JPS59212494A - フロインド−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明υ：１：フ［フィンドール化合物に関する１、／
Ｉ（発明の［１的ｄ１、鎮痛作用、抗炎症作用およびＦ
熱作用を有する粕規なフロインドール化合物を提供する
ことにある。

本発明の化合物は、式 テ表ワされる一ノロインドール化合物（以Ｆ、化合物ｌ
と称する１、）である１、 化合物１はＪｉｌｊ々の方法にて製造できるが、好捷し
くは、例えば次の方法にて製造することができる１、す
なわち、６−１−リフルオロメチル−４１１−フロ（３
，２−’　ｂ　、］］インド−ルー２−カルボン酸ニス
デをＮａＯＨ，に、ＯＲなどのアルカリで加水分解して
ス・１応のカルボン酸とし、これを塩化チオニルなとに
よってｚ＝１応の酸クロリドに変えたのち、モルポリン
を縮合させて２−モルホリノカルボニル−６−ドリフル
オロメチルーフロ〔ろ、２−ｂＪインド−ルとする。こ
れに２−エチルヘキ→）−フィルタ０１）トを反応させ
て化合物１を得ることができる１、なお、６−１−リフ
ルオロメチル−４Ｈ−ノロ〔３゜２−ｂ：１インドール
−２−カルボ／酸エステルは、特開昭５２−３０９６号
に記載された方法により製造することができる３、ずな
わち、６−ドリフルオロノヂルー４Ｈ−フロ（５，２−
１）　〕〕インドールー２−カルボ／酸エチルエステの
製造について説明すると、４−トリフルオロメチル−２
−ニトロアニリノ煮曲硝酸すトリウｌ、／塩酸で／アゾ
ニウノ、１：＋、；とじ、これにフランカルボン酸を塩
化第一銅存在下反応させて５−（２−二１・１７−４−
トリフルイ「１７ゲルフ、−ル）−フランカルボン酸を
得る。

５−（２−二１・ロー４−）’ＩＪフルオロメチルフェ
ごル）−フランカルボン酸をエタノール／硫酸てエチル
エステ／Ｌとした後、バラノウ１５カーボノヲ触媒とす
る接触点ノしにより５−（２−−アミノ−４−）　リフ
ルオ「Ｊメチルフェニル）−フランカルボン酸エチルエ
ステルを得る１、これを、丙び卯硝酸−）トリウム／塩
酸でジアゾニウノ、塩としだ後、ア＞化すｌ・リウノ・
を反応させて５−（２−アジド−４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−フランツツルボ／酸エチルエステルヲ得
、ジクロロベンゼン中加熱閉環し、て６−ドリノル：Ａ
ｒ＋メヂル−４，１１−７ｒ＋（３，２−ｂ　Ｊインド
−＃−２−カルボッ酸エヂルエスデルを１１）る。

本発明の化合物１は、優れた鎮痛作用、抗炎症イ′１川
を有し、医薬として有用である。。

以Ｆ、試験例を挙げ、化合物Ｉが極めて低用量でも強力
な作用を有することを示すとともに、実施例により本発
明の詳細な説明する。

試験例１　〔鎮痛作用〕 （１）酢酸ライジング法 体重２０ｇ前後のｄｄＹ系雄性マウス（１群１０匹）に
０７％酢酸０１ｍｅ／１０　ｆを腹腔内投すし、ライジ
ング症状を牛しさせた３、０３％ＣＭＣ溶液に化合物ｌ
を懸濁した液を酢酸投与３０分前に経口投句、シ、酢酸
投り１０分後から１０分間のライジングを調べ、その抑
制率からＥＤＳｏ値を求めた。

（２）ランダル・セリ、１・法 ４週令のウィスター系雄性う、１・（１ｒ！ｆ　６匹）
を用い、その左右後肢の疼痛閾値を１時間間隔で２回測
定後、右後肢煎皮Ｆに２０％イースト液０１？ｌｌｅ　
／う、１・を注入し、更にその２時間後に化合物１を経
「１投！うし、その後４時間の間、１時間毎に左右後肢
の疼痛閾値を測定した１、対照群の右後肢の平均疼痛閾
値低下率を１００％として、その５０％以上疼痛閾値が
上昇した場合を鎮痛効果陽性と［−５てＥ　ｌ’）５ｏ
値を求めた。

（，３）その他の方法 ６週令のＳＤ系雄性う、１・（１群６匹）を用い／ζ−
ｒシュバント・フレクンヨノ・〈イン法および体重２〔
］ｇ前後のｄｄ、Ｙ系雄性マＴ′ノスＣ１ｙ！ｖｉｏ匹
）を用い／ζブレノ／ヤー法によって、化合物Ｉの鎮痛
作用を調べ、そノ１らのＥｕ２Ｏ値を求めた３、以上の
結果を第１表に７Ｊｅず１、 試験例２　〔イースト発熱に対する下貼作用］１８週令
のウィスター系雄性ラット（１群８匹）を月１い、あら
かじめその背部皮下Ｖこサーミスターを挿入シ、挿入後
に３０分間隔ｆ　２　ｔｉｌｌイ４’　Ｉ’！ｉｉｌを
ｊｉｌｌ　５＋Ｌし、た。そノ後、７５％イーＸ＋−液
１．　Ｏｍｅ　／　１０　’Ｏグを皮Ｆ投すし、投−、
ｇ、　５時間後に体温を測定し、０８゜以上体温が−に
昇したう、トを選びかつ群間に差がないようにした後、
化合物１を経口投匂し、その後６時間、１時間毎に体温
を測定しだ３、化合物１のピーク時における対照群に対
する発熱抑制率よりＦ２Ｄ、。値を求めた。

その結果、ＦＤ５ｏ値ｔ　ｓ　ｍｇ　／　Ｋｙを得た。

試験例３　〔カラゲニン浮腫法による抗炎症作用〕体重
１２　Ｏｆ前後のウィスター系雄性う、ト（１ＢＴ−１
ｏ匹）に化合物Ｉを経口投与し、１時間後に０５％カラ
ゲニン０．１ｍ６／ラットを右後肢足ＦＪ、ｊ：皮［に
注射して、その定容積を測定し、カラゲニン／４二射前
の定容積に対する浮腫率を求めた。対１＠、　７’羊と
検体投ｌｊ群の浮腫率から面積法により抑制率を勢出し
、ＥＤ、ｏ値を求めた。

その結果、ＫＤ５ｏ値７０〜／Ｋｇを得だ。

試験例４　　（’　ｊ、３．　Ｊ７１′ＨＪ件１体中２
０！７前俵二のｄ−ｄＹ系雄性マウ？、（１１ｊｌ　＋
　０匹）に化合物ｌを＋　ｏ　ｏ　ｏ　ｒｒｑ／Ｋｙ経
口投与した結）」１１、化白例は請められ庁か−）だ１
、Ｊ、ｋｉｉ例　１ ６−］］リプルオロメーｙルー４］−ソロ〔３２−１１
＋イノｌ’−１１，，−２−カルボン（ｌｐｉルミエチ
ル、　ｐ。

２２４〜２２５’Ｃ）５″ｉを１０％水酸化すＩ・リウ
ノ、水溶液２０ｍｅとア±１・＞　５０　ｍｅとのン昆
液にυ］１え、ＺＪ幅で６０分間ｊｌ’、Ｌ　／こ７、
こｉｔを濃縮し、てアセト７・イ１基ｌｉ　ｊｉｂさせ
グー汝、塩酸酸性とし、析出した６−１リフルオロメチ
ル−４Ｈ−フロ（３，２１）　、’ｌイ／ドールー２−
カルボン酸／１．２　ｇをρ取した１、こノ１を良く乾
燥後、べ／セフ　５０　ｍ／中に加え、塩化チ」ニル５
　ｍｌを滴下して１時間加熱還流した。過剰の塩化チオ
ニルおよびべ／センを留去し６−トリフルオロメチル−
４Ｈ〜ノロ〔６，２−ｂ　Ｂ１インドール−２−カルボ
ン酸クロリド３５９を得た。

こ１１をアセト７１０　ｍｅとジクｏ　ルメタン１０ｒ
ｎｅとの混液に溶解し、モルホリン３７をジクロルメタ
ン５　ｍｅに溶解した離液を攪拌下部下し、滴トー終ｊ
′後室温で３０分攪拌して水を加え、析出した結晶をＰ
取、水洗し、−）′セトンー石油エーテルより再結晶し
て２〜モルホリノカルボニルー６゛、−トリフルオ「Ｊ
メチル−４Ｈ−フロ（ｓ、　２−　ｂ、　’Ｊインドー
ル（ｍ、ｐ、２２１５〜２２２．５℃）５０２を得た。

ｌこの結晶をジメチルホルムアミド４０ｍ１に溶解した
溶液を、水素化ナトリウム０２３７をジメチルポルムア
ミド５　ｍｌに懸濁しだ液に攪拌−ト滴下し、次いで、
２−エチルヘキサノイルクロリド１６２をｉＫ５　トし
た後、室温で１時間攪拌した。反応液にジクロルメタン
１００　ｍｌを加え、希塩酸および食塩水で洗浄して、
乾燥後、ジクロルメタンを留去し、ｎ−一・キザンより
ｉＪ４結晶して４−（２−エチルヘキザノイル）−２−
モルホリノカルボニル−６−ドリフルメロメチルーフロ
（３，２−ｂ：）インドール２３２を得た、１ ｍ、ｐ、　１０７〜１０８℃ 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２０４Ｆ３として）■甲　
論イ１白　　：　　　（：６２．０５．Ｈ５，８７、＞
＋６．０５実４川イ１白　　　　（Ｌ６２．１８．Ｈ５
，８２，Ｎ５．９５Ｍ　Ｒ，１，１［＋　スベクｉ　ル
：　ｍｌｅ　（Ｍ’　）４６４特許用１如人　　友１Ｆ
製薬株式会利 代理人　弁理士　　北　　川　　富　　造手続補正書（
自発） 昭和５８年９月９日 特約庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第８５１０１、 発明の名称 フロインドール化合物 ６補市をする者 事件との関係　特許出願人 住所東京都豊島区高田３丁目２４番１号住所〒１７１東
京都豊島区高田６丁目２４番１号大正製薬株式会社内 電話　東京　９８５−＋Ｍｉ ５袖１１の９Ｊ家 ｉ１月イ川用Ｘｌ） ６袖」Ｆの内も 明細、＋１の浄冑 （内外に変更なし）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. で表わさＩ］るフロインドール化合物。