JPS59190990A - 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ位にピペラジニルアルキル類の置換した環状
イミド誘尋体に関する。さらに詳しくいえば、抗不安作
用を有し、抗不安薬として１用な一般式［Ｉ］ れる基を意味する。ｎは、８又は４の整数を表わし、孔
は２−ピリジル基又は、２−ピリミジニル基を意味する
。〕 で表わされる環状イミド誘導体または医薬品として許容
されるその酸付加塩に関する。

一般式〔Ｉ〕の化合物の医薬品として許容される酸付加
塩は、この目的に一般に用いられる無機又は万機酸、例
えば塩化水素、臭化水素、硫酸、燐酸、酢酸、酪酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、クエン酸、７１ツイン酸、フマー
ル酸等と一諸に形成されろ。

本発明化合物は種々の方法により合成し得るが、例えば
以下の方法により製造される。

０ ［ＩＩ］　　　　　　［ｍ］ １ 〔工〕 〔反応式中、Ａ１ｎ５　Ｒは前記と同じ意味を有する。

〕 一般式〔■〕の酸無水物と一般式［ＩＩＩ）で示される
アミン誘導体とを反応させることにより一般式〔Ｉ〕の
化合物を得る。本反応は、一般的に不活性有機溶媒中加
熱することにより行われる。

好ましい溶媒としては、ピリジンもしくは、ｎ−ブチル
アルコールなどが挙げられる。

本発明の具体例としては、例えば以下のようなものを挙
げることができる。

Ｎ−［４−（４−（２−ピリミジニル）−ｌ−ピペラジ
ニル）ブチル〕フタルイミド Ｎ−（４−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル
）ブチル〕フタルイミド Ｎ−ＣＢ　−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル）プロピル〕フタルイミドＮ−［８−（４−（２
−ピリジル）−１−ピペラジニル）プロピル〕フタルイ
ミド Ｎ−［４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ビペラジ
ニル）ブチル］−２，８−ピリジンジカルボキシミド Ｎ−［４−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル
）ブチル］−２，８−ピリジンジカルボキシミド Ｎ　−〔８−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−２，８−ピリジンジカルボキシイ
ミド Ｎ−［３−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル
）プロピル］−２．Ｂ−ピリジンジカルボキシミド 本発明化合物の抗不安作用はラットを用いた抗コンフリ
クト試験によって実施し得る。コンフリクト実験ハＧｅ
１ｌｅｒと８ｅｉｆｆｅｒ［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉａ　、　１　ｒ　４８２（１９６０）　）
の方法に基づき行った。

レバーを押すとエサがもらえることを学習した空腹状態
のＷｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ　　系雄性うッ１へ（北山）に
、レバーを押すと同時に電撃を与えるようにすると、ラ
ットはエサは欲しいが、電撃は恐いという葛藤状態に陥
り、レバーを押してエサをもらうという行動をしなくな
る。抗不安薬を投与すると葛藤状態は軽減され、電撃を
うけるにもかかわらず、レバーを押してエサをとるよう
になる。この電撃をうけながらもレバーを押してエサを
とる回数を葛藤状態軽減作用、即ち抗不安作用の指標と
する。被験薬物は腹腔内投与（ｉ−ｐ、）　　Ｌ、作用
の最大になる時間帯に試験を行い、対照薬として公知の
抗不安薬ジアゼパムを用いた。例えば、本発明化合物の
中のＮ−［（５） ４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）
ブチル〕フタルイミド塩酸塩（化合物Ａ）Ｂ■／Ｋｅ　
（ｉ、ｐ、）及びＮ−４４−（４−（２−ピリミジニル
）−１−ピペラジニル）ブチル〕−２．８−ピリジンジ
カルボキシミド塩酸塩（化合物Ｂ　）ａ　ｑ／Ｋｐ　（
ｉ、ｐ、）は、ジアゼパム１ｗｑ／Ｋｆ（ｉ、ｐ、）に
匹適する抗コンフリクト作用即ち抗不安作用を示し、両
化合物とも一般行動に殆んど影響を与えなかった。一方
、中枢抑制性副作用例えば眠気の指標となるｈｅｘｏｂ
ａｒｂｉｔａｌ　　麻酔増強作用をみると、ジアゼパム
１　ｌＩｖ／Ｖ４（ｐ−ｏ、）で有意な増強作用を示す
が、本発明化合（Ａ）及び（Ｂ）は１００　ａｆ／Ｉｆ
　（Ｐ−０−）　ニオイテモＭ意す影響を及ぼさなかっ
た。これらのことより本発明化合物（内及び（Ｂ）は、
中枢抑制性の副作用の弱い選択的な抗不安薬であるとい
える。

前記一般式〔■〕で表わされる本発明化合物およびその
塩は、これを抗不安剤として用いるにあたり経口的また
は非経口的に投与することができる。すなわち通常用い
られる投与形態、例ｔ　　７！　　１ えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ｍｓ液等の型で経
口的に投与することができ、あるいはその溶液、乳剤、
懸濁液等の液剤の型にしたものを注射の型で非経口投与
することができる。

坐剤の型で直腸投与することもできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。また注射剤型で用いる
場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日あたり約１〜８０
０■好ましくは５〜１００■を１回または数回に分けて
投与することができる。

次に本発明の方法を実施例によって説明するが、本発明
はこれによって限定されるものではない。

実施例１ Ｎ−Ｃ４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル）ブチル〕フタルイミド塩酸塩 無水フタル酸６２９■（４，２５ミリモル）、■−（４
−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ンｌｌｉ’（４，２５Ｅリモル）及びピリジン１７．１
−の混合液を６時間還流した。次いで反応溶媒を減圧留
去し、残渣を１０％苛性ソーダ水−クロロホルム系で抽
出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥を行なった。溶媒を減圧下、留去し、得ら
れた結晶を１５チ塩化水素／イソプロピルアルコールで
処理を行ない塩酸塩とした。メチルアルコールで再結晶
を行ない、収量、５４０■の表記化合物を得た。

融点２２７−２８２℃ 実施例２ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様の操作を行ない
下記化合物を合成した。

Ｎ−［４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル）ブチル）−２，８−ピリジンジカルボキシミド塩
酸塩 融点　２１２．５−２１６℃（再結晶溶媒エチルアルコ
ール） Ｎ−（８−（４−（２−ピリジル）−１−ビペラジニル
）プロピル）−２，８−ピリジンジカルボキシミド塩酸
塩 融点　２６８−２７０℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 される基を意味する。ｎは、３又は４の整数を表わし、
   几は２−ピリジル基又は２−ピリミジニル基を意味する
   。〕 で表わされる環状イミド誘導体または医薬品として許容
   されるその酸付加塩。