JPS59192951A - 熱滅菌可能な比較電極 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は熱滅菌可能な比較電極に関するものである。特
にゲート部に選択的感応膜を有する電界効果型トランジ
スタを用いたイオンセンサ用の比較電極として好適なも
のである。

近年生理学、医学の分野で血液に代表される体液中の物
質、例えば水素、ナトリウム、カリウム、カルシュラム
、塩素等のイオン、酸素、炭酸ガス等のガス、グルコー
ス、ラクトース等の糖類、ホルモン、酵素、抗体等の化
学物質の濃度測定が頻繁に行われるようになった。かか
る化学物質の濃度測定には従来よりガラス電極が用いら
れて因る。

このガラス電極は直接被検液に浸漬して電位を測定する
だけで簡単に被検液中の特定の化学物質の濃度を知るこ
とができる医学的にも極めて有用なものである。しかし
生体組織の局所的な化学物質量を測定する目的でガラス
電極を小形化するとガラス膜の機械的強度が低下すると
ともに、ガラス膜の抵抗が大きくなるため応答速度が遅
くなるという問題があった。

かかるガラス電極の問題点を解消するイオンセンサとし
て特開昭５１−１３９２８９号や同５４−６６１９４号
などに半導体の電界効果を利用したイオンセンサが提案
された。このイオンセンナはＩ　５ＦＥＴ　（Ｉｏｎ　
５ｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｆｉｅｌｄ　Ｅｆｆｅｃｔ　Ｔｒ
ａｎｓｉｓ−ｔｏｒ　）と呼ばれている。該ｌ８ＦＥＴ
のゲート絶縁膜表面における被検液との界面電位はガラ
ス電極の界面と同様に被検液中の特定のイオン活量によ
って変化するため比較電極を用いて被検液の電位を一定
にしておけば、この界面電位の変化はゲート絶縁膜下の
チャネルの導電率ｆｆ：変えることになる。このような
原理で界面電位の検出を行うと、従来のガラス電極と異
なり、電極抵抗は問題にならず、かつｌ８ＦＥＴのイン
ピーダンス変換作用のため出力インピーダンスが低ぐな
シ、外部回路としての高入力抵抗の増巾器は不要になる
。この新、　　　　しいイオンセンサは次のような特徴
を有している６（１）電極抵抗が問題にならないため超
小形化が可能であり、応答速度が早い。

（２）ＩＣ技術で製作するため、一つのシリコンチップ
上に各種イオンセンサを一体化（多重化）することがで
きる。

（３）大量生産に適している。

かかる特徴によシ生体組織内に挿入して生体内の化学物
質量を測定する生体モニタリング用センサとして注目さ
れている。またｌ５ＦＥＴはゲート感応膜を変えること
により種々の物質に感応するセンサを作製できることが
知られている。例えば感応膜として窒化硅素、７ルミナ
、五酸化タンク／Ｖを用いたｐＨセンサ、無機ガラス膜
を用いたＮａ＋、Ｋ″−等の陽イオンセンサ、ＡｇＣｅ
等の無機化合物を用いた塩素イオンセンサ、ポリ塩化ビ
ニル、シリコン樹脂等の高分子マトリックスにクラウン
エーテル、りん酸塩等を配合もしくは固定化して用いた
Ｎａ、に、Ｃａ　　等のイオンセンサ、またこれらのイ
オンセンサと酵素膜、抗体等を組み合せて基質、免疫物
質の測定を行なう酵素センサ、免疫センサなどがある。

このイオンセンサで被検液のイオン濃度を測定する場合
には、通常第１図に示す回路が用いられる。すなわちｌ
５ＦＥＴ　１は液絡式比較電極４とともに容器６内の被
検液８に浸漬され、ｌ５ＦＥＴのドレイン２には電圧源
Ｖｄの正電位を接続しソース３には定電流回路５を接続
してソース・フォロア回路として作動させる。そしてｌ
５ＦＥＴのゲート絶縁膜７と被検ｇ！８闇の界面電位に
よるゲート絶縁膜下のチャネルの電導度の変化と、この
時の界面電位の変化をソース電位Ｖｓとして取り出す。

このソース電位Ｖｓはイオン濃度の対数と直線関係にあ
るため、このＶｓを測定することにより被検液のイオン
濃度を測定することができる。

上記イオンセンサあるいは従来のガラス電極などを使用
して被検液の化学物質量の測定を行うためには被検液の
組成にかかわらず液との間で一定の電位を保つ比較電極
４が是非とも必要である。

このため比較電極は密閉チューブの先端部に設けた液絡
部と呼ばれる狭い空間を介して被検液とチューブ内に収
容した一定の組成の内部液が接触する構造となっている
。チューブ内の内部液にはＡｇ−Ａｇα電極などの内部
電極が浸漬されている。

特に生体モニタリング用のｌ５ＦＥＴなどのイオンセン
サとともに用いられる比較電極は生体内に挿入できる程
度に小型で、かつオートクレーブ滅菌可能でなければな
らない。またイオンセンサと比較電極を一本の千ユープ
内に収容した複合センサの場合建は比較電極は更に小型
化することが要求される。しかし比較電極を小型化すれ
ばする程チューブ内に収容する内部液の量が少くなるた
め長時間の測定においては内部液の流出を防止すること
が極めて重要になろう内部液の流出量を少くするため液
絡部に水やイオンを透過させるアセチルセル１１−ス膜
やセラミックなどを用いた比較電極も提案されている。

かかる比較電極は測定時の内部液の流出量を少くできる
という効果金有しているがオートクレーブ滅菌（通常約
１２０″Ｃの高温高圧蒸気雰囲気中で約２０分間滅菌す
る）時には次のような問題があった。

（１）滅菌中に内部液が流出する。

（２）内部液中の溶存空気が気泡として内部電極の表面
に付着したシ、あるいは液絡部を閉塞する。

上記オートクレーブ滅菌時の問題を解消するため通常使
用前にオートクレーブ滅菌を行った内部液を内部電極を
収容したチューブ内に入れることが行われている。しか
し上記方法は上述のオートクレーブ時の問題点は解消で
きるが、滅菌した内部液をチューブ内に入れる際に滅菌
が損われる恐れがちシ、またチューブ内に内部液を入れ
るときに空気が混入する恐れもあシ好ましい方法とは言
い難い。−力測定中の内部液の流出を防止するため内部
液を寒天やゼラチンのゲル、ポリビニルアルコール、ポ
リヒドロキシメチルメタクリレートなどのゾル、超微粒
子状無水シリカなどのヒドロゲ／Ｌ／を用いることが知
られている。かがる比較電＠は測定中の内部液の流出防
止と保存中の気泡の発生を防止するという優れた特徴を
有しているが、上記ゾル、ゲル、ヒドロゲルなどを内部
液として入れた比較電極は保守が難しくなシ、かつ滅菌
がしにくいなどの問題が多く実用的とは言い難い。

例えば寒天ゲル、ポリビニルアルコールゾルなどは加熱
により生体に為置注のある溶出物が発生した勺、ゲルや
ゾルの流動性が増加して滅菌中にこレラのポリマーが流
出する。ポリヒドロキシメチルメタクリレートのゾルは
加熱により層分離するため内部液として用いることがで
きない。寸た超微粒子状無水シリカのヒドロゲルは粘度
が高くチューブ内ヘゲ／Ｖを入れるのが困難である。

したがって本発明の目的はゲル化した内部液を有するオ
ートクレーブ滅菌可能な比較電極を提供することにある
。

本発明の能の目的は細いチューブ内に容易に充填できる
程度の流動性を有するが、その後のゲルｆヒ反応により
容易にゲル化する内部液を有するオートクレーブ滅菌可
能な比較電極を提供することにある。

さらに本発明の目的は常温で充分なゲル強度を有し、約
１２０°Ｃの高温高圧蒸気算囲気中においても発泡や変
質、あるいは流動性の増加の少ないゲル化した内部液を
有するオートクレーブ滅菌可能な比較電極を提供するこ
とにある。

本発明の飴の目的は毒性物質、発熱性物質、過マンガン
酸カリ還元性物質のような生体に有害な溶出物のないゲ
ル化した内部液を有するオートクレーブ滅菌可能な比較
電極を提供することＫある。

本発明の比較電極は一本のチューブと、該チューブの内
部に収容された２〜１０ｗｔ％のポリビニルアルコール
と０．１〜２　ｗｔ％のチタン化合物、ジルコニウム化
合物、バナジウム化合物より選ばれる架橋剤でゲル化さ
れた内部液と、該内部液に浸漬した内部電極と、該チュ
ーブの先端部に設けたチューブの内部と外部を連通ずる
液絡部で構成されてなる熱滅菌可能な比較電極である。

次に本発明の熱滅菌可能な比較電極の一実施例を図面に
て説明する。

第２図は本発明の熱滅菌可能な比較電極の断面図であり
、該比較電極はチューブ１０と、チューブ内に収容され
たゲル化した内部液１１、該内部液に浸漬した内部電極
１２及びチューブ先端部に設けた液絡部１５で構成され
ている。

チューブ１０としては耐水性を有する材料を用いる必要
ができる。通常ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１
２等のポリアミドやポリエステル、ポリプロピレン、ポ
リ塩化ビニル樹脂等やシリコン系ゴム、ウレタン系ゴム
、ポリイソプレン系ゴム等のゴム性樹脂等を用いる事が
出来る。

内部電極１２としては、内部液中のＣ１−イオンに対し
安定な電位を生じる不分極性璽瘉が要求され、飽和カロ
メル電極（ＳＣＥ）やＡｇ　−Ａｇ　Ｃ１電甑などが用
いられる。このうち超小形化のためには傾線を電解して
製作できるＡｇ−ＡｇＣ１！電極が適している。この池
内部液中の特定のイオン種に選択性のあるｌ５ＦＥＴを
用いることも可能である。この方式ではイオン検出側の
ｌ５ＦＥＴと温度特性が等しいものを使用すれば、温度
補償が容易になるという特長がある。この場合比較電極
もゲート絶縁型電極であるから、別に導電性のバイアス
加振基準電極を用い被検液電位を固定し、これを基準に
ｌ５ＦＥＴと比較電極の出力電圧の差を読みとる必要が
ある。

チューブ１０の先端部に設けた内部液と外部とを連通ず
る液絡部１３は内部液の流出が少く、シかも液間電位差
が不安定になったりする恐れがないことが要求される。

通常木綿糸や、親水性高分子材料からなる中空繊維や多
孔質セラミックスやアスベスト繊維を樹脂内に配置して
液絡部とすることができる。上記液絡部の形状を小さく
再現性をよくする点で中空糸が特に望ましいが、なかで
もセルロース、セルロースアセテート、エチレンビニル
アルコール共重合体、ポリビニルアルコールからなるも
のが良い。さらにチューブ１ｏの１則壁に細孔を穿設し
て液絡部としでもよい。

チューブの先端を密閉する樹脂１４としてはエポキシ系
あるいはシリコン系樹脂を単独で用いるかまたは両者を
併用して用いることができる。またチューブの曲端は上
記先端を閉塞する樹脂１４と同一の樹脂１５で閉塞され
ている。該樹脂１５にはコネクタピン１６が埋め込まれ
ており、該コ１　　　　ネクタピンの曲端はＡｇ　−Ａ
、ｇ　Ｃ１電極１２に連結されている。

内部液１１はチューブの両端を閉塞する樹脂１４．１５
で形成されるチューブの内部空間に充填される。この内
部液は通常のｐＨ測定には飽和Ｋｃ４溶液が用いられる
場合が多いが、医学分野、特に血液などの体液の測定に
はこれに適した内部液組成゛を選ばなければならなｌ／
１ｏ内部液の条件としては、次のようなことが挙げられ
る。

（１）液絡部で液間電位差を生じないこと。

液間電位差は、液絡部を移動する正負イオンの易動度が
等しいほど小さくなる。この条件を実現するには、内部
液の正負イメンに易動度の等しいものを用い、しかもそ
の濃度を試料液よ！７も大きくした方がよい。、ｉＥ負
イオンの易動度が等ｔ、　因ｔ［Ｈ質トシテは、［（Ｍ
、ＫＮＯ３、ＮＨａ（Ａ、ＮＨａＮＯ３などがある。

（２）　　イオンセンサが応答するイオンを含まないこ
と。

液絡部から流出した内部液によって被検液の被測定イオ
ン活量が変化すれば、当然誤差を生じるとと建なる。

（３）液絡部で被検液と反応したり、生体に対する為害
作用が少ないこと。

内部液の成分と反応し沈澱を作るような成分の被検液の
場合、例えば、内部液中のＣＩ’−イオンと沈澱物を作
るＡｇ　イオンがある場合など釦は、内部液の電解質を
ＫＮＯ３などにする必要がある。また血液中の測定では
、Ｋイオンが流出することは生体に害となる。血液より
も内部液が濃厚であると、浸透圧の違いによシ血球の収
縮や、蛋白の凝固が起こる。一方血液よりも内部液が希
薄であると血球が膨張するなどの問題がある。

上記内部液は例えば胃内のｐＨ測定では、ＰＨ変化が大
きく、精度はそれほど要求されないため、液間電位によ
る誤差を多少許容することにし、０．５Ｍ　ＫＣｌｇＮ
が用いられる。

一方、血液中のｐＨ測定ではにイオンの流出を防ぐ必要
があることと、血液の浸透圧と等しくするため釦、その
成分に近い、生理食塩水（０，１５ＭＮａＣ１１液）が
用いられる。血液中のｐＨを測定する場合飽和ＫＯ７の
内部液を使用すると０．０１〜０．０２ｐＨの誤差を生
じる。これは赤血球が負の電荷を帯びているため〈液絡
部でのに＋、Ｃ１−イオンの易動度を変え液間電位を生
じるものと考えられている。

一方、［］、ｆ　５　Ｍ　ＮａＣ（ｌの内部液ではこの
現象はないことが知られている。ＮａとＣＮ−の易動度
には違いはあるが、血液の塩濃度はほぼ０．１５　Ｍ　
ＮａＣＡに近いため、液間電位差は生じないことになる
。

上記内部液はゲル化剤でゲル化されている。該ゲルはオ
ートクレーブによる滅菌条件に耐える次のような条件を
充足するものである。

（１）比較電極作製時には充分な流動性を有してチュー
ブ内部への充填が容易で、その後のゲル化処理によ、！
２容易にゲル化し、流動性が失われること。

（２）比較電極作製後には充分なゲル強度を有し、かつ
約１２０　’Ｃの高温高圧蒸気雰囲気においても液絡部
からの流出や発泡、変質がないこと。

（３）測定中にゲル化された内部液から生体に有害な成
分が溶出しないこと。

上記条件は内部液をポリビニルアルコールと特定の架橋
剤でゲル化することにょシ達成することができる。

内部液をゲル化するポリビニルアルコ−／Ｌ／　（ＰＶ
Ａ）の濃度は２〜１０ｗｔ％である。ＰＶＡの濃度が１
０ｗｔ％以上ではゾルの粘度が高くなりすぎテチューブ
内への注入が難しい。またＰＶＡの濃度が２ｗｔ多以下
ではゲル化が不充分で液絡部からゲルが流出する恐れが
ある。通常ＰＶＡの濃度は３〜８　ｗｔ％が適当である
。ＰＶＡはケン化度が低いと、酢酸残基が分解して溶出
する恐れがあるためケン化度は９８．５％以上であるこ
とが好寸しい。

また分子量はあまシ小さいと低分子物が溶出し、あｉシ
大きいと粘度が高くなって取９扱いやＰＶＡの溶解が困
難となる。したがってＰＶＡの重合度は５００〜１０，
０００が好ましい。

ＰＶＡの架橋剤はチタン化合物、ジルコニウム化合物、
バナジウム化合物から選ぶことができる。

この架橋剤の添加量はＱ、１〜Ｚ　Ｗｔ多である。架橋
剤の添加量が０．１ｗｔ％以下ではゲル化が不充分で液
絡部からゲルが流出する恐れがあシ、２ｗｔ％以上では
ゲル化速度が高くなシすぎてチューブ内への注入時にゲ
ル化が進行するために注入が難しい。

通常架橋剤の添加量は０．５〜２ｗｔ％が適当である。

上記架橋剤のうち、チタン化合物としてはチタニルサ／
Ｖ　７エート等の無機塩、チタンエチラート、チタンイ
ソプロピラード等のチタンアルコラード、クエン酸チタ
ン等のチタンアシレート、　ＪＲ素数２〜１０のヒドロ
キシカルボン酸、βジケトン、ケトエステル、アミノア
ルコール等のチタンキレート化合物などがあげられる。

ジルコニウム化合物としてはジルコニウムラクテート、
ジルコニウムアセチルアセトナート等のシ′ルコニウム
キレート化合物、大酸ジルコニウムアンモン、酢酸−）
ルコニウムアンモン、アンモニウムへブタフルオルジル
コネ−ト としてはドナジウムサルフエ〜ト、メタバナジウム酸ア
ンモンなどがあげられる。上記化合物のうち炭５１２〜
１０のヒドロキシカルボン酸、βジケトン、ケトエステ
ル、アミノアルコ−）Ｖを配位子トスるチタンアセチル
アセトナート、ジイソプロポキシチタンビスアセチルア
セトナート、チタントリエタノールアミン、アンモニウ
ムチタンラクテート、チタンラフデート、ジルコニウム
ラクテート、ジルコニウムアセチルアセトナートなどの
チタンキレート化合物やジルコニウムキレート化合物は （１）　　ゲル化速度が遅いためチューブ内への充填が
容易である。

（２）加熱によりゲル化が進み、高温（１２０’Ｃの滅
菌温度）でもゲ）ｖは安定である，っ （３）生体に対する為置注が低い。

などの優れた特徴を有しており、比較電極の内部液をゲ
ル化するＰＶＡの架橋剤として好適である。

ＰＶＡの架橋剤として従来よりＰＶＡのＯＨ基と反応す
るホウ素化合物、アメレミニウム化合物、シリコン化合
物などが用いられている。しかしこれらの架橋剤を用い
たゲルはゲル化が速いためチューブ内への充填時間が制
約されるとともに、このゲルは加熱によりゾル化するた
めオートクレーブ滅菌時にゲルが液絡部から流出すると
いう不都合がちシ、比較電極の内部液をゲル化するＰ’
ＶＡの架橋烈として周込ることはでき々い。

第６図６−ｉＩｓＮＥＴと比較電極を一本のチューブ内
に収容した複合センサであり、ＩＳＦＥＴ　２０はその
電極部２２をチューブ２１の先端開口を閉塞する樹脂２
３に埋設固定されている。そしてゲート部をチューブ先
端に突出させている。該センサの電極部に接続された樹
脂被覆されたリード線２４はチューブ内壁に沿って延在
され該チューブの部端開口に液密に取着されたコネクタ
２５に接続されている。チューブの先端開口を閉塞する
樹脂内（では液絡部を形成する中空繊維２６が収容され
ている。１だチューブ内にはコネクタ２５に連結された
Ａｇ　−Ａｇ　Ｃｅ電極２７が収容されている。上記チ
ューブ内にはゲ／し化した内部液２８が充填されている
。

ある。該ＩＳＦＥＴの電極部３３は該孔の先端開口を閉
塞する樹脂３４内に埋設固定されている。一方曲方の孔
３５の先端開口も樹脂６６で閉塞されているが、該樹脂
には液絡部を形成する中空繊３７が収容されている。上
記孔３５内にばＡｇ　−ＡｇＣ１電極３９が収容されて
おシ、該Ａｇ−ＡｇＣＩＪ極６９及びｌ５ＦＥＴ　５２
の電極部に接続された一ド線４０はカテーテル内壁に沿
って延在され該カテーテルの他端に液密に取着されたコ
ネク６８に接続されている。上記チューブの孔６５゜に
はゲル化した内部液が充填されている。

実施例１〜４、比較例１〜８ 第２図に示す液絡式比較電極の端部開口よりｊ々の内部
液全充填しゲル化した後、耐熱滅菌性（１２０°Ｃ１４
０分）及び溶出物の測定を行なっフ溶出物の測定は厚生
省告示２７８号１１１−１に従−て行ないその結果を表
−１に示す。

推 暇 リ タ 麹 重 こ　Ｏ フ 実施例５ 第６図に示すｐＨ感応ｌ５ＦＥＴと内部液（生理食塩水
）　ヲＰ　Ｖ　Ａ　５　ｗｔ％とチタンアセチルアセト
ナート０，５　ｗｔ％でゲル化した比較電極を一本のチ
ューブ内に収容した複合センサを１２０°Ｃで６０分間
のオートクレーブ滅菌する前とオートクレーブ滅菌した
後のｐＨの変動と過マンガン酸カリウム還元性物質の量
を測定した結果を表−２に示す。

なお比較のため内部液忙生理食塩水を充填した比較電極
でｐＥＩと過マンガン酸カリウム還元性物質の量を測定
した。

表−２

【図面の簡単な説明】

第１図はｌ８ＦＥＴと比較電極で被検液のイオン濃度を
測定する電気回路図である。 第２図は本発明の比較電極の断面図である。 第５図は一本カチーチル内にｌ８ＦＥ’、Ｉ’と比較電
極を収容した複合センサの断面図である。 第４図はダブルルーメンカテーテル内にｌ５ＦＥＴと比
較電極を収容した複合センサの断面図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一本のチューブと、該チューブの内部に収容された
   ２〜１０　ｗｔ％のポリビニルアルコール、！：　０，
   １〜２　ｗｔ％のチタン化合物、ジルコニウム化合物、
   バナジウム化合物よシ選ばれる架橋剤でゲル化された内
   部液と、該内部液と浸漬した内部電極と、該チューブの
   先端部に設けたチューブの内部と外部を連通ずる液絡部
   で構成されてなる熱滅菌可能な比較電極。 ２、　ジルコニウム化合物が０２〜Ｃｏｏのヒドロキシ
   カルボン酸、βジケトン、ケトエステル、アミノアルコ
   −／ｖｆ配位子とするチタンキレート化合物である特許
   請求の範囲第１項記載の熱滅菌可能な比較電極。 ３、チタンキレート化合物が乳酸チタンキレート化合物
   である特許請求の範囲第２項記載の熱滅菌可能な比較電
   極。