックスとして従来か
ら食物中に配合して用いられている。

従ってこのことは、これらの化合物の非毒性およびこれ
らの化合物の亜鉛コンプレックスか医薬月に適合するこ
とを示すものである。

問題点を解決するための手段 即ち本発明は、少なくとも１種のりガントが、（１）環
炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原子が
炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換され
た３−ヒドロキシ−４−ピロンもしくは３−ヒドロキシ
−４−ピロン、または（２）窒素原子に結合した水素原
子かＵ＋脂脂肪族アシル基（１１）炭素原子数１〜６の
脂肪族炭化水素基、または（ｆｆｉ）ｌｌｔｊ　肪族ア
シル基、−アルコキン基、脂肪族アミン基、脂肪族アミ
ド基、カルボキン基、１１目肋族エステル基、ハロゲン
基、ヒドロキシ基およびスルフオ基から成る群から選択
される１種もしくはイオン化性基以外の場合はそれ以上
の置換基によって置換された脂肪族炭化水素基によって
置換され、さらに所望により、環炭素原子に結合した１
個もしくはそれ以上の水素原子が該置換基、炭素原子数
１〜６の脂肪族炭化水素基、またはアルコキシｊｔ　ｕ
’Ｑ　Ｉ！ｆ；　＋左　丁　−ｚ　壬　ａ＋Ｘ、　／％
　ｒｉ　）ｒ”　・ノＩｔ　ｉ−ｌ　ど　！→　ト　Ｖ
ロキン基によって置換された脂肪族炭化水素基によって
置換された３−ヒドロキシピリド−４−オンもしくは３
−ヒドロキシピリド−２−オンから供与される亜鉛（Ｉ
ｌ、）コンプレックスおよび生理学的に許容される希釈
剤もしくはキャリヤーを含有する医薬用組成物に関する
。

本発明による医薬用組成物に含まれる亜鉛コンプレック
スは亜鉛を２価状態で含有する。亜鉛コンプレックスは
好ましくは中性である。即ち、金属カチオンとこれに共
有結合したりガントとの間の電荷の内部平衡は非共有結
合イオンの存在を必要とせずに達成される。さらに、イ
オン化性置換基を含有するヒドロキシピリドン類はそれ
ほど重要ではない。電荷のこの内部平衡は亜鉛カチオン
を適当な数の一塩基性二座リガントとコンプレックス結
合させることによって達成するのが好ましく、このよう
なりガントはヒドロキシ基からのプロトンの脱離（Ｏｌ
−１−〇−）によってヒドロキシピロン類およびイオン
化性基を含まないヒドロキソピリドン類から供与される
。従って−塩基性二座リガンド：亜鉛（Ｉｆ）のモル比
が２：１の亜鉛（ｌ［）コンプレックスか好しく、−塩
基性皿座リガント：亜鉛（］■）のモル比が１：１もし
くは３：１のコンプレックスの場合にはさらに生理学的
に許容されるイオン、例えばそれぞれ塩化物アニオンお
よびナトリウムカチオンによって中性にする必要がある
。

しかしながら、それほど重要ではないが、３：１コンプ
レツクスおよび特に１：１コンプレツクスの使用、就中
２：１コンプレツクスとの混合物としての使用は本発明
から除外されるものではない。

亜鉛コンプレックスはテトラヘドラルもしくはオクタヘ
ドラルのいずれの形態で４Ｙ在していてもよい。−塩基
性皿座リガント：亜鉛（川のモル比が２：１のコンプレ
ックスは通常はテトラヘドラル形態をとるか、さらに２
個の中性リガンド、特に水分子と組合せることによって
オクタ・＼ドラル形態にすることも＝ｒ能である。従っ
て好ましい２：１中性コンプレツクスは無水形態もしく
は三水和物形態のいずれで使用してもよく、無水形態は
生体内の水性環境下では三水和物形態に変換され得る。

本発明によるコンプレックスは少なくとも１種の前記の
ヒドロキシピロンリガンドもしくはヒドロキシピリドン
リガンド含んでいなけれはな６１Ａいが、亜鉛と共有結
合し得る生理学的に許容される一塩基性二座リガントを
供給する別の化合物から誘導される他のリガンドを含ん
でいてもよい。

従って本発明には、特定のもしくは各々のリガンドカ別
々ｌこ（１）前記の３−ヒドロキシ−４−ピロンもしく
は３−ヒドロキシ−４−ピロン、（２）　ｎ７１記の３
−ヒドロキソピリド−４−オンもしくは３−ヒドロキシ
ピリド−２−オンもしくは（３）亜鉛と共有結合し得る
生理学的に許容される一塩基性二座リガントを供与する
別の化合物から誘導される亜鉛ｕ１１）コンプレックス
〔但し、少なくとも１種のりガントは化合物（１）もし
くは（２）から誘導される〕および生理学的に許容され
る希釈剤もしくはキャリヤーとの混合物も含まれる。

一塩基性二座リガント：亜鉛（川のモル比が２＝１の本
発明による好ましいコンプレックスは前記の化合物（］
）〜（３）から誘導されるリガンドを種々の異なった組
合せで含んでいてもよい（但し、少なくとも１種のリガ
ンドはヒドロキシピリドンリガンドもしくはヒドロキシ
ピロンリガンドでなけれはならない）。従って、リガン
ドのすべてが化合物（１ンもしくは（２）、もしくはこ
れらの任惹の組合せがら誘導されるリガンドであっても
よく、あるいは２種の異なったタイプの化合物、即ち（
１）と（３）、　（２）と（３］もしくは特に（１）と
（２）がら誘導されるリガンドであってもよい。特ｌこ
重要なコンプレックスは化合物（２）もしくは特に化合
物（１）から誘導されるりカントを含むもので、これら
のリガンドは同一であるのが好適である。

同一のリガンドを有するコンプレックスは１）１１易な
調製および使用の点で特に重要であるが、異なったりガ
ントを有するコンプレックスは特別な環境下において有
用な特性を有する。従って、まず％−＋こ、異なったリ
ガンドを混有するコンプレックスは生体内での吸収に最
適な特性を有するコンフレッｈ　７　／７’ｌ　、？４
４’スンＩｒ　ｊ＝ｌ−１旧＾〆電抑ごｌＪ゛・−１鴫
・・を付与し、特にヒトおよび獣医の分野において適用
ｉ１Ｊ能な亜鉛の供給を調節する。第二に、生体内での
コンプレックスの挙動は別として、混合ＩＪ　ｉｔンド
コンプレックスはフオーミュレーシ→ンに関して一定の
利点を与える。

］）口述のように、化合物（１）のヒドロキシピロンリ
ガンドは特に重要で、本発明によるコンプレックスはこ
のようｔリガンドを少なくとも１種含んでいるのが好適
である。置換３−ヒドロキシ−４−ピロンは１種以上の
脂肪族炭化水素基を含んでいてもよいが、これは通常の
ことではなく、２個もしくは３個よりも１個の脂肪族炭
化水素基による置換か好ましい。脂肪族炭化水素基は環
状もしく　−は非環状であってもよく（後者の場合は分
枝鎖もしくは特に直鎖を有していてもよい）、また不飽
和もしくは特に飽和であってもよい。炭素原子数１〜４
、特に１〜３の基が最も重要である。アルキル基が好ま
しく、例えばンクロプロピルおよび特ｌこンクロヘキシ
ル基であってもよいが、特に好會１．いものは北■皆ぜ
アルキル某−Ｍ１女ぽｎ−プロピル基、イソプロピル基
、および特にエチル基およびメチル基である。環がより
大きな脂肪族炭化水素基によって置換される場合にけ−
ｃ−ｃ−′系に１１ 　Ｈ 対してα−位の炭素原子の置換は避けるのが有利な場合
もあるが、２−位もしくは６−位の置換が特に重要であ
る。この系は亜鉛とのコンプレックス内に含まれ、より
大きな脂肪族炭化水素基のうちの１個が近接すると、立
体効果によってコンプレックス形成が妨けられる。

本発明によるコンプレックスに使用してもよいリガンド
供給ヒドロキシピロンは以下の式（１１を有し、特に重
要なヒドロキシピロンは式（ＩＩ）および（期を有する
： （■）（川　（１１１＋ 〔式中、ｋはアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
＋１−プロピル基、イソプロピル基もしくはブチル基を
示し、ｎは０．１．２もしくは３を示す（ｎ−０のとき
は環はアルキル基によって置換されない）〕。これらの
化合物のうち、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロ
ン〔マルトール；式（［）においてＲ＝Ｃ１，Ｉ３’：
Ｉが最も重要であるが、３−ヒドロキシ−４−ピロン〔
ピロメコン酸ル式（月においてｎ−０〕、３−ヒドロキ
シ−６−メチル−４−ピロン〔イソマルトール；式（Ｉ
ＩＩ）においてＲ＝Ｃ１（３）および特に２−エチル−
３−ヒドロキシ−４−ピロン〔エチルピロメコン酸る式
（川においてに−Ｃ２■−１５〕　も重要である。

化合物（２）から誘導されるヒドロキシピリドンリガン
ドに関しては、これらは英国特許出願第８３０８０５６
号（ＧＩ３２，１１８，１７６Ａ　）明細書または同第
８４０７１８１号（ＧＤ３，１３６，８０７　Ａ　）明
細書に記載されたタイプのヒドロキシピリドンから誘導
してもよい。前者には、窒素原子に結合した水素原子が
炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換され
、また所望により、環炭素原子に結合した１個もしくは
それ以上の水素原子が炭素原子数１〜６の同一もしくは
異なった脂肪族炭化水素基によって置換されていてもよ
い３−ヒドロキシピリド−４−オンもしくは３−ヒドロ
キシピリド−２−オンが含まれ、後者には、前述の化合
物（２）に関する記載のようにして置換された３−ヒド
ロキシピリド−４−オンもしくは３−ヒドロキシピリド
−２−オンが含まれる。但し、水素原子の置換が脂肪族
炭化水素基のみによっておこなわれた化合物（前者にお
ける置換ヒドロキシピリドン類）は除く。本発明による
コンプレックスに使用してもよいリガンド供給ヒドロキ
ソピリドン類は以下の式σ■および（Ｖｌを有する： Ｉｖｌ　（ｙ） （式中、ＸおよびＹは前記のような置換基を示３−ヒド
ロキソピリドー２−オンは３−ヒドロキシピリド−４−
オンよりも重要である。

ヒドロキシピリドン類の置換基の性質と位置に関して好
適なものは先の２件の特許出願明細書に概説されている
。ヒドロキシピリドンの置換脂肪族炭化水素基は先に述
べたように、１個以上の置換基を有していてもよいが、
１個以」−のイオン化性基（アミン基、カルボキシ基も
しくはスルフオ基）ｌこよる置換は除く（１個以上の置
換基のうち１個のみがイオン化性基の場合は除外しない
）。

しかしながら、１個のみの置換基が存在するものが好ま
しい。このような置換された脂肪族炭化水素置換基の炭
素原子数は１〜８、特に１〜６であるのが好適であるが
、英国特許出願第２，１１８，１７６Ａ号明細書Ｇこ記
載されているような置換されていない脂肪族炭化水素置
換基を有する簡単なヒドロキシピリドン類が最も重要で
ある。このようなヒドロキシピリドン類の脂肪族炭化水
素置換基のうちで好適なものはヒドロキシピロン類に関
する場か好適であり、より大きなアルキル 子の置換にとって特に重要である。環炭素原子の置換（
この場合も２個もしくは３個ではなくて１個の脂肪族炭
化水素基による置換が好ましｕ））　ｆ１３−ヒドロキ
シピリド−４−オン類の場合に特に重要である（例えば
６−位もしくは特に２−位の置換）。一方、３−ヒドロ
キシピリド−２−オン類は環炭素原子を付加的な脂肪族
炭化水素置換基で置換しないで使用する場合が多い。特
に重要なヒドロキシピリドン類は以下の式（ｖｌ）、（
Ｖｌｌ）および（〜１１１）で表４２される： （以下、余白） （Ｖｌ）　（Ｖｔリ　（Ｖｌｌｌ） （式中、ｋはアルキル基、例えはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基もしくはブチル基を示
し、ｋｌは水素原子もしくは特にアルキル基、例えはメ
チル基を示す）。このような化合物のうち、１−エチル
−３−ヒドロキシピリド−２−オン、３−ヒドロキシ−
１−プロピルピリド−２−オン、３−ヒドロキシ−１　
−　（　２’−メチルエチル）−ピリド−２−オン、１
−ブチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン、１−エチ
ル−２−メチル−３−ヒドロキソピリド−４−オン、２
−メチル−１−プロピル−３−ヒドロキシピリド−４−
オン、３−ヒドロキソ−２−メチル−１−（２′−メチ
ルエチルノ　ピリド−４−オンおよび１−ブチル−３−
ヒドロキシ−２−メチルピリド−４−オンが特に重要で
、なかでも１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オ
ンのような３−ヒドロキシピリド−２−オン類が特に好
ましい。

化合物（３）から得られるリガンドは種々の形態の化合
物から誘導してもよく、これらのうちの多くのものは天
然に存在し、また当該分野で周知の生理学曲に許容され
る一塩基二座リガントも含まれる。このようなリガンド
を供与する化合物は一般に（ａ）酸性プロトンを有する
第１グループ（該プロトンは脱離してリガンド上の一価
負電荷および１個のキレート化サイトを刊与する）およ
び（ｂ）二番目のキレート化サイトをＨ４する第２グル
ープを含む。グループ（ａ）は好ましくはエノール性ヒ
ドロキシ基もしくはカルボキシ基であり、グループ（ｂ
）は好ましくはアミン基、特に第１級アミノ基もしくは
ヒドロキシ基である。特別な場合として、１個のグルー
プが（ａ）および（ｂ）の両方の機能を果たしてもよい
。従って、い（つかのモノカルボン酸はモノカルボン酸
、例えば蟻酸、プロピオン酸および特に酢酸等は別とし
て、化合物（３）から誘導されるリガンドを供与するた
めには多くの他の形態の酸も重要である。このような化
合物には種々のヒドロキシ酸、例えは乳酸およびグルコ
ン酸等、および種々のアミノ酸、例えばグリシン、イソ
ロイシン、ロイシン、メチオニン、フエニルアラニ／、
チロジノおよびバリン等が含まれる。ペプチド類、特に
トリペプチドやジペプチドのような小さな化合物、例え
ば前記のアミノ酸から選択される同一もしくは異なった
アミノ酸を有するペプチド（例えば、グリシル−ロイシ
ン、ロイシル−グリシンおよび特にグリシル−グリシン
やロイシン有するもので、例えばアスコルビン酸（ビタ
ミンＣ）等の１群の化合物である。アスコルビン酸ｌよ
一塩基性アニオノではなくて二塩基性アニオンを供与し
得るものであるが、このようなイし合物（よ１０以下の
単一のｐ　Ｋ　ａ　のみを有するイし合物（３）力）ら
誘導されるリガンドを供与するのには適していることに
注目すべきである（何故ならば、生理学的条件下で使用
する場合、アスコルビン酸塩もしくは他のこのようなア
ニオンは一塩基性になるがらである）。上記の説明から
、グルコン酸やアスコルビン酸のような炭水化物化合物
は化合物（３）から誘導されるリガンドを供与するのに
重要で、また、モノサッヵライドシュガーや関連化合物
を含む他の炭水化物類も重要である。化合物（３）から
誘導されるすがンドを供与するために炭水化物もしくは
他の化合物を選択するに際しては、より疎水性の化合物
か一般により重要で、アミノ酸のなかでは例えばグリシ
ンよりも複雑なアミノ酸かより有用である。

本発明による亜鉛（Ｉリコンプレックスとしては、前述
の特に重要なヒドロキシピロン類およびヒドロキシピリ
ドン類、就中、ヒドロキシピロ７類から誘導される２個
の同一なりガントを有する２：１亜鉛コンプレツクス、
例えば（マルトール）２亜鉛（ＩＩ）および（エチルピ
ロメコン酸）２亜鉛（Ｉｆ）等が挙げられる。２個の異
なったリガンドを有するコンプレックスとしては、（１
−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン）（１−ブ
チル−３−ヒドロキシピリド−４−オン）亜鉛（１１）
、（マルトール）（１−エチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オン）　亜鉛（ＩＩ）　、（マルトール）（ロイ
シン）亜鉛（Ｉす、（マルトール）（グリシノ）亜鉛（
ＩＩ）、（マルトール）（アスコルビン酸）　亜鉛（Ｉ
Ｉ）、（マルト−ル）（グルコン酸）亜鉛（ＩＩ）およ
び特に（マルトール）（エチルピロメコン酸）亜鉛（ｎ
）等が例示される。これらのコンプレックスを命名する
場合に用いた「マルトール」等の用語はマルト−ル等か
ら誘導されるリガンドを表わすもので、このような命名
法は明細書を通じて使用する。

マルトールの場合、固体状の２：１亜鉛マルトールコン
プレツクス（無水形態および三水和物形態の両方を含む
）の調製法は、マルトールと種々の２価カチオンから形
成されるコンプレックスの特性に関する研究の一部とし
て文献に報告されてイル。３−ヒドロキシ−１−メチル
−ピリド−４−オンおよびｌ　−（２’−カルボキシエ
チル）−３−ヒドロキシピリド−４−オンの場合は、同
一のリガンドを有する２：１亜鉛コンプレツクスも調製
されているが、これらは数種の２価金属イオンとマルト
ールとの安定度定数の研究において溶液中で調製された
にすぎない。しかしながら他の場合ｆこは、亜鉛コンプ
レックスは全く新規であり、このようなコンプレックス
そのものも本発明に含まれる。

亜鉛コンプレックスは、リガンド供給比合物と亜鉛イオ
ンとを適当な相互溶媒中で反応させることによって調製
するのが好適である。この場合、亜鉛イオンは亜鉛塩、
特にハロゲン化亜鉛、就中、塩化亜鉛から誘導するのが
便利である。最良の結果を得るためには、反応溶媒とし
て水のみを使用することは避けるのが好ましく、水性／
有機溶媒混合物もしくは特に有機溶媒が好ましい。溶媒
は例えばエタノール、メタノールもしくはクロロホルム
、および適当な場合にはこれらの溶媒の混合物および／
または水であってもよい。特に、塩化ナトリウムのよう
な副生成物の少なくとも大部分を沈殿によって分離して
亜鉛コンプレックスを溶液中に残留さぜるのが望ましい
場合にはメタ／−ルもしくは特にエタノールを使用して
もよい。

得られる生成物の性状はある程度は種々の反応成分のモ
ル比に依存するが、反応媒体のｐＨｌこも左右される。

従って例えば２：１亜鉛コンプレツクスを調製する場合
には、リガンド供与化合物と亜鉛塩を２：１のモル比で
溶液中において混合し、１）１１を６〜９、例えば７も
しくは８に調整するのか好適である。亜鉛に対してリガ
ンド供与化合物を類似過剰使用しかつ該化合物と塩化亜
鉛のような亜鉛塩との混合物の酸性ｐ　ｌ−１を調整し
ないと、２：１コンプレツクスと１：１コンプレツクス
の混合物が得られる。ｐＨの調整は炭酸すｌ−ＩＪウム
または水酸化物塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくは
水酸化アンモニウムを添加しておこなうのが便利である
（バッチ内において亜鉛コンプレックス７１−２０ｇも
しくはそれ以上調整する場合には水酸化物塩基の使用が
重要である）。水酸化物塩糸を使用する場合には、反応
は溶媒の一部として水を含有する媒体、例えばエタノー
ル：水＝４：１（■／りのようなエタノールと水の混合
物中でおこなうのが好適で、ｐ　ｌ−１は該塩基の２モ
ル水溶液の添加によって調整する。反応混合物中に水が
存在すると、溶媒の蒸発に際して亜鉛コンプレックス中
に副生成物（亜鉛塩か塩化皿板の場合は塩化物）が残留
する。しかしながらこの副生成物は所望により、可能な
場合には適当な溶媒系からの結晶化により、また塩化ア
ンモニウムのような特別な場合には昇華によって除去す
ることができる。

しかしながら一般に、非水性反応媒体と炭酸ナトリウム
の併用が好ましい。

異なったリガンドを有する２：１亜鉛（Ｉリコンプレッ
クスを調製する場合には、亜鉛塩１モルに対して個々の
リガンド供与化合物を各々１モルずつ使用するのが好適
である。しかしながら、このような反応比を用いること
によって２＝１リガンド：亜鉛（ｌり混合コンプレック
スは排他的には生成しない。何故ならば、リガンド供与
化合物が類似の反応性を有するとすれは該コノプレック
スは支配的に生成するか、同一のすがンドを有する２種
の２＝１コンプレツクスとの混合物として得られる。

亜鉛コンプレックスの形成反応は一般に早く、通常は約
２０℃においては５分間で反応は実質上完結する（所望
により反応時間をより長くしてもよい）。特定の溶媒系
の場合には塩化ナトリウムのような沈殿副生成物を分離
した後、反応混合物を回転エバポレーター内での蒸発処
理に付すか、または凍結乾燥処理に付して通常は固体状
の亜鉛コンプレックスを得る。固体状コンプレックスは
所望により適当な溶媒、例えば水、エタノールのような
アルコール、エーテル含有混合物を含む混合溶媒から結
晶化させてもよい。亜鉛コンプレックスが無水形態で得
られるか、または三水和物形態で得られるかどうかは反
応に使用する溶媒系およびその後の処理操作に左右され
る。乾燥を厳密におこなうことによって、水含有反応混
合物中で形成された水和コンプレックスから水分子は除
去され、また、水性媒体から再結晶させるとコンプレッ
クスには水分子が付加される。二水和物が特に必要な場
合には、水性／有機溶媒中でのりガント供与化合物と亜
鉛塩（例えば塩化物もしくは酢酸塩）との反応から得ら
れる混合物を凍結乾燥する方法を採用してもよい。

ある種の用途に対しては、亜鉛コンプレックスを実質上
純粋な形態、即ち製造時の副生成物を実質上含有しない
形態で調製するのが適当であり、別の場合、例えば後述
する固体状の経口製剤の場合には塩化すｊ−ＩＪウムの
ような副生成物の存在は許容され得る。しかしながら一
般に、リガンドが同一の中性の２：１リガンド：亜鉛（
１ｍ）コンプレックスは、リガンドと亜鉛の全体的な割
合が異なったコンプレックス、特にｌ：ｌコンプレック
スとしての副生成物を少なくとも実質」ユ含まない形態
のものが特５こ重要である。後述するように、２：ｌ亜
鉛コンプレックスと金属を含まない過剰のリガンド供与
化合物の併用が望まれる場合には、反応混合物中の該化
合物と亜鉛のモル比’ｉ−２：１以上にして該化合物を
過剰に含イ１する生成物を得てもよい。

マルトールのような特定のリガンド供与化合物は市販さ
れている。これら以外のリガンド供与化合物の調製法は
ヒドロキシピロン鉄コンプレックスに関する英国特許出
願第８３２７６１２号（ＧＢ２，１２８，９９８Ａ）明
細書および前記のＧＩ３２゜１１８．１７６ＡおよびＧ
Ｂ２．１３６，８０７Ａに記載されている。例えはヒド
ロキシピロン類に関シては、多くの場合の好適な出発原
料はメコン酸の脱カルボキシル化反応によって容易に得
られるピロメコン酸である。ピロメコン酸をアルデヒド
と反応させてｌ−ヒドロキシアルキル基を２−位へ導入
し、該基を還元して２−アルキフレー３−ヒドロキシ−
４−ピロンを得ることができる。この方法Ｇこよるエチ
ルピロメコン酸、２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピ
ロン等の調製は米国特許出願第３１０，１４１号（１９
６０年）明細書に記載されている。

これらの方法は、このような化合物およびそれらの亜鉛
コンプレックスを得るための唯一の方法ではなく、当業
者にとって既知の種々の別の方法を利用してもよい。さ
らに、特定の化合物は生体内で活性を示す他の化合物へ
生体内で変換させてもよい。例えば、エステル基含有化
合物を経口投与すると、エステル基はカルボキシ基に変
換され得る。

本発明ｌとよる亜鉛コンプレックスは獣医の分野、例え
ば鳥類もしくは特に哺乳類、並びに特にヒトのために医
薬として種々の方法によって製剤化してもよい。例えば
、これらのコンプレックスを液状希釈剤と配合して水性
、油性もしくはエマルジョン性の組成物として非経Ｌ−
１投ｆｊしてもよく、従つ−にれらは滅菌し、ピロゲン
を含まないのが好適である。ヒトの亜鉛欠乏症の処置に
対してしばしば経口投与が好ましく、本発明によるコン
プレックスはこのような経路で投与してもよい。液状希
釈剤を配合した組成物は経１ｊ投与してもよいが、少な
くともヒトの場合には、固体状キャリヤー、例えは澱粉
、ラクトース、デキストリンもしくはステアリ／酸マグ
ネシウムのような常套の固体状キャリヤーを配合した組
成物がより一般的である。

ヒトおよび特定の獣医の分野においては、固体状キャリ
ヤーとして金属を含まないリガンド供与化合物を使用し
てもよく、極端な場合にはキャリヤーとして固体状の亜
鉛コンプレックスを使用する。

このような固体状組成物は成形タイプのもの、例えばタ
ブレット、カプセル（スパンスルを含む）、等が好適で
ある。

固体状組成物はヒトの亜鉛欠乏症のような重要なケース
の場合は好ましいものであるが、他のケース、例えば獣
医の分野における経口投与においては液状組成物が重要
である。原則的には、亜鉛コンプレックスの液状製剤は
獣医およびヒトの両分野における筋肉内投与に対して望
ましい。このような場合、混合リガンドを有するコンプ
レックスは溶解度が太き（、より濃縮した液状組成物の
調製を可能にするので特に有利である。

注射もしくは経口以外の投与形態がヒトおよび獣医の分
野において考慮されてもよく、例えばヒトの投与に対し
ては坐剤もしくはペッサリーを使用してもよい。

組成物はユニット投与形態（即ちユニット投与量を別々
の部分ｌこ保有する形態）、またはマルテイプルもしく
はサブユニット投与形態に製剤化してもよい。亜鉛コン
プレックスの投与量は、組成物中に配合するコンプレッ
クスの特性を含む種々のファクターに左右されるが、指
針としては次のことがいえる。即ち、人体内の亜鉛量を
十分なレベルに維持するための１日当たりの投与量は、
化合物中の亜鉛含有量換算で約１〜ｌ　００　〃ｌ！、
しばしば５〜３０ｍｙ、例えば１５”りである。獣医の
分野においても、体重Ｉ　ＮＳＩあたり類似ｍ＜ｍｙ年
単位の亜鉛を投与する。しかしながら、特定の環境丁に
おける１日当たりの投与量をこれらのレベル以−］二も
しくは以下にするのが適当な場合がある。一般に、恵者
に必要な亜鉛■を過剰投与によらずＣζ投与すべきであ
るが、本発明による医薬用組成物はこのような要請に答
えるのに特に適している。

同様に、医薬用組成物中の亜鉛コンプレックスの濃度は
広範囲に変化させてもよく、例えは約０，０１〜約１０
０　％　ｓｆνである。しかしながら、通常は０．１％
ｖｉ／ＡＮ以」二で１．シばしは０．５％１汐もしくは
１　％ｆｖを越える場合もあるが、より一般的な上限は
約５０％−／（−である。

所望により、前記のような亜鉛コンプレックスを医薬用
組成物Ｉこ］種以上配合してもよく、例えば２：１マル
トール：　亜鉛（１１）コンプレックスとエチルピロメ
コン酸二亜鉛（ＩＩ）コンプレックスとの混合物を使用
してもよい。他の活性化合物、例えは亜鉛欠乏症の処置
促進能を有する化合物を該組成物に配合してもよい。こ
のような化合物として重要なものは、最も広義の鉄欠乏
性貧血症の処置促進能を有する化合物、例えば葉酸およ
び特に鉄源供与化合物、例えば鉄欠乏性貧血症の処置の
ために現在市販されている硫酸第一鉄、フマル酸第−鉄
、グルコン酸第−鉄、コハク酸第−鉄、１乞１）ＴＡ第
二鉄、アスコルビン酸第二鉄およびクエン酸第二鉄等で
ある。

亜鉛コンプレックスの他に鉄化合物を含有する医薬用組
成物に関して特に重要なものは、鉄化合物が鉄コンプレ
ックス、特をこリガンドが亜鉛コンプレックスのりガン
トに関して先に説明した化合物と同様の化合物から選択
される中性の３：１鉄（ｆｆｌ）コンプレックスを含有
する組成物である。

このような鉄コンプレックスは先に述べた２件の英国特
許出願ＧＢ　２，１１７．７６６Ａおよび同ＣＢ２．１
２８．９９８’Ａおよび英国特許出願第８４０７１８０
号（ＧＤ３，１３６，８０６Ａ）および同第８４１０２
８９号の対象である。これらの鉄コンプレックスのなか
で特に重要なものはりガントの少なくとも１個、好まし
くは全部がヒドロキシピロンから誘導されるものである
。各リガンドが同一の化合物から誘導される鉄コンプレ
ックスも＠昏こ重要で、各リガンドが同一のヒドロキシ
ピロンから誘導される鉄コンプレックスが好ましい。鉄
コンプレックス中のリガンドは亜鉛コンプレックス中の
りがンドと同一である必要はないが、医薬用組成物にお
いては亜鉄コンプレックスと鉄コンプレックスの各々の
リガンドの少なくとも１個、好ましくはすべてがヒドロ
キシピロンから誘導されるもの、就中、亜鉛コンプレッ
クスの各リガンドを１種のヒドロキシピロンから誘導し
、鉄コンプレックスの各リガンドをこれと同一もしくは
異なったヒドロキシピロンから誘導したものが特に重要
である。特に好ましい組合せは、マルトール（３−ヒド
ロキラー２−メチル−４−ピロン）モしくはエチルピロ
メコン酸（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロノ）
の中性２：１亜鉛コンプレツクスおよびマルトールもし
くはエチルピロメコン酸の中性３：１鉄コンプレツクス
の組合せである。この組合せは２種のマルトールコンプ
レックス、２種のエチルピロメコン酸もしくは１種のマ
ルトールコンプレックスと１種のエチルピロメコン酸コ
ンプレックスであってもよい。両方の亜鉛コンブレツシ
ョおよび／または両方の鉄コンプレックスを使用Ｉ７て
もよく、またマルトールとエチルピロメコン酸の混合リ
ガンドを有する組合せを用いてもよい。

ヒトの成人にとって１日当たりに必要な鉄の量は一般に
２〜４〜であるが、亜鉛の必要−宿は１０〜１５ｍｇで
ある。前述の好ましい形態の鉄コンプレックスの場合、
ヒトの１日当たりの適当な投与量は、亜鉛コンプレック
スに関して先に述べた投与量よりも幾分少なく、コンプ
レックス中の鉄含有量換算で約０．１〜１０ｎ７であり
、しばしば０．５〜１０〜、例えば１　ｒｎｙもしくは
２＃１７の場合もある。

獣医の分野においても体重Ｉ　Ｋ９あｉり類似の投与量
である。しかしながら、亜鉛と鉄の相対的な必要量は個
々の患者が示す亜鉛欠乏症および鉄欠乏性貧血症の実際
の症状に左右される。従って、鉄と亜鉛との混合製剤に
関しては、亜鉛／鉄比が例えば亜鉛１重量部あたり鉄０
．２５もしくは０．４重量部〜亜鉛１重量部あたり鉄３
０もしくは５０重量部のいずれの範囲内にあってもよい
。好ましい範囲は亜鉛１重量部あたり鉄１〜２０重量部
、例えばＺｎ：Ｆｅ　＝１ニア、５である。一般に、患
者が亜鉛欠乏症と鉄欠乏性貧血症の両方の症状を示して
いるときは亜鉛の割合がより高い混合物が有用であり、
一方、患者が鉄欠乏性貧血症の症状のみを示しているが
亜鉛欠乏症の予防が望まれるときは亜鉛の割合が低い混
合物が有用である。

細胞表面への亜鉛の非特異的結合および亜鉛と鉄との間
の生物学的利用能の相互抑制に関する多くの報告が文献
にみられる。ラットの外転させた空腸内にラジオラベル
亜鉛を存在させる実験において、本発明者は、ヒドロキ
シピリドンリガンドおよび特にヒドロキシピロンリガン
ド、例えばマルトールやエチルピロメコン酸との結合が
存在しないと亜鉛は粘膜表面に結合して培地から速やか
に除去されるが、この広範囲の結合にもかかわらず、浸
透はほとんどおこらないことを見出した。

対照的に、亜鉛がこのようなリガンドと結合するとこの
ような非特異的結合は回避される。以下において詳述す
るように、亜鉛の結合を保証するためにはリガンド供与
化合物を過剰に存在させるのが望ましい〔例えば亜鉛：
リガンド供与化合物（結合および非結合）のモル比を１
：５もしくはそれ以上にする〕。何故ならば、２：１中
性コンプレツクスを形成させるのに必要な１：２のモル
比以」二の過剰のりガント供与化合物か存在しないと亜
鉛の多（は事実」二結合しないからである。このような
非特異的な結合は亜鉛化合物の強力な催吐特性と太いに
関係すると考えられるので、本発明による亜鉛コンプレ
ックスを使用することによってこの望ましくない副作用
を十分に取り除くことができる。さらに、ラジオラベル
化した鉄および亜鉛をラットの外転させた空腸内に存在
させる実験から次のことが判明した。即ち、２：１マル
トール：亜鉛（ＩＩ）コンプレックスを３：１マルトー
ル：鉄（■）コンプレックスもしくは硫酸第一鉄との混
合物として使用すると該亜鉛コンプレックスからの亜鉛
の吸収は抑制されず、また３二１マル１−−　ル：　鉄
（ＩＩＩ）コンプレックスを２：１マルトール：亜鉛（
１１）との混合物として使用すると該鉄コンプレックス
からの鉄の吸収も抑制されなかった。

このような抑制の回避は過剰のマルトールの存在によっ
て補助される。

鉄と亜鉛との間には複Ｍ（な関係があるので、本発明に
よる亜鉛コンプレックスと、類似の化合物群から選択さ
れるすがンドを有する鉄コンプレックスとの掛川は鉄欠
乏性貧血症、特に亜鉛と鉄の両方のレベルか低下するよ
り複雑な症状を示す貧血症の処置において特に有効であ
る。

経１」投与されると、亜鉛は腸内て吸収され、門脈血液
流によって輸送されるが、該血液流内において亜鉛は優
先的にアポトランスフェリンと結合する。アポトランス
フェリンの亜鉛に対する親和性は、鉄に対する親和性よ
りもかなり低いが、アポトランスフェリ７は鉄によって
飽和されることはめったになく、普通は可能な飽和レベ
ルの約３５係を満たしているにすぎない。従ってアポト
ランスフェリンは体内においては通常はさらに金属とコ
ンプレックス結合する能力を有しており、アポトランス
フェリンに対する亜鉛の親和性は鉄の親和性よりも小さ
いにもかかわらず、相当なものとなる（β２＝１４．６
）。亜鉛コンプレックスの場合、亜鉛を能率よくアポト
ランスフェリンに供与するため昏こは、コンプレックス
が誘導される化合物に対する４値をアポトランスフェリ
ンのへ値と同等もしくはそれ以下にすべきである。亜鉛
ｌこ対するマルトールの親和性（β２＝９．８　Ｘま、
この化合物から形成されるコンプレックスか亜鉛の経１
」投与に非常に適したものとなるようなレベルである。

何故ならば、この親和性は比較的高く、同時にアポトラ
ンスフェリンの親和性よりも小さいので、マルトールに
結合した亜鉛とアポトランスフェリ／との効率のよい交
換が可能となるからである。マルトールは亜鉛に対する
よりもカルシウムに対する方か小さい親和性を有するの
で（β２＝７．２）、亜鉛の経口投与にも適してル）る
。フィチン酸、燐酸塩およびテトラサイクリノの一干渉
は最小ｆこなると考えられる。さらに「［村生の２：１
マルトール：亜鉛コンプレックスは熱力学的には安定で
あるが、極めて反応性が高いので、アポトランスフ１リ
ノにみられるような高い親和性サイトに亜鉛を供与でき
る。

しかしながら、亜鉛マルト−ルに関して先に述べたよう
な特性を有しているほかに、経口投与Ｉこよって亜鉛源
となる化合物には高レベルの膜透過能が要求される。こ
れに関するリガンド供Ｊシ化合物と鉄コンプレックスの
物性の良好な指標は、１１−オクタツールとトリスハイ
ドロクロライド（２０ｍ　Ｎｔ、ｐｌｉ　７．４　：　
トリス：２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン１
．３−ジオール）との間における２０℃での分配によっ
て得られ、（有機相ての濃度）／（水性相での濃度）の
比で表示される分配係数（Ｋｐａｒりである。好ましい
コンプレックスの場合のＫｐａｒｔは、各リガンド供与
化合物ｌこ対しては０．０２もしくは０．０５〜３．０
、特に０．２〜１．０であり、２：ｌ亜鉛（卯コンプレ
ックスに対しては０．０２〜６．０、特に０．０５もし
くは０．１〜１．０である。マルトールのＫｐａｒｔは
０．６６で、中性の２°１マルトールニ亜鉛コンプレツ
クスの＋（１）ａｒｔ　は０．１１てあり、これらの値
は特に好ましい範囲の値である。しかしながら、本発明
による亜鉛コンプレックス１月こ存在させてもよい広範
囲のりガントは前記の値の全範囲にわたる分配係数を有
するコンプレックスの調製を可能にする。

従って、例えば０．１９上の高い分配係数を有する２：
１コンプレツクスは１個のりガントとしてマルトールを
用い、第２のリガンドとして別の化合物を用いることに
よって調製してもよい。あるいは、所望船こより、（＝
Ｊ加的なおよび／またはより大きな脂肪族炭化水素置換
基を環に有するヒドロキシピロン化合物を用いることに
よってより大きな分配係数を有するコンプレックスを得
てもよい。

例えば、エチルピロメコン酸および−１の２：ｌ亜鉛コ
ンプレックスのＫｐａｒｔはマルト−ルの場合よりも太
きい。このエチル化合物の分配係数が大きいことは、エ
リソサイトの透過１こ関する試験においてその２：１コ
ンプレツクスの大きな吸収に反映される（分配係数に関
するさらに詳細なデータは以下の実施例に示す。また遊
離の化合物をこ関するデータは前記の先の特許出願明細
書をこ記載されている）。しかしながら、マルトールか
ら誘導される２個のリガンドを有する２：１コンプレツ
クスのＫｐａｒｔが特に犬きくないという４■実にもか
かわらず、本発明者のおこなった試験においては、該コ
ンプレックスは生体内での亜鉛源としては非常に適した
ものであることか判明した。

これらのフオーミュレーショ／の特定の態様は本発明に
よる亜鉛コンプレックスの活性を特別な条件において高
める。中性の２＝１亜鉛（Ｉリコンプレックスは、リガ
ンド供与化合物と亜鉛塩を２：１のモル比で、好ましく
は有機溶媒を倉荷する比較的高濃度の溶液（中性１）１
１）内において反応させることによって実質上定量的に
調製することができる。しかしながら、低濃度（例えは
１０−４八（）の水溶液（１）ｔｌ　７．４）中でリガ
ンド供与化合物と亜鉛塩を２＝１のモル比で反応させる
とわずかに少量の亜鉛が２：１亜鉛（ＩＩ　）コンプレ
ックスとして存在するだけで、大部分の亜鉛は遊離の金
属および１：１コンプレツクスとして存在する。

従って、マルトールと亜鉛イオンのモル比が２：１の場
合、２：１亜鉛（■リコンプレックスとしてこれらの条
件下で存在する亜鉛の割合は約１５％にすぎず、約３０
％は１：１コンプレツクスとして、また約５０％は遊離
の金属として存在する（３：１コンプレツクスも非常に
少量存在する）。

しかしながら、遊離のリガンド偶力化合物：亜鉛イオン
のモル比が高くなると、２：１マルトール：亜鉛（■）
コンプレックスとして存在する亜鉛の割合は大きく増加
する。例えばマルトール：亜鉛のモル比が１０＝１の場
合は約６８％となり、また該モル比が２０＝１の場合は
約８２％となる。

ヒドロキシピリドンリガンドを用いる場合も類似の傾向
がみられるが、この場合はいずれのモル地においても２
：１亜鉛（■リコンプレックスの割合が幾分高くなる。

本発明によるコンプレックスからの亜鉛の吸収は主とし
て腸内でおこなわれる。最適な吸収のためには、中性の
２＝１亜鉛（Ｉリコンプレックスの形態で亜鉛を腸内に
存在させるのが望ましい。これは、このような中性の２
＝１コンプレツクスを投与することによって達成するこ
とができるが、このコンプレックスが腸内において実質
上解離しないことも最適な吸収のためには必要である。

しかしながら、ｐｔｌが小腸内で優勢な７〜９で、濃度
が低い場合には、中性の２二１コンプレツクスは解離し
て、ｎｉ■述のマルトール：亜鉛のモル比か２＝１のコ
ンプレックスのｐＨ７，４における場合と類似の混合物
を生成する（ｐＨか７から９に近づ（と、遊離の金属ｌ
こ対する２：１コンプレツクスの割合は前記の値よりも
幾分大きくなる）。この解離によってひき起こされる問
題は好ましいヒドロキシピロンリガンドの場合に特に関
係するものであるが２２：１コンプレツクスを、該コン
プレックス１月こ存在するリガンドを供与する遊離の化
合物の存在下に配合処方することによって克服される（
解離は質量作用効果によって抑制される）。この効果の
程度は、マルトール：亜鉛のモル比を２＝１．１０：１
および２ｏ：１とした場合に２：１亜鉛＜１１）コンプ
レックスとして存在する亜鉛の割合がそれぞれ１５％、
６８％および８２係になる前述の数値によって説明され
る１種の化合物から誘導される２個のリガンドを有する
中性の２＝１亜鉛コンプレツクスおよび別の化合物から
誘導される２個のリガンドを有する中性の２：１亜鉛コ
ンプレツクスを含む混合物を使用する場合白よ、通常は
この混合物と共に両方の遊離形態のリガンド供与化合物
を併用する。中性の２：１亜鉛コンプレツクスが異なっ
た化合物から誘導される２個のリガンドを有するときも
２通常は両方の遊離形態のりカリド供与化合物の混合物
も使用する。このようなコンプレックスと遊離化合物と
の混合物としては、亜鉛マルトール、亜鉛ピロメコン酸
、マルトールおよびピロメコン酸を含有する混合物が例
示される。固体状のこれらの化合物の混合物は４種の成
分を混合するが、または過剰のマルトールとエチルピロ
メコン酸混合物を亜鉛塩溶液と反応させて固体状生成物
〔中性の（マルトール）（エチルピロメコン酸）２：１
亜鉛コンプレツクスを一部含有〕を単離すること１こよ
って調製してもよい。１種の化合物がら誘導される２個
のリガンドを有する中性の亜鉛コンプレックスおよび別
のｆヒ合物から誘導される３個のリガンドを有する中性
の３＝１鉄コンプレツクスを併用する場合は、金属を含
まない１種以上の化合物を含有する混合物を用いるのが
有利である。

従って、金属を含まない１種もしくはそれ以上の化合物
を本発明による亜鉛コンプレックス、特に２：１中性コ
ンプレックスにいずれの割合で含有させてもよいが、こ
の含有割合が一定のレベルを越えて増加するとそれ以」
この利点は得られず、またこのような化合物の多量の投
与は場合１こよっては生理学的に望ましくない。各リガ
ンドが同一である亜鉛コンプレックスを含有する不発明
による組成物中のこの種の遊離化合物の好ましい含有■
の範囲は、亜鉛コンプレックス、特に中性の２：１亜鉛
コンプレツクス１モルに対して遊離化合物０−１００モ
ルである。好適な範囲は、亜鉛コンプレックス１モルに
対して遊離化合物５０モル。

３０モルもしくは特に２０モル〜０．５モル、１モルも
しくは２モルである。特に好ましい範囲は亜鉛コンプレ
ックス１モルに対して遊離化合物２モルもしくは３モル
〜１８モルもしくは２０モル、就中２モルもしくは３モ
ル〜８モルもしくは１０モルである。１個以上の亜鉛結
合リガンドが混合リガンド亜鉛コンプレックスおよび／
または亜鉛コンプレックス混合物の形態で組成物中に存
在する場合、遊離の各リガンド供与化合物の該リガンド
含有亜鉛コンプレックスの割合も上記の範囲内１こする
のが好適である。しかしながら、−１個以上のリガンド
供与化合物が存在する場合、各々の割合が亜鉛コンプレ
ックス１モルに対して遊離化合物０〜１００モルという
最も広範囲の上限に近づくのは適当ではなく、亜鉛コン
プレックス１モルに対して０．５〜５０モルもしくは上
記のような低い範囲にＴるのが適当である。亜鉛コンプ
レックス中のリガンドとは異なったりガツトを有する鉄
：Ｉ７プＬ／ツクスが存在する場合、鉄コノプレックス
に対する遊離の化合物の組成物中の含有量は、亜鉛コン
プレックスに関する上記の範囲にするのが有利である。

ユニット投与形態の典型的な組成物は、亜鉛１〜１５ｍ
７および遊離形態とコンプレックス形態の１種もしくは
それ以上の全リガンド供与化合物２０〜２５〜、例えば
亜鉛５ηおよびヒドロキシピロンもしくはヒドロキシピ
ロン混合物１００ηを含有する１種もしくはそれ以上の
亜鉛コンプレックスを含む。亜鉛コンプレックスと鉄コ
ンプレックスを混有する組成物の場合、典型的には亜鉛
１〜ｌ　Ｑ　ｍ９、鉄１０〜２０’ｌＦおよび遊離形態
とコン１５〃りおよびヒドロキシピロノもしくはヒドロ
キソピロン混合物１３５＃ｖが含有される。

このような金属を含まない化合物と亜鉛コンプレックス
を上記の割合で含有する混合物は新規てあり、このよう
な新規混合物は本発明に包含される。

本発明による亜鉛コンプレックス、例えば中性２：［１
（Ｉｆ）マルトールコンプレックスは、亜鉛欠乏症の処
置に現在使用されている硫酸亜鉛に比べて、吸収性と催
吐効果のいずれに関しても優れている。しかしながら、
これらのコンプレックスを１種もしくはそれ以上のリガ
ンド供与化合物と混合して使用すると亜鉛の吸収性が著
しく改良される。従って、このような混合物は本発明の
非常に重要な特徴である。

経］］投与された亜鉛コンプレックスは腸に達する前に
胃を通過しなければならないので、胃内ての保護処置を
講じないと、コンプレックスは解離する。胃内で優勢な
酸性ＰＩ１１〜３においては、２：１コンプレツクスは
完全に解離して遊Ｐｊｌｆの金属とリガンド供与化合物
となる。ｎｉＪ述のようにして、コンプレックスを金属
を含まない（ヒ合物と混合して使用すると、胃内での亜
鉛コンプレックスの解離に対してはある程度の効果かあ
る。しかしながら、比較的少量の遊離化合物によって酸
性条件下での解離が著しく抑制される対応する鉄コンプ
レックスの場合とは対照的に（従って、前記の割合の遊
離化合物は亜鉛コンプレックスと鉄コンプレックスの混
合製剤においてさらに別の機能を果たす）、亜鉛コンプ
レックスの場合は、低いｐｌ！において遊離の金属を生
成する傾向が著しいので、遊離の化合物を非常に多Ｗｒ
　欧用しないと著しい解離が起こるが、このような多量
検力は特定の場合には生理学的な見地から望ましくない
。

胃内を通過した解離コンプレックスは、遊離の金属およ
び金属を含まない化合物が適当な割合で胃内から同時に
排出されるならば（特に、ある程度の量の遊離化合物が
最初の製剤中に存在するならは）、小腸内で修正すべき
である。しかしながら、このような解離を防止もしくは
減少させるような方法で亜鉛コンプレックスを配合する
のか好ましい（このような配合法は、亜鉛／鉄混合製剤
の鉄コンプレックスの解離を防止する場合と類似の有利
な効果を有する）。特ｌこ、亜鉛コンプレックスか胃内
の酸性条件にさらされるのを回避もしくは抑制する種々
の方法のいずれかを用いればよい。このような方法には
種々のタイプの制御された放出系（ｒｅｌｅａｓｅ　５
ｙｓｔｅｌ１１）が含まれる。即ち、コンプレックスを
経時的に単に遅延放出させる例えばポリマーを用いる系
、酸性条件下での）シイ離を例えば緩衝剤の使用によっ
て抑制する系、および小腸内で優勢な条件での放出傾向
を有する系（例えば、胃内て優勢なｐｌ’ｉ　ｌ〜３に
おいては安定であるか、ｌ」・腸内て優勢なｐＨ７〜９
においては不安定なｐ　ｌ−１感応系）等か例示される
。胃内のｐ　１′１は食後はより高いので、いずれの配
合処方を用Ｇ）ようとも、亜鉛コンプレックスはこのよ
うな時に投与Ｔるのか有利である。

制御された放出組成物を調製する特に好適な方７法には
、胃内においては耐解離性を示すが小腸内（小腸内での
解離性が低い場合には大腸内）においては解離性を示す
物質によって亜鉛コンプレックスをカプセル化すること
が含まれる。このようなカプセル化はりポゾームを用い
ておこなってもよい（燐脂質は一般は酸性条件下では耐
解離性を示す）。従って、リポゾームによってカプセル
化された２：１亜鉛（Ｉリコンプレックスは胃内の酸性
条件下においては解離を伴わない剛性を示す。

小腸内に入ると、膵臓酵素がリポゾームの燐脂質依存構
造を速やかに破壊して２：１コンプレツクスを放出させ
る。リポゾームの破壊は胆汁酸塩の存在によってさらに
促進される。しかしながら通常は、ｐＨ感応特性を有す
る固体状組成物を用Ｉ／）ることをこよってカプセル１
ヒ（マイクロカプセル化を含む）をおこなうのが好適で
ある。

酸性条件下においては耐解離性を示すが非酸性下におい
ては解離性を示す適当な固体状組成物の調製法は当該分
野では周知であり、大抵は腸溶性コーティングの使用が
含まれ、これによってタブレット、カプセル（スパンス
ルを含む）等、もしくはこれらに含有される個々の粒子
もしくはグラニユールを適当な物質で被覆する。このよ
うな調製法は例えば、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃ
１ｌｅＣ１１ｅ　ａｎｄΔｅｒｏｓｏｌ　Ｎｅｗｓ　＋
１９７０年、５月号に掲載のジョー７ズ（Ｊ　ｏ　ｎ　
ｅ　ｓ　）の論文［１’ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅ
ｎｔｅｒｉｃｃｏａｔｅｄ　ｃａｐｓｕｌｅｓ　Ｊおよ
びリーバ−７７（Ｌｉｅｂ−ｅ　ｒｍａ　ｎｎ　）　と
ラック７７　（Ｌａｃｋｍａｎ＋りによる参考図書［円
ｌａｒｍａｃｃｕｔ　１ｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒ
ｍｓ　Ｊ、第１１１巻（Ｍａｒｃｅｌ　Ｉ）ｅｃｋｅｒ
発行）等に記載サレテイル。

１つの特別なカプセル化法にはセルロースアセテートフ
タレート／ジエチルフタレート層で被覆したゼラチンカ
プセルの使用が含まれる。このコーティングは、該コー
ティングがプロトン化されて安定に存在する胃内の酸性
条件下での水の作用からゼラチンカプセルを保護する。

しかしながらこのコーティングは、該コーティングがプ
ロトン化されないために水がゼラチンに作用する腸内の
中性／アルカリ性条件下において不安定化される。

腸内において放出がおこなわれると、水溶性の２：１亜
鉛（ＩＩ）コンプレックスが腸壁を透過する速度は腸内
の位置に関係なく、即ち、空腸、回腸または大腸であろ
うと、比較的一定である。別の製法は、実際には鉄コン
プレックスをカプセル化しないが酸性条件下で耐解離性
を示すポリマー性ヒドロゲル配合物を使用することを含
むものである。

本発明には主として医療用に使用するｉｉｊ記の亜鉛コ
ンプレックスが含まれ、従って少なくとも１種のリガン
ドが、（１）環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以
」二の水素原子か炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基
によって置換された３−ヒドロ＋シー４−ピロンもしく
は３−ヒドロキシ−４−ピロン、または（２）窒素原子
に結合した水素原子が（ｉ）脂肪族アシル基、（１す炭
素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基、または（ｉｌｌ）
脂肪族アシル基、アルコキシ基、脂肪族アミン基、脂肪
族アミド基、カルボキシ基、脂肪族エステル基、ノ・ロ
ゲン基、ヒドロキシ基およびスルフオ基から成る群から
選択される１種もしくはイオン化性基以外の場合はそれ
以」二の置換基によって置換された脂肪族炭化水素基に
よって置換され、さらに所望により、環炭素原子に結合
した１個もしくはそれ以上の水素原子が該置換基、炭素
原子数１〜６の脂肪族炭化水素基、またはアルコキシ基
、脂肪族エステル基、）＼ロゲン基もしくはヒドロキシ
基によって置換された脂肪族炭化水素茶によって置換さ
れた３−ヒドーロキシピリドー４−オンもしくは、３−
ヒドロキシピリド−２−オンから供与される医療用亜鉛
（Ｉリコンプレックスか含まれる。

（以下、余白） さらに、本発明には、このような亜鉛コンプレックスを
患者、特にヒトもしくは他の１情乳類の患者に投与して
患者の血流内の亜鉛濃度を高めることを含む患者の処置
法も含まれる。

本発明による亜鉛コンプレックスは亜鉛欠乏症の処置に
使用するほかに、別の医薬的な用途にも有用である。種
々の亜鉛化合物は殺バクテリア特性および殺真菌特性を
有することが知られており、特に皮膚病用製剤および目
の感染症の処置用製剤に使用されている。亜鉛欠乏が傷
の冶途に関係していることが明らかにされており、従っ
て亜鉛化合物はこの分野においても有用な役割を果たす
。

しかしながら、医薬に用いられている多くの亜鉛化合物
は望ましくない刺激性／収斂性の作用を有している。一
方、本発明による亜鉛コンプレックスは従来から使用さ
れている亜鉛化合物に比べて、刺へ性、収斂性および毒
性がないのでこの種の他の医薬分野においても有用であ
る。従って、２：１コンプレツクスと同様に３＝１コン
プレツクスおよび１：１コンプレツクスを含む本発明に
よる亜鉛コンプレックスは、炎症性成分の存在部位およ
び／または傷の冶途遅延部位におけるバクテリアもしく
は真菌を含む局所的反応の処置においても非常に重要で
ある。

このような異なった医薬的用途に対しては、局所処置に
適した組成物、例えばクリーム、ローション、ドロップ
、シャンプー等が特に重要であるが、前述の種々の形態
の組成物を用いてもよい。

このような組成物に金属を含まないリガンド供与化合物
を先に説明した割合で存在させることは、前述の理由と
同様もしくは別の理由から有用である。

本発明による亜鉛コンプレックスは純粋に医薬的な組成
物の形態で使用するほかに、食物の活性成分として、特
に乳幼児用のフオーミュラに配合して用いることも重要
である。前述のように、本発明による亜鉛コンプレック
ス（例えば亜鉛とマルトールまたは４Ｅ鉛とエチルピロ
メコン酸との２：１中性コンプレツクス）には刺激性や
収斂性がなく、従って許容される味感を示すので乙のよ
うな目的に特に適している。

このような乳幼児用フオーミュラは周知であり、例えば
レンネルダール（Ｌ；ｎｎｅｒｄａｌ）らの論文〔Ａｍ
ｅｒｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｉｓｅａｓｅ
ｓ　ｏ（ｔｈｅＣｈｉｌｄ、第１３７巻（１９８３年）
、第４３３頁〕に記載されている。このようなフオーミ
ュラはヒトのミルク代替品、例えば牛乳や大豆蛋白等を
基材とし、鉄、銅およびマグネシウム等の別の金属を含
有することが多い。特に重要な食物は前述のような亜鉄
コンプレックスと鉄コンプレックスの混合物を含むもの
であるが、これは先に説明したように金属の生物学的利
用能に対して相互抑制効果がないからである。しかしな
がら、食物中に含有されるコンプレックスが胃内の酸性
条件から保護されない場合には、金属を含まない化合物
を食物にさらに配合して解離を制御し、および／または
胃を通過した後でのコンプレックスの再生を促進するの
が好適である（このような条件下では、遊離の化合物が
大過剰に存在することはしばしば適切なことである）。

従って本発明は、前記の亜鉛コンプレックスお　・よび
栄養物を含有する食物を含む。

本発明を以下の実施例によって説明する。

実施例１ （Ａ）亜鉛マルトールの調製 マルトールのクロロホルム溶液（マルトールの濃度は０
．０２Ｍであるが、この値はこの化合物および他のヒド
ロキシピロンに対しては例えば０，０１〜０，５Ｍの範
囲で変化させてもよく、その上限は反応溶媒中での該化
合物の溶解度に依存する）を塩化亜鉛の１モルエタノー
ル溶液と混合してマルトール：亜鉛のモル比が２：１の
混合物を得た。

２０°Ｃで５分間放置後、固体状炭酸す）　ＩＪウムを
１０モル過剰添加し、この混合物を１０分間攪拌した。

この混合物を濾過処理に付した後、溶媒を蒸発させてマ
ルトールとｌｎ＋＋を２＝１のモル比で含んだ中性コン
プレックスを得た。この２：１コンプレツクスをエタノ
ールから再結晶させて実質上定量的収率で白色結晶を得
た。生成物の物性は次の通りである。

ｍ、ｐ、　２０３−２０４”Ｃ（分解）、　ｖｍ、ｘ（
ｎｕｊｏｌ）１ １６３２．１６０３σ　；δ（ｄ６ＤＭＳＯ）７．９６
（ｄ、ＩＨ）。

６．４０（ｄ、ＩＩ（）、２．２０（ｓ、３１（）。

マルトールの代りにエチルピロメコン酸を使用する以外
は前記（〜の場合と同様にして実質上定量的収率で２：
１中性コンプレツクスを白色結晶として得た。生成物の
物性は次の通りである。

ｍ、ｐ、２７１−２７２℃；ｖｍａＸ（ｎｕｊＯｌ）１
６２０゜１５６［，１５３０ｃｍ　’；δ（ｄ　６ＨＭ
ＳＯ）　８．０　（（１、２１１）　。

６．４（ｄ、２ｌ−１）、２．６（Ｑ、４Ｈ）　、１．
０（ｔ　、６１１）　。

実施例２ クスの調製 マルトールとエチルピロメコン酸ヲ各々１モル当景含有
するクロロホルム溶液（マルトールとエチルピロメコン
酸のａ度は各々０．０２Ｍであるが、この値は実施例１
に記載のように変化させてもよい）を塩化亜鉛１モルエ
タノール溶液と混合してリガンド供与化合物：亜鉛を２
：１のモル比で含有する混合物を得た。２０℃で５分間
放置後、固体状炭酸ナトリウムを１０モル過剰添加し、
この混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を濾過処理
に付した後、溶媒を蒸発させて支配的な生成物として中
１生の２：１（マルトール）（エチルピロメコン酸）亜
鉛（ロ）コンプレックスを含有する白色結晶を得た。生
成物の物性は次の通りである（この固体は再結晶によっ
てリガンドの再配列がおこなわれるので、再結晶処理に
は付さなかった）。

ｍ、ｐ、１３６−１３８℃；ｖｍａＸ（ｎｕｊＯｌ）１
６１０゜１５７０ｃｍ　’　；　δ（６６皿）ＭＳＯ）
　８．０　（ｄ　、　２Ｈ）　、　６．４　（ｄ、２１
１）　。

２．６（ｑ　、２Ｈ）　、２．２（ｓ　、３ｔｌ）　、
１．０（ｔ　、３１１）　。

実施例３ １−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オンのクロロ
ホルム溶液（１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−
オンの濃度は０．０２Ｍであるが、この値はこの化合物
および他のヒドロキシピリドンに対して例えば０．０１
〜０．５Ｍの範囲で変化させてもよい。濃度の上限は反
応溶媒中の化合物の溶解度に依存する）を塩化亜鉛の１
Ｍエタノール溶液と混合してヒドロキシピリドンと亜鉛
を２：１のモル比で含有する混合物を得た。２０℃で５
分間放置後、固体状炭酸すｌ−ＩＪウムを１０モル過剰
添加し、この混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を
濾過処理に付した後、溶媒を蒸発させてヒドロキシピリ
ドンとＺｎ＋＋を２：１のモル比で含有する中性コンプ
レックスを碍た。この２：１コンプレツクスをエタノー
ルから再結晶させて白色結晶を実質上定量的な収率て得
た。生成物の物性は次の通りである。

ｍ、ｐ、２００℃（分解）；輻２、ｘ（１）１６２０ｃ
１１１”；δ（ｄ６ＤＭＳＯ）、’６．８０（ｑ、ＩＨ
）、６．３０（ｍ、２ｌ−１）。

４．０１（ｑ、２）１）、３．３（ｓ、３Ｌｌ）、１．
２３（ｔ、３１４）。

１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オンの代りに
３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリド−４−オンを
使用する以外は前記（Ａ）と同様にして実質上定量的収
率で白色結晶として２：１中性コンプレツクスを得た。

生成物の物性は次の通りである。

ｍ、ｐ、１９０℃（分解）；シｍａＸ１６５５　、１６
１２ｙｕ　’；δ（ｄ６ＤＭｓＯ）；　７．５３（ｄ、
１１１）、６．２０（ｄ、ＩＩＩ）。

３．７０（ｓ、３ｌ−Ｉ）、２．３３（ｓ、３１１）。

実施例４ の分配データ 分配係数Ｋｐａｒｔ、　即ちｎ−オクタツールとトリス
ハイドロクロライド（２０ｍＭ　、　ｐＨ７，４；トリ
ス：２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン１，３
−ジオール）との間の分配に関する比（ｎ−オクタツー
ル中の濃度）／（水性相中の濃度）を、表−１に示す種
々のリガンドを有する亜鉛コンプレックスおよびこれら
に対応するリガンド供与化合物について２０℃で測定し
た。特定のコンプレックスの場合には、金属を含まない
リガンド供与化合物を１＝２のモル比以上の種々の割合
で存在させたときの２：１コンプレツクスに関する分配
係数も測定した。

各々の場合、試料を最初はトリスハイドロクロライド水
溶液に溶解させた（亜鉛の濃度１０−４〜Ｉ）。

６５Ｚｎ　でラジオラベルした亜鉛コンプレックスは、
６５ＺｎでラジオラベルしたＺｎＣ／！２を適量の金属
を含まないリガンド供与化合物に添加した後、トリス遊
離塩基の添加によってｐＨを７．４に調整した緩衝溶液
中でのイン・サイチェ法によって調製した。酸で洗浄し
たガラス器具を実験を通して使用した。１０　’Ｍ水溶
液５　ｍｅをｎ−オクタツール５　ｍｅと１分間混合し
た後、水性ｎ−オクタツール混合物を遠心分離処理に付
した（１０００ｇ；３０秒間）。得られた２相を分離し
て濃度測定をおこなった。リガンド供与化合物の場合は
分光光度計を用いて測定をおこない（２２０〜３４０旧
１１）、コンプレックスの場合は６５Ｚｎの計数によっ
ておこなった。

得られた典型的な結果を表−１に示す。分配係数は最初
の２種の亜鉛コンプレックスの場合には、亜鉛：化合物
の全体の比が異なったものについての値を示す。化合物
：亜鉛の最初の２種のモル比は２：１コンプレツクス中
の亜鉛への結合に対して得られるものであり、他は遊離
化合物を示す（即ち、亜鉛が完全に２：１コンプレツク
スに変換されるならば、１：４の比は２：１コンプレツ
クスが１モルで、遊離化合物が２モルのことを示す。

すべての亜鉛が実際には２：１コンプレツクスとして存
在するものではないが、この形態の割合はリガンドを含
まない化合物の割合が増加すると質量作用効果によって
増加する）。

この実験で用いた条件下で存在するリガンドとマルトー
ルを異なった割合で含有するコンプレックスの既知数と
連立方程式を使用することによって、マルトールとエチ
ルピロメコン酸の中性の２＝１亜鉛コンプレツクスに対
する理論的なＫｐａｒｔを計算することができる（これ
らの値は先に示したように、それぞれ０．１１および１
．３３である）。

表−１に示した１：２のモル比に対する値はいずれもか
なり小さいが、これらの値は、マルトールもしくはエチ
ルピロメコン酸のわずかに一部がこれらの条件下で２：
１コンプレツクスとして存在する亜鉛に結合しているに
すぎないという事実を反映する測定値である。モル比が
増加し、その結果、存在する２：１コンプレツクスの計
が増加すると、測定値は計算値に近づく。

表−１ 実施例５ の亜鉛供与能 アポトランスフェリン（１０４Ｍ）および６５７．ｎで
ラジオラベルしたマルトールの亜鉛コンプレックス（こ
のコンプレックスは６５ｚ　ｎでラジオラベルした１０
４ＭのＺｎ　ＳＯおよびマルトール１０モルを用い、緩
衝液中てのインサイチュ法によって調製した）をトリス
ハイドロクロライド（５０ｍＭ。

緩衝剤テＩ）　１１を７．４ニ調整）と共に３７°Ｃで
１．０分間インキュベートした後、培地から７！ｊ−＋
−１−１ｍｅを抽出してｌ’０１０カラムに注入した。

フラクション０．５　ｍｅをシンチレーションバイアル
内に直接捕集して計数した。アポトランスフェリンとマ
ルトールの両方に関連した６５Ｚｎを測定したところ、
亜鉛の９５％以上が亜鉛コンプレックスから除去されて
いた。

実施例６ マルトールおよびエチルピロメコン酸の中性の２：１亜
鉛コンプレツクスに関連したヒトの赤血球による亜鉛の
蓄積を、２０ｍＭトリスハイドロクロライド（２ｍｅ　
）によってＰｌｌを７．４に調整した塩化ナトリウム水
溶液（１３０ｍＭ　）中に６５　Ｚｎでラジオラベルし
た亜鉛コンプレックスを含有する培地中に赤血球を５％
懸濁させた懸濁液を３７°Ｃで１時間インキュベートす
ることによって調べ５ た。亜鉛コンプレックスは、ＺｎでラジオラベルしたＺ
　ｎＳ　０４　（０，２５ｍＭ）およびマルトールもし
くはエチルピロメコン酸を亜鉛１モルに対して０．２．
５．１０もしくは２０モルのズ１１合（即ち、０．０．
５．１．２５．２，５もしくは５ｍＭ）で含んだ緩衝液
中でのインサイチュ法によって調製した。亜鉛：リガン
ド供与化合物のモル比が１：２．１：５、ｌ：１０およ
び１：２０の場合の中性の２：１亜鉛（ＩＩ）コンプレ
ックスの量は、実施例４に記載したようにして遊離化合
物の量を変化させるに伴って増加した（コンプレックス
形成反応において酸性ｐＨを避けるために約２　ｍＭま
での少量のトリス遊離塩基を添加した）。

所定時間のインキュベーションをおこなった後、赤血球
／培地混合物のアリコートをシリコンオイル層、および
遠心分離によってオイルから分離された赤面法−ヒに載
置した。次いで赤血球とインキュベーション培地に関連
した６　５ｚ　ｎの濃度を測定した。得られた結果を表
−２に示す。この場合、赤血球内に侵入した６５Ｚｎの
量（充填した赤血球２０μｌあたりのｎ、ｍｏｆｅ）を
示す。表示した値はいずれの場合も３回測定した平均値
である。２：１コンプレツクスとして存在する亜鉛の割
合は質量作用効果によって増加するので、遊離化合物の
量が増加すると共に亜鉛の吸収量が増加する。

表−２ 実施例７ （Ａ）亜鉛コンプレックスによるラットの空腸サックの
透過に関する生体外試験 ラットの反転空腸サックの漿膜スペース内へのｄ［の吸
収を、マルトール、エチルピロメコン酸、１−エチル−
３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３−ヒドロキシ
−１−プロピルピリド−２−オンの中性の２＝１亜鉛コ
ンプレツクスについて比較した。７　ット（雄のＳｐｒ
ａｇ（＋ｅ　Ｉ）ａｗｌｅｙ　、　６０ｇ）を屠殺して
空腸を摘出し、外転させ、３つのセグメント（長さ４α
１１　）に切断した。これらのセグメントの両端部を縛
り、クレブス・リンガ−緩衝液（０，２ｍｅ）を充填し
、６５Ｚｎコンプレツクスを含有するクレブス・リンガ
−緩衝液中において３７°Ｃで１時間インキュベートし
た（亜鉛コンプレックスは、トリス遊離塩基を使用しな
い以外は実施例６に記載の手順に準拠し、同様の濃度に
おけるインサイチュ法によって調製した）。サック内の
６５Ｚ　ｎを測定し、得られた結果を表−３に示す。

この場合、サックの漿膜コンパートメント内に侵入した
６　５　Ｚ　ｎの量をｎ、ｍｏｌｅ単位で示す。表示し
た値はいずれの場合も３回測定した平均値である。

ヒドロキシピロンリガンドの場合、存在する２二１コン
プレツクスの量が増加する結果、存在する遊離化合物の
量が増加すると共に亜鉛の吸収量も増加する。

表−３ の透過性 前記（Ａ）の手順に準拠して、６５Ｚｎでラジオラベル
した硫酸亜鉛としての亜鉛１０　３Ｍおよび亜鉛１モル
に対して１０モルのマルトールを含有スる緩衝液からの
亜鉛の吸収性を調べた。■１［鉛の吸収量は、遊離のマ
ルトールの存在下に、鉄化合物を含まない場合、および
硫酸第一鉄またはマルト−ルト鉄（ＩＩＩ）　トの３＝
１コンプレツクスとしての鉄を１Ｏ−３Ｎ４含む場合（
塩化第二鉄：マルトールの全モル比は１：１０）につい
て測定した。

９ 全く同様にして、Ｆｅでラベルした塩化第二鉄としての
鉄１０−３Ｍおよび鉄１モルに対して１０モルの割合の
マルトールを含有する緩衝液からの鉄の吸収性を調べた
。鉄の吸収量は、遊離のマルトールの存在下に、亜鉛化
合物を含まない場合、および硫酸亜鉛またはマルトール
と亜鉛（１１）との２：１コンプレツクスとしての亜鉛
を１０　”Ｍ含む場合（硫酸亜鉛：マルトールの全モル
比は１：１０）について測定した。

サックの内容物の６５Ｚｎもしくは５９Ｆｅを測定し、
得られた結果を表−４および表−５に示す。

この場合、サックの漿膜コンパートメントに侵入した亜
鉛もしくは鉄の量をｎ、ｍｏｊｅ単位で示す。

表示した値は３回測定の平均値である。ヒドロキシピロ
ンリガンド供与化合物が過剰に存在する場合には、該リ
ガンドから形成される中性コンプレックスからの鉄もし
くは亜鉛の吸収には有意な相互抑制はみられない。遊離
のマルトールと混合した鉄マルトールからの鉄の吸収に
はわずかに抑制がみられるが、この抑制は亜鉛マルトー
ルの存在下にはみられなかった。これらの種々の実験に
おいては、２二１中性コンプレツクスのリガンドに実質
的な最の金属が結合するのを保証するためには亜鉛：マ
ルトールのモル比を１：１０にする必要があり、鉄：マ
ルトールのモル比もこれに一致させた。

表−４ 表−５ 実施例８ ２匹のラット（３００〜３５０ｇ）をネンブタール（０
，２５ｍ１？）および′次いでエーテルを用いて麻酔し
た。中線切開をおこない、実施例５に記載のようにして
調製した硫酸亜鉛とマルトールを１：１０のモル比で含
有した６５７ｎラベル化試料（２０μｇ　Ｚ　１１．１
μＣｉ）を小腸を通して十二指腸の管腔内に注入した。

腹部壁を縫合糸を用いて閉鎖した。試料を投与してから
２時間後および４時間後にラットを層殺し１種々の臓器
内の６５Ｚｎの濃度を測定した。種々の臓器内に２時間
後および４時間後に存在する６　５　Ｚ　、ｌの濃度を
、投与した亜鉛の量に対するパーセンテージで表−６に
示ス。すべての臓器について測定しなかったので全体の
亜鉛量は１００％にならない。しかしながら、消化管洗
液中に存在しない亜鉛は、たとえすべてが確認されなく
ても、すべて吸収されたと考えられる。

この試験においては、亜鉛コンプレックスを十二指腸内
に投与した後、６０〜９０分の間にｄｎ中の６５ｚｎａ
度は最高になった。ｌ’　Ｉ）１０カラムを用いてフラ
クションに分離した試料面液において、放射能のほとん
どは血漿の高分子フラクションにみられ、低分子量フラ
クションにはみられなかった。このことは亜鉛が血漿蛋
白質に結合したことを示すものである。

表−６ ラットの帥々の組織における１ｌｌＥ鉛の分布（１１末
□、定 実施例９ （Ａ１　宙ＭＴＩＩＩ　１　１ｒｔ＋ｌ！ｍ　Ｓ＋　Ｑ
　Ｉデ　ｌ　ｆ４ｍｍｕ　、　自−−亜鉛（Ｐ’　ルト
ールをマルトールと１＝３２の重量比で混合することに
よって、２：１亜鉛（Ｉｌ＋マルトールおよびマルトー
ルを含有する製剤を得た（亜鉛１東量部あたりマルトー
ル２０市量部含有）。

得られた製剤を５０ｍｇに分割し、標準的なゼラチンカ
プセル（１６Ｘ５＋＋＋ｉ）に加えた（各カプセルは約
２．５ｍｇの亜鉛を含有する）。これらのカプセルは、
前記のジョーンズの文献に記載の方法と類似した小規模
法によって、セルロースアセテートフタレート／ジエチ
ルフタレート層を用いて被覆した（カプセル表面ｌ　ｃ
ｔｄあたりの被直舒は６ｍｇ　）。このようにして得ら
れたカプセルは胃内においては耐解離性を示すが腸内に
おいては解ＨｊｆｌＩする。

（均　前記（Ａ）で用いた２：１亜鉛（ＩＩ）マルトー
ルおよびマルトールとの混合物の代りに、２：ｌ亜鉛（
［１１マルトール、３：１鉄（ＩＩＩ）　マルトールお
よびマルトールを２：２３：５の重量比で配合すること
によって重量比が２：１５：１３５（結合成分および非
結合成分）の亜鉛：鉄：マルトール製剤を調製した。各
カプセルは亜鉛的０．６５ｍｇおよび鉄５ｍｇを含有す
る。

特Ｗ［出願人　ナショナル・リサーチ・ディベロップメ
ント・コーポレイション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１種のリガンドが、（１）環炭素原子に
   結合した１個もしくはそれ以上の水素原子が炭素原子数
   １〜６の脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒド
   ロキシ−４−ピロンもしくは３−ヒドロキシ−４−ピロ
   ン、または（２）窒素原子に結合した水素原子が（１）
   脂肪族アシル基、（１１）炭素原子数１〜６の脂肪族炭
   化水素基、または（ｍ）脂肪族アシル基、アルコキシ基
   、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、カルボキン基、脂
   肪族エステル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基およびスル
   フォ基から成る群から選択される１種もしくはイオン化
   性基以外の場合はそれ以上の置換基によって置換された
   脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに所望により
   、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原
   子が該置換基、炭素原子数１〜６族エステル基、ハロゲ
   ン基もしくはヒドロキシ基によって置換された脂肪族炭
   化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−４
   −オンもしくは３−ヒドロキシピリド−２−オンから供
   与される亜鉛（用コンプレックス〔但し、各リガンドが
   ３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン、ｌ−メチル
   −３−ヒドロキシピリド−４−オンもしくは１−　（２
   ’−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシピリド−４−
   オンから供与されるコンプレックスを除く〕。 ２、特定のりガントもしくは各リガンドが別々に、（１
   ）環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原
   子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換
   された３−ヒドロキシ−４−ピロンもしくは３−ヒドロ
   キシ−４−ピロン、（２）窒素原子に結合した水素原子
   がＵ＋脂肪族アシル基、（１１）炭素原子数１〜６の脂
   肪族炭化水素基、または（ｔｉｔｌ　脂肪族アシル基、
   アルコキシ基、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、カル
   ボキシ基、脂肪族エステル某−ハロゲン某−ヒドロキシ
   蕃およびスルフオ基から成る群から選択される１種もし
   くはイオン化性基以外の場合はそれ以上の置換基によっ
   て置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さら
   に所望により、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ
   以上の水素原子が該置換基、炭素原子数１〜６の脂肪族
   炭化水素基、またはアルコキシ基、脂肪族エステル基、
   ハロゲン基もしくはヒドロキシ基によって置換された脂
   肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリ
   ド−４−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−２−オン
   または（：す亜鉛と共有結合し得る生理学的に許容され
   得る一塩基性二座リガントを供与し得る他の化合物から
   供与される亜鉛（■）コンプレックス〔但し、少なくと
   も１種のリガンドは化合物（１）もしくは（２）から供
   与され、また、各リガンドが３−ヒドロキソ−２−メチ
   ル−４−ピロン、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピリド
   −４−オンもしくは１−　（２’　−カルボキンエチル
   ）−３−ヒドロキシピリド−４−オンから供与されるコ
   ンプレックスを除く〕。 ３、化合物（３）が第１グループとしてエノール型ヒド
   ロキシ基もしくはカルボキノ基を、また第２グループと
   してアミン基もしくはヒドロキシ基を含有するか、また
   はモノカルボン酸である第２項記載のコンプレックス。 ４、化合物（３）が蟻酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、
   グルコン酸、アスコルビン酸、グリシノ、ロイノン、メ
   チオニン、フェニルアラニン、チロシン、バリン、また
   は該６種のアミノ酸から選択される同一もしくは異なっ
   たアミノ酸残基を含有するジーおよびトリーペプチドで
   ある第３項記載のコンプレックス。 ５化合物に３）がグルコン酸、アスコルビン酸、グリシ
   ノもしくはロイノンである第４項記載のコンプレックス
   。 ６、各リガンドが化合物（１）もしくは（２）から供与
   される第１項から第５項いずれかに記載のコンプレック
   ス。 ７、少なくとも１種のりガントが化合物（１）から供与
   される第１項から第６項いずれかに記載のコンプレック
   ス。 ８、各リガンドが化合物（１）から供与される第７項記
   載のコンプレックス。 ９、各リガンドが同一の化合物（１）から供与される第
   ８項記載のコンプレックス。 １０、　化合物（１）が、環炭素原子に結合した１個も
   しくはそれ以上の水素原子が炭素原子数１〜４の非環式
   アルキル基によって置換された３−ヒドロキソ−４−ピ
   ロンもしくは３−ヒドロキシ−４−ピロンである第１項
   から第９項いずれかに記載のコンプレックス。 １１、化合物が、環炭素原子に結合した１個もしくはそ
   れ以上の水素原子がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
   基もしくはイソプロピル基Ｇこよって置換された３−ヒ
   ドロキシ−４−ピロンもしくは３−ヒドロキシ−４−・
   ピロンである第１０項記載のコンプレックス。 １２、置換された３−ヒドロキシ−４−ピロンが２−位
   もしくは６−位に単一の置換基を有する第１１項記載の
   コンプレックス。 １２　１１／Ａ、　１ｌｌｔｎ　−１１＜　ｑ　−し　
   １．！　ｒ−１＋−、’７　Ａ　ｌ−’　ｌ−１’ノ３
   −ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン、３−ヒドロキ
   シ−６−メチル−４−ピロンもしくは２−エチル−３−
   ヒドロキソ−４−ピロンである第１１項記載のコンプレ
   ックス。 １４、少なくとも１種のリガンドが化合物（２）から供
   与される第１項から第７項いずれかに記載のコンプレッ
   クス。 １５、各リガンドが化合物（２ンから供与される第１４
   項記載のコンプレックス。 １６、各リガンドが同一の化合物（２）から供与される
   第１５項記載のコンプレックス。 １７、　化合物（２）が、窒素原子しこ結合した水素原
   子か（１）脂肪族アソル基、（１１）炭素原子数１〜６
   の脂肪族炭化水素基、または（＋＋＋）脂肪族アンル基
   、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪族エステル基、
   ハロゲン基およびヒドロキシ基から成る群から選択され
   る１種もしくはそれ以上の置換基によって置換された脂
   肪族炭化水素基によって置換され、さらに所望により、
   環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原子
   が該置換基、炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基、ま
   たはアルコキン基、脂肪族エステル基、ハロゲン基もし
   くはヒドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水素基
   によって置換された３−ヒドロキシピリド−４−オンも
   しくは３−ヒドロキシピリド−２−オンである第１項か
   ら第７項および第１４項から第１６項いすｔ＋Ｊ＞ｉこ
   記載のコンプレックス。 １８、化合物が、窒素原子に結合した水素原子か炭素原
   子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換され、さら
   に所望により、環炭素原子に結合した１個もしくは以上
   の水素原子か炭素原子数１〜６の同一もしくは異ｌよっ
   た脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシ
   ピリド−４−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−２−
   オンである第１７項記載のコンプレックス。 １９、特定のもしくは各々の脂肪族炭化水素基が炭素原
   子数１〜４の非環式アルキル基である第１８項記載のコ
   ンプレックス。 ２０、化合物が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
   およびイソプロピル基から選択された置換基によって窒
   素原子が置換された３−ヒドロキシピリド−２−オン、
   またはメチル基、エチル基、１１−プロピル基およびイ
   ソプロピル基から選択された同一もしくは異なった置換
   基によって窒素原子およびさらに２−位もしくは６−位
   の炭素原子が置換された３−ヒドロキシピリド−４−オ
   ンである第１９項記載のコンプレックス。 ２１、化合物が３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２
   −オン、１−エチル−３−ヒドロキソピリド−２−オン
   、３−ヒドロキシ−１−プロピルピリド−２−オン、３
   −ヒドロキシ−１−（１’−メチルエチル）−ピリド−
   ２−オン、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリド−
   ４−オン、１−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピ
   リド−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プ
   ロピルピリド−４−オンまたは３−ヒドロキソ−１−（
   １′−メチルエチル）−２−メチルピリド−４−オンで
   ある第２０項記載のコンプレックス。 ２２、リガンド供与化合物：亜鉛（川のモル比が２：１
   である第１項から第２１項いずれかに記載のコンプレッ
   クス。 ２３、両方のりガントを供与するヒドロキシピロンが、
   環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原子
   が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水ヒドロキシピロン：
   亜鉛（Ｉｌｌのモル比が２二ｌである中性亜鉛コンプレ
   ックス。 ２４、ヒドロキシピロンが２−エチル−３−ヒドロキシ
   −４−ピロンである第２３項記載のコンプレックス。 ２５、　（ａｌｌＪガント供与化合物：亜鉛（川のモル
   比か２：１で、特定のもしくは各々の該化合物が別々に
   （１）環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以」二の
   水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によっ
   て置換された３−ヒドロキシ−４−ピロンもしくは３−
   ヒドロキシ−４−ピロン、（２）窒素原子に結合した水
   素原子が（１）脂肪族アンル基、（１１）炭素原子数１
   〜６の脂肪族炭化水素基、または（＋ｎ）脂肪族アンル
   基、アルコキン基、脂肪族アミド基、脂肪族エステル基
   、ハロゲン基およびヒドロキシ基から成る群から選択さ
   れる１種もしくはそれ以」二の置換基によって置換され
   た脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに所望によ
   り、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素
   原子が該置換基、炭素原字数１〜６の脂肪族炭化水素基
   、またはアルコキン基、脂肪族エステル基、ハロゲン基
   もしくはヒドロキシ基によって置換された脂肪族炭化水
   素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−４−オ
   ンもしくは３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは（３
   ）亜鉛と共有結合し得る生理学的に許容され得る一塩基
   性二座リガントを供与し得る他の化合物である中性亜鉛
   コンプレックス〔但し、少なくとも１個のリガンドは化
   合物（１）もしくは（２）から誘導されるリガンドであ
   る〕およびｆ＋））非コンプレックス形態の同一の化合
   物または１種もしくはそれ以上の同一の化合物を含有し
   、非コンプレックス化合物：亜鉛コンプレックスのモル
   比が０．５：１〜１００：１である混合物。 ２６、各リガンドが化合物（１）および（２）から選択
   される化合物によって供与される第２５項記載の混合物
   。 ２７、各リガンドが化合物（１）から選択される化合物
   によって供与される第２６項記載の混合物。 ２８、ヒドロキシピロン化合物が第１２項から第１５項
   いずれかに記載の化合物である第２７項記載の混合物。 ２９．２個の同一のリガンドを有する単一の亜鉛コンプ
   レックスが、これらのりガントに対応する非コンプレッ
   クス化合物と共存した第２６項から第２８項いずれかに
   記載の混合物。 ３０．２個の異なったリガンドを有する単一の亜鉛コン
   プレックスまたは１個以−４二の亜鉛コンプレックスが
   、該コンプレックス中の各々のリガンドに対応する非コ
   ンプレックス化合物と共存した第２６項から第２８項い
   ずれかに記載の混合物。 ３１．３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロンオヨび
   ２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロンから選択され
   るリガンド供与化合物を２：１のモル比で含有する１種
   もしくはそれ以上の中性亜鉛（ＩＩＩコンプレックスお
   よび該コンプレックス中に存在するリガンドを供与する
   非コンプレックス形態の各化合物を、後者：前者のモル
   比かｏ５：１〜１００：１の割合で含有する混合物。 ３２、各々の非コンプレックス化合物：亜鉛コンプレッ
   クスのモル比が２＝１〜２０：１である第２５項から第
   ３１項いずれかに記載の混合物。 ３３、　（ａｌ特定のリガンドもしくは各リガンドが別
   々に、（１）環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以
   上の水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基に
   よって置換された３−ヒドロキシ−４−ピロンもしくは
   ３−ヒドロキシ−４−ピロン、（２ン窒素原子に結合し
   た水素原子が（１）脂肪族アシル基、（１１）炭素原子
   数１〜６の脂肪族炭化水素基、または（叩脂肪族アンル
   基、アルコキン基、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、
   カルボキン基、脂肪族エステル基、ハロゲン基、ヒドロ
   キシ基およびスルフオ基から成る群から選択される１種
   もしくはイオン化性基以外の場合はそれ以上の置換基に
   よって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、
   さらに所望により、環炭素原子に結合した１個もしくは
   それ以上の水素原子が該置換基、炭素原子数１〜６の脂
   肪族炭化水素基、またはアルコキン基、脂肪族エステル
   基、ハロゲン基もしくはヒドロキシ茶によって置換され
   た脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシ
   ピリド−４−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−２−
   オンまたは（３）亜鉛と共有結合し得る生理学的に許容
   され得る一塩基性二座リガントを供与し得る他の化合物
   から供与される亜鉛（用コンプレックス〔但し、少なく
   とも１種のリガンドは化合物（１）もしくは（２）から
   供与される〕、および（１））生理学的にＨ′Ｆ容され
   る鉄コンプレックスもしくは鉄塩を含有する混合物。 ３４、　（ａ）リガンド供与化合物：亜鉛（川のモル比
   か２：１で、特定のもしくは各々の該化合物が別々に、
   （１）環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水
   素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって
   置換された３−ヒドロキシ−４−ピロンもしくは３−ヒ
   ドロキシ−４−ピロン、または（２）窒素原子に結合し
   た水素原子が（１）脂肪族アシル基、（１１）炭素原子
   数１〜６の脂肪族炭化水素基、または＋ｍ＋脂肪族アシ
   ル基、アルコキシ基、脂肪族アミド基、脂肪族エステル
   基、ハロゲン基およびヒドロキシ基から成る群から選択
   される１種もしくはそれ以上の置換基によって置換され
   た脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに所望によ
   り、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以」二の水
   素原子が該置換基、炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素
   基、またはアルコキシ基、脂肪族ニスｆ　／Ｌ／基、ハ
   ロゲン基もしくはヒドロキシ基によって置換された脂肪
   族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド
   −４−オンもしくは３−ヒドロキソピリド−２−オンで
   ある中性亜鉛コンプレックスおよび（１３＋リガンド供
   与化合物：鉄（１１１１のモル比が３＝１の中性鉄コン
   プレックス（但し、特定のもしくは各々のリガンド供与
   化合物は別々に化合物（１）および（２）に定義される
   化合物である）を含有する混合物。 ３５、　亜鉛コンプレックスおよび鉄コンプレックス中
   の各リガンドが化合物（１）によって供与される第３４
   項記載の混合物。 ３６．ヒドロキシピロン化合物が第１０項がら第１３項
   いずれかに記載の化合物である第３５項記載の混合物。 ３７、鉄コンプレックスのリガンドが、亜鉛コンプレッ
   クス中に存在するリガンドを供与する化合物と同一の化
   合物または１種もしくはそれ以上の同一の化合物によっ
   て供与される第３４項がら第３６項いずれかに記載の混
   合物。 ３８、リガンド供与化合物：亜鉛（川のモル比が２＝１
   で、特定のもしくは各々の該化合物か別々に３−ヒドロ
   キシ−２−メチル−４−ピロンおよび２−エチル−３−
   ヒドロキシ−４−ピロンがら選択される１種もしくはそ
   れ以上の中性亜鉛（１［）コンプレックス、およびリガ
   ンド供与化合物：鉄（期のモル比が３＝１で、特定のも
   しくは各々の該化合物が別々に３−ヒドロキシ−２−メ
   チル−４−ピロンおよび２−エチル−３−ヒドロキシ−
   ４−ピロンから選択される１種もしくはそれ以」二の中
   性鉄０１ｌ）コンプレックスを含有する混合物。 ３９、亜鉛もしくは鉄にコンプレックス結合口た４０、
   非コンプレックス化合物が、亜鉛もしくは鉄とコンプレ
   ックス結合した各リガンドに対応して存在する第３９項
   記載の混合物。 ４１、混合物中の亜鉛：鉄の重量比が１：０．２５〜ｌ
   ：５０である第３２項から第４０項いずれかに記載の混
   合物。 ４２、重量比が１＝１〜１：２ｏである第４１項記載の
   混合物。 ４３、少なくとも１種のリガンドが（１）環炭素原子に
   結合した１個もしくはそれ以上の水素原子が炭素原子数
   １〜６の脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒド
   ロキシ−４−ピロンもしくは３−ヒドロキシ−４−ピロ
   ン、または（２）窒素原子に結合した水素原子が（１）
   脂肪族アンル基、（１１）炭素原子数１〜６の脂肪族炭
   化水素基、またはｆｉｌｉ１脂肪族ア脂肪族アン用基キ
   ン基、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、カルボキシ基
   、脂肪族エステル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基および
   スルフオ基から成る群から選択される１種もしくはイオ
   ン化性基以外の場合はそれ以」−の置換基によって置換
   された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに所望
   により、環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の
   水素原子が該置換基、炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水
   素基、またはアルコキン基、脂肪族エステル基、ハロゲ
   ン基モジ＜はヒドロキシ基ｃこよって置換された脂肪族
   炭化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−
   ４−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−２−オンから
   供与、される亜鉛（用コンプレックス、および生理学的
   に許容される希釈剤もしくはキャリヤーを含有する医薬
   用組成物。 ４４、特定のりガントもしくは各リガンドが別々に、（
   １）環炭素原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素
   原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置
   換された３−ヒドロキシ−４−ピロンモシクは３−ヒド
   ロキシ−４−ピロン、’（２）窒素原子に結合した水素
   原子が（１）脂肪族アシル基、（１１）炭素原子数１〜
   ６の脂肪族炭化水素基、または１ｉＤ脂肪族アンル基、
   アルコキン基、脂肪族アミン基、脂肪族アミド基、カル
   ボキシ基、脂肪族エステル基、ハロゲン基、ヒドロキシ
   基およびスルフオ基から成る群から選択される１種もし
   くはイオン化性基以外の場合はそれ以」二の置換基によ
   って置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さ
   らｌこ所望により、環炭素原子に結合した１個もしくは
   それ以」二の水素原子が該置換基、炭素原子数１〜６の
   脂肪族炭化水素基、またはアルコキシ基、脂肪族エステ
   ル基、ハロゲン基もしくはヒドロキシ基によって置換さ
   れた脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒドロキ
   シピリド−４−オンもしくは３−ヒドロキシピリド−２
   −オンまたは（、す亜鉛と共有結合し得る生理学約０こ
   許容され得る一塩基性二座リガントを供与し得る他の化
   合物から供与される亜鉛（［１コンプレツクス〔但し、
   少なくとも１種のリガンドは化合物（１）もしくは（２
   ）から供与される〕、および生理学的に許容される希釈
   剤もしくはキャリヤーを含有する医薬用組成物。 ４５　コンプレックスが第３項から第２４項いずれかに
   記載のコンプレックスである第４４項記載の医薬用組成
   物。 ４６、第２５項から第４２項いずれかに記載の混合物お
   よび生理学的に許容される希釈剤もしくはキャリヤーを
   含有する医薬用組成物。 ４７．３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン：　亜
   鉛（Ｉｌｌ　ノモル比が２：１である中性亜鉛コンプレ
   ックス、２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロン：　
   亜鉛（川のモル比が２：１である中性亜鉛コンプレック
   ス、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロンおよび２
   −エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロンとの混合物を生
   理学四に許容される希釈剤もしくはキャリヤーと共に含
   有する医薬用組成物。 ４８．３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン：鉄（
   １１［１のモル比が３：１の中性鉄コンプレックスおよ
   び／または２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロン：
   　１（ＩＩＱのモル比が３：ｌの中性鉄コンフレックス
   をさらに含有する第４７項記載の医薬用組成物。 ４９、希釈剤もしくはキャリヤーが、非滅菌性で、ピロ
   ゲンを含む水、有機溶剤もしくはこれらの混合物以外の
   ものである第４３項から第４８項いずれかに記載の医薬
   用組成物。 ５０　滅菌性で、ピロゲンを含まない希釈剤を含有する
   第４９項記載の医薬用組成物。 ５１、固体状キャリヤーを含有する第４９項記載の医薬
   用組成物。 ５２、経Ｃ１投与に適した第４３項から第４８項いずれ
   かに記載の医薬用組成物。 ５３、タフレットまたはカプセル形態の第５２項記載の
   医薬用組成物。 ５４　徐放性形態の第４３項から第４８項いずれかに記
   載の医薬用組成物。 ５５、胃内におけるよりも腸内において１種またはそれ
   以上のコンプレックスを放出するのに適した第４３項か
   ら第４８項いずれかに記載の医薬用組成物。 ５６、水性酸性条件下で耐溶解性を有する物質によって
   １種またはそれ以」二のコンプレックスをカプセル化し
   た第５５項記載の医薬用組成物。 ５７、水性酸性条件下で耐溶解性を有しかつ水性非酸性
   条件下で溶解するのに適した固体状物質によって１種ま
   たはそれ以上のコンプレックスをカプセル化した第５６
   項記載の医薬用組成物。 ５８、ユニット投与形態の第４３項から第４８項いずれ
   かに記載の医薬用組成物。 ５９、栄養物と共に第４３項記載の亜鉛コンプレックス
   を含有する食物。 ６０、栄養物と共に第４４項記載の亜鉛コンプレックス
   を含有する食物。 ６１、第３項から弗２４項いずれかに記載のコンプレッ
   クスを含有する第６０項記載の食物。 ６２、栄養物と共に第２５項からｑ３４２項いずれかに
   記載の混合物を含有する食物。 ６３、患者処置用の亜鉛（川（３−ヒドロキシ−２−メ
   チル−４−ピロン）２゜