JPS5879984A - 抗妊娠活性を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗妊娠活性を有する新らしい種類の６．５−
ジフェニル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール類、それ
らを含有する医薬組成物、およびそれらの製造法に関す
る。

更に詳しくは、本発明の第１の目的である化合物は、次
の一般式 〔式中、Ｒは２個の隣接する窒素原子の１方または他方
上に位置しえ、そして水素または基Ｒ５−Ｃ０を示しえ
、そのＲ５は炭素原子１から２０個までを含有する脂肪
族の飽和または不飽和のヒドロカルビルであり、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素、低級アルキルお
よび低級アルコキシから選択され、あるいはＲ２および
Ｒ３は一緒でメチレンジオキシ基を示しえ、そしてＲ４
は炭素原子１から２０個までの脂肪族の飽和または不飽
和のヒドロカルビル基であり、ただしＲが水素またはＲ
５−Ｃｏ基であり、そのＲ５が炭素原子４個以下の脂肪
族の飽和または不飽和のヒドロカルビルであるとき、Ｒ
４は炭素原子５個もしくはそれ以上を含有しなければな
らない〕を有する。

本発明の範囲のために、′脂肪族の飽和または不飽和の
ヒドロカルビル“なる語は、直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル基を示し、それは１個
もしくはそれ以上の二重または三重結合を含有しうる。

ゝ低級アルキル“およびゝ低級アルコキシ“なる語は、
炭素原子１、２．３または４個を有する直鎖または分枝
鎖のアルキルまたはアルコキシ基を示す。

本発明の好ま（−い化合物の群は、Ｒが２個の隣接する
窒素原子の１方または他方ヒに位置しえ、そして水素原
子またはＲ５−Ｃ０基を示しえ、そのＲ５が炭素原子１
から６個までの脂肪族飽和ヒドロカルビル残基であり、
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が低級アルコキシ基であり、Ｒ
３が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択
され、あるいはＲ２およびＲ３が一緒でメチレンジオキ
シ基を示し、そしてＲ４が炭素原子５から２０個までの
脂肪族飽和ヒドロカルビル残基である式Ｉの化合物から
なる。

本発明の錦°も好ましい化合物の群は、Ｒが水素であり
、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメトキシまたはエトキシで
あり、あるいはＲ２およびＲ３が一緒でメチレンジオキ
シ基を示し、そしてＲ４が炭素原子８から１４個までの
脂肪族飽和ヒ１０カルビル基である式Ｉの化合物からな
る。

本発明の化合物は、いくつかの動物種において、１回の
非経口注射の後に、妊娠の停止に高度に有効な薬剤であ
ることが証明された。

抗妊娠活性を有する６、５−ジフェニル−トリアゾール
類は先行技術から既に知られており、より特定的には、
ベルギー特許第８６６．７２８号はフェニル環の１つの
オルト位における低級アルキル基の存在〔Ｒ１は（Ｃ１
〜ａ、　）アルキル基と限定されろ〕を特徴とする次式 ０１群の３，５−ジ置換−１，２，４−）リアゾール類
を記載している。

ヨーロッパ特許出願公開第１１，１２９号は、次式 ％式％ 〔式中、Ｒは水素またはメチルを示し、そしてＲ１は水
素またはく０１〜０４　）アルキルを示し、あるいはＲ
およびＲ１は一緒で炭素と酸素の間の付加結合を示しう
る〕の１．２．１−トリアゾール訪導体を記載している
。

最後に、ベルギー特許第８７９，７３２号は、次式 〔式中、なかんずく、Ｒは水素または基Ｒ５−００を示
し、そのＲ５は（Ｃ１〜ｃ、　）アルキル、（０２〜Ｃ
４）アルケニルまたは（０２〜Ｃ４）アルキニル基を示
しえ、そしてＲ２は基−ＯＨ−ＯＲ８を示し、・）Ｉ ７ そのＲ７は水素またはメチルであり、そしてＲ８はＲ５
−００である〕の１８￥の化合物を記載している。

上記引用特許中には、多数回投薬処理（５日間）に引続
く上記群の代表化合物の抗妊娠有効性を示す薬理データ
ーが報告されている。しかしながら、上記特許および特
許出願中に記載された化合物は、１回投薬処理スケジュ
ールに従い試験したとぎ、活性以下の結果を生じ、妊娠
阻止のためには本化合物に比しより高い投架量を必要と
した。

本発明の化合物は、哨乳動物において１回投薬処理に引
続く妊娠の停止に特に有用な１群の新らしい非ホルモン
性、非プロスタグランジン様の性交後、着床後受精阻止
剤を構成する。

それらは非常に低用量で有効であることが認められてお
り、若干の場合先行技術化合物が同じ試験において必要
とする用値の１／２０から１／６０までの範囲内にある
。

本発明の化合物の妊娠停止活性は、ラットで実Ｄａｗｌ
θｙ）ラットを交接させ、そして膣内の精子の存在を交
接の証拠として採用した。硝子が検出された日を妊娠の
１日目と考えた。妊娠は後に剖検の時点で子宮内に着床
部位の存在により確認した０ ２０％安息香酸ベンジルを含有するゴマ油に溶かした（
もしも不溶ならば懸濁した）試験化合物を妊娠の７日目
に皮下に１回注射で投与した。動物をついで妊娠の１６
日目に剖検し、そして子宮を妊娠（着床部位、胎児吸収
または生存胎児）の徴候、出血、および子宮、胎盤また
は胎児の異常の徴候について調べた。

用量−活性関係を研究するために化合物を各種用量で試
験し、そしてそれらの活性は次の表１においてＥＤｓｏ
値として表わした。その値は、処理動物の５０チにおい
て妊娠を停止させる（生存胎児の不存在）用量水準に等
しい。比較の目的で、破線の下に、先に開示されていΦ
若干の関連トリアゾール類（ベルギー特許第８６６．７
２８号および第８７９，７３２号、ならびにヨーロッパ
特許出願公開第１１．１２９号）のＥＤ５ｏを報告する
。

表　　Ｉ ラットにおける妊娠７日目の１回皮下注射候の妊娠停止
活性 化合物の実施例番号　　　　　　ＥＤ５ｏ１ｎ９／ｋｇ
１　　　　　　　　　　１６ ２ ４ ２ ２ ２ ８　　　　　　　　　　１０ ７ １０　　　　　　　　　　　４ １１　　　　　　　　　　　８ １ ヨーロッパ特許出願公開 第１１．１２９号の例１に 記載された５−（２−ヒ 一ロキシメチルフェニル）′ −３−（３−メトキシフ ェニル）−１Ｈ−１，２゜ ４−トリアゾール　　　　　　　　　４０（溶解の代り
に懸濁で与える） ベルギー特許 第８６６．７２８号の例１３ に記載された５−（２− エチルフェニル）−６− （６−メドキシフエニル） 一１Ｈ−１，２，４−） リアゾール　　　　　　　　　　　　６５ベルギー特許 第８７９．７６２号の例２４ に記載された５−（２− アセチルオキシメチルフ ェニル）−３−（ろ−メ ２ トキシフェニル）−１１（ −１，２，４−）リアゾ ール　　　　　　　　　　　　　　５０妊娠の停止にお
ける使用のために、本発明の化合物は注射投薬形に形成
され、そして皮下または筋肉内に投与される。そのよう
な組成物は非水性担体を使用して製剤化される。例とし
ては、植物起源の油または脂肪エステル、たとえばゴマ
油、コーン油、落花生油、綿実油およびエチルオレエー
トが好適に使用できる。

他の油性担体は、それらが投与する容禁において安全で
あり、そして製剤の治療効果を妨害しないという条件で
、また使用しうる。

この技術分野において熟練している者に知られているよ
うに、それら製剤はまた、製剤中の微生物の生育を阻害
するために抗微生物剤、そして油性担体の酸敗の発現を
阻害するために抗酸化剤を含有しうる。

それら投薬形は一般に、活性成分１から１０％（Ｗ／Ｖ
　）までを含有し、最適比率は選択した用量、ならびに
処理される動物の種類および大きさにより決定される。

５ 本発明の化合物は弐■ Ｈ′ ２ の対応２−ヒＶロキシメチルフェニル誘導体から出発し
、アシル化方法を経て製造できる。

更に詳しくは、Ｒが基Ｒ５−ＣｏでありそのＲ６がＲ４
と同じ意味馨有する式Ｉの化合物が望ましいときには、
アシル化反応は２−ヒドロキシメチルフェニル誘導体１
１ビＸがハロゲン原子好ましくは塩素または基Ｒ，−Ｃ
ｏ−０−である式Ｒ，−Ｃ’ＯＸの適切に選択されたア
シル化剤の理論当量を超えた過剰量で処理することによ
って好適に行われる。

反応は、酸結合剤、たとえばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ビリシン、ピコリン、コリジンおよび同族
体のような第三級アミンの存在において、室温から反応
混合物の還流温度までの間で可変の温度で行われる。反
応は、有機溶媒の不存在または存在のいずれかにおいて
進行しつる。も６ しも使用するならば、好ましい有機溶媒はジオキサン、
テトラヒげロフラン、メチレンクロライｒ１１．２−ヅ
クロロエタン、ベンゼン等から選択される。第三級塩基
かまた溶媒として作用しうることがまた覗察された。

もしも所望ならば、かく得られたＮ、○−シアシル誘導
体は緩和なアルカリ加水分解に付すことができ、かくし
てＲが水素である対応化合物■が生成する。

実際の実施に？いては、加水分解は、所定のトリアゾー
ル基質の１モル部分ン約２モル当縫の緩和なアルカリ剤
たとえば希求性重炭酸ナトリウムまたはカリウムと、有
機溶媒たとえばジオキサン、テトラヒダロアランおよび
同族体の存在に８いて、室温から反応混合物の沸騰温度
までの間の温度で接触させることによって行われる。

別途に、Ｒが水素である式■の化合物は、出発２−ヒＶ
ロキシメテルフェニルトリアゾール１モル当りアシル化
剤１モル部分のみ乞使用することによりまた製造でき、
そして形成する少量のＮ。

０−シアシル誘導体はメタノールおよびアルカリ金属炭
酸塩でのトランスエステル化により所望の０−アシル誘
導体に随意に変換しつる。しかしながら、ヒドロキシメ
チル基を選択的にアシル化するための好ましい方法は、
式■の出発化合物を、上記Ｖｒ：、見られた如く、１モ
ル部分または僅かに過剰の１薗切に選択された了シル化
剤および第三殺竹＋９窒素塩基と、触媒酸０４−ゾメチ
ルアミノピリゾンの存在において反応させることからな
る。

Ｒが基Ｒ６−Ｃｏであり七〇Ｒ６がＲ６と異ったもので
ある式■の化合物は、ついで、もしも所望ならば、上記
の如く製造されたＲが水素である式Ｉの対応化合物から
、先に記載された一般的方法に従うがアシル化剤として
Ｙがハロゲン原子または基−０−Ｃｏ−Ｒ５ｙ！／示す
式Ｒ５−Ｃ０Ｙ　（／Ｊ適切に選択されｆ、−７シルハ
ライにまたは無水物を使用することにより製造される。

この場合また、反応は上記に見られる７日〈酸結合剤の
存在乞必要とするが、溶媒の存在は厳格に必要というの
ではない。しかしながら、溶媒ゲ使用するとぎには、無
水の不活性有機溶媒たとえばベンゼン、トルエン、メチ
レンクロライド、ジオキサン、テトラヒＶロフランまた
はそれらの混合物から一般に選択される。

化学文献〔クボタ（ＫｕｂＯｔａ　）およびラダ（Ｕｄ
ａ）、ケミカル、アンド、ファーマシューチカル、フル
チｙ　（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２３
　（５）、９５５（１９７５））から知られていること
に従えば、Ｒか水素である式１’）３＋５−ジ置換１．
２．４−トリアゾールは、２種の互変異性形、即ち水素
原子が２個の隣接する窒素原子の１方または他方上に位
置するものの混合物とみなさなければならない。通常の
温度において、それらの形は動的平衡の状態にあり、即
ちそれらはお互いに急速に変換し、そして３および５位
の置換基の性質に依存して１方の形が他の形より優勢に
なりつる。しかしながら、番号付与のために、それらＮ
−未置換トリアゾールにおいて、−Ｃｌ（２−ＯＣＯＲ
，置換基を担うフェニル基を便宜上５位と指定しそして
他方ケ３位とする。を記に見られたアシル化方法に従い
、Ｒが水素以外のものである式Ｉの化合物を製造すると
きには、それらは置換基Ｒが２個の隣接する窒素原子の
１方上のみに位置する単一化合物として、そしてまた２
個の可能な異性体の混合物として得ることができる。い
ずれにしても、もしも単一化合物と同程度の仇生殖活性
７所有する異性体の混合物得られるならば、これは既知
の物理化学的技術により単一成分に分離できる。混合物
ぞ単一成分に分割しうる方法ケ説明する１つの例は分別
結晶化であり、それは所定溶媒中、各種温度における成
分の異った溶解性に基くもりである。この方法に有利に
使用しつる適当な溶媒は、ヘキサン、ｆｆＨＩ２エチル
、（Ｃ，〜Ｃ，）アルキルエーテル、メチレンクロライ
ｒ、＠油左よびそれらの混合物から選択される。更に説
明のための例は、非酸性の緩衛化支持体、たとえばｐＨ
７緩衝化シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより
示される。第６の説明のための例は、夷造高圧液体クロ
マトグラフィ（製造ＨＰＬＣ）によって示され、それは
適当なカラム、例としてオクチルシランまたはオクタチ
シルシランでエステル化したシリカｒル乞ｆ史９ 用して行われる。異性体の混合物を単一成分に分割する
のに有用な他の自明な方法は、本発明の範囲内に含むこ
とン意図している。

それらＮ−ｆｉ＃換トリ了ゾールの番号賦与において、
ｌ置換基Ｒン担う窒素原子は通常屋１と指定され、そし
てＩ４接する′窒素原子はＡ２と指定される。

本発明の方法において出発物質としで便用される式■の
２−ヒドロキシメチルフェニル誘導体は、文献中に一般
的に知られている各種方法により製造でさる。１例とし
て、ヨーロッパ特許出願公開＠ｉｉ、ｉ２９号中に記載
された方法か好適に使用できる。

この方法は、弐■ ０ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の如くである〕の
置換ペンズアルデヒｒと４−ヒＶラゾノー１Ｈ−２，５
Ｈ−ベンズオキサジンとりヒドラゾンの転位からなる。

この転位は、ヒドラゾン■ン高沸点不活性有機溶媒たと
えばキシレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミげおよびハ
ロゲン化芳査族炭化水累中で約３０分間還流し、ついで
化合物■をＥ過により回収することによって簡単に生起
する。

式■の２−ヒドロキシメチルフェニル誘導体の製造のた
めの他の適当な方法は、対応の２−メチルフェニルトリ
アゾールの酸化からなり、直接アルコール■へかまたは
対応のカルギン酸へと引続く後者のアルコール■への還
元のいずれかである。

前者の場合には、硝酸セリウムアンモニウムまたは酸化
銀（■）が好適に使用される酸化剤であり、他方後者に
おいては、酸化工程は芳香噴上のメチル基ｔ７−〇〇〇
Ｈ基に変形する技術分野において公知のいくつかの酸化
剤たとえば過マンガン酸塩、硝酸および重クロム酸塩の
任意のもので行われ、そして還元工程は金属ヒｖ　ＩＪ
ドで容易に行われる。

別途に、式Ｈの出発化合物は次の反応式に要約した方法
に従って製造できる： ３ 上記方法の第１工程は、ペン・戸イルクロライドでのフ
タライド誘導体１ｖの開環、づ目しにく酸Ｖの不活性高
沸点有機溶媒中ピリジンの存在におけるチオニルクロラ
イげとの反応による対応のクロライド■への変形からな
る。

酸クロライドｖ１をついで、直接ヒドラジンヒトレート
との反応によるかまたはｔ−プチルカルバゼートとの反
応と引続く酸加水分解のいずれがで対応のヒドラジド■
に変形される。得られたヒドラジドと適切に選択された
イミノ−エステルとの縮合はベンズアミトラシン■を生
成し、それは不活性高沸点有機溶媒中で加熱し、そして
形成する水を留去することによって対応のベンゾイルオ
キシメチルフェニル−トリアゾール■に容易に閉環し、
それは最後にケン化に付して所望のヒげロキシメチルフ
ェニルートリアゾール■を与よる。

以下の実施例で本発明の化合物の製造法を説明し、そし
てそれらの若干を詳細に記載するが、本発明それ自体の
範囲を限定するものとは決して考えられるべきでない。

４ 例　　１ ６−（６−メトキシフェニル）−５−（２−オクタノイ
ルオキシメチルフェニル）　−１Ｈ−１、２゜４−トリ
アゾール ジオキサン（１０ｍＪ）中のオクタノイルクロライド（
４，２５罰＋　２５　ｍ　ｍｏｌｅ）の溶液を、ジオキ
サン（５０ｍ／）中の５−（２−ヒドロキシメチルフェ
ニル）−３−（３−メトキシフェニル）　−１Ｈ１時間
後に８％　ＮａＨＯＯ３（５０ｍ＃’）を加え、そして
混合物を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水（６
０ｙｔｅ　）で希釈し、そしてメチレンクロライドで抽
出する。有機抽出液を水で洗滌し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ
４上で乾燥し、そして濃縮乾固して粗残渣が生成し、そ
れをトルエン中０％から１０％までの酢酸エチルの混合
物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより
精製し、そしてイソプロピルエーテル／石油エーテルか
ら結晶化する。収率：５６．５％。融点６１°Ｃおよび
８７°Ｃ（結晶形の混合物として）。

例　　２ ５−（２−ドデカノイルオキシメチルフェニル）−３−
（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２゜４−トリア
ゾール 表題の化合物は上記例に記載したと同じ方法に従い製造
したが、オクタノイルクロライドの代りにドデカノイル
クロライド、そして結晶化溶媒としてイソプロピルエー
テル／石油エーテルの代すにエチルエーテル／石油エー
テルを使用した。収率：　５９．５％。融点４５℃およ
び５７°Ｃ（結晶形の混合物として〕。

例　　６ ろ−（６−エトキシフェニル）−５−（２−オクタノイ
ルオキシメチルフェニル）　−１Ｈ−１、２゜４−トリ
アゾール １．２−ジクｏ　ｏ　ｘ　タ＞　（２４ｙｔｌ　）中の
５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（３−エ
トキシフェニル）　−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール
（２，３６１１，８ｍ　ｍｏｌｅ　）およびオクタノ２
フ イルクロライド（１−６１７Ｚ／！、９．４　ｍ　ｍｏ
ｌｅ　）の混合物を６２拌しつつ還流温度に加熱する。

薄層クロマトグラフィ（シリカゾル板、トルエン：酢酸
エチル１：１）により追跡して反応が完了したとき、反
応混合物を室温に冷却しそしてメタノール（８ｔｒｔｔ
ｊ　）を加える。ついで過剰のＮａＨＣＯ２（１，２１
ｆ／、１４．４　ｍ　ｍｏｌｅ）を加え、ついで数分後
に無水に２００３　（０，０６２ｇ、３．４５　ｍ　ｍ
ｏｌｅ）を加えて反応の間に形成した塩酸を中和する。

所望のモノアシルオキシ体へのＮ、０−ジアシル誘導体
の８１Ｓ　分エステル化が完了したとき、反応混合物を
水（２０ｍｅ）で希釈し、有機層を分離し、そして水性
体をメチレンクロライド（２Ｘ　１０　ｙｘｅ　）で抽
出する。有機抽出液を合せ、水で洗滌し、Ｎ　ａ　２　
Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、そして映縮乾固して粗製残渣を得
、それをヘキサンから結晶化により精製する。収率：６
１％。融点８７〜８９℃。

以下の化合物を上記例に記載した方法に従い製造したが
かっこ内にボした反応体を使用した：例　　４ ８ ５−（２−デカノイルオキシメチルフェニル〕−３−（
３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２゜４−トリアゾ
ール［５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（
３−メトキシフェニル）　−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾールおよびデカノイルクロライドから〕。収率：３５
％。融点８８〜９０℃（エチルエーテル／石油エーテル
カラ〕。

例　　５ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−オク
タノイルオキシメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール［５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−１，２
，４−）リアゾールおよびオクタノイルクロライドから
〕。収率ニア５．１％。融点７６℃および８５℃（エチ
ルニー−チル／石油エーテルから）。

例　　６ ５−（２−ドデカノイルオキシメチルフェニル〕１−（
３，４−ジメトキシフェニル）　−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール［５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−１，２
，４−）リアゾールおよびドデカノイルクロライドから
〕。収率：　６３．５％。融点８９〜９１°Ｃ（リグロ
インから）。

例　　７ ５−（２−デカノイルオキシメチルフェニル）−６−（
３−エトキシフェニル）　−１Ｈ−１、２。

４−トリアゾール トリエチルアミンＣ３，４ｔｎｌ、２４　ｍ　ｍｏｌｅ
　）および４−ジメチルアミンピリシン（０，２７５ｇ
、０・２２ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジクロロエタンＣ
４０ｍ１）中の５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）
−３−（３−エトキシフェニル）　−１Ｈ−１，２，４
−）リアゾール（６，５ｇ　％　２２　ｍ　ｍｏｌｅ）
の懸濁液に加える。ついで、１．２−ジクロロエタンＣ
ｌ０ｒｒｔｅ）中のデカノイルクロライド（５，６ｒｔ
ｔｅ　％　２７　ｍ　ｍｏｌｅ）の溶液を上記混合物に
攪拌しつつ滴下する。反応混合物をついで室温で１夜放
置し、先ず水（３５ｍＪ）で、ついで３％Ｈａｌ　（３
５ｍｅずつで２回〕で、そして最後に水で中性反応まで
洗滌する。有機溶液をついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、
そして濃縮乾固して粗残渣が生成し、それをヘキサン／
エチルエーテル５／１から結晶化する。

融点８１〜８６°Ｃｏ収率：　８５．９％。

上記と同じ方法に従うが、かっこ内に示した適当な反応
体を使用して以下の化合物を製造した二側　　８ ５−（２−デカノイルオキシメチルフェニル）−３−（
３，４−−ジメトキシフェニル）　−１Ｈ−１，２，４
−）リアゾール［５−’（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル−１Ｈ−１，
２，４−）リアゾールおよびデカメイルクロライドから
〕。収率：６７．７％。

融点８６〜８６°Ｃ（リグロインから）。

例　　９ ３−（３−エトキシフェニル）−５−（２−へキサノイ
ルオキシメチルフェニル）　−１Ｈ，−１＋２．４−ト
リアゾール［３−（３−エトキシフェニル）−５−（２
−ヒドロキシメチルフェニル〕−ＩＨ−１，２，４−）
リアゾールおよびヘキサ１ メイルクロライドから〕。収率：　６９．５％。融点９
６〜９５°Ｃ（エチルエーテル／石油エーテルから〕。

例６，４および乙に記載した化合物の製造を例７に記載
した方法に従い、それぞれ次のパーセント収率で繰返し
た：　８５．７．７６．３および８４％。

例１０ １−アセチル−３（５）−（２−デカノイルオキシメチ
ルフェニル）−５（３）−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール ベンゼン（１０＋ａｌ）中の例９に記載した５−（２−
デカノイルオキシメチルフェニル）−３−（６，４−ジ
メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２゜４−トリアゾール
（０，４１／　ｓ　０．８６　ｍ　ｍｏｌｅ　）および
無水酢Ｉ！７（０，０９７ｍｌ、　１．０２　ｍ　ｍｏ
ｌｅ）の溶液を還流温度に３Ｈ間加熱する。

無水酢酸（０，０４８５ｚＪ２１ｇＩｔ６よＵ　Ｏ−０
２５ｍ２１回〕を２時間間隔で加え、他方反応混合物は
１０時間の全反応峙間中還流加熱する。

２ 反応混合物をついで濃縮乾固し、ベンゼンに取り、そし
て再び濃縮する。粗残渣をヘキサンと餌料し、沢過によ
り回収し、そして真空下に乾燥して、表題の化合物０．
２ｇが生成する。融点５７℃。

例１１ １−ヘキサノイル−３（５）−（２−ヘキサノイルオキ
シメチルフェニル）−５（３）−（３−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール メチレンクロライド（１５＋＋ｌＪ）中の５−（２−ヒ
ドロキシメチルフェニル）−３−（３−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール（０，２８１１
１ｚ　１　ｍ　ｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０，２
８ｔｎｌ−、２ｍ　ｍｏｌｅ　）およびヘキサノイルク
ロライド（０，４２ｍｌ、　３　ｍ　ｍｏｌｅ）（７）
溶液を、室温テ１時間攪拌し、ついでジメチルアミノピ
リジンの結晶数個を加える。３０分後に反ｆｒ１＋混合
物をメチレンクロライド（１０ｍｌ）で希釈し、先ず水
（１０ｍｌずつ２同）洗祁し、硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥し、そして濃縮乾固する。得られた油状残渣（０、
３６０，９）に石油エーテルを加え、そして形成したモ
ノアシル誘導体からなる固体をｒ過により分離し、他方
ジアシル誘導体を含有する沢液を濃縮乾固する。

この操作を３回繰返して表題の化合物０．１２０　ｇが
油状生成物として生成する。

例１２ １−ドデカメイル−３（５）−（２−ドデカノイルオキ
シメチルフェニル）−５（３）−（３，４−ジメトキシ
フェニル）　−１Ｈ−１、２、４−）リアゾール 表題化合物を、上記例に記載したと実質的に同じ方法に
従うがヘキサノイルクロライドの代りにドデカノイルク
ロライＰを使用して製造した。

油状の残渣が得られたならば、それをトルエン中で調製
したシリカゾルカラムに適用する。カラムをトルエン／
酢酸エチル混合物で展開し、その酢酸エチルのパーセン
テージは０から出発して３００　ｍｌごとに２％ずつ増
加させる。表題化合物を、１０％酢酸エチル画分を採取
することにより回収する。融点５０〜５６°Ｃ（リグロ
インから）。

式■の出発化合物の製造 Ａ）５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（３
−メトキシフェニル）　−１Ｈ−１、２゜４−トリアゾ
ール 無水キシレン１６０〃ｌｅ中の４−　［２−（３−メト
キシベンジリデン）ヒドラジノクー１上■−２゜３−ベ
ンズオキサジン１６Ｉの懸濁液？４５分間還流し、つい
で約０℃に冷却する。沈澱した固体をｒ過により回収し
、そしてエタノールから再結晶して、表題化合物１４．
７９が生成する。融点１５７〜１５９°Ｃ０ Ｂ）５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（６
−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２゜４−トリアゾー
ル １）２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸（Ｖ：Ｒ１＝
Ｈ） フタライド（１３４，！ｉ’、　ｉ　ｎ１ｏｌｅ　）を
２０％ＮａＯＨ（７１５ｖｉｅ−、３，５８ｍｏｌｅ　
）中に、混合物を約６０℃に加熱することにより溶かす
。得られた溶液を水（７５０ｍＪ）および氷（５Ｋｙ　
）で希釈す５ る。ベンゾイルクロライド（１５１ｙｒｔｌ、　１．３
　ｍｏｌｅ）を激しく攪拌しつつ１０分間かかつて加え
、そして約１時間後に反応混合物のＰＨを１０％Ｈｏ１
３（７５０ｔｎｌ！　）の添加により２．５にする。其
空ｆ過により採取した固体を温水（４Ｘ１５００ｄ）で
注意深く洗滌し、そしてエタノール／水７／３（８００
ｖｔｇ　）から結晶化して、２−ベンゾイルオキシメチ
ル安息香酸９８．２ｙが生成する。融点１１８〜１２４
℃。

２）２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸クロライド（
Ｖｌ：Ｒ１＝Ｈ） 無水ピリジン（２４，４ｍｌｚ　Ｏ−３ｍｏｌｅ　）を
、無水トルエン（２２５ｎｔｌ　）中の２−ベンゾイル
メチル安息香酸（７６，９，９、Ｑ　、３　ｍｏｌｅ　
）の懸濁液に加える。ついでチオニルク四ライド（３２
３１ｎＪ。

４．５　ｍｏｌｅ）を６０分間かかつて加え、そして反
応混合物を８０℃に徐々に加熱する。この温度で２０分
後に、反応混合物を真空下に濃縮乾固し、”そして固体
残渣を無水トルエン（５００ｔｎｅで２回と２５Ｄｍｅ
で２１回〕で６０°Ｃにおいて抽出する。

６ 有機溶媒を蒸発した後、固体をヘキサン（２５０ｎｔｌ
　）と餌料して、醸クロライド■７８．２１１を得る。

融点５１〜５２°Ｃ０ ６）２−ベンゾイルオキシメチルベンゾイルヒドラジド
（■：Ｒ１＝Ｈ） ａ）メチレンクロライド（２３０ｍ、ｅ　）中の２−ベ
ンゾイルオキシメチルベン−戸イルクロライド（７９，
７，９％　０．２９　ｍｏｌｅ　）の溶液を、０℃に冷
却した９５％エタノール（２３０ｍＪ）中の９８％ヒド
ラジンヒドレー）　（５８ｕｅ−、１−１６ｍｏｌｅ）
の＋Ｗ拌した溶液にゆっくり加える。得られた反応混合
物を室温で２時間攪拌し、ついで下層を分離し、そして
上層をメチレンクロライド（５０ｔｔｔｌで２回）抽出
する。合せたメチレンクロライド抽出ＷｆをＮａＣ１で
飽和した水溶液で洗滌し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾
燥し、そして濃縮乾固する。得られた残渣をメチレンク
ロライド／イソゾロビルエーテルから結晶化して、２−
ベンゾイルオキシメチルベンゾイルヒドラジド５８．４
．９が生成する。融点１２８〜１３０°Ｃ０ ｂ）メチレンクロライド（５ｔｒＪ　）中の２−ベンゾ
イルオキシメチルベンゾイルクロライド（２，７５ｊＪ
　、　０．０１　ｍｏｌｅ）の溶液を、メチレンク四ラ
イげ（１０罰〕中のｔ−プチルカルバゼー）　（１，３
２ｇ１０．Ｑ　１ｍｒ汀θ）およびトリエチルアミン（
２，１２ｍ１ｚ　Ｏ−０１５ｍｏｌｅ　）　”溶液に滴
下し、ソシテ反応混合物を室温で２時間攪拌する。６７
％Ｈ（Ｊ（８，８ｍ／）およびメチレンクロライド（１
０ｍＪ）を加え、そして混合物を室温で更に１時間攪拌
する。ついで反応混合物のＰＨを３０％ＮａＯＨの添加
により８とし、有機層を分離し、そして水性をメチレン
クロライド（２Ｘ１０ｍｍ）で抽出する。有機層を合せ
、洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固す
る。かく得られた残渣をメチレンクロライド／イソゾロ
ビルエーテル１：２混合物（６０ｍｅ）から結晶化して
、純２−ベンゾイルオキシメチルベンゾイルヒドラジド
１．１６．９が生成する。融点１６２〜１３６°Ｃ０ ４）２−ベンゾイルオキシメチル安息香酸〔アミ／（３
−メトキシフェニル）メチレン〕ヒドラジド（■：　Ｒ
１＝　Ｒ３＝　Ｈ、Ｒ２ニーＤｏ）１３）ｓｙｍ−ジク
ロロエタン（３０ｍＪ）中の２−ベンゾイルオキシメチ
ルベンゾイルヒドラジド（２，９７、！９％　１１　ｍ
　ｍｏｌｅ）および６−メトキシベンズイミジン酸エチ
ルエステル（２，１７１，１２，１ｍｍｏｌｅ）の溶液
を油浴上９０°Ｃに加熱する。１．５時間後に、温度は
１１０℃に増加し、そして溶媒約１５ｍｅが留去される
。反応混合物をついで室温に冷却し、そして沈澱を沢過
により回収し、メチレンクロライドで洗滌し、そして真
空下に乾燥して、ベンズアミトラシン■６．８ｙが缶成
する。融点１７６〜１７４°Ｃ。

５）３−（２−ベンゾイルオキシメチルフェニル）−５
−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１゜２．４−）　
　リ　ア　デ　−　ル　（■　：Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ。

Ｒ２＝　−００Ｈ３） キシレン１０谷量中の上記４〕節で得られたベンズアミ
トラシンの懸濁液を還流温度に加熱し、その間形成する
水を２成分共ｄμ混合物として分離する。１時間後に反
応混合物を室温に冷却し、そ９ して沈澱を濾過により回収し、そして真空下に乾燥して
、３−（２−ベンゾイルオキシメチルフェニル）−５−
（１−メトキシフェニル）　−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール３．０５　ｇが生成する。

−（点１２８〜１３００Ｃ８ ６）３−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−５−（６
−メトキシフェニル）−ｉ、Ｈ−１，２゜４−　　ト　
リ　ア　ソρ　−ル　（１：　　Ｒ１”　　Ｒ３＝　Ｈ
％Ｒ２ニー００Ｈ３） １０％ＮａＯＨ（１６０ｙｒｔｌ：）および９５％エタ
ノール（２４０ｍｌ）中の６−（２−ベンゾイルオキシ
メチルフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）　−
１Ｈ−１、’２　、４−トリアゾール（３７，１，９゜
Ｄ、１ｍｏｌｅ　）の溶液を７０°Ｃで１時間加熱し、
ついでエタノールを真空下に留去し、そして反応混合物
を水（２４０ｒｔｔｌ）で希釈し、そして活性炭で脱色
する。沢液を１０％ＨＣ１の添加により８とし、そして
室温で数時間攪拌する。分離した固体を沢過により回収
し、真空下に乾燥して、３−（２−ヒドロキシメチルフ
ェニル）−５−（３−メトキ０ ジフェニル）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール２４．
２　Ｉｉが生成する。融点１５５〜１５６°ｃ。

次の式■の化合物を、上記Ｂ）に記載したと同じ方法に
従うが、工程４における３−メトキシベンズイミジン酸
エチルエステルの代りに適当に置換されたベンズイミジ
ン酸エチルエステルを使用して製造する。

０）３−（ろ−エトキシフェニル）−５−（２−ヒドロ
キシメチルフェニル）−１Ｈ−１１２゜４−トリアゾー
ル（融点１５７〜１５９°Ｃ）。

Ｄ）５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（３
，４−ゾメトギシフェニル）　−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール（融点１８４〜１８６８Ｃ）。

Ｅ）５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４
−）リアゾール（融点２１４〜２１６°Ｃ）０ 代理人　浅　村　　　皓 外４名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式Ｉ Ｒ２ 〔式中、Ｒは２個の隣接する窒素原子の１方または他方
   上に位置しえ、そして水素または基Ｒ５−Ｃ０を示しえ
   、そのＲ５は炭素原子１から２０個までを含有する脂肪
   族の飽和または不飽和のヒドロカルビル残基であり、Ｒ
   １、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素、低級アルキ
   ルおよび低級アルコキシからなる群から選択され、ある
   いはＲ２およびＲ，、バー緒でメチレンジオキシ基を示
   しえ、ソシてＲ４は炭素原子１から２０個までの脂肪族
   の飽和または不飽和のヒドロカルビル残基であり、ただ
   しＲが水素またはＲ５−Ｃｏ基でありそのＲ５が炭素原
   子４個以下の脂肪族の飽オロまたは不飽和のヒＶロカル
   ビルであるとき、Ｒ４は炭素原子５個またはそれ以上を
   含有しなければならない〕の６゜５−ジフェニル−ＩＨ
   −１，２，４−トリアゾール化合物。 ｆ２１　　Ｒ１が２個の隣接する窒素原子の１万または
   他方上に位置しえ、そして水素またはＲ５−Ｃｏ基を示
   し、そのＲ５が炭素原子１から６個までの脂肪族飽和ヒ
   ドロカルビル残基であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が低
   級アルキル基であり、Ｒ３が水素、低級アルキルおよび
   低級アルコキシからなる群から選択され、あるいはＲ２
   およびＲ３が一緒でメチレンジオキシ基を示し、そして
   Ｒ４が炭素原子５から２０個までの脂肪族飽和ヒドロカ
   ルビル残基である、特許請求の範囲第１項に従う化合物
   。 （３）ＲおよびＲ１が水素であり、Ｒ２がメトキシまた
   はエトキシであり、Ｒ３が水素、メチル、メトキシまた
   はエトキシであり、あるいはＲ２およびＲ３が一緒でメ
   チレンジオキシ基を示し、そしてＲ４が炭素原子８から
   １４個までの脂肪族飽和ヒドロカルビル基である、特許
   請求の範囲第１項に従う化合物。 （４）抗生殖剤としての使用のための、特許請求の範囲
   上記各項のいずれかに従う化合物。 （５）非水性医薬担体に溶解または懸濁した特許請求の
   範囲第１．ＴＪの化合物を含有する皮下または筋肉内注
   射に適当な抗生殖医薬組成物。 （６）非水性医薬担体が植物起源の油および脂肪エステ
   ルからなる群から選択される、特許請求の範囲第５項の
   組成物。 （７）活性成分として特許請求の範囲第１項の化合物１
   係から１０係（Ｗ／Ｖ）までを特徴する特許請求の範囲
   第５項に従う組成物。 （８）式■ 〔式中、Ｒよ、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項
   において限定した如くである〕の５−（２−ヒドロキシ
   メチルフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−
   ）リアゾール誘導体を、酸結合剤の存在において、少な
   くとも理論当量の式Ｒ，−００−Ｘ　、（式中、Ｘはｌ
   Ｓ口ｒ）原子または基−Ｏ−０−Ｒ，を示す）のアシル
   化剤と反応させ、１ それによってＲｏ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が特許請求の
   範囲第１項において限定した如くであり、そしてＲが水
   素またはＲ，、−Ｃｏ基（式中、Ｒ５はＲ４に等しい）
   である式Ｉの化合物を得、そしてＲがＲ５−００基（式
   中、Ｒ５はＲ２と異なる）である式Ｉの化合物が望まし
   いときには上記の如くに得られた対応の式Ｉのモノアシ
   ル誘導体を普通のアシル化工程に何丁ことからなり、更
   に、 ａ）ヒドロキシメチル基の選択的アシル化が望ましいと
   きには、式■の出発化合物とアシル化剤との間の反応を
   、好ましくは触媒量の４＝ジメチルアミノピリジンの存
   在において行うこと、および、 ｂ）Ｏ，Ｎ−ジアシル誘導体が得られるとぎには、緩和
   なアルカリ加水分解またはトランスエステル化により対
   応の七ノ０−アシル＠導体に変形すること を特徴とする特許請求の範囲第１項に従う化合物の製造
   法。