JPS59141521A - 糖尿病性腎症の治療剤 - Google Patents
糖尿病性腎症の治療剤Info
- Publication number
- JPS59141521A JPS59141521A JP58015283A JP1528383A JPS59141521A JP S59141521 A JPS59141521 A JP S59141521A JP 58015283 A JP58015283 A JP 58015283A JP 1528383 A JP1528383 A JP 1528383A JP S59141521 A JPS59141521 A JP S59141521A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- globulin
- human gamma
- fragments
- igg
- human
- Prior art date
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- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒトガンマ・グロブリンのＦＣフラグメント
、又はＦＣ部分を有するヒトガンマ・グロブリンを有効
成分とする新規糖尿病性腎症の治療剤に関する。
、又はＦＣ部分を有するヒトガンマ・グロブリンを有効
成分とする新規糖尿病性腎症の治療剤に関する。
ガンマ−グロブリン製剤は、既に原発性免疫不全の補充
療法、ウィルス感染予防、重症感染症の抗生物質との併
用療法全目的とした受動免疫療法剤として市販されてい
るが、今般本発明者等はヒトガンマ・グロブリンのＦＣ
フラグメント或いはＦＣ部分を有するヒトガンマ・グロ
ブリンが糖尿病由来の腎性疾患に極めて有効であること
を見い出し、本発明を完成した。
療法、ウィルス感染予防、重症感染症の抗生物質との併
用療法全目的とした受動免疫療法剤として市販されてい
るが、今般本発明者等はヒトガンマ・グロブリンのＦＣ
フラグメント或いはＦＣ部分を有するヒトガンマ・グロ
ブリンが糖尿病由来の腎性疾患に極めて有効であること
を見い出し、本発明を完成した。
現在、原疾患の糖尿病にのみ重点が向けられ、専らイン
スリン等の血糖低下用薬剤が用いられているが、病気の
本態についての決定的所見を明かにすることなく、且つ
、根本的治療方法がない１ま、手を供く他はなかった。
スリン等の血糖低下用薬剤が用いられているが、病気の
本態についての決定的所見を明かにすることなく、且つ
、根本的治療方法がない１ま、手を供く他はなかった。
これまでに明かにきれたところでは、糖尿病の合併症と
して糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症及び糖尿病性腎症
がある。この中でも糖尿病性腎症の型温度が糖尿病患者
の予後を決定する上で重要である。しかしながら糖尿病
性腎症について糸球体硬化や動脈硬化が原因であると言
われてきたが、その発生機序に関しては代謝障害説、免
疫学的機序等が列挙されているのみで、詳細は不明でら
った０ 本発明者等は従来より、糖尿病性腎症の発生機序の解明
のため免疫病理的観点より糖尿病患者の剖榛腎並びに生
検腎について研死ヲ進めて＠た。
して糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症及び糖尿病性腎症
がある。この中でも糖尿病性腎症の型温度が糖尿病患者
の予後を決定する上で重要である。しかしながら糖尿病
性腎症について糸球体硬化や動脈硬化が原因であると言
われてきたが、その発生機序に関しては代謝障害説、免
疫学的機序等が列挙されているのみで、詳細は不明でら
った０ 本発明者等は従来より、糖尿病性腎症の発生機序の解明
のため免疫病理的観点より糖尿病患者の剖榛腎並びに生
検腎について研死ヲ進めて＠た。
それらの形態学豹変イヒの主なものとしては、上記の様
に糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性動脈硬化症の所見は
確認できた。同時に新知見として、それらの病変腎組織
を螢光抗体法を用いて検討すると、糸球体係蹄や尿細管
基底膜に沿ってヒトＩｇＧの染色が認められたのである
０ そこで不発１：ｊｌＥ１者等はこの■ｇＧ沈着の意義を
解明するｆｔめに、更に検索全型ねた結果、この工ｇＧ
がヒトカンマ・グロブリンのＦＣフラグメント、或いＨ
Ｆｃ部分を有するヒトカンマ・グロブリンによって消失
するという、糖尿病性疾患については未確認の全く新し
い知見を得た。即ち、ヒトＩｇＧか糸球体基底膜や尿細
管基底膜に染色される腎凍結切片上にヒトガンマ・グロ
ブリン溶液（５％）を滴下し、リン酸緩衝液（ｐＨ７，
２，０，０１Ｍｏ７？）で洗滌を繰り返したところ、該
組織上に沈着していたヒトＩｇＧが全く消失した。また
更にプラスミン処理ヒトガンマ・グロブリン、スルホ化
ヒトガンマ・グロブリン、ポリエチレングリコール処理
ヒトガンマ・グロブリン或いはヒトガンマ・グロブリン
の一分屑であるＦｃフラグメン）７含有する溶液でもっ
て上記腎凍結切片全処理すると、ヒトガンマ・グロブリ
ン溶液の場合と同様にヒｌ−１ｇＧの消失が認められた
。
に糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性動脈硬化症の所見は
確認できた。同時に新知見として、それらの病変腎組織
を螢光抗体法を用いて検討すると、糸球体係蹄や尿細管
基底膜に沿ってヒトＩｇＧの染色が認められたのである
０ そこで不発１：ｊｌＥ１者等はこの■ｇＧ沈着の意義を
解明するｆｔめに、更に検索全型ねた結果、この工ｇＧ
がヒトカンマ・グロブリンのＦＣフラグメント、或いＨ
Ｆｃ部分を有するヒトカンマ・グロブリンによって消失
するという、糖尿病性疾患については未確認の全く新し
い知見を得た。即ち、ヒトＩｇＧか糸球体基底膜や尿細
管基底膜に染色される腎凍結切片上にヒトガンマ・グロ
ブリン溶液（５％）を滴下し、リン酸緩衝液（ｐＨ７，
２，０，０１Ｍｏ７？）で洗滌を繰り返したところ、該
組織上に沈着していたヒトＩｇＧが全く消失した。また
更にプラスミン処理ヒトガンマ・グロブリン、スルホ化
ヒトガンマ・グロブリン、ポリエチレングリコール処理
ヒトガンマ・グロブリン或いはヒトガンマ・グロブリン
の一分屑であるＦｃフラグメン）７含有する溶液でもっ
て上記腎凍結切片全処理すると、ヒトガンマ・グロブリ
ン溶液の場合と同様にヒｌ−１ｇＧの消失が認められた
。
しかしながらＦ。部分が破壊されているペプシン処理ヒ
トガンマ・グロブリ／を含有する溶液ではその様な作用
が全く認められなかった。他方、ウザギ、ラット、牛等
の異種の動物由来のＩｇＧでもって上記腎凍結切片を処
理してもヒト１ｇＧの消失が認められず、その作用は種
特異的であると考えられる。
トガンマ・グロブリ／を含有する溶液ではその様な作用
が全く認められなかった。他方、ウザギ、ラット、牛等
の異種の動物由来のＩｇＧでもって上記腎凍結切片を処
理してもヒト１ｇＧの消失が認められず、その作用は種
特異的であると考えられる。
これらの所見は抗原抗体複合体が抗原過料領域で溶解す
る現象より、免疫学的にも腎組織上に沈着しているＩｇ
Ｇが免疫複合体より成ることを示しており、しかもＦＣ
部分を有するヒトガンマ・グロブリンやヒトガンマ・グ
ロブリンのＦＣ分屑にその特異作用があることが実証さ
れた。これにより沈着ノＩｇＧがＩｇＧのＦＣ分屑又は
ＩｇＧのＦＣ部分と結合している抗体、即ちＩｇＧリウ
マトイド因子であることが判明した。この様な所見より
糖尿病性腎症におけるＩｇＧ染色の意義は上述の様にＩ
ｇＧに■ｇＧリウマ′トイド因子の結合がおこり、そめ
結合したＩｇＧリウマトイド因子のＦｃ部分に更に他の
ＩｇＧ！Ｊウマトイド因子が結合する結果、糖尿病性腎
症全誘発するものと考えられる。
る現象より、免疫学的にも腎組織上に沈着しているＩｇ
Ｇが免疫複合体より成ることを示しており、しかもＦＣ
部分を有するヒトガンマ・グロブリンやヒトガンマ・グ
ロブリンのＦＣ分屑にその特異作用があることが実証さ
れた。これにより沈着ノＩｇＧがＩｇＧのＦＣ分屑又は
ＩｇＧのＦＣ部分と結合している抗体、即ちＩｇＧリウ
マトイド因子であることが判明した。この様な所見より
糖尿病性腎症におけるＩｇＧ染色の意義は上述の様にＩ
ｇＧに■ｇＧリウマ′トイド因子の結合がおこり、そめ
結合したＩｇＧリウマトイド因子のＦｃ部分に更に他の
ＩｇＧ！Ｊウマトイド因子が結合する結果、糖尿病性腎
症全誘発するものと考えられる。
この様な変化が糖尿病性腎症、特に腎基底膜の病変上も
たらすところのいわゆる免疫複合体疾患であると判断さ
れるので、組織上のＩｇＧの沈着が防御できれば、疾病
の進行の改善に役立つことになる。その観点より本発明
者等は糖尿病性疾患全きたした患者に本発明製剤を投与
した結果、所期の効果がみられた。
たらすところのいわゆる免疫複合体疾患であると判断さ
れるので、組織上のＩｇＧの沈着が防御できれば、疾病
の進行の改善に役立つことになる。その観点より本発明
者等は糖尿病性疾患全きたした患者に本発明製剤を投与
した結果、所期の効果がみられた。
本発明製剤の有効成分として用いられるヒトガンマ・グ
ロブリンのＦＣフラグメントは公知の物質であり、例え
ば次の様にして製廃、精製される。
ロブリンのＦＣフラグメントは公知の物質であり、例え
ば次の様にして製廃、精製される。
３０ｍＭシスティンの存在下で人由来のガンマ・グロブ
リン（１６５％）５〇−全ｐＨ７，３，３７℃で６〜１
２時間プラスミン７０ ｃｕ／ｇ蛋白で消化し７た後、
セファデックス−Ｇ２００カラム（５Ｘ９０ａ）を用い
流出率４０−／時間でゲル濾過を行ない、この際未消化
の７Ｓ画分と８．５Ｓ画分（Ｆ（＋Ｆａｂ ）とが分離
され、ついで３．５Ｓ画分をＣＭ−セルロースカラム（
７，６Ｘ３Ｑｃｍ）でクロマトグラフィーを行なうか、
抗Ｆａｂアガロース免疫吸着体によりＦａｂ画分を除去
し、その残余ＦＣ画分をとる。このＦＣ画分をプール後
５０％飽和硫安で濃縮し、０２％ＮａＣ１で１〜２昼夜
透析するとヒトＦｃフラグメントが結晶化してくる。こ
の結晶を再度分離溶解して０．２％ＮａＣ１で透析し、
精製ヒ） Ｆｃフラグメントる得る。
リン（１６５％）５〇−全ｐＨ７，３，３７℃で６〜１
２時間プラスミン７０ ｃｕ／ｇ蛋白で消化し７た後、
セファデックス−Ｇ２００カラム（５Ｘ９０ａ）を用い
流出率４０−／時間でゲル濾過を行ない、この際未消化
の７Ｓ画分と８．５Ｓ画分（Ｆ（＋Ｆａｂ ）とが分離
され、ついで３．５Ｓ画分をＣＭ−セルロースカラム（
７，６Ｘ３Ｑｃｍ）でクロマトグラフィーを行なうか、
抗Ｆａｂアガロース免疫吸着体によりＦａｂ画分を除去
し、その残余ＦＣ画分をとる。このＦＣ画分をプール後
５０％飽和硫安で濃縮し、０２％ＮａＣ１で１〜２昼夜
透析するとヒトＦｃフラグメントが結晶化してくる。こ
の結晶を再度分離溶解して０．２％ＮａＣ１で透析し、
精製ヒ） Ｆｃフラグメントる得る。
この精製ヒ） Ｆｃフラグメン）ｋ公知の注射剤の製造
法に従い、必要に応じてグリシン、メチルチオレート等
の安定化剤・防腐剤を添加し、例えばこれ全凍結乾燥し
、本発明製剤を製することができる。
法に従い、必要に応じてグリシン、メチルチオレート等
の安定化剤・防腐剤を添加し、例えばこれ全凍結乾燥し
、本発明製剤を製することができる。
又本発明製剤の有効成分として用いられるＦＣ部分を有
するヒトガンマ・グロブリンとは、非修飾ヒトガンマ・
グロブリン、或いはそしｉ、ソノＦＣ部分を破壊しない
方法において、化学処理又は酵素処理等の処理を施した
ヒトガンマ・グロブリンを意味する。
するヒトガンマ・グロブリンとは、非修飾ヒトガンマ・
グロブリン、或いはそしｉ、ソノＦＣ部分を破壊しない
方法において、化学処理又は酵素処理等の処理を施した
ヒトガンマ・グロブリンを意味する。
′Ｆｃ部分を有するヒトガンマ・グロブリン含有製剤は
下記の如き市販製剤に限定されるものではなく、ヒトガ
ンマ・グロブリンをそのＦＣ部分を破壊することなくグ
ラスミン処理或いは化学処理等金し、これを公知の注射
剤の製造法に従い、必要に応じてグリシン、メチルチオ
レート等の安定化剤。
下記の如き市販製剤に限定されるものではなく、ヒトガ
ンマ・グロブリンをそのＦＣ部分を破壊することなくグ
ラスミン処理或いは化学処理等金し、これを公知の注射
剤の製造法に従い、必要に応じてグリシン、メチルチオ
レート等の安定化剤。
防腐剤を添加し製造した製剤をも包含する。
ヴエノグロプリンの商標名で市販されているプラスミン
処理注射用カンマ・グロブリン製剤、スルホ化注射用ガ
ンマ・グロブリン／製１剤（生゛物学的製剤基準収戦名
、乾燥スルホ化人免疫グロブリン）或いはポリエチレン
グリコール処理注射用カンマ・グロブリン製剤（生物学
的製剤基準収載名、乾燥ポリエテレング′リコール処理
人免疫グロブリン）が好適に用いられる。
処理注射用カンマ・グロブリン製剤、スルホ化注射用ガ
ンマ・グロブリン／製１剤（生゛物学的製剤基準収戦名
、乾燥スルホ化人免疫グロブリン）或いはポリエチレン
グリコール処理注射用カンマ・グロブリン製剤（生物学
的製剤基準収載名、乾燥ポリエテレング′リコール処理
人免疫グロブリン）が好適に用いられる。
本発明製剤の投与経路は通常静脈内投与であるが、筋肉
内への注入も可能である。本発明製剤の投与量は体重１
ｋｇ当りガンマ・グロブリンとして２０〜２００ｍｇ
を１日１回、１〜数週間連日静脈内投与が標準的である
が、症状に応じて投与量の増減をすればよい。
内への注入も可能である。本発明製剤の投与量は体重１
ｋｇ当りガンマ・グロブリンとして２０〜２００ｍｇ
を１日１回、１〜数週間連日静脈内投与が標準的である
が、症状に応じて投与量の増減をすればよい。
以下に本発明の効果について臨床例を挙げて説明する。
例 ｌ
Ｈ，Ｙ、 ４６オ 男性。
約１０年前より糖尿病に慣患、約５年前より尿蛋白を指
摘されてきた。
摘されてきた。
約１ケ月前より全身倦怠感、体重増加が発現、入院した
。入院時、左足％ｌ址の壊死性変化、腹水顕著、蛋白尿
１日８９〜１０ｇ、血糖２００■〜３００ ｒｑ／ｄｔ
、クレアチニン４．５ ｍｙ／ｄＬを呈していた。
。入院時、左足％ｌ址の壊死性変化、腹水顕著、蛋白尿
１日８９〜１０ｇ、血糖２００■〜３００ ｒｑ／ｄｔ
、クレアチニン４．５ ｍｙ／ｄＬを呈していた。
入院後ただちにインスリン療法を開始、血糖値は１５０
■前後に落着いたが尿蛋白は減少しなかった。
■前後に落着いたが尿蛋白は減少しなかった。
入院後約１ケ月半後よりプラスミン処理ヒトガンマ・グ
ロブリン５ｙ／日を隔日６回静注を開始した。その後、
足第１址の壊死が改善し腹水が徐々に消退し約１ケ月半
後完全に消失した。又蛋白尿は、徐々に改善傾向を示し
、カンマ・グロブリン静注１ケ月には６９／日前後、２
ケ月後には５ｇ前後、３ケ月後には３．５ｇ前後に軽快
し、退院したｆｏその間、クレアチニン値には影響を与
えなかったが、全身倦怠感消失、浮腫の消失を認めだ。
ロブリン５ｙ／日を隔日６回静注を開始した。その後、
足第１址の壊死が改善し腹水が徐々に消退し約１ケ月半
後完全に消失した。又蛋白尿は、徐々に改善傾向を示し
、カンマ・グロブリン静注１ケ月には６９／日前後、２
ケ月後には５ｇ前後、３ケ月後には３．５ｇ前後に軽快
し、退院したｆｏその間、クレアチニン値には影響を与
えなかったが、全身倦怠感消失、浮腫の消失を認めだ。
例 ２
Ｔ、Ｙ、 ６９才 男性。
５３才時糖尿病の診断にて抗糖尿病薬を服用開始０
６５才時、全身浮腫、高血圧、蛋白尿、脱水貯留にて入
院。腎生検施行、腎糸球体に高度の硬化性病変、螢光抗
体法により腎糸球体基底・膜、尿細管にＩｇＧ等の線状
沈着を認めた。腎凍結切片上のガンマ・グロブリンの滴
下試験でＩｇＧの消失を認めだ。その後退院、外来で経
過観察中であるが蛋白尿の減少を認めないので、プラス
ミン処理ヒトガンマ・グロブリン療法（５ｙ／日、隔日
６回）を施行、その後手技の浮腫の消失、全身倦怠感改
善、血圧の低下を認めたか、注射後約１０ケ月経過中で
あるが蛋白尿には著変を認めなかった。
院。腎生検施行、腎糸球体に高度の硬化性病変、螢光抗
体法により腎糸球体基底・膜、尿細管にＩｇＧ等の線状
沈着を認めた。腎凍結切片上のガンマ・グロブリンの滴
下試験でＩｇＧの消失を認めだ。その後退院、外来で経
過観察中であるが蛋白尿の減少を認めないので、プラス
ミン処理ヒトガンマ・グロブリン療法（５ｙ／日、隔日
６回）を施行、その後手技の浮腫の消失、全身倦怠感改
善、血圧の低下を認めたか、注射後約１０ケ月経過中で
あるが蛋白尿には著変を認めなかった。
特許出願人 杉 崎 徹 三
代 理 人 （７６５０）弁理土石原芳朗１４
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ヒトガンマ・グロブリンのＦ。フラグメント、又はＦ。 部分を有するヒトガンマ・グロブリンを有効成分とする
糖尿病性腎症の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58015283A JPS59141521A (ja) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | 糖尿病性腎症の治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58015283A JPS59141521A (ja) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | 糖尿病性腎症の治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59141521A true JPS59141521A (ja) | 1984-08-14 |
Family
ID=11884524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58015283A Pending JPS59141521A (ja) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | 糖尿病性腎症の治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59141521A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59101427A (ja) * | 1982-11-30 | 1984-06-12 | Teijin Ltd | 腎疾患治療剤 |
-
1983
- 1983-01-31 JP JP58015283A patent/JPS59141521A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59101427A (ja) * | 1982-11-30 | 1984-06-12 | Teijin Ltd | 腎疾患治療剤 |
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