JPS5916780B2 - 人工腎臓モニタ−装置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、人工腎臓透析液または、限外濾過液に含ま
れた尿素、クレアチニン、尿酸、グリコース、アミノ酸
などの濃度を固相化酵素と電極により連続的に測定し、
これらの経時的血中濃度を演算し記録することによって
血液透析または血液限外濾過状態を把握する人工腎臓モ
ニタ一方法および装置に関するものである。

人工腎臓を使用する場合に、その患者の状態や人工腎臓
の装置に応じて透析または限外濾過条件を設定すること
が必要である。

その設定は、人工腎臓による透析の前後に患者から採取
した血液中の尿素、クレアチニン、電解質などの測定結
果を手がメリとして行なわれているが、血液採取後に測
定結果が担当の医師まで戻って来るのに、病院でも半日
以上を要しているのが現状であり、従って、その時の患
者の状態や人工腎臓装置に応じて透析または限外濾過条
件を設定したり、変更したりすることが困難であり、透
析が処方通りに行なわれているか否かは透析が終了した
後でなければ判明しないことになっている。

また、現在、透析中に患者が吐き気や頭痛を訴える不均
衡症候群は尿素などの透析速度が速すぎることが第１原
因とされているが、この透析速度を透析中に測定し、コ
ントロールすることは、非常に困難であって、行なわれ
ておらず、患者にとって苦痛の１つとなっている。

したがって人工腎臓による透析時間、透析速度は、人工
腎臓の形式および患者の状態によって種種に異なるが、
これらの処方に関しては、医師の経験と感に頼っており
、常に医師又は技術者が患者のベッドサイドにいなけれ
ばならないため、多大の労力と経費を要している。

また、人工腎臓は週２〜３回、１回５〜７時間使用する
場合が多いこさから、家庭透析が患者の社会復帰に有力
な手段になるが、前述した現状では家庭透析を行なう上
に大きな障害の１つとなっている。

この発明は、前述した実情に鑑みてなされたもので人工
腎臓使用中に、血液透析液又は限外濾過液に存在する尿
素、クレアチニン、尿酸、グルコース、アミノ酸などの
濃度を、固相化酵素と電極により高い特異性と迅速な応
答性をもち、低いうンニングコストで連続的かつ安定に
測定し、これらの経時的血中濃度を感知することによっ
て、透析および限外濾過状態を把握することができる人
工腎臓モニタ三方法および装置を提供することを目的と
するものである。

これまでに、固相化酵素と電極を組み合せて、一般の水
溶液あるいは血液中の成分を測定するという試みは、い
くつか報告されているが、尿素の例をとると、一価カチ
オンに感応する電極を用いているために、人工腎臓を使
用している患者の血液および透析液または限外濾過液で
は、ナトリウムおよびカリウムイオンが変化するので、
尿素のみを測定するには、その精度において適用不可能
であり、用いている固相化酵素も長期間連続使用に耐え
得ないという実用上の大きな欠点があった。

発明者らは、これらの欠点を改善し、種々の改良を加え
て、人工腎臓モニタ一方法および装置に要求される以下
の項目すなわち、 （Ｉ） 固相化酵素、電極の組み合せによって特異性
が非常に高く、迅速な応答性を持つ、 （ＩＩ） 固相化酵素の物理的および活性の安定性が
きわめて高い、 （１） 連続的にしかも低いランニングコストで測定
できる、 （５）患者から直接血液を採取しないで血液中の成分の
濃度を知ることができる、 （■）透析速度および透析条件の変化を即座に知ること
ができる、 などを満足し得る人工腎臓モニタ一方法およびその装置
を種々検討した結果、この発明に到達したものである。

以下、この発明を人工腎臓の透析状態を把握する最も重
要な目標の１つである尿素を代表例として、その連続測
定を実施した実施態様につき図を参照して説明する。

第１図において、１は人工腎臓透析液または限外濾過液
から空気を除去するフロー型空気トラップ、２は補正用
尿素またはアンモニア標準液の供給管、３は前記トラッ
プ１から出た透析液と前記供給管２からの標準液とを切
換える三方電磁弁、４は定量送液ポンプ、５は固相化ウ
レアーゼを酵素固相化物として収容したカラム、６はフ
ローセル、７は排出用定量送液ポンプで、これらは、前
記順序で試料流路８にその上流側から下流側に向つて設
けられている。

前記試料流路８には定量送液ポンプ４と前記カラム５と
の間に燐酸緩衝液の供給管９が、カラム５とフローセル
６との間に苛性ソーダ水溶液の供給管１０が、それぞれ
定量送液ポンプ１１．１２を介して接続されている。

また前記フローセル６中にはアンモニア電極１３と、小
型撹拌子（スタラーバー）１５が設置されこの電極１３
には演算回路１７を通して記録計１４が接続されており
、小型撹拌子１５はフロ−セル６外部の磁気撹拌機１６
によって回転されるように設置され、前記演算回路１７
には、人工腎臓の血液流量、透析液流量などの情報が送
られてくるケーブル１８が人工腎臓本体より接続されて
いる。

また、カラム５、フローセル６、電極１３、磁気撹拌器
１６は恒温槽１９内に収容しである。

以上のように構成されたモニター装置の動作について説
明する。

人工腎臓（図示せず）から透析液または限外濾過液を空
気トラップ１を通すことにより、このトラップ１に送ら
れてくる透析液又は限外濾過液からこれに混入された気
泡を除去して０．２〜０．５ ｍｌ／ｍｉｎで吸引し、
三方電磁弁２を介して定量送液ポンプ４に上リカラム５
に送るものであるが、この途中でｐＨ７の燐酸緩衝液を
０．２〜１．０ｒｒＬｌ／ｌ１ｉｎで透析液又は限外濾
過液に加える。

カラム５内で固相化ウレアーゼを用いて透析液または限
外濾過液中の尿素を分解してアンモニアとし、さらに０
．１〜０．２Ｎの苛性ソーダ水溶液を０．２〜１．０ｒ
ＩＬｌ／ｌ１ｉＩ］で加えてフローセル６に送る。

このフローセル６中の小型撹拌子１５が回転することに
よって送られてきた液体を均一化し、電極１３によって
アンモニア濃度を電気的信号に変換する。

この電位を人工腎臓の血液流量、透析液流量が電位など
の信号として入力させである演算回路１７を通すことに
より、血液中の尿素濃度に換算して直読できるように記
録計１４で記録させる。

なお、フローセル６の液体は、排出用定量送液ポンプ７
により１．５〜４．０ ｍｌｌ／ｌ１ｉｎで空気と共に
排出する。

恒温槽は、空気循環方式で３０℃前後±０．５℃に設定
する。

各構成部分につき、さらに説明すると空気トラップ１は
、気泡が試料流路８の下流に導かれると測定誤差が生じ
るのを防いで、透析液または限外濾過液のみを速かにサ
ンプリングするためのものである。

三方電磁弁３は、これを切換えることにより、尿素また
はアンモニア標準液を試料流路８に流し、固相化ウレア
ーゼや電極１３を適時に補正、点検するためのものであ
る。

また定量送液ポンプ４，７，１１．１２はチューブしご
き型のものとし、４チャンネル以上をもつ、送り安定性
の高いものが必要であり、それぞれの流量はチューブ径
によって変化させるものが適している。

カラム５は、高い特異性で緩和な条件において迅速に効
率よく尿素をアンモニアに分解するために、固相化ウレ
アーゼを収容してあり迅速な応答性と長期間一定の反応
率とが要求されるため、尿素、アンモニアの拡散が少な
く、通液性がよく、安定した流通性をもち、酵素活性の
保持が非常に高いことが必要である。

このために、ここで用いられる固相化ウレアーゼはガラ
スピーズやその他の比較的硬度の高い粒子状をした担体
に固相化したものが適しているが、特に、この発明の出
願人が先に提出したα一位またはω位のカルボキシル基
が酸アジド基に変換された酸性アミノ酸単位を含有する
ポリアミノ酸と酵素とを反応させることにより酵素を固
相化させる方法（特開昭４９−１０９５７９参照）によ
って得たものでガラス・ビーズにコーテングした担体を
用いることが好ましく、この酵素固相化物を用いれば、
６ケ月間の使用後の残存酵素活性が約９５％、１年間で
は約９１係であるという良結果が得られる。

フローセル６はアンモニア電極１３でアンモニアガスを
測定させるものであるため、液面上方に空気抜き穴を設
は液体の圧力が一定であるようにし、恒温槽により温度
も一定にすることが必要である。

また、フローセル６中の小型撹拌子１５は、液体を均一
にするとともに、電極の応答性と測定精度を高めるため
のものである。

さらに演算回路１７、記録計１４については以下の特徴
を持つ。

尿素が完全に反応したとき、尿素濃度−Ｙアンモニア濃
度であり、また、血中尿素＝α・透析液または限外濾過
液尿素濃度であって、αは透析を行う人工腎臓の型式、
血液流速、透析液流速によって異なる常数であることが
、第２図、第３図に示すように実験によって明らかにな
ったので、これらの変数を電気的信号として人工腎臓本
体から演算回路１７に入力させることにより電極１３か
ら電位の信号として送られてくるアンモニア濃度を血中
尿素濃度に換算して経時的に直読できるようにしである
。

その結果、第４図ζこ示すように、従来の患者より採取
して測定した血液中の尿素濃度と、この装置によって得
た血中尿素濃度とは高い相関関係をもつようになり得た
。

また、もう一方の記録方式としてはこの装置はアンモニ
ア電極を用いているために電極の性質上、ｌ ｎ （Ｎ
Ｈａ） ＝ ２．３０３ （ｐＨ） ＋ Ｃなる関係が
あり、固相化ウレアーゼを用いているため、 ｌｎ〔尿素） −２，３０３〔ｐＨ）＋びとなる。

一方、理論的には透析によって尿素濃度は、 〔尿素〕１−〔尿素〕。

−６−ｋｔ。ｌｎ〔尿素’）１＝ ｋｔ＋α なる関係で変化するので、これに上式を代入すれば、 ２．３０３ （ｐＨ）１−−ｋｔ ＋Ｃｌたゾしｃ、ｃ
’、α、α′：定数 ｔ：時間 ｌｎ：自然対数 となり、記録計１４によって時間ｔを横軸に、ｐＨすな
わち電極電位を縦軸にとると、第５図に示すように直線
を得ることができ、その傾斜が透析速度を表すことにな
る。

なお、第５図中矢印で示した部分は透析条件の変化が起
っていることを表わす。

従って、透析液または限外濾過液中の尿素濃度を連続的
に測定、記録することにより、透析条件の変化を直ちに
測定することができる上、透析終了時を透析中に予め知
り得るように記録することができ、適宜の手段で、透析
条件の偶発的変化が起った時や透析終了時に警報を出す
ことは容易であり、この装置で得られた電気的情報を人
工腎臓本体にフィード・バックして透析速度をコントロ
ールし、不均衡症候群が起ることを軽減することも可能
である。

なお、この発明において、同様の方法で透析液または限
外濾過液中に流失するクレアチニン、尿酸、グルコース
糖、アミノ酸などを、それぞれ固相化されたクレアチニ
ナーゼ、ウリカーゼ、グルコース・オキシダーゼ、アミ
ノ酸オキシダーゼと、酸素電極又はアンモニア電極とを
組み合せることによって測定、モニターすることができ
る。

また、この装置でモニターされる人工腎臓は、どんな形
式のものでもよく、透析型、限外濾過型、透析液または
限外濾過液再生循環型などにおいても、適用可能であり
、人工腎臓本体の透析または限外濾過器以外に、小型の
分析用透析器、あるいは限外濾過器を血液流路に付設し
てこれから透析液または限外濾過液をこのモニター装置
に導いて測定することもできる。

以上説明したようにこの発明は、人工腎臓の透析液また
は限外濾過液を固相化酵素を収容したカラムに通し反応
させ、その反応液をフローセルに導き、こ５に電極を置
いて演算回路および記録計によって透析液または限外濾
過液から血液中の尿素、クレアチニン、尿酸、グルコー
ス、アミノ酸などの濃度を連続的に測定記録することが
でき、迅速な応答性で安定した測定が可能である。

従って、透析状態を把握するための血中尿素などの濃度
およびこれらの成分の透析、限外濾過速度などの情報の
他に透析または限外濾過条件の偶発的変化の感知や、透
析終了時の決定などがベッドサイドで即座に得られ、医
師患者に対する負担を著しく軽減させ得る。

また患者から血液を採取しないので患者に苦痛や不安感
を与えず、人工腎臓の機能を全く損なうことがなく、従
来廃棄していた透析液または限外濾過液を利用して前記
測定ができる利点がある。

さらにこの発明の装置は十分小型にできるのでベッドサ
イドに装置を置いて家庭や小病院でも使用でき、また大
病院では記録計部分を別室に設置して多数台の装置を集
中管理することもできる上これらの電気的情報を用いて
、人工腎臓本体のコントロールも可能である。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明の一実施態様を示す装置の構成線図で
あり、第２図および第３図は第１図における演算回路の
基礎データーで、血液中の尿素濃度が一定の時、血液流
速および透析液流速の変化が透析液中の尿素濃度に与え
る影響を表わす図、第４図は従来の患者より採取して測
定した血液中尿素濃度と第１図の装置によって得た血中
尿素濃度との相関関係を示す図、第５図は第１図の装置
によって得られた尿素の連続測定結果の代表例を示す図
である。 １・・・・・・空気トラップ、３・・・・・・三方弁、
４，７゜１１．１２・・・・・・定量ポンプ、５・・・
・・・カラム、６・・・・・・フローセル、１３・・・
・・・電極、１４・・・・・・記録計、１５・・・・・
・小型撹拌子、１６・・・・・・磁気撹拌機、１７・・
・・・・演算回路、１９・・・・・・恒温槽。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 人工腎臓の透析液または限外濾過液に含まれた物質
   を反応させるための固相化酵素を収容したカラムと、こ
   のカラムよりも下流側に設けた固相化酵素による反応液
   から所定の物質の濃度を連続時に測定する電極を備えた
   フローセルと、前記電極による測定信号により前記物質
   の経時的血液中濃度を演算する演算回路およびこの回路
   による演算結果の表示計とを具備したことを特徴とする
   人工腎臓モニター装置。