JPS59212492A - プソイドモン酸銀、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプソイドモン酸銀（ｓｉｌｖｅｒｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｔｅλそれを含有する組成物及び）。

ソイドモヌスに係る感染の治療におけるその使用に関す
る。

プソイドモン酸はｐｓｅｕｄＯｍｏｎａｓ　　ｆｌｕｏ
ｒｅｓｃｅｎｓを好気培養することによシ製造した抗生
物質である。この化合物は下記の式（Ｉ）で表わされる
ものでおるが、とのもの並びにその塩及びエステルは英
国特許第１３９５　９０７　　号に開示されておシかつ
特許請求されている。

プンイドモン酸及びその塩及びエステルは各種して活性
であるが、これらはプソイドモナス種に対して有用な水
準で活性ではない。

プソイドモナス微生物は火傷及び傷を感染させる傾向が
ある。このような感染は、微生物が抗生物質に対して特
に感受性があるわけではないので応々にして治療しにく
い。

本発明において篤くべきことにプソイドモン酸銀がプソ
イドモナス微生物、特にｐｓ６ｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒ
ｕｇｉｎｏｓａ　（緑１１’ｔｔｉ　ｆｉｘ　）、すな
わち「縁膜」感染のＥＮ因剤、に対して活性であること
が見出された。

ノンイドモン酸銀塩は上記の特許あるいはいか々る他の
刊行物中に特に開示されてはおらず従って新規である。

従って、本発明はある観点においてプノイドモン＾１段
提供する。

まだ、本発明は人間または動物の身体の治療に使用する
／こめのプソイドモン酸銀を提供する。

プソイドモナス属に対するその驚くべき活性とは別に、
プソイドモナス属はプンイドモン闇及びプソイドモン酸
ナトリウムのものと同様の病原菌に対する活性スペクト
ルを有する。

従って、本発明はまた人間及び動物の身体の治療におけ
る、特に感染した傷及び火傷を治療するために使用する
だめのプソイドモン酸銀を提供する０ 本発明はまた水溶液中で銀イオン及びフ゛ソイドモン酸
またはプソイドモン酸イオンを反応させ、次いでかくし
て生成したプソイドモン酸銀を回収することを含むプソ
イドモン酸銀の製造方法を提供する。

好適には、この方法はプソイドモン酸またはグソイドモ
ン酸塩、特にプソイドモン敵ナトリウムの水溶液に欽イ
オン源を添加することによシ達成される。

好適にはプンイドモン酸またはプソイドモン酸イオンの
溶液はＰｇｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎ
ｓ（ＮＣＩＢ　　１０５８６）を好気培養した生成物で
ある。このような溶液はその中で微生物が生育してしま
った培地であってもよく、あるいはこれは例えばこのよ
うな培地から欧州特許第０００５６１４号に記載された
ように極性、有機、水不混和性溶奴を用いてプンイドモ
ン敵を１＋１１出することによってこのような帛地ケ精
製することにより製造したものでめりてもよい。あるい
は、プンイドモン酸−，＋たはノ゛ンイじモノｒ？ｉイ
オンの溶液はブンイドモン酸丑たはＩ−ｒ　”ｚ　Ｌ　
＜はその塩を水性溶媒に溶解することにより製造できる
。好ましくは、溶液は純粋なプソイドモン蝦ナトリウム
を水に溶解することにより製造される。

欽イオン源は好ましくヲー１硝酸銀苔たは炭ｈ２銀のよ
うな口」°イ“’ａ　１＜Ｉ：銀塩である。

本発明は史に実質的に純粋な形態、Ｑ〕−ｒしくけ純度
７５％以上の、よシ好ましくは純Ｊｊ［９０％以」二の
、最も好１しくは純度９５チ以上のプソイドモント妹を
提供する。

水以外の溶媒を含イタする溶液から沈殿さゼる場合（徒
、プソイドモン市銀は水利形態も含めで、溶媒２ｉ１形
態で生造されうる。水溶液から沈殿させる載台は、ゾン
イドモン酸銀は水和形態となυうる。

従って、本発明は更に水和されたものも含めて溶媒和さ
れたプソイドモン敵銀を提供する。

プソイドモン酸銀はおれ粋な化合物（以下「医薬」と称
する）として膜力でき、あるいは好適な担体と組合せて
医薬組成物として投与できる。

従って、本発明はまたプンイドモン酸銀及び医薬として
適当なそのだめの担体を含む医薬処方を提供する。

本明細喘で用いた場合、「医薬として適当な３本処方は
任意の経路によシ膜力されるようにでき、これは治療中
の病気によシ異なる。通常は、処方は皮膚、耳または眼
に適用するための局所溶液または懸濁液として提供され
る。あるいは、処方はエアロゾールとして適用ブるため
の乾燥粉末であってもよく、あるいは傷及び火傷のだめ
の薬剤含浸包帯として提供され１もよい。

皮膚に局所適用する場合、医薬はクリーム剤。

ローション剤または軟膏剤に調製することができる。こ
の医薬のため使用できるクリーム剤または軟膏剤処方は
この分野でよく知られておシ、例えばＬｅｏｎａｒｄ　
Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓ出版の１（ａｒｒｙのＣｏｓｍｅ
ｔｉｃｏｌｏｇｙ　のような医薬品及び化粧品の標準的
教科書及び英国局方に記載されている。あるいは、この
医薬は通常の希釈剤及び噴射剤を使用したエアロゾール
からの乾燥粉末として適用できる。

耳への局所適用の場合、この医薬は適当に液体担体、例
えば水、グリセロール、希エタノール。

プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまだは
固定油、中の溶液または懸濁液に調製することができる
。

眼への局所適用の場合、この医薬は好適な滅菌水性また
は非水性媒体中の溶液または懸濁液として処方される。

添加剤例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまだはニブチン
【孜ニナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｔ＋ｍｅ、ｄｅｔａｔ
ｅ）のような緩衝剤、殺細菌及び殺昭剤（例えば酢酸も
しくは硝酸フェニル水銀）のような保存剤及びハイプロ
メロースのような増粘剤モ含有させることができる。

特に好適な局所処方はブソイドモン酸銀及び少なくとも
１重量％のポリ（Ｗ換または非置換アルキレン）グリコ
ールまたはその誘導体を含む。

本明細書で用いた場合、「ポリ（置換または非置換アル
キレン）グリコール」という表現は下記の反復単位 −（ＣＨ２）ｎＯ− （式中、ｎは整数、好ましくは２または３である）を有
する重合体、及び各反復単位の１個以上のメチレン基が
置換されていてもよいこのような重合体に関する。好適
な置換基にはポリメトキシプロピレングリコールにおけ
るようなメトキシのよう々アルコキシ基が含まれる。こ
のような重合体は様々な名称で、例えばｎ−２の場合は
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオ
キシエチレングリコール及びマクロゴールとして、まｊ
ｐ　ｒｌ＝　ｓの場合はポリプロピレングリコール、ポ
リオキシプロピレン及びポリオキシプロピレングリコー
ルとして知られている。これら全てがこれら重合体の誘
導体とも本発明において有用である。

好コｊＫな誘導体にはポリ（置換笠たは非置換アルキレ
ン）グリコーノＶのエーテル及ヒエステル、例えばマク
ロゴールエーテル及びエステル、例えばセトマク口ゴー
ル、グリコフロール、ｒ’ｌ’ｗｅｅｎＪ（画体）、及
びブロック共重合体、例えばポリ（ｔｒ’ニー換捷たは
非置換アルキレン）グリコール、例えばｒＰｌｕｒｏｎ
ｉｃｓ　Ｊ　（商標）のようなポリエチレングリコール
及びポリプロピレングリコールのブロック共重合体であ
る　ＰＯｌｏｘａｍｅｒ、、及び架橋ポリエチレングリ
コールが含まれる。

ポリ（置換または非置換アルキレン）グリコール及びそ
の誘導体（・廿単−で使用してもよく、あるいは各種の
銘柄及びタイプのものを処方の所望の物理的性質を達成
するために組合せて使用できる。

好ましくは、処方はボ１，１　ｆチレングリコールまた
はその誘導体を含んでいる。

打着には処方は遊離酸として計算して００１〜ｓ　ｃ　
重Ｍ＋矢のブソイドモン酸欽、好ましくは０．１〜２５
％、より好ましくは０．５〜１０″係、そして最も好ま
しくは約２重量−のブンイドモン酸銀を含む。フリイド
モン酸銀及びポリ（置換または非置換アルキ°レン）グ
リコールまだはそのｕ　４体のみを含むこのような処方
は勿論９９９９％寸でのポリ（置換１だは非置換アルキ
レン）グリコールまたはその誘導体を含有する。

処方は追加の治療剤、例えば抗細菌、抗菌、抗ウィルス
及び抗炎症剤、例・えば、クロルテトラサイクＪノン、
ミコナゾール、イドクスウリジン及びフェナジンを含有
できる。但し、これらはプソイドモン酸銀と相容性があ
るものとする。プソイドモン酸銀は酸の存在下で転位反
応を受ける傾向があり、従って、酸性の薬剤はプソイド
モン酸銀とは相容性がないようである。

特定の観点において、本発明はプソイドモン酸銀が唯一
の治療剤である上で記載したような局所処方を提供する
。

他の観点において、本発明はプノイドモン酸銀及び少な
くとも１重量襲のポリエチレングリコールまたはその誘
導体を含む局所処方を提供する。

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）類及びその誘導体（
−１］様々な鎖長でかつ様々な稠度で市販されておシ、
例えば下記の通シである。

ポリエチレングリコール Ｊ？　リエチレングリコール誘導体 ★ＰＥＧ　　４０００は平均分子量３３５０のＰＥＧに
対する英国局方の命名である。この物質は米国局方の命
名法でけＰＥＧ３３５０としても知られている。

これらは即独で使用しても、あるいは処方の所望の稠度
を達成するために適当な割合で混合してもよい。

本発明の処方は適切な通常の添加剤、例えば保存剤、医
薬の浸透を助けるだめの溶媒及び軟膏剤及びクリーム剤
中の皮膚軟化剤を含有できる。処方はまた相容性のある
通常の」Ｊ」体、例えばクリ−剤または軟膏剤基剤及び
ローション剤用エタノールまたはオレイルアルコールも
含有できる。このような担体は処方の約１％から約９８
チとして存在できる。よシ曹通にはこれらは処方の約８
［」襲以下をなす。

本発明による特に好適な処方は少なくとも１重量係のＰ
Ｅ（、またはＰＥＧの混合物、０〜２５ソイドモン酸銀
を含む。

好ましくは、プソイドモン市銀は遊離酸として計針して
処方の１〜５％、よシ好ましくは処方の約２チを占める
。

本発明の処方は通常の製薬技術によシ製造できる。かく
して、軟膏剤及びクリーム剤は通常、固体または半固体
ＰＥＧｆたはＰＥＧ頌似体担体くは誘導体をｉＱＪ！　
５１１混合し、この中に治療剤及び任意の他の成分を攪
拌添加することにより製造される。

次いで、生成物はゆつくυ冷却され、折りたたみ可能な
金属またはプラスチックチューブのような容器に充填さ
れる。

液体ｎ　Ａ’Ｊ　ｚ例えば点耳及び点眼剤は治療剤を液
体Ｐ　ＥＧ訃だ（・スＰ　Ｉ’ＣＧ　９ｉ’＝”担体も
しくは誘導体中に溶１’ｌ・（することにより製造され
、他の成分は次いで添加−Ａれる。１１ｊられた溶液ま
だは懸濁液はガラスまたトツ、プラスチックビン中にあ
るいＣ，軟ゼシチンカプセル削のような−ｔ１ｉ−投力
量薬包中に分布され、次いで後者（−１溶刺される。

もし必−９２なら−１、処方は製造工程の任音の適当な
段階で粉砕してもよい。

状態で入手し、処方を無菌状態で製造する。

局所投与される処方に使用される投与量は勿論治療中の
部位面積の太き品によシ異なる。耳や眼の場合、各イー
投与量は典型的には１０〜１００■の範囲の医薬を含有
する。

本発明は更にプソイドモン酸銀及び医薬として適当なそ
のだめの担体を混合することを含む医薬処方の製造方法
を提供する。

本発明はまた感染した人間またけ人間以外の動物に非狩
性的でプソイドモナス属に対して効果的である量のプソ
イドモン酸銀俺投与することを含むへ間呼たけ人間以外
の動物のプソイドモナス感染の治療方法を提供する′。

特定の観点において、本発明は傷笠だは火傷に非青性的
でプソイドモナス４に対して効果的である量のブソイド
モン酸銀を投与することを含むプソイドモナス微生物に
感染した傷または火傷の治療方法を提供する。

Ｈ寸しくけ、上記の方法（グ局所処方を感染した部位に
適用することにより’ｘ％成される。

以下、本発明を実施例及び生物学的データにより説明す
る。

実施例１ ゾンイドモン酸銀Ａ プソイドモナスナトリウムＡ　（＋　ｔ　８２　ｙ　、
　４ｒｎｎ〕ｏ　Ｏ，）　　及び硝酸４１Ｊ（０，６８
？　、　４ｍｒｎｏＲ）を蒸留水中で３０分攪拌するこ
とによシ白色ゼラチン状沈殿の処方を得だ。混合物を遠
心分離し、水性層を除去し、残置を蒸留水で洗浄した。

懸濁液を遠心分離し、残留固体を高真空下で五酸化隣で
２日間乾燥させることによりプソイドモナス＠Ａを得ノ
こ（） 融点１６４−１６６０Ｃ，（８５５＋ｎｙ、３５％）；
ｐｍａｚ（ＫＢｒ）３４００，１７１０，１６４５．１
５１５７Ｊ−’；’　Ｉ（（ＣＩ）、）２ｓＯ）５．６
８（１−Ｈ，ｓ、Ｈ２）、２．１２（３Ｈ。

ｇ、ＣＨ３−１５）、］　　、１（３１（、ｄ、ＣＬ−
１４）、０．８５（３Ｈ，ｄ、ＣＩ（、−１７）（丈験
仙：　Ｃ，４９゜６；Ｈ２Ｃ。　７；　　　　Ａｇ、　
　　１７．８゜Ｃ２６１■４ｘｏｔＡｆの理論値：Ｃ，
５１，４；　　）■、７．ｘ：Ａｔ　＋　’　７．８％
）。

実施例２ 液体処方 プソイドモン酸銀はＰＥＧ４００中に溶解でき、更にＰ
ＥＧ　　４ｏｏ　　を添加することによシ、処方を２重
量％のプンイドモン酸銀を含有するように調整できる。

実施例３ 軟膏剤処方 チｗ／ｗ ＰＥＧ　　４００　　　　　　　　５９ＰＥＧ　　４０
００　　　　　　　３９プソイドモン酸銀　　　　　　
　　２ 処方はＰＥＧの混合物を融解し、プンイドモン酸銀を攪
拌添加することによシ製造できる。

実施例４ ０−シヨン剤処方 ％ｗ／ｗ ＰＥＧ　　４００　　　　　　　　７４エタノール　　
　　　　　　　　２４ プソイドモン酸銀　　　　　　　　２ 実施例５ 点滴剤処方 ％　ｗ／ｗ Ｐ　ＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　７４グ
リコフロール　　　　　　　２４ プンイドモン１°２銀　　　　　　　　２セトマクロゴ
ール乳化性軟・イ６５ ポリエチレングリコール２００　３’３プソイドモン酸
銀　　　　　　　　２ 生物ｑ的データ ａ）プソイドモン酸銀及びプンイドモン酸ナトリウムの
最小抑制？？ｊ２度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）を血液寒天基剤中の
ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　（蘇
膿貼）２０株に対し７て決定した。典型的な結果を第１
表に示す。プソイドモンｒシタ銀は試験した全ての菌株
に対してプソイドモン酸ナトリウムよシ活性であった。

ｂ）　　名神の病原性細菌に対するプソイドモン酸銀及
びナトリウムのＭＩＣを標準方法によシ決定した。典型
的結果を第２表に示す。

第１表 酸欽の活性 典型的　ＭＩＣ ★ＭＩＣは血液寒天基剤中連続希釈により決定した。１
晩のトリプトン大豆肉汁培会ｏ、　ｏ　ｏ　１−接種。

３７℃で１晩培養。

（＜ｖ　　　Ｉ“ｊ）　　　　　　　　　　　　昭和タ
テ年り月／日特許庁　苓官　殿 １、事件の表示 り昇　願昭ダ２−第　７う？！７　号 ２・　ａｌ１１′）　　ン１４゛　７°〜μ　トモ、〉
西！錘、王の１大　及ゲ事件との関係　　七坤女Ａ ４、代　」里　人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］）　　プンイドモン酸銀化合物。 （２）純度７５チ以上の特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。 （３）純度９０チ以上の特許請求の範囲第（］）または
   （２）項記載の化合物３、 （４）純度９５チ以上の特許請求の範囲第（１）〜（３
   ）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （５）　　溶媒和形態をした特許請求の範囲第（１）〜
   （４）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （旬　水和形態をした特許請求の範囲第（１〕〜（６］
   項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （７）　　水溶液中で鍜イオン及びプンイドモン酸捷た
   はブンイドモン酸イオンを反応させ、次いでかくして生
   成したプソイドモン酸銀を回収す゛ることを含むプンイ
   ドモン酸銀の製造方法。 （８）　　プソイドモン酸またはプソイドモン酸塩の水
   溶液に銀イオン源を添加することにより達成される特許
   請求の範囲第（７）項記載の方法。 （９）　　プソイモン酸塩はプソイドモン酸ナトリウム
   である特許請求の範囲第（７）まだは（８ン項記載の方
   法。 θＯプンイドモン酸またはプンイドモン酸イオンの溶液
   はｐｓｅｕｄｏ−ｍｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ
   （Ｎ’ＣＩＢ、１０５８６）を好気培養した生成物であ
   る特許請求の範囲第（７ンまたは（８）項に記載の方法
   。 （１１）　　銀イオン源は可溶性銀塩である特許請求の
   範囲第（７）〜α０項のいずれか一つの項に記載の方法
   。 ａつ　　銀イオン源は硝酸銀である特許請求の範囲第（
   ７）　？−（１］）項のいずれか一つの項に記載の方法
   。 ０３１　　プンイドモン酸銀及び医薬として適当なその
   ための担体を含む医薬組成物。 ０４）局所適用のため処方された特許請求の範囲第（１
   〜項記載の医薬組成物。 （１■　プンイドモン酸銀及び少なくとも１重量％のポ
   リ（置換または非置換アルキレン）グリコールまたはそ
   の誘導体を含む特許請求の範囲第α階または（１４）項
   記載の医薬組成物。 αＱ　ポリエチレングリコールまたはその誘導体を含む
   特許請求の範囲第（１初〜α６）項のいずれか一つの項
   に記載の医薬組成物。 ａη　プソイドモン酸銀及び少なくとも１重量−のポリ
   エチレングリコールまたはその誘導体を含む特許請求の
   範囲第θＪ〜（（６）項のいずれか一つの項に記載の医
   薬組成物。 （ＩＦ９　　プソイドモナス属が唯一の治療剤である特
   許請求の範囲第０３）〜（１７）項のいずれか一つの項
   に記載の医薬組成物。 ｔｔｑ　　プソイドモナス微生物に感染した人間または
   動物の身体の治療に使用するだめの特許請求の範囲第（
   １）項記載の化合物。 （イ）　プソイドモナス微生物に感染した感染傷及び火
   傷の治療に使用するだめの特許請求の範囲笛叫項記載の
   化合物。