JPS59175424A - 駆虫剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、Ｎ−アルケニル−Ｎ−アシル−Ｏ−アルケニ
ルヒドロキシルアミン誘導体の利用、すなわち駆虫剤と
しての利用、に関するものである。

発明の概要 要旨 本発明による駆虫剤は、下記の式ＣＩ）で表わされるＮ
−アルケニル−Ｎ−アシル−０−アルケニルヒドロキシ
ルアミン誘導体を有効成分とするものである。

〔この式でＲ１は水素、アルキル基、アルケニル基、フ
ェニル基または置換されたフェニル基を、Ｒ２およびＲ
５は同一または異ってもよく、水素またはメチル基を、
示す。〕 効果 前記の式（Ｉ）で表わされる化合物は温血動物に対して
低毒性であると共にすぐれた駆虫活性を有していて、簡
便かつ効果の確実な駆虫剤として利用することができる
。

化合物 駆虫剤有効成分としての化合物は、前記の式（Ｉ）で表
わされる。

式ＣＩ）でＮ−アシル基を構成するＲ１は、好適には、
（１）水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プチ
ル、イソブチル、ｎ−ペンチルのような炭素数／−ｊ程
度の直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、（２Ｌ
ｚ−７’ロペニル、λ−フチニル、イソブテニルのよう
な炭素数３〜ｊ程度の直鎖状もしくは分枝鎖状の低級ア
ルケニル基、＋３１炭素数６〜ｇ程度の中級アルキル基
もしくはアルケニル基、（４）ラウリン酸のアルキル＠
　（Ｃ１１Ｈ２３）　、ステアリン酸のアルキル鎖（Ｃ
１了Ｈ３５）−オレイン酸のアルケニル鎖（Ｃ１７”３
１　）のような高級アルキル基もしくは高級アルケニル
基、（５）フェニル基、（６）フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換された
フェニル基、メチル、エチルのような低級アルキル基で
置換されたフェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル
基等が挙げられる。また１式ＣＩ）を構成するＲ２およ
びＲ３は同一または異ってもよく、水素もしくはメチル
基が挙げられる。

化合物の製造 式ＣＩ）で表わされる若干の化合物ならびにそれらの製
造方法は、文献によって公知となってｂる〔コーレイ等
、ジャーナル・オプφオーガニｙり・ケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｌｇｔ
ｒｙ）。

ｖｏｌ、　）Ｊ、　ｐ、　／７３４Ａ　（／りａＯ’）
：］が、多くの化合物は新規であシ、それ自体合目的的
な任意の方法に従って製造され５る。

具体的には、たとえば反応式（Ａ）に示す方法によって
製造することができる。

反応式（Ａ）による式（ｎ）の化合物と式（ＩＩＩ）の
化合物との反応は、脱酸剤の存在下に、溶媒中で、式（
ＩＩ）の化合物に対して少なくとも等モル量の式（ｍ）
の化合物を反応させることにょシ実施することができる
。

周込られる溶媒としては、水、アセトン、メタノール、
工ｌノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。好
まし込溶媒は、水、メタノール。

工ｌノールおよびこれらの混合物である。

脱酸剤としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドなどのナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩
、が単独にある込は混合されて周込られる。使用される
脱酸剤の量は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して少なくと
も等モル量であればより。

反応は、θ℃〜１００℃、好ましくは室温〜ｓｏ℃、で
１時間〜３日攪拌することにょシ行なわれるのがふつう
である。

前記反応式（Ａ）において出発原料として周込られる式
（ｍ）の化合物は、公知化合物である。また、出発原料
の式（ｎ）の化合物は、例えば公知のコーレイ等の方法
〔ジャーナル・オブΦオーガニ・ツク・ケミストリー（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　）　。

ｖｏｌ、　）Ｊ、　ｐ、１７３４ｃ（／り６０）〕に準
じて製造することができる。

化合物の利用 り寄生虫病による問題 寄生虫病は、豚、馬、牛、羊、山羊、犬、猫等の家畜動
物や、鶏などの家禽動物にお込て流行しており、かつ経
済的に深刻な問題である。

動物の内部寄生虫としては、たとえば、犬、猫、牛、山
羊、馬、鶏の条虫、馬ζ：豚、犬、猫、鶏の回虫、馬の
焼去、馬、豚、羊、山羊の駆虫、豚、羊、犬の駆虫、馬
の円虫、牛、豚、羊、山羊の腸結節虫、牛、羊、犬の十
二指腸虫（鉤虫）、牛、豚、羊、山羊の毛様線虫、牛、
馬、羊、山羊の駆虫、鶏、七面鳥、アヒルの毛体虫と盲
腸虫、牛、馬、羊、山羊、犬の糸状虫、牛、馬、羊、山
羊、豚、犬、猫の肝臓に寄生する肝蛭と消化器系に寄生
する双口吸虫なとの吸虫類、その他、種々の寄生虫が知
られており、これら寄生虫の感染によって、感染動物は
貧血症、栄養不良、虚弱、体重の減少、胃、腸管壁およ
び他の組織、器管の損傷をひきおこし、飼料効率の低下
、生産性低下の原因のひとつとなって、経済的損失が大
きい。

ｕ）　　本発明駆虫剤 式ＣＩ）の化合物は、前記の広−範囲の動物の各種の寄
生虫に対し、きわめて高い駆虫活性を有する。

安全性に関しては、式ＣＩ）の化合物は、ｂずれの化合
物も、たとえばマウスでｌ、１ｏｏＴｎｙ／Ｋｐ、ラッ
トで／、　０００１ｎｇ／　Ｋｐ経口投与をしても何ら
異常が認められず、極めて低毒性であるので、安全性が
非常に高いものである。

式ＣＩ）で表わされる化合物を駆虫剤として実際に適用
できる動物としては、豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫な
どの家畜動物および鶏、七面鳥、アヒルなどの家禽動物
などを挙げることができる〇また、その投与時期は動物
の幼、成長期であって、も、成長後であってもかまわな
い。

式（Ｉ）の化合物の投与量は使用される実際の化合物お
よび投与される動物の体重によるが、一般に効果的な結
果を達成するためには、１日当たシ０、／　ＩＭ／／　
Ｋｐ以上であればヨく、好ましくは／　ｍｙ　／に２〜
１００〜／　Ｋ９の間で使用される０式ＣＩ）の化合物
を動物に投与する際には、他成分を加えずに直接投与す
ることもできるし、生理的に無害な固体担体若しくは液
体担体と混合して投与することもできる。更には、式（
Ｉ）の化合物を直接に動物の飼料若しくは飲料水などに
添加して投与することもでき、式（Ｉ）の化合物と上記
の適当な担体とを混合したものを直接投与することもで
きるし、また飼料若しくは飲料水などに添加して投与す
ることもできる。ここで用いる固体担体としては、たと
えば、ゼラチンカプセルのような経口で消化する成分の
容器、あるいは小麦粗粉、コーンスｌ−チ、脱脂米糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、メルク、カリオン
、白土、乳糖、しよ糖、ゼラチン、ステアリン酸、寒天
、ペクチンあるいはその類似物を含むものであり、医薬
品に通常使用されている種類の賦形剤であってもよ込。

液体担体としては、たとえば、水、生理食塩水、パラフ
ィン類（たとえば石油溜分なと）、植物油類（たとえば
ピーナツ油、大豆油若しくはごま油など）、アルコール
類（たとえばエチルアルコール若しくはグリセロールな
と）、グリコール類（たとえばプロピレングリコール若
しくはポリエチレングリコールなと）のような無毒性液
体等を挙げることができる。その他、必要に応じて、乳
化剤、分散剤、懸濁剤、湿潤剤等の補助剤または添加剤
を使用することもできる。

式ＣＩ）の化合物を動物の飼料（若しくは飲料水）に添
加して寄生虫の駆除を実施するためには、たとえば、飼
料（若しくは飲料水）に対してｌｐｐｍ以上、好ましく
は１０　ｐｐｍから３００　ｐｐｍ　、の割合になるよ
５に配合して、これを動物に投与する〇一方、式（Ｉ）
の化合物を飼料（若しくは飲料水）に添加しな込で投与
する場合には、広範な剤形を採ることができる。

固形担体を使用して投与する場合は錠剤、カプセル剤、
べＶット、巨丸剤、あるいは粉剤等の形で投与すること
ができる。また、液体の担体を使用して投与する場合に
は、軟ゼラチンカプセルあるいは懸濁液等の形で投与す
ることができる。

さらに、液体担体に式ＣＩ）の化合物を溶解または分散
した場合には、動物の皮下、筋肉内、静脈内、または腹
腔内に注射などによって非経口的に動物に投与すること
ができる。非経口投与する場合、本発明の化合物は、ピ
ーナツ油、大豆油等のような植物油類などを周込た非水
溶性処方が使用され、またグリセロール、ポリエチレン
グリコールのような水溶性賦形剤を用いた水性非経口処
方も使用される。これらの処方は、一般に、式（Ｉ）の
化合物をＱ、ｌ〜３０％重量係含有する。

実施例 次に本発明を更に詳しく説明するために実験例を示す。

本発明はこれによシ限定されるものではない。

ｌ）合成 合成例１ Ｎ−アセチル−Ｏ−アリルヒドロキンルアミン２Ｊ　Ｆ
／　、水酸化カリウム／／、、２，９．１０チ含水メメ
ノール１００ｙｎｌおよび臭化アリル、２ｓ、４Ｌｙの
混合物を室温でλ日間攪拌した。溶媒を減圧にて除去し
、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮続いて減圧蒸留で精製すると、Ｎ、Ｏ
−ジアリル−Ｎ−アセチルヒドロキシルアミン（化合物
／　）　／７，４１Ｎを得る。沸点初−弘ざＣ／／　１
１　ＨｇＯＮＭＲ，δ、　Ｉｌｏ、２ｊ（ｄ、　Ｊ＝Ａ
Ｈｚ。

Ｎ−ＣＨ２−）。

合成例２〜１０ 前記の式（Ｉ）で表わされる下表記載の化合物が合成例
１と同様にして製造することができる。

２）製剤化 製剤例１（錠剤および巨丸薬） 化合物番号りの化合物、２ｏｇと炭酸カルシウム７ｒＩ
をとり、ボールミルに入れてよく粉砕混合し、さらに２
．９のステアリン酸マグネシウムを入れてさらに粉砕混
合した。この混合物を打錠機にかけて、１ｇ（有効成分
として２θＯ〜）の錠剤を製造した。この錠剤を動物の
体重に応じて１日当たり０．２ないし２ｊ′θｇまで変
更して経口投与する。

打錠器の臼および杵の形状を変更することにより上記と
同様の方法で巨丸薬を製造することができる。

製剤例２（液剤） 化合物番号λの化合物ｓｏ、９と工ｌノール４′９Ｉお
よびポリビニールアルコール（ＰＶＡ）／　、９とを攪
拌混合して、液剤を調製した。この液剤を動物の飲料水
に対して１％となる様添加して攪拌混合し、飲料水に懸
濁させることにより対象動物に投与する０ 製剤例３（飼料混合物） 化合物番号１０の化合物；ｔｏｐを工ｌノール、ｚｏｎ
ｌｌに溶解し、これをさらに乳糖１０９に添加して攪拌
混合したのち、減圧下で工ｌノールを蒸発させて完全に
除く。これを動物の寄生虫感染量に応じて、動物用飼料
にトン当たりｓｏ！ｑから２！００１配合する。この場
合、飼料中の本化合物の割合は０，００／からｏ、ｏｓ
Ｍ量係となる。

製剤例≠（カプセル） 化合物番号７の化合物２０．９と炭酸マグネシウム７ｇ
、９とをとり、ボールミルに入れてよく粉砕混合し、さ
らに、２．９のステアリン酸マグネシウムを入れてさら
に粉砕混合した。この混合物の粉末を小分けして、硬ゼ
ラチンカプセルにＯ，ＳＮ、ずつ充填した。各々のカプ
セル内には、本化合物が／　００　ｍ９含まれている。

これを動物の体重に応じて、体重１０Ｋ２当たりノない
し１０力プセル経口投与する０この場合、動物への本化
合物の投与量は、体重／　Ｋｐ当たり１ＯＴｎ９７より
しノｏｏｍ９となる０製剤例ｊ（注射剤） 化合物番号ｌの化合物２．０μにカルボキシメチルセル
ローズナトリウムｌ〃、クエン酸ナトリウム０．２９お
よび注射用蒸留水を加え、全量をノ００ｒｕｌとして十
分に攪拌混合して懸濁注射剤を製造した。

これらの注射剤を動物の体重に応じて、１日当た！ｌｌ
ｏ、ｏ１ｍｌないしりＯｍｌまで変更して皮下、筋肉内
、腹腔内または静脈内に注射する。

３）駆虫効果 試験例／ （１）実験方法 鶏回虫人工感染鶏を７群３羽に群別して使用した。投薬
前に糞便検査を行なって、鶏回虫の感染を確認した。供
試化合物は、体重／　Ｋｇ当た９３０ｍ９と３Ｑｍ９と
をそれぞれゼラチンカプセルに入れて、鶏に経口投与し
た。投薬後弘ｇ時間内に排出された虫体数を数え、弘ｇ
時間目に鶏を殺して腸管内に残存して込る虫体数を数え
て、駆虫率を求め、駆虫効果を判定した。

（２）実験結果 第２表に示すように、式ＣＩ）のＮ−アルケニル−Ｎ−
アンルー０−アルケニルヒドロキシルアミン誘導体の各
化合物゛の込ずれにも著明な駆虫効果が認められた。

たたし、駆虫効果の表示は、次の通り行なった。

第λ表 試験例コ （１）実験方法 鶏回虫人工感染鶏を７群２羽に群別して使用した。供試
化合物を少量のエチルアルコールで溶解して乳糖に吸着
させ、鶏飼料に対して、ｔＪｐＰｍおよびｓｏ　ｐｐｍ
を添加した。対照は無添加飼料とした。

試験開始前と開始後７日、Ｉａ日および：１．７日目に
糞便検査を行ない、Ｅ、Ｐ、Ｇ（糞ｌＩ中の虫卵数〕を
算出して虫卵数の減少を調べ、また排出虫体数とコ／日
口重ヒナを殺して腸管内に残存している虫体数を数えて
駆虫率を求め、駆虫効果を判定した。

（２）実験結果 第３表に示すように、式ＣＩ）のＮ−アルケニル−Ｎ−
７フルー０−フルケニルヒドロキシルアミン誘導体の各
化合物のいずれにも著明な駆動効果が認められた。

駆虫効果の表示は、前記と同じである。

試験例３ （１）　　実験方法 大鞭虫、大鉤虫、大小回虫の混合感染大（自然感染大）
３頭を１．２頭と７頭に群別して使用した。

供試化合物は化合物番号／の化合物であって、体Ｍ／　
Ｋｙ当たシ３θツ／　ＫＮをゼラチンカプセルに入れ、
−頭の犬に経口投与した。コントロールとして７頭には
ゼラチンカプセルのみを経口投与した。

投薬前と投薬後７日に糞便検歪を行なってＥ、Ｐ、Ｇ（
糞ｌｙ中の虫卵数）を算出し、Ｅ、Ｐ、Ｇの隙転をもつ
て駆虫効果を判定した。

（２）　　実験結果 第１表に示すように、化合物番号／の化合物３０ツ／に
２７回投与で、著明な駆虫効果が認められ第４表　犬鞭
虫、大鉤虫、大小回虫の駆虫試験試験例１ （１）実験方法 犬糞線虫感染犬（自然感染犬）３頭をコ頭と７頭に群別
して使用した。

供試化合物は化合物番号／θの化合物であって、体重ｌ
ＫＱ当たシ３０９　／騨をゼラチンカプセルに入れて、
２頭の犬に経口投与した。コントロールとして、７頭は
ゼラチンカプセルのみを経口投与した。

投薬前と投薬後７日目に素側検査を行なってＥ、Ｐ、Ｇ
（糞／ｌ／中の虫卵数）を算出し、Ｅ、　Ｐ、　Ｇの陰
転をもって駆虫効果を判定した。

（２）実験結果 第５表に示すように、化合物番号１０の化合物３θツ／
　Ｋｙ　ｉ回投与で、著明な駆虫効果が認められた。

第３表　　犬糞線虫の駆虫試験 試験例！ （１）実験方法 猫６頭を使用した。２週間以上の検疫期間中に各種消化
管内寄生虫を完全に駆除して健康と判定された猫を実験
猫として使用し、蛇（ヤマカガシ）の皮下から採取した
マンソン装幀条虫のダレロセルコイドを、実験猫／頭に
つき５匹ずつ、ゼラチンカプセルに入れて経口感染させ
た。感染後、ｉｏ日目から毎日糞便を直接塗抹法で検査
し、虫卵の検出をもって感栄成立と判定した。駆卵試験
は、ダレロセルコイド感染後ｌＳ日に行なりた。

供給化合物は化合物番号２および７の化合物であって、
体重／　Ｋｙ当た１ｔｓｏｔｙｙをゼラチンカプセルに
入れてそれぞれ１頭ずつの猫に７日／回！日間連続経ロ
投与した。コントロールとして、２頭にはゼラチンカプ
セルのみを７８７個、！日間経口投与した。

投薬後ｉｏ日目に全例をベンドパルビタールで麻酔死さ
せて剖検し、腸管同残任虫体を制置して判定した。

（２）実験結果 第６表に示すよう妃化合物番号２および７の化合物！０
；Ｏツ／　ＫＰ　、を回連続投与で、それぞれ著明な駆
虫効果が認められた。

第７表　　マンンン裂頭条虫の駆虫試験表中、士は条虫
非検出、−は条虫非検出を出す。

試験例２ （１）実験方法 胃虫感東乳牛（自然感染午）３頭を、２頭と７頭に群別
して使用した。

供試化合物は化合物番号７ノの化合物てあり４て、ｓ・
体ＭｉＫｙ当たシ、ｚｏｖｒｙをゼラチンカプセルに入
れて２頭の牛に経口投与した。コントロールとして、７
頭にはゼラチンカプセルのみを経口投与した。

投薬前と投薬後７日目に糞便検査を行なってＥ、　ｐ、
　Ｇ　（１ξｉｓ中の虫卵数）を算出し、Ｅ、　Ｐ、　
Ｇの陰転をもって駆虫効果を判定した。

（２）実験結果 第２表に示すように、化合物番号／の化合物２０”ｊ／
に９／回投与で、著明な駆虫効果が認められた。

第２表　　牛胃虫の、駆虫試験 （１）実験方法 毛様線虫感染羊（自然感染手）、２頭を使用した。

供試化合物は化合物番号ＩＯの化合物であって、体重／
　ＫＰ肖たシ２０ツをゼラチンカプセルに入れて７頭の
羊に経口投与した。コントロールとして、７頭にはゼラ
チンカプセルのみを融口投与した。

投薬前と投薬後７日目に糞便検森を行なってＥ、　Ｐ、
　Ｇ　（糞ｌＩ中の虫卵数）を算出し、Ｅ、　Ｐ、Ｇの
陰転をもって駆虫効果を判定した。

（２）実験結果 第り表に示すように、化合物番号／θの化合物、！Ｏｍ
／Ｉ　／　Ｋｐ　７回投与で、著明な駆虫効果が認めら
れた。

第り表　　羊毛様線虫の駆虫試験 実施例 （１）実験方法 豚腸結節虫感染豚（自然感染豚）２頭を２頭ずつ群別し
て使用した。

供試化合物は化合物番号λおよび乙の化合物であって、
体重／　ＫＰ当たりユＯツをゼラチンカプセルに入れて
それぞれ２頭ずつのＭＫＭ口投再投与。

コントロールとして、−頭にはゼラチンカプセルのみ経
口投与した。

投薬前と投薬後７日月に森便検査を行なってＥ、　Ｐ、
　Ｇ（糞／ｇ中の虫卵数）を算出し、Ｅ、Ｐ、Ｇの隙転
をもりて駆虫効果を判定した。

（２）実験結果 第１Ｏ表に示すように化合物番号λおよび乙の化合物ｓ
、ｏｙｖ／ＫＰ／回投与で、それぞれ著明な駆虫効試験
例り （１）実験方法 豚回虫と豚鞭虫感染豚（自然感染豚）６頭を２頭ずつ群
別して使用したＯ 供試化合物は化合物番号３および乙の化合物であって、
体重／　ＫＰ当だ９３０■をゼラチンカプセルに入れて
それぞれ１頭ずつの豚に経口投与した。

コントロールとして、２頭にはゼラチンカプセルのみを
経口投与した。

投薬前と投薬後７日目に糞便検査を行なってＥ、Ｐ、Ｇ
（糞１９中の虫卵数）を算出し、Ｅ、Ｐ、Ｇの陰転をも
って駆虫効果を判定した０ （２）実験結果 第１／表に示すように、化合物番号３および乙の化合物
３ｏｎＬｇ／Ｋｐ／回経口投与で、それぞれ著明な第１
／表　豚回虫と豚鞭虫の駆虫試験 試験例１０ （１）実験方法 犬フィラリア感染犬（自然感染大）ｇ頭を１頭ずつ群別
して使用した。

供試化合物は化合物番号コ、／およびりの化合物であっ
て、体重／　Ｋｐ当たり３０■を１％「Ｔｖｒｅｅｎ♂
Ｏ」溶液に懸濁させてそれぞれコ頭ずつの犬に１日１回
、３日間、皮下注射°によシ投与した０コントロールと
して、２頭には７％　「Ｔｗｅｅｎ　１０　Ｊ溶液を７
日ノ回３祠、３日間、皮下注射した。

投薬前と最終投薬後ｉｏ日目に耳朶血２０μｌを採血し
、濃厚塗抹合法で予成（ミクロフイラリア（ｍｆ））の
変動を調べて予成（ｍｆ）への効果判定を行なった。成
虫への効果判定は、薬剤の最終投薬後ｉｏ日目に電殺屠
殺を行ない、剖検によって判定を行なった。

（２）実験結果 第１−１表に示すように、化合物番号２、／およびりの
化合物いずれにも３０ｍ９　／　ＫＰ３回投再投与予成
（ｍｆ）には著明な駆虫効果が認められ、成虫にはＳＯ
チ以上の駆虫効果が認められた。

試験例／１ （１）実験方法 ラットに肝蛭のメｌセル力リアを５個ずつ感染させ、感
染後７５日の時点で糞便検査を行なって虫卵を確認した
もの６匹を２匹ずつ群別して使用したＯ 供試化合物は化合物番号λおよび乙の化合物であって、
体重／　Ｋｇ当たｐｓｏｒｒｕ２をｊ％アラビアゴム溶
液に懸濁させて１日１回、ｊ日間、連続経口投与をした
。コントロールとして、５％アラビアゴム溶液のみを１
日１回、／　ｍ！、をｊ日間、連続経口投与をした。

効果判定は、最終投薬後２／日目に糞便中の虫卵の有無
を確認し、剖検によシ肝臓の虫体の生死を調べることに
よって行なった。

（２）実験結果 第１３表に示すように、化合物番号コおよびｔの化合物
のいずれにも！；Ｏｍ９　／　Ｋ９ｊ回投与でそれぞれ
著明な駆虫効果が認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の式（Ｉ）で表わされるＮ−アルケニル−Ｎ−アシ
   ル−０−フルケニルヒドロキシルアミン誘導体を有効成
   分とする駆虫剤。 〔この式にお込て　Ｒ１は水素、アルキル基、アルケニ
   ル基、フェニル基または置換されたフェニル基を、Ｒ２
   およびＲ３は同一または異ってもよく、水素またはメチ
   ル基を−示す。〕