JPS588071A - ２−ベンゾチアゾリノン−３−酢酸アミド誘導体またはその薬学的に活性な塩類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ノン−３一酢酸アンド靜−導（Ｋｆｌ／）またはその塩
類の新規な製造法に関する。

本発明方法により製造されるコーペンゾチアゾリノンー
３ー酢酸アンド鱒導体〔■）＆家、消炎鎮痛剤として有
用な＠薬である。本発明考等はコーペンソｆ　７　ソＩ
Ｊノンー３−酢酸誘導体（１）にヒペラゾン誘導１１１
）ｖ反応させコーペンゾチアゾリノンー３ー酢酸アミド
霞導領■〕を製造するにあたり、／一置換ーコーハロピ
リジニウム塩〔１〕と篤三級アミンとの存在下で反応を
行わせると、反応条件が緩和であり、したがって＊與薬
品の経済的な使用が可能となることから，工業的な製法
として遍することを見出した。

以下本発明な詳細に説明する。本発明は、一般式 （式中Ｘエ　はハロダン原子または水素原子を意味する
）で示されるコーペンゾチアゾリノンー３−酢酸誘導体
Ｋ。

一般式 （式中Ｒは必要により保ｌｌされていてもよいヒド誼キ
シ低級アルキル基を意味する）で示されるピペラジン誘
導体を （式中ｘ３　はハログン厚子Ｙ　はハａ　ｆ　ｙイオン
、四フツ化ホウ素イオン、Δットルエンスルホン酸イオ
ン、メチル硫酸イオン、および遥堪素酸イオンからなる
群から遥ばれた一員である。２は低級アルキル基な意味
する）で示されるｌ一置換一コーハ四ビリジニウム塩と
纂三級アンンとの存在下に反応させることを特徴とする
。

一般式 （式中Ｘ　及びＲは前記定義の通りである）で示される
ユーペンゾチアゾリノン−３−酢酸アきド鱒導体または
その薬学的に活性な塩類の製造法に関するものである。

従来コーペンゾチアゾリノンー３一酢酸誘導体（１）か
らコーペンゾチアゾリノンー３−酢酸アきド誘導体□□
□な得る製法は多数報告されている．しかしそれらの製
法は，ユーペンゾチアゾリノン−３−酢酸誘導体（１）
のカルブキシ基における反応性誘導体（例えば酸クロリ
ド、エステル等）Ｖ使用して苛酷な反応条件下に行う力
）または高価なピペラジン−導体（ｎ）を大過剰に使用
して製造する方法であワ、それ故工業的製法として好ま
しい方法とは１えないものであった。

本発明看等はそこでニーベンゾチアゾリノンー３−酢酸
アさド誘導体の工業的製法につき鋭意研究な行ない本発
明に到達した。

すなわち本発明の一方法によれば、殆んど等毫ル量の一
一ペンゾチアゾリノンー３一酢酸誘導領■〕とピペラジ
ン誘導Ｉｌｌ）とより、緩和な反応条件下でユーペンゾ
チアゾリノン−３一酢酸誘導体（財）を好収率で得るこ
とが可能である。

本発明において使用される出発原料のうちコーペンゾチ
アゾリノンー３−酢酸誘導体とは前記一般式〔、■〕で
示されるものであり、さらに評ＭＫはＸよとしてフロル
、クロル、クロル、ヨードの如き原子なそのぺ／ゼン核
の任意の位置に有する化合物を意味する。

しかして一般式（１）で示される化金物、は公知の方法
により作ることができる。例えばダーク四一一コーペン
ゾチアゾリノンー．７−１１ｌＩは、ＩＩ＆ｌｉｓＩ特
許第１４１２２６号記載の方法で製造することができる
。

本発明に於てピーｅ之ジン誘導体と体、前記一般式〔幻
で示されるものである。さらに詳ｌＩＩＫはＲとしてヒ
ドロキシメチル、コーヒド胃キシエチル、３−とド四キ
シプロビル等のヒドロキシアルキル基及びこれらのヒド
ロキシ基がトリチル基等で保護された基を有する化合物
な意味する。具体例として／−（コーヒドロキシエチル
）ピペラジンを挙げることができ、それは市場に談で容
易に入手可能である。本発明に於てｌ−置換−ユーハロ
ビリジニウム塩とは前記一般式〔厘〕で示されるもので
あり、さらに１１１１ａＫは×２として７０ル、りｑル
、ブロム等のハロゲン原子；Ｙとしてはハロゲンイオン
就中曹−ドイオン、四７ツ化ホウ素イオン、・４ツトル
エンスルホン酸イオン、メチル硫酸イオン、過塩素酸イ
オン、等のイオン；２としてメチル、エチル、プロビル
、ブチル等の低級アルキル基を有する化合物な意味する
。

その具体例としては、／−メチル−コークａｙビリジニ
クムヨーシド、ノーメチルーコープロモピリジニウムメ
チルサルフエート、ｌ−メチル−コークロロビリジニウ
ム、／＃ラドルエンスルホナート、／−エチル−コープ
ロムピリゾニクムテトラフロローーレート等があげられ
る。

これらは例えばプレチン・オシ・デ・ケミカル・ンサイ
エテイ・オシ・ジャパン、第ＳＯ巻／１６３頁（ノック
デ年）に記載の方法で製造することができる。

本発明に於て使用する第三級アミンとしては、トリエチ
ルアミン、トリノルマルブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルシクロヘキシルアミン、ｌ、！−ジアデビシク四（ダ
、、７．０）−よ−ノネン、／、に一ジアゾビシクロ（
１，＋、Ｏ）−クークンデセン、Ｉ、亭−ジアゾビシク
ロ〔コ９．２．コ〕オクタン等があげられ、これらは市
販されている。

次に反応条件について述べる。

本発明の反応は通常溶媒中で行われる。皺反応溶媒とし
ては無水の有機溶媒であれば、大体すべての公知溶媒な
用いうる。例えばテトラヒドロ７ラン、／、コージメト
キシエタン、ア１トニト早ル、ペンゼ／、塩化メチレン
、りＩ２曹ホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミへＮ−
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等をあ
げることがで會る。反応温度は室温下または必要により
加熱下で行う。

通常／−置換−コーハロピリノニウム塩（厘〕の溶液ま
たは、けんだく液中に、コーペンゾチアゾリノンー３−
酢酸誘導（０１）及びピペラジン誘導体（ｎ）及び第三
級アミンの溶液を滴下する方法によることが望ましいが
、必ずしもこれに拘泥するものではない。

得られたコーペンゾチアゾリノンー３−酢酸アミド誘導
体ＣＮ”Ｊｋｌ、さらに常法に工９、塩酸、硫酸、マレ
イン酸、酒石酸等の薬学的に活性な塩類に導（ことがで
きる。

以下、実施例をあげて本発明方法を更に具体的に説明す
るが、本発明方法はもとよりこれらに限定されるもので
はない。

実施例／ Ｎ−メチルーコークロロピリジニウムヨージトｏ、ｔｔ
、４ｔｔ１ｇ−クロローーーペンゾチアゾリノ／−３−
酢酸０．’ｌ　ｇ　７　ｆＹ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ｒｎｔに溶解し！；０−！；！；”Ｃに加温
した。

ついで、こｈＫ／−（，２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン０．２ｇ＆？、及びトリノルマルブチルアミン０．
３り／ｆ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド／３８２の溶
液を滴下し、さらに同温度で９０分攪拌した。次いで反
応液Ｋ　／　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液コ０ＩＬｔな加え、
さらにクロロホルムｌＩｏｗ、１０ｗＬｔ。

１０威を用い３回抽出した。クロロホルム溶液な飽和食
塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去した。得られた残分なシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、５−クロロ−３−（＋−（ｕ−ヒドロキ
シエチル）−／−ピペラジニル）カルがニルメチルーコ
ーペンゾチアゾリノン）０．６６二ｔを得た。これＶ更
にメタノール−エタノール（／：、Ｓ−）から再結晶し
てｍｐ／ｊ７−７５９℃の白色結晶ｏ、ｔ、、　ｏ　ｓ
　ｔを得た。

分析値　０□５Ｈ０，０３Ｓα 計算値　Ｃ！Ｔ　Ｏ，１，３、Ｈ！、／　０、Ｎ／／、
ざへＳデ、Ｑ／、αデ、９６ 実験値　ｃ　ｔ　ｏ、ｂ　ｓ、ｓｓ、ｉｉ、Ｎ／／、ｇ
ｇ、　Ｓ９．１０α／　０．０　／ 実施例ユ Ｎ−メチル−２−クロロピリジニクムヨージト０．６　
Ａ　ＩＩｆをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０酩に溶
解しｇｏＮｊ！’ｃに加温した。

ついで、これに３−クロローコーペンゾチアゾリリノン
−３−昨＃１０．ダ１７？、／−（ニーヒドロキシエチ
ル）ピペラジンＯ１λｇ６２及びトリノルマルブチルア
ミン０．３７／ｆ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
１の溶液を滴下し、引続き同温度で９θ分攪拌した。こ
の反応液Ｋ　／　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液コＱａｔを加え
、つい゛ズクロロホルムｔＯν、ｉｏｙ、ｉｏνを用い
３回抽出した。クロロホルム溶ｇを飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウム乾燥し溶媒を留去した。

丈に、得られた残分なエタノールを用いて洗浄ｕ、！−
１０ロー３−（クー（ニーヒドロキシエチル）−／−ヒ
ペラジニル）カルがニルメチルーコーベ／ゾチアゾリノ
ン０．５７θｔＹ：得た。

こｔｔｖ更にメタノール−エタノール（／：ｊ）から再
結晶して、ｍｐ／　！；　７−／　！；　９℃の白色結
晶実施例３ トリノルマルブチアミンの代りＩｆＣ／、ｇ−ジアゾビ
シクロ〔左、１１．ｏ）−クーウンデセンθ、／　Ａ　
７　ｆを用いて実施例１と同様に反応させ、後処理なし
て５−クロロ−３−（クー（コーヒドロキシエチｋ）−
／−ピベラノニル）カルがニルメチルーコーペンゾチア
ゾリノン０．１．　＋　／　ｆを得た。これをさらにメ
タノールに溶解し、濃塩酸を加えて塩酸塩！得た後、９
０％メタノールから再結晶した。

、１−−１０ロー３−　（＋−（，２−ヒドロキシエチ
ルノーミーピペラジニル）カルがニルメチルーニーベン
ゾチアゾリノンの塩酸塩０．４．２　ｆｆ　ｆが得られ
た。

ｍｐ２！ｒｌ−２６グ℃（分解） 分析値　Ｃ工。Ｈ□８０３Ｎ、ＳαＨα計算値　　Ｃ４
ｔ＆、？　、？、Ｈ弘、ざｇ％Ｎ　／　０．７　／、Ｓ
ざ、／７αｌざ、０７ 実験値　　Ｃ’ｉ＜　！；、７　！；％ＨｔＩｊ　３、
Ｎ１０．ｔ、！ｆ、　Ｓｇ、ダ／Ｃ１／ｇ、／４ 手　　続　　補　　正　　書 １、事件の表示　昭和５６年特許願第１０乙３９０号３
８　　補正をする者 事件との関係　　　出願人 ニホンイヤクヒンコウギ１つ 名称　　　日本医薬品工業株式会社 ４、代理人 ６゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （／）　　一般式 （式中Ｘユはハロゲン原子または水素原子を意味する）
   で示されるコーペンゾチアゾリノン＝３−酢酸鱒導体Ｋ
   、 一般式 ％式％ （式中Ｒは必ＩＫより保躾されていてもよいヒドロ中シ
   低級アルキル基を意味する）で示さく式中×８はハロゲ
   ン原子、Ｙ　はハロゲンイオン、四フッ化ホウ素イオン
   、パラトルエンスルホン酸イオン、メチル硫酸イオン、
   および過塩素酸イオンからなる群から選ばれた一員であ
   る。２は低級アルキル基な意味する）で示される／−置
   換−コーハロビリジニウム塩と第三級ア建ンとの存在下
   に反応させることを特徴とする。 一般式 （式中Ｘ工及びＲはＩＩＩ記定義の通りである）で示さ
   れるコーベンゾチアゾリノｙ−３．−酢鐵アｔｐＨｉ１
   ｇ体またはその県学的Ｋｆｌ！憔な塩−の製造法。