JPS5995052A - 医用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生体組織との適合性および抗血栓性等の優れ
た新規な医用材料に関するものである、。

近年、人工腎臓、人工む緘、人工血管などの人工城器や
、各柚カテーテル知、バック類、１！Ｉ液回路をはじめ
柿々のチューブ類などの医療器具に多ぐの高分子材料が
使用されるようになってきた。

これら医用材料に用いられる高分子材料の殆んどは、従
来から他分舒で用いられてきた既存の材料を転用したも
のでめシ、特に生体と直接接する用途に用いた場合に生
体適合性の欠除に起因して神棚の好ましくない異物反応
を起すことがあシ、重大な問題となっている。医用材料
が具備すべき。

生体適合性は用途によって異なるが現在最も問題視され
ているのは、血液と接する場合においては、血液凝固を
もたらしたシ、生体組織と接する場合には細胞を刺激し
、炎症を惹起したシする現象である。ちなみにポリエー
テルポリウレタンウレアやポリエーテルポリウレタンと
ポリジメチルＶロキサンとのブロック共重合体等は抗血
栓性材料として知られており、これらは人工８緘用ポン
プ材料やバルーンカテーテ〃などのような弾性体として
用いる場合には一応満足な適合性を発揮する。

しかし生体組織との親和性が特に要求される用途、例え
ば人工血管や透析時に用いられるＶヤント類、創傷被覆
材、縫合糸などへの適性は十分と言えずまた人工腎臓を
はじめ種々の血液浄化Ｖステムの重要な部分である膜素
材として利用することは出来なかった。

本発明者らはこうした杖況のもとて生体組織適合性なら
びに抗血栓性のすぐれた合成高分子材料を開発すべく、
鋭意研究を進めたところ、以下に詳述する如く、特定の
構成成分からなるポリアミド変性七グメント化ポリウレ
タンが極めてすぐれたものであることを見出し舷に本発
明を完成した。

すなわち本発明はセグメント化ポリウレタン・ポリアミ
ド共重合体を構成素材とする医用材料を提供するもので
あシ、よ）詳細にはポリエステルおよび／ｌたはボリエ
ーテＡ／鎖とポリアミド鎖とがウレタン結合およびウレ
ア結合によってブロック型に共重合したポリアミド父性
ポリウレタン樹脂力ｉ目織虐合性、抗血栓性共にすぐれ
、且つ加工性ならびに機械的特性においても優れたもの
であるという新たな知見を基に成されたものである。

以下本発明に係る医用材料の構成素材であるセグメント
化ポリウレタン・ポリアミド共重合体の代表的な原料成
分及び製命法を明らかにすることによって本発明の構成
を明確圧していく。

まず代表的な原料成分としては、（１）両末端にイソシ
アネート基と反応し律る活性水素を有する基を持つ分子
量５００〜５０００のポリエステル及び／又はポリエー
テル、（１１）ジイソシアネート類、（曲イソシアネー
ト基と反応し傅る活性水素を有する基を持つ分子！４０
０以下の低分子化合物、及びｄＶ）両末端にアミノ基を
有する分子ｆｉ５００〜８０００のポリアミドの４成分
が挙げられる。そして上記（１）成分のうちポリエステ
ルとしてはエチレングリコール、プロピレングリコール
、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコー
ル。

ネオペンチルグリコール、ヘキサメチレングリコール、
デカメチレングリコール、１．４−ジヒド四キシＶクロ
ヘキサン、１．４−Ｖクロヘキサンジメタツールなどの
ジオ−／Ｌ’Ｍと、蓚酸、コハク酸、グルタル酸、アジ
ピン酸、アゼライン酸、セパチン酸、ドデカンジカルボ
ン酸、ダイマー酸などの脂肪族ジカルボン酸」テレフタ
ル酸、イソフタル酸などの芳香族ジカルボンａｌｌ、４
−シクロヘキサンジカルボン酸などの脂環族シカ〃ボン
酸墨又はそれらのエステル形成性誘導体とから得られる
ポリエステルジオール類、Ｃ−カプロラクトンなどの開
環重合によって得られるポリラクトンジオ−、ルなどが
例示され、更には末節に水酸基以外、例えば、アミノ基
や酸とヒドラジド基のようなイソシアネート基と反応し
得る活性水素を有するポリエステルでも差支えな−、ま
たポリエーテルとしては、ポリエチレングリコ−〃、ポ
リプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコー
ルの重油もしくはブロック共重合体およびポリエーテル
の末端にアミノ基を有するもの等の両末端に活性水素を
有するポリエーテルが挙げられる。これらポリエステル
及びポリエーテルはセグメント化ポリウレタン鎮の基本
骨格となるものであるが、両者は物性的Ｋｉｔぽ同一の
性能を有しているので、夫々皐独で用いても、あるい／
ｌｉ２種以上を併用し最終的に共重合させることもでき
る。淘これら巾成分の分子量は５００〜５０００範囲が
好ましい旨先に述べたが、その坤由は、分子量が５００
未満では物性的に＠ｌ！（なシ、フィルムおよびチュー
ブなどの成形品がもろくなる誤同時に、固相におけるミ
クロ相分離ＭＩｔ６の発現が不明確となるためか、血液
適合性が低下する。一方５０００ｔ−越えると特性的に
柔か（なシ過ぎて成形物の表面が粘着性となるといった
欠点がある。

次Ｋ　（１１）成分のジイソシアネート類は、上記（１
）成分及び後述するａｌｌ）成分との間でウレタン結合
を生せしめる為の不可欠の成分であシ、代表的なものト
シてｔｉ２．４−）リレンジインシアネー）、２．６−
ドリレンジイソシアネートあるいは両者の混合％＋、ｋ
ｒｖリレンリイソシアネート、４．４’−ｖフェニルメ
タンジイソＶアネー）、４．４’−ジフェニルプロパン
ジイソノアネート、フェニレンジイソシアネート、ナフ
タレンジイソシアネートなどが挙げられる。また０１１
）成分の低分子化合物とは鎖伸長剤として配合されるも
ので、前記（１）成分と同様イソシアネート基と反応し
得る活性水素を有する基を持つものでなければならず、
具体的な吃のとしてハ、エチレングリコール、１１．８
−プロピレングリコール、１．２−プロピレングリコ−
Ａ／、１，４−ブタンジオール、１．５−ベンタンジオ
ール、１．６−ヘキサンジオール、ｌ、６−Ｖクロヘキ
サンジメタツール、ジエチレングリコール、トリエチレ
ングリコールなどのジオールＭｌエチレンジアミン、１
．２−プロピレンジアミン、ｌ、４−ブチレンジアミン
、２，８−ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン
、ミクロヘキサンジアミン、ピペリジン。

１．４−ジアミノピペラジン、キリリレンシアミン、ト
リレンジアミンなどのジアミン類書ヒドラジン、モノア
ルキルヒドラジンなどのヒドラジンｍｓアジピン酸ジヒ
ド９レドなどの酸ジヒドラジド類；エタノールアミン、
アミノプロピルアルコール、３−アミノＶクロヘキＶル
アルコールなどのアルカノールアミン知などが挙げられ
る。向これら０１１）成分の分子量が４００を越えると
最終製品（例えばフィルム、チューブなどの）強度が弱
くなる。

最後に前記４■成分はポリウレタン鎖の変性剤として極
めて重要な成分であシ、代褒的なものとしてはラクタム
の開環重合によって得られるポリピロリドン、ポリカプ
ロリフタム、ポリウンデカノラクタム、ポリドデカノラ
クタムやヘキサメチレンジアミン、オクタメチレンジア
ミンのような炭駆数４〜１２程度のジアミン類と脂肪族
ジカルボン酸とを重縮合させて得られる例えばポリヘキ
サメチレンアジパミド（６，６−ナイロン）、ポリへキ
サメチレンジアミン（６，９−ナイロン）、ポリへキサ
メチレンジアミン（６，１０−ナイロン）、ポリへキサ
メチレンドデカノアミド（６，１２−ナイロン１＋６−
アミノカプロン酸、１１−アミノウンデカン酸のよりな
Ｗ−アミノ酸をＲ６合させて得られるポリアミド；ε−
カブロックタムまたは６．６−ナイロン塩と！＃意数２
−１４の脂肪無ジアミン、炭票数６〜２２の。、−アミ
ノＭ、イソフタＡ／酸、テレフタル酸、オルトフタル酸
、キシリレンジアミン、フェニレンジアミン、メチレン
ビス（４−アミノＶクロヘキサン）などとを共重合して
得られる共重合ポリアミド類などが挙げられる。

伺これらポリアミドの分子量は５００〜８０００のもの
が好ましい。その理由は分子量が５００未満では血液適
合性が低下し、一方５ｏｏｏを越えると最終製品の物性
が硬（なシ、引裂強度の低下、などをもたらすことから
である。従ってその製造に当っては、両末端にアミノ基
が存在し且つ平均分子量が上記好適範囲となる様にアミ
ン成分と酸成分とのモル比を適宜調整する必要があるが
、一般的にはアミノ成分／酔成分のモル比を１．０５〜
２．００の範囲に設定するととＫよってその目的を達成
することができる。尚ラクタム類から得られるポリアミ
ドの場合は末端をアミノ基に変換する必要があるが、そ
の為の最も好ましいジアミンはへキサメチレンジアミン
、テトラメチレンＶアミン、キシリレンジアミン醇であ
る。

本発明のセグメント化ポリウレタン・ポリアミド共重合
体は、上記（１）〜翰成分を同時又は遂次反応させるこ
とによって製造されるが、最も好ましい！＃造方順を例
示すれば次の通シである。

〔Ｉ〕ポリエステル及び／又はポリエーテル（１）とり
イソシア←ト（ＩＩ）を混合反応させた後、低分子量鎖
伸長剤（ｉｌｌ）をポリアミド４ｖ）溶液に混合溶解し
た溶液を前記混合反応液に添加し反応させる方法。

〔旧ポリエステル及び／又はポリエーテル（１）とジイ
ソシアネー）　（１１）および低分子鎖伸長剤（１１０
を混合反応させ、その後ポリアミド６Ｖ）溶液を添加し
反応させる方法。

〔…ポリエステル及び／又はポリエーテル（１）、低分
子′Ｉｋ頗伸長剤（＋＋ｒ）及びポリアミドＩＶＩ溶液
を混合溶解した後、これにジイソＶアネー）　（ＩＩ）
を加えて反応させる方法。

（ＰＤ各成分（１）〜−■を適量ずつ分割し反応させる
方法。この場合ポリアミド溶液は、無機塩類を溶解した
Ｎ、Ｎ−二ｔａｎアミド溶液にポリアミドを溶解するこ
とによシ調整するのがよ＜、Ｎ、Ｎ−二置換アミド化合
物としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルプロピオンアミド、メトキシジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホ
アミド等を車独で或いＦｉ２ｍ１以上を組合せて使用す
ればよい。又無ｓｉ！塩類としては、塩化リチウム、塩
化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化力ＩＬ／ｌ／ウ
ム、などが一般的であるが勿論これらに限定される訳で
はない。淘前記原料成分（１）〜４ｖ）の配合比率は、
各成分の分子量及び最終製品の重合度（分子量即ち物轡
尋を考慮して適当に定めるべきであるが、少なくともダ
リアミド−■については最終共重合体中に占める含有率
がｌＯ重景チ超９０重ｔチ以下となる様に配合率を調整
することが望まれる。しかしてポリアミド４ｖ）が１０
３ｉＪ１１以下では従来の合成高分子材料と同様に生体
組織適合性を満足することができず、一方９０重量係を
超えるとポリウレタン成分の含有率が相対的に減少する
為機械的性能が乏しくなる。この様にポリウレタンをポ
リアミド変性することによって生体組織適合性が大幅に
改善される埋田は必ずしも明確にされた訳ではないが、
おそらく、ポリエステル鎖及び／又はポリエーテル鎖と
ポリアミトガ１とのウレタン結合及び／又はウレア結合
によって生じるブロック共重合体が、成形化により生体
組織や生体細胞に対して異物感を与えないミクロ相分＊
ｍａを形成する為と考えられる。何れにしてもこの様に
して得たポリアミド変性ポリウレタン樹脂は、優れた生
体組織適合性及び抗血栓性を有すると共に機械的特性に
おいても卓越したものであシ、しかも便用時における従
性や有害物の溶出本皆無である。従って人工血管、Ｖヤ
ント類、血液浄化用談、人工皮屑、人工心臓、人工弁、
人工気管１人工膀胱、人工尿管をはじめ、バッチ類、縫
合系など種々の医用材料として広範囲に活用することが
できる。

次に本発明の実施例を示す。尚実施例中の部は重量部を
意味するものとして、又抗血栓性の評価は桜井らの開発
したカラム法ＣＭａＫ）’ＯｍＯ］。

Ｃｈｅｍ、１７９．１１２１（１９７８））ｅ、ａｍ適
合性の評価は野−色らの方法〔人工臓器９巻８号、６７
８（１９８０））を参考にして行った。

実施例１ 平均分子量１８００のポリテトラメチレングリコール１
８０部およびエチレングリコ−＃　９．８部を重合容器
中に仕込みがメチルホルムアミドＣ以下ＤＭＦと略記）
１５０部を加え、窒素気流中で溶解する。この溶液にメ
チレンビス（４−フエ二〃イソシアネート）ｃ以下ＭＤ
Ｉと略記）１００部を添加溶解し、７０℃で６０分間攪
拌しながら反応を行った後、１０℃以下に冷却し、ＤＭ
Ｆ８７０部を加えて均一溶液とする。一方ε−カブロッ
クタムとへキサメチレンジアミン１モル比虐）を反応さ
せて両末端にアミノ基を有する平均分子量１８８７のポ
リアミドを製造し、これを、塩化リチウムを８優含有す
るＤＭＦ溶液に２６係となるように溶解調整したポリア
ミド溶液８００部を準備する。このポリアミド溶液を上
記で得た均一溶液に徐々に添加し、最終的に２０℃下で
１９００ポイズ、ポリマー濃度２８．２Ｊ、ポリアミド
部分４６．５係の変性ポリウレタン樹脂溶液を得７た。

このポリマー溶液の一部にメタノールを加え、樹脂を析
出した後、水およびメタノールで充分洗浄し乾燥した。

得られた梱脂０．４部をＤＭＦ１００部に溶解し、この
溶液を用いて直径２００μのガラスピーズに樹脂を被覆
した。樹脂被覆ビーズ０．５ｇを、両端にコックを有す
る内径８ｗの塩ビチューブ１０（ＩＩＩＩＫ最密充填し
、生理食塩水で満した。成犬順大静脈よシ１０ｍｔ’ｇ
景のメディカル用ディスボーザブ〃注射器を用いて２ｍ
ｅの新鮮面を採取し、ＩＭちに一定流速で押出し可能な
シリンジボンデにセットし、注射針を除去した注射器の
先端に前記ビーズ充填カラムを接続し、Ｌ２ｍｅ７分の
流速で１分間血液を流し、カラムを通過してきた血液を
ＥＤＴＡ処即された市販のポリドナービン０１１Ｏに採
取した。カラム通過血液中の血小から、カラ五通過後の
血小板数を差し引いた値で求めた。また材料間の血小板
粘着の相対比較は下式によシ求め、この値が少ない程、
血小板の粘着性が小さい、即ち、抗血栓性が良好である
ことを示す。

ガラスと−ズ単独に対する粘着数 評価結果を第１表に示す。

実施例２ ＳＮ施例１において、ε−カプロラクタムとへキサメチ
レンジアミンＣモル比１０／１）から得たポリアミドに
代えて、と−カプロラクタム、アジピン酸およびヘキサ
メチレンジアミンＣモル比ａ、２ｏ＋０．４０：１．０
０）から得た両末端にアミノ基を有する平均分子ｔ９８
７のポリアミド１４０部を８ｑｂ として実施例１と同様に重合し、２０”Ｃ下で１５００
ボイズ、ポリマーｍ１Ｍ２８．７９６、ポリアミド部分
８６．９係の変性ポリウレタン樹脂溶液を得た。次いで
実施例１と同様にして、ガラスピーズに樹脂を被覆後、
カラム法による抗血栓性の評価を行った。評価結果を第
１表に示す。

実施例８ 実施例１における、ε−カプロラクタムとへキサメチレ
ンジアミンＣモル比１０：１１かう得たポリアミドに代
えて、ε−カプロラクタム、イソフタル酸およびヘキサ
メチレンジアミン（モル比８．２０　：０．４０　：　
１．００　）から得た両末端にアミノ基を有する平均分
子量１０００のポリアミド１４０部を用いた以外は同様
にして重合し、２０”Ｃ下”ｔ’１９５０ボイス、ポｊ
Ｊ　７−　ａ度２８．７％、ポリアミド部分８６．９％
の父性ポリウレタン樹脂浴檜を得た。その後実施例１と
同様にしてカラム法による抗血栓性の評価を行った。評
価結果を第１表に示す。

比較例１ ポリアミドを含まない市販のメディカル用ポリエーテル
ポリウレタンＣ闇品名Ｍｏｂａｙ８５Ａ　）’に実施例
１と同様にして、カラム法によシ抗血栓性の評価を行っ
た。評価結果を第１表に示す。

第１表　　抗血栓性評価結果 実施例４ 平均分子Ｊｉ１２９０のポリテトラメチレングリコール
９フ９部、ＤＭＦ　９９９部、エチレングリコール９４
，２部及びＭＤ１部７９７部を重合容器に仕込み、７０
℃で４５分間反応を行った後、　１０”０以下に冷却し
、ＤＭＦ１７５６部を加え、均一溶液とする。一方ε−
カプロラクタム、アジピン酸およびヘキサメチレンジア
ミン（モル比８．２０：０．４０：１．００）から調整
した両末端にアミノ基を有する平均分子！９００のポリ
アミドを塩化カルシウム４チを含有するＤＭＦ溶液に２
０憾となるように開塾したポリアミド溶液８．２１９部
を準備し、これを前記均一溶液に徐々に添加し、最終的
に２０℃下で２１００ボイズ、ポリマー濃度２５優、ポ
リアミド部分２５．５ｑ６の変性ポリウレタン初詣溶液
を得た。このポリマー溶液の一部にメタノールを加え樹
脂を析出した後、水およびメタノールで充分洗浄した後
乾燥した。得られた樹脂１部をｉ）ＭＰ９９部に溶解し
、ｌＸ８ｃｙ＋のポリエステｉｖｗｓｍ製メツシュに２
０〜４０μｍの厚さに薄くコーティングし、純水で十分
に洗浄後、風乾した。尚ポリエステル製メツＶユとして
は市販のものを一麗夜エチルアルコールに浸漬し、純水
そしてエチルアルコール洗浄後乾燥したものを使用した
。樹脂でコーティングしたメツシュを７０％アルコール
に１週間浸漬し、滅菌した。生体内に槓込む前に生理食
塩水に浸漬し、この試料を雑釉成犬の背部筋肉内に植え
込み、４部Ｍ１間後に試料を周囲組楡とともに切除し、
１０％ホルマリンで固定後、パラフィンに包埋した。そ
の薄片をヘマトキシン−エオシンで染色し、光学顕微鏡
によって材料に対する組織反応を観察したところ基準（
−）に相当し、異物反応は認められなかった。また比較
の為本発明樹脂によるコーティングを省略したポリエス
テルメツシュ試料を用いて同様のテストを行ったとζろ
、基準（±）または（＋）に相当した。この結果よシ木
発明の樹脂は異物反応度の低いとされるポリエステルよ
り４良好であることがわかった。なお、異物反応度は細
胞レベルで観察し、その基準は次のように区分した。

（ハ）；細胞が植込み材料をとくに異物として認識しな
い。

（至）；（へ）と（イ）の中間 （ト）二細胞が異物として認識し、周囲に異物性巨細胞
や類上皮細胞が集まっているが、異物を取シ囲む細胞の
層が１０層以下程度で異物反応度は軽微なもの、 顛：（田と■の中間 （＋Ｈ）：著明な異物反応を示し％髄胞が幾重Ｖｃ４集
まシ塊シを形成する。

←→；餅）より強く細胞毒として作用し、周囲の細胞が
寝死に陥る。

２９０−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）セグメント化ポリウレタン・ポリアミド共重合体
   からなることを特徴とする医用材料。 （２、特許請求の範囲第１項において、セグメント化ポ
   リウレタン・ポリアミド共重合体中に占めるポリアミド
   成分がｌθ〜９０重量係である医用材料。 ｆ３ｉ特許請求の範囲第１又は２項において、セグメン
   ト化ポリウレタン・ポリアミド共重合体が。 （ｉ）両末端にイソシアネート基と反応し得る活性水素
   を有する基を持つ分子量５００〜５０００のポリエステ
   ル及び／又はポリエーテル、（ｉｌ）ポリイソリアネー
   ト類、（曲イソシアネート基と反応し得る活性水素を有
   する基を持つ分子量４００以下の低分子化合物、及びｔ
   ＋Ｖ＋両末端にアミノ基を有する分子量５００〜８００
   ０のポリアミド、を反応させたポリマーである医用材料
   。