JPS58502203A - ｒ放出性リセプタ−結合性グリコ−ル酸３−キヌクリジニル、その製法ならびにそれを利用する像形成方法および検定方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 γ放出性リセプクー結合性グリコール酸３−キヌクリジニル、その製法ならびに それを利用する像形成方法および検定方法関連出願 本出願は７９とＯ年Ｚ月３日付出願の米国侍許出願第１タ乙、１０乙号の一部継 続出頭である。

本発明は、種々のムスカリン様コリン作動性すセゾター結合１化合物、そのγ放 出性放射性同位体誘導体、その中間体およびそれらの製造方法ならびにムスカリ ン様コリン作動性すセデターを古む心筋組織お・よび他の器官の検定および外部 像形成に於ける放射性医薬品としての該放射性同位体誘導体の使用に関する。

ムスカリン様コリン作動性すセプターが心筋組織および他の組織中に集中してい ることは公知である。これらのりセプターが心筋組織中に於ける薬剤または生化 学剤の作用に関与しかつ心筋組織中の該リセデターの濃度の変化が心筋組織中ま たは該リセゾターを含む他の組織中の疾病状態の関数であると言われている。

種々の化合物が、試験管内および生体内で、ムスカリン様コリン作動性すセプタ ー結合剤または拮抗剤として働くことが知られている。これらの化合物は該リセ ゾターに対して高い親和はを有しかつ該リセプターと競合的に結合する。種々の グリコール酸３−キヌクリジニルは有効なムスカリン様コリン作動性すセプター 結合剤であることが確立されている。トリチウム標識グリコール酸３−キヌクリ ジニルは心筋組織に関する種々の検定方法のための放射性トレーサーとして使用 できることも示唆されている〔ニッケルマン（Ｅｃｋｅｌｍａｎ　）ら、Ｊ、　 Ｎｕｃｌ。

Ｍｅｄ、、、２θ、３夕０（／り７り）およびギブノン（Ｇ１５ｏｎ　）ら。

Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、、　、２０　、　ｇ　乙Ｓ（／ｊ７９　）　参照〕。

トリチウム標豫放射性トレーサーの使用には、固有の数多くの欠点がある。例え ば、トリチウム標識化合物のβ放出の１計数１には数多くの問題がある。各試料 に液体／ンチレーターを添加せねばならず、これは時間がかかりかつ費用がかか る操作である。用いられる典型的な液体シンチレータ−はトルエンであるが、こ のトルエンは水と混和性がないのでその処方が問題化しているため、現在、厳格 な環境上の認可を受けている。その上、β−計数法には、γ計数には無い化学ル ミネツセンスおよび消化の問題がある。

現在、心筋価基の検出および定量にはＴｌ−２０／が用いられている。しかし、 ＋−／２３やＢｒ−７７のような放射性−・ロケ゛／は、これら放射性・・ロケ ゛ンの高いγエネルギーがＴｌ−，２０／の低７．Ｌネルギー（ｆＯＫｅｖ　Ｘ 線）に比べて増力口した感度および位置解像度で検出できる点で、Ｔｌ−２０１ より良好な像形成特性を有している。

価基の大きさは死亡率および残留機能に関係があるので、改良された解像度は薬 剤治療の改良された予後および評価を意味する。放射性・・ロケ゛／ｒニー７ｇ およびＢｒ−７タは陽電子放出体であり、かかる壊変特性と関連する独特の解像 度および定量性能を提供する。

テクネチウム−９２ｍ（ＴＣ−９９ｍ）の独特な放射線像形成性は、　ＴＣ−２ ９ｍを含む放射線像形成剤および放射性検定剤を、他の放射性同位体を含むもの よりも商業的に実施しうるものにする。■ｃ−タ９ｍは、／）半減期が乙時間な ので外部像形成剤として最も有効であり、 り放射性トレーサーとして用いられる他の放射性同位体と異なり、Ｔｃ−９りｍ のγ放出中にはβ成分がなく、３）テクネチウム−’？９ｍは比較的安価であり かつモリブデン発生器から広く入手可能であり、１Ｉ−）　Ｔｃ　−９９ｍの使 用に関連する吸収放射線量が低いので好んで選択される放射性同位体となった。

本発明の目的は、ムスカリン様コリン作動性すセプター検定、ならびに心筋の像 形成および試験管内ムスカリン様コリン作動性検定および組織像形成技術のため （で有用な、種々のグリコール酸３−キヌクリジニルおよびγ放出性放射性同位 体含有グリコール酸３−キヌクリジニルを提供することである。

発明の概要 本発明のこれらの目的２よび他の目的は、式〔上記式中＋、Ｒはアリール（例え ばフェール）ｔたＵフルキル、好マシくハ低級アルキル、またはブタロアルキル （例エハンクロペンテル、／クロヘキシル）、あるいはキレート化された形でＴ ｃ−’？りｍを含む配位＋１たはＴｃ−タフｍをキレート化することができる配 位子であり、Ｒエ　はＨまたは低級アルキル、好ましくはＣＨ３てあり、Ｘは〇 −位またはｍ−位またはＰ−位にあり、〃・つフ位または３位または≠位にあり かつＨとアルキルとからなる群から選ばれ一〇−３″！、たは≠または５または 乙である）からなる群から選ばれ、但しＲがＴｃ−９９ｍをキレート化すること ができる縮位子であるかまたはキレート化された形のＴｃ−９Ｌ？ｍを含む場合 、ｌζＨ−１ｘはＨ捷たけ低級アルキルであり、 Ｚ○はアニオ／であり、 ■は不整炭素原子を示す〕 の化合物、あるい４７．ｌ応する遊離アミン、すなわち非ノロトンｆヒまたは非 四級塩形を提供することによって達成される。

本発明の放射性標識化合物はγ放出性であり、かつ例えば心筋組織中のムスカリ ン様コリノ作動性すセプターの試験管内検定に適した組成物の処方、ならびに心 筋組織および他のムスカリン様コリノ作動性すセプター含有組織の外部像形成ま たけ放射能検定に使用するのに適した組成物の処方に有用である。

ＸがＨ１低級アルキル、・・ロケ゛／、アミンおよヒトリアゼノである誘導体は 、放射性標識類１具体の製造（・τ於ける中間体として有用である。

発明の詳細な開示 グーアミノベンノルは、オーグル（Ａｕｇｌ　）　ラ、Ａｎ匹。

Ｃｏｎｆ、、　ＳＰＥ、　Ｒｅ１ｎｆ、　Ｐｌａｓｔｉｃ　／　Ｃｏｍｐｏｓ、 　Ｄｉｖ、　Ｐｒｏｃ、。

ｊｇｔｈ　、／９０．／　（１５；’７／）の方法Ｔ製造ｆにとができる。グー アミノベンノルを転位させて≠−アミノベンノル酸を得、この≠−アミノベンノ ル酸を、次ニエステル化シてエチルエステルを製造する。このグーアミノペンノ ル酸エチルエステルヲ、次にキヌクリノ／−３−オールと反応すせて所期の≠− アミノベンノル酸３−キヌクリノニル（１１−−アミノ−ＱＮＢ　）を得る。精 製した≠−アミノーＱＮＢ　を、次にチラノ７　（Ｔｅｗｓｏｎ　）ら、Ｊ　、 　Ｎｕ　ｃ　ｌ　１Ｍｅｄ　、＋　＝２ρ、乙７／　Ｃ／９７９　）の方法でグ ートリつ′ゼノーＱＮ、！Ｊに転化させる。精製したクートリアゼノーＱＮＩ３ を、次に沃化物あるいは所望の１放出性放射性核捷と反応させて所望の１：酸物 を製造する。

上記構造式中、Ｔ　二、ｔ　：／　７０は、０１’−、、Ｂｒ＼ｌ＝、ｓｏ：、 ＨＣＯＯ−、・計（５ＣＯ〇−などのＪう一１薬チ的（ｌこ受容可能なアニオン であることができ乙６、 本発明の化合物は、おのイ・・のがグリコール酸キヌジリノ２ル部分（苑２個の 不整炭素原子を有する。本発明の化合物ｊのムイカリ／様コリン作動注ＩＪセプ ター結合剤とし。

ての活性ば、上記構造式中のＣ−′原子の絶対配置Ｑて依存することがわかった っＳ、Ｓ異性体、Ｒ，Ｓ異性体、Ｓ、Ｒ異性体およびラセミノアステレオマ−混 合物は活性であるが、　Ｒ，Ｒ配置が多くの場合、より高活性である。従って。

本発明ではＲ，Ｒ異性体６すなわち上記構造式中の１個のＣ“原子に於て）を用 いることが好ましい。

以下、実施例によって本発明の化合物の製造を説明する。

３０　ｍｌのＨ２０中ＩＣ，２，！；９のＮａＯＨを含む溶液を、７５℃に保っ た水浴中ＩＣ入れた。磁気攪拌されているこの溶液に、／／、１６ＩＣ！；Ｑミ リモル）の≠−アミノベンノルを少量ずつ添加した。添加終了後、混合物を’７ ５℃で５時間通拌り、／ｌ−０反応中に水を追加して容量を約／θＱ　ｍｌｏに 保った。５時間後、加熱を止め、反応混合物を分液漏牛へ移し、３０　ｍｌのエ チルエーテルでノ回抽出した。水性相を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ□で濁るまで 酸性にし、酢酸エチル（Ａｃ０Ｅｔ　）　（／　００ｒｎｉ）で抽出した。再び 、水性相を酸性にし、Ａｃ０Ｅｔで抽出した。ＡＣＯＥｔ層を合ｉフせて水洗（ ，２回）し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で回転蒸発させた。かくし て得られた沈殿を、水／アセトン、、２夕／７タから再結晶させた。収量ざ：９ ９Ｃ７３％）。

黄色結晶、融点／ｊ０℃（分解）；アセトノ中ノリカケ゛ルＴＬＣ，Ｒｆ　Ｏ， ２！　：　ＭｅＯＨ／Ｈ２０（７５／、２ｊ　）ｐＨ４Ｚ（蟻酸）中ＨＰＬＣボ ノダ・クク（Ｂｏｎｄａｐａｋ　）　Ｉ’　ＣＩＢ。

ＩＲ，ＬＩＶ、質量スにクトルは所期構造と一致した。

元素分析 Ｃ工。Ｈ３３ＮＯ３・！βＨ２０としての計算１直Ｃ乙７．２ｇ、ＨタフＬ　Ｎ 　３乙０　；実用］１イ直Ｃｌ、７．’１．．！；、乙７乙≠、ＨＪ［りＪ：４ ／、Ｎ！；、３．２．至３；／。

≠ｇ、９　（／　９．７ミリモル）の≠−アミノベ／ノル酸を、乾燥上ガスで飽 和した無水エタノール（Ｅｔｏ＋　）　、２００ｍ１　ＶＣ溶解した。反応混合 物を、、２ｊ時間還流させた後、真空中で回転蒸発乾固させた。残留物を水に溶 解し。

Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で中和し、３０ｒｎｔのＡｃ０Ｅ　ｔで２回抽出し、水洗（： ２回）し、Ａｃ０Ｅｔ抽出液をノリコナイズドＦ紙でｉ濾過し、　ＭｇＳＯ４上 二で乾燥した。この乾燥された溶液をＪ５過し。

真空中で回転蒸発させた。黄色油、２．ｇｉＣ３ｇ係）。

ｒセトン中５ＧＴＩ−Ｃ，Ｒｆ　Ｏ，ｇｏＨＰＬＣ，＋？’、’ダノククｐｃよ 、　ＭｅＯＨ／Ｈ２０（７３：　、２　夕）　ｐＨ（蟻酸）。

元素分析 Ｃ］、６日１７Ｎｏ３　としテ（７）ｒ計算算−Ｃ７０，ｇ３、Ｈ＆Ｊｊ、Ｎ　 ｊ’：／乙実’Ｅｌｌ（直　Ｃ７０，７７，１−１１，，４７、Ｎ、１ｏｔｌ− ，５，２ｇ。

実施例３ ３−（Ｒ，ｓ、）−キヌクリノノールのグーアミノベンノル酸エステル 左／乙ｇ（≠θミリモル）の３−　（Ｒ，Ｓ　）−キヌクリノノールを夕Ｏｍｌ の乾燥ベンゼンに溶ＭＬ１．２　Ｑ　ｍｌのべ／ゼンを蒸留除去した。清浄な丈 トリウム片１００ｍりを添加し、この懸濁液を磁気攪拌し、水分およびＣＯ２が ら保護しく　ＮａＯＨｌ−ラノ・プ）、、２１Ｉ時間還流させ７’ｊｎｏ−１， ｇｇ（１０，３ミリモル）の≠−ア≧ノベノノル酸エチルを！；　Ｏｍｌの乾燥 ベンザ／に溶解し１．２Ｑ　ｒｎｉのベンザ／を留去した。

上記両溶液を合わせ、水分およびＣＯ２から保護しながら、！≠時間還流させた 。この溶液を回転蒸発させ、残留物を水中に懸濁し、夕ＯｍｌのＡｃ０Ｅｔで２ 回抽出した。

Ａｃ０Ｅｔ　抽出液を反復水洗し、ンリコナイズドＦ紙で１過し、ＡＩｇＳＯ４ 上で乾燥した。この乾燥さｎた溶液を濾過し、真空中で回転蒸発させた。残留物 をＣＨ３ＣＮに溶解し、ノリカケ゛ルカラム（，２，ｇ　ｘ　／　００ｘ）上に 置き、ＣＨ３ＣＮで溶出した。純画分は放置後′結晶化した。この生成物をＣＨ ３ＣＮから再結晶し、／、５ｇ（％／％）の白色結晶を得た。５ＧＴＬＣｎ−ブ タノール、酢酸、水ｌｌ−：／：／、Ｒｆ　Ｏ，Ｉｌ、；ＨＰＩ−０ｇ７ダーｅ 　りμＣ□８ＭｅＯＨ／Ｈ２０１１−０／乙０゜ｐｌＩｌｌ（蟻酸）。ＩＲ，Ｌ ＪＶ、質量スＳり１ルは所期生成物の構造と一致した。

元素分析 ０２□Ｈ２４Ｎ２０３としての計算値　Ｃ７／、タフ、Ｈ乙、イ乙、Ｎ　７りｊ 実測値　Ｃ７／、、、２７、Ｈ乙８′７、Ｎ　ｆ、／り。

実施例≠ ３−　（Ｒ，Ｓ）−キヌクリノノールのグーＣ。２−（３−メチルビ４リノ−／ −イル）−／、、２−ノアザーエテレ／−／−イル〕ベンノル酸エステル ／　０　％　Ｈ２ＳＯ４とアセト／（Ｊ−：　／　）の乙ｍｌ中に／り０ｍ９　 （５４’−ミリモル）の≠−アミノーＱＮＢを含ム冷（０℃）溶液に、亜硝酸ナ トリウム（７！ｍ９、／、０ｇ８９モル）を添加した。この混合物を、０℃で７ ５分間攪拌した後、乙Ｊ　ｍ９　（／、　０　、！ｉ’　ミＩＪモル）の尿素で 処理した。

このノアゾニウム塩スヌリーを、水ｊ　ｍｌ中に５３６ｍ９（５１１ミリモル） の３−メチルビにリノンを含む冷（０℃）溶液へ添加した。この混合物を０℃で 、２０分間攪拌後、≠Ｎ　ＮａＯＨでｐ＋＋　／　、２の塩基性にした後、ＣＨ α３で（３×３；ｍｌ）抽出した。抽出液を合、ｂせ１反復水洗し、ＭｇＳＯ４ 上で乾燥した。この溶液を濾過し、真空中で回転蒸発させた。残留物を石油エー テル（３ｙ、１０ｍ７）で抽出し、抽出液を合わせて高真空下で蒸発乾固させて 痕跡の３−メチルビ被すノ／を除去した。粘問な黄色油、２り０Ｒ９（り６係） が得られた。ｊ　％　ＮＨ，ＯＨメタノール溶液中の５ＧＴＬＣ，Ｒｆ　Ｏ，３ ｏＨＰＬＣボンダバクμｃ１８ＭｅｏＨ／Ｈ２０、乙０／η０中５ｍＭ／−へキ サンスルホン酸ｐＨ４’　（”２Ｓ０４）。ｕｖ、ＩＲ，質量スペクトルは所期 生成物構造と一致した。

元素分析 Ｃ２゜Ｈ３４Ｎ４ｏ３・２Ｈ２０としテノ計算値：Ｇ乙３；、０３、Ｈ７乙ｆ、 Ｎ／／１．２３実測値：Ｃ６至３３；、　Ｈ７１１−１１，Ｎ／Ｑ乙２ＬＪｆＬ −九」 （Ｒ１，Ｓ　）−キスクリノン−３−オールのｊ−ヨードベンノル酸エステル ３ｍＧＩＣ／／ｐモル）のＱＮＢ−トリアゼンと／、乙ｒｎ９（／／μモル）の 沃化ナトリウムトラ／　ｍｌのトリフルオロエタノール中に含ｔｒ　溶液を、乙 ≠ｍりのノタンスルホノ酸で処理した。この反応混合物を、水浴上で≠５分間加 熱した後、冷却し、水夕ｍｌを加え、３　ｍＡのＡｃ０Ｅｔ　で２回抽出した。

次に、水性相を４ｔ　Ｎ　ＮａＯＨで中和し、Ａｃ０Ｅｔ５　ｍｌで３回抽出し た。有機層を、／　ｍｉの水で３回洗い。

／リコナイズドｒ紙で、濾過し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥した。

真空中で回転蒸発させた後、収量！、７■（ｊ≠％）の黄色油が得られた。ＵＶ 、ＩＲ１質量ス被り）　／しは所期生成物構造と一致した。ｎ　−ＢｕＯＨ：　 ＡｃＯＨ：Ｈ２０＃二／：／中でのＳＧＩ：ＬＣ，＆ンダ／４’りμＣ１８５ｍ 　Ｍ実施例乙 （Ｒ，Ｓ　）−キスクリノン−３−オールのグーブロモマタハ≠−ヨードまたは ≠−フルオロベノソル酸エステル（放射性核種） これらの化合物は、ヨードベンノル酸エステルを製造する上記方法を用い、沃化 ナトリウムの代わりにナトＩＪウムの放射性臭化物捷たは放射性臭化物あるいは テトラブチルアンモニウムの放射性弗化物を用いて製造されるっプロトン化また は四級誘導体を製造するには、実施例、５または乙の生成物を適当な塩または・ ・ロケ゛ノ化アルカリ・つ溶液に溶解し、それから再結晶させる。

実施例７ 放射性・・ロケ゛ノ含有化合物は、下記のようにして像形成に用いられる。

放射性標識トレーサー（＋−／Ｂ−ＱＮＢ）を、１０００Ｃｉ／ミ！Ｊモルを越 える比放射能しで於て７〜１０ｍＣ１の量で、静脈内に注射する。標的器官の放 射能の分布の像を時間の関数として得、このデータをコンピューターニ記憶させ る。次に、このデータを、適当な薬物動力学的モデルを用いて解析し、リセノタ ーの濃度を疾病の関数としてめる。別法では、その情報を用いて標的器官への血 液流をめる。Ｂｒ−７３；およびＦ−／♂のような陽電子放出性放射性トレーサ ーでは、同時計数法を用いる。

２時間にわたって像を集める。標的器官は脳または心臓または膵臓のようなムス カリノ様コリン作動性すセフ０ターのどんな器官でもよい。

実施例ど 放射性・・ログン含有化合物は、下記のようにして組織の放射能検定に用いられ る。

・・−デ／（Ｈａｒｄｅｎ　）らＣＭｏ１．　Ｆ’ｈａｒｍａｃｏｌ　／２　： ／−／ｊ、／り７乙］記載のようにして心臓の微粒体標本を得る。心臓は、家兎 から、軽いエーテル麻酔下に頚部脱臼によって家兎を殺した後に取り出す。心臓 を切開して、心房および大血管を取り除き、鋏で切り刻み、緩衝液中、プリンク マンボＩＪ　）ロンを用いて均質化する。

得うれたホモケ″ネート１ｆ１０．０００９で２９分間遠心分離し、上澄液を捨 てる。被レットを緩衝液中に再冴濁させ、再度遠心分離する。次に、この被レッ トを緩衝液中に懸濁させる。このホモケ゛ネートを、／、７）！ｖ＋／ｆＦ糖層 上のｏ、ｒｖ＋ｉ、糠層上で遠心−分離する。両蔗糖層の界面に膜が集まり、こ の膜を直ちに放射能リセゾター検定に使用する。

上記の単離されたムスカリン様コリン作動性すセプターの一部分と１−／、２． ！；　ＩＱＮＢ、と破検薬剤とを、３７℃で、攪拌しながらインキュベーンロン を行う、イ／キュベー／ヨンは、通常７．２０分間行う。各インキュベーンロン ｕ、！空フラスコ上に置いたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して懸濁液をｒ 過することによって７０秒以内に停止きせる。フィルターを１０ｍ１の緩衝液で 濯ぐ。次に、フィルターを、Ｎａ　ｌ　（Ｔｌ）　／ンチレー／ヨンカウンター で計数する。／μＭア］・ロピンの存在下および不存在下に於ける結−合計数値 間の差から比結合を実験的にめる。

本発明の放射性・・ロケ゛／化物標識誘導体のいずれかのために、上記と同じ方 法を用いることかでさる。

好捷しいテクネチウム９９ｍ（Ｔｃ−５’′？ｍ）誘導体は、Ｔｃ−９Ｌ？ｍを キレート化することかてさる配位子を有するグリコール酸３−キヌクリゾニルを 合１安して中間体キレート剤を製造し、次にこの中間体を、キレート化によって ＴＣ−２９ｍで標識することによって製造することができる。

グリコール酸キヌクリノニルを生成することができるキレート剤は、（１）得ら れる中間体生成物がＴＣ−タフｍをキレート化することができ、かつ、（２）＋ ｃ−９９ｍ標識化合物がそのムスカリン様コリノ作動注りでブタ−結合性を保持 するならば、どんなキレート剤を用いてもよい。

好ましいキレート剤は、第一および第ニアミ、ン群であって、そのアミノ基を通 して、中間体キレート剤を得るマノニノヒ反応によりグリコール酸３−キヌクリ ゾニルのエチニル誘導体と反応することができる配位子を含有する第一および第 ニアミン群である。かかるアミ／の例は、／クラム（ｃｙｃｌａｍ　）〔／、４ ｔ、ｇ、／ｉ　’−テトラアザンクロテトラデカン〕またはその誘導体のような いわゆる大環状アーミノおよびケトキケルービス（チオセミカルバノン）（ＫＴ Ｓ）である。

中間体キレート剤は、下記の反応スキームに従って製Ｘの値は臨界的ではなく、 約／〜約７０の範囲でよい。

得られた中間体は、梗ルテクネテート（すなわち、ＴｅＯ２）と適当な還元剤と を用いて標準キレート化法によりＴｃ−９，’？ｒｎで標識される。〔トラウト ナー（Ｔｒｏｕ、ｔｎｅｒ　）ら、Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　、ｌ　／　： 　ｌｌ−ｌＡ３−ＩＡＩＡＩ、／９ｇｏおよびヨコヤマ（ｖｏｋｏｙａｍａ　） ら、Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、／　７　：　ｇ／乙−ｇ／９、／９７乙〕。

６ 得られた９′９ｍ、−Ｔ（標識誘導体は下記の構造式を有第１頁の続き ０発　明　者　ギプソン・レイモンド・イーアメリカ合衆国ヴアージニア州２２ ２０１アーリントン・ノース・フランクリン・ロード２６０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔上記式中、Ｒはアリールまたはアルキルまたはンクロアルキルまたはフェニル またはンクロ啄ンチル捷たは／クロヘキシルまたはキレート化された形でＴｃ− タフｍを含む配位子またはＴｃ−タフｍをキレート化することができる配位子で あり。 Ｒ工はＨまたは低級アルキルであり、 Ｘは０−位またはｍ−位またはｐ−位にあり、がっ１、　１．　１，１、　Ｆ、 Ｂｒ、Ｂｒ、ＮＨ２、≠位にあり、かつＨと低級アルキルとからなる群から選ば れる）からなる群から選ばれ、但しＲがＴｃ−９’？ｍをキレート化することが できる配位子またはキレートされた形でＴｃ−タフｍを含む配位子であるときに はＸは放射性同位体ではなく、Ｈまたは低級アルキルであってもよく、 βはアニオンであり、 黄は不整炭素原子を示す〕 の化合物またはその遊離アミン。 （上記式中、Ｒはフェニルまたは／クロにンチルまたはシクロヘキンルｆ、！ｚ 　リ。 ＲよはＨまたはＣＨ３であり。 １はＣ−位またはｍ−位またはｐ−位にあり、かつＺ○はアーオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物またはその遊離アミン形。 ３、該１がｍ−位にありかつＲよ　がＨである請求の範囲、第！項２載の化合物 。 ４　該１がｍ−位にありかつＲエ　がＣＨ３である請求の範囲第一項記載の化合 物。 ５　該１がｐ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第２項記載の化合物。 ６　該１がｐ−位にありかつＲよがＣＨ３である請求の範囲第２項記載の化合物 。 ７、　該１が〇−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第１項記載の化合物。 ８　該１が〇−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第２項記載の化合物 。 （上記式中、　Ｒはフェニル１ｉｔｌｔｉシクロペンチルｌたはンクロヘキシル であす。 Ｒ了はＨまたはＣＨ３であり、 １２５１　はＯ−位またはｍ−位またはＰ　−位にあり。 ＺＯはアニオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物またはその遊離アミン形。 １０、該１２５１　がｍ−位にありかつＲがＨである請求の範囲第２項記載の化 合物。 １１、該１２５１　がｍ−位にありかつＲ工・がＣＨ３である請求の範囲第７項 記載の化合物。 １２、該１２５１　がｐ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第り項記載の 化合物。 １３、該１２５１　がＰ−位にありかつＲ□がＣＨ３である請求の範囲第７項記 載の化合物。 １４　該１２５１が〇−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第り項記載の化 合物。 １５、該１２５Ｉ　が〇−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第り項記 載の化合物。 （上記式中、Ｒはフェニルまたはノクロ被ノテルまたは／クロヘキ／ルであり、 Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、 １２３１　は〇−位または而−位またはＰ−位にあり、ｚＯはアニオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物捷たはその遊離アミン形。 １７、該１２３１　がｍ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第１２項記載 の化合物。 １８、該１２３１　がｍ−位（ＣありかつＲ，がＣＨ３である請求の範囲第１乙 項記載の化合物。 １９、該１２３１　がＰ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第１乙項記載 の化合物。 ２０、該１２３１　がＰ−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第１乙項 記載の化合物。 ２１、該１２３１　が〇−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第１乙項紀載 の化合物。 ２２、該１２３１　が〇−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第１乙項 記載の化合物。 （上記式中、Ｒはフェニルまたは／クロ綬ンチルオタハ／クロヘキシルであす。 Ｒ工はＨまたはＣＨ３であり。 １２７Ｉ　は〇−位またはｍ−位またはｐ−位にあり。 ２０はアニオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物またはその遊離アミン形。 ２４　該１２７１　がｍ−位にありか゛つＲ工がＨである請求の範囲第２３項記 載の化合物。 ２５　該１２７１　がｍ−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第、２３ 項記載の化合物。。 ２６　該１２７１　がＰ−位にありかつＲ□がＨである請求の範囲第２３項記載 の化合物。 ２７　該１２７１　がｐ−位にありか２つＲ工がＣＨ３である請求の範囲第一２ ３項記載の化合物。 ２８、該１２７１　が〇−位にありかつＲ□がＨである請求の範囲第２３項記載 の化合物。 ２９、該　１　が〇−位にありかつＲがＣＨ３である請求の範囲第２３項記載の 化合物。 （上記式中、Ｒはフェニル甘たはノクロにノチルぽたは／クロヘキシルであり。 ＲはＨ捷たはＣＨ３てあり、 １８Ｆは。−位またはｍ−位またはｐ−位にカリ、ＺＯはアニオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物またはその遊離アミン形。 ３１、該　Ｆがｍ−位にありかつＲ工がＨである謂不の範囲第３０項記載の化合 物。 ３２　該１８Ｆがｍ−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第３０項記載 の化合物。 ３３、該１８　Ｆがｐ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第３０項記載の 化合物。 ３４　該１８Ｆがｐ−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第３０項記載 の化合物。 ３５　該１８Ｆが〇−位にありかつＲ□がＨである請求の範囲第３０項記載の化 合物。 ３６　該１８　Ｆが〇−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第３０項記 載の化合物。 （上Ｓ己式中　Ｒはフェニル−１′たはンクロ被ノチルまたは／クロヘヤ／ルで あり、 ＲよはＨまたはＣＨ３であり、 ７５ｅｒは〇−位またはｍ−位または・Ｐ−位にあり、Ｚ○はアーオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物またはその遊離アミン形。 ３８　該７５Ｂｒ　がｍ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第３７項記載 の化合物。 ３９　該７５Ｂ「がｍ−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第３７項記 載の化合物。 ４０　該７５Ｂｒがρ−位にありかつＲよがＨである請求の範囲第３７項記載の 化合物。 ４１　該７５Ｂｒがｐ−位にありかつＲがＣＨ３である請求の範囲第３７項記載 の化合物。 ４２　該７５Ｂｒが０−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第３７項記載の 化合物。 ４３　該７５Ｂｒ　が〇−位にありかつＲがＣＨ３である請求の範囲第３７項記 載の化合物。 タハノクロヘキ／ルであり、 Ｒ工はＨまたのＣＨ３であり、 ７７　ｓ　、は〇−位ｌたはｍ−位またはＰ−位にあり、２０はアニオ／である ） の請求の範囲第１項記載の化合物捷たはその遊離アミ・・形。 ４５、該７７Ｂｒがｍ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第ｊ≠項記載の 化合物。 ４６、該７７　ｓ、がｎＬ−位にありかつＲ工がＣＨ３であ′る請求の範囲第≠ ５・二項記載の化合物。 ４７　該７７ＢｒがＰ−位にありかつＲ□がＨである請求の範囲第４Ｌ≠項記載 の化合物。 ４８、該７７Ｂｒがｐ−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第１Ｉ−≠ 項記載の化合切。 ４９　該７　’ｒ　Ｂ　ｒが〇−位にありかつＲ１がＨである請求の範囲第≠≠ 項記載の化合物。 ５０　該７７Ｂ【　が〇−位にありかつＲ１がＣＨ３である請求の範囲第≠≠項 記載の化合物。 （上記式中、Ｒはフェニルまたはンクロ扱ノテル寸たはシクロヘキ／ルであり。 ＲはＨ捷たはＣＨ３であり。 トリアゼン基は〇−位寸たはｍ−位またはｐ−位にあり、 Ｒ２は２位または３位捷たは≠位にあるＨまたは低級アルキルであり。 ２０はアニオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物またはその遊離アミン形。 ５２　該トリアゼン基がｍ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第５７項記 載の化合物。 ５３　該トリアゼン基がｍ−位にありかつＲ１がＣＨ３である請求の範囲第５７ 項記載の化合物。 ５４、該トリアゼン基がｐ−位にありかつＲ工がＨである請求の範囲第５７項記 載の化合物。 ５５、該トリアゼン基がＰ−位にありかつＲ□がＣＨ３である請求の範囲第５７ 項記載の化合物。 ５６　該トリアゼン基が〇−位にありかつＲ１がＨである請求の範囲第５７項記 載の化合物− ５７該トリアゼン基が〇−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第５７項 記載の化合物。 ５８、式 （上記式中、Ｒはフェールまたは７クロにンテル捷タハノクロヘキシルであり、 ＲはＨまたはＣＨ３であり、 ＮＨ２は。−位またはｍ−位またはＰ−位にあり、２０はアニオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物またはその遊離アミン形。 ５９、該ＮＨ２がｍ−位にありかつＲエ　がＨである請求の範囲第５ｇ項記載の 化合物。 ６０、該ＮＨ２がｍ−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第（ｇ項記載 の化合物。 ６１、該ＮＨ２がＰ−位にあり〃・つＲ工がＨである請求の範囲第３１項記載の 化合物。 ６２　該ＮＨ２がＰ−位にありかつＲ工がＣＨ３である請求の範囲第５ｇ項記載 の化合物。 ６３　該ＮＨ２が〇−位にありかつＲ□がＨである請求の範囲第３ｇ項記載の化 合物。 ６４、該ＮＨ２が。−位にありかつＲｏがＣＨ３である請求の範囲第５ｇ項記載 の化合物。 ６５、アミノベンノル酸の誘導体をキヌクリーノ／−３−オールと反応させてア ミノベンノル酸キヌクリノニルを製造することを含む、請求の範囲第５ｇ項記載 の化合物の製造方法。 ６６、アミノベンノル酸の誘導体をキスクリノン−３−オールと反応させてアミ ノペンノル酸キヌクリノニルを製造し、遊離アミン基をトリアゼ／基に変えるこ とを含む、請求の範囲第５７項記載の化合物の製造方法。 ６７、アミノベンツ２ｖ酸の誘導体をキスクリノン−３−オールと反応させてア ミノペンノル酸キヌクリノニルヲ製造し、遊離アミノ基をトリアゼン基に変え、 トリアゼン誘導体を・・ロケ゛ン化物または放射性ハロヶ゛ン化物と反応させて ・・ロベ７ノル酸３−キヌクリノニルを製造することを含む、請求の範囲第１項 記載の化合物の製造方法。 ６８　請求の範囲第１項記載のｒ放出性同位体含有化合物とこの化合物のだめの 薬学的に受容可能な担体とを含む９組織内のムスカリノ様コリン作動性すセプタ ーの検定に適した組成物。 ６９　該ｌ放出体が１２５１　である請求の範囲第４に項記載の組成物、 ７０　該ｌ放出体が　１　である請求の範囲第４に項＝ａの組成物。 ７１、該ｌ放出体が１２７１　である請求の範囲第４に項記載の組成物。 ７２　該ｌ放出体が１８Ｆである請求の範囲第乙ｇ項記載の組成物。 ７３、該ｌ放出体が７５Ｂｒである請求の範囲第６ｇ項記載の組成物。 ７４、該ｌ放出体が７７Ｂｒである請求の範囲第乙ｇ項記載の組成物。 ７５、該ｌ放出体がＴｃ−タフｍである請求の範囲第４ど項記載の組成’Ｐ／Ｉ 。 ７６、請求の範囲第１項記載の化合物を含むｌ放出性放射性同位体とその間１立 体のための薬学的に受容可能な担体とを含む、ムスカリン様コリン作動性すセプ ター含有組織の外部像形成方法または放射能検定方法に使用するために適した単 位剤形の組成物。 ７７．１放出性放射性向位体含有ムスカリン様コリン作動性リセプター結合性化 合物を含む組成物を動物またはヒトの患者へ投与しかつりセゾターに結合した放 射性同位体含有化合物からのγ放出を組織の可視像に変えるかもしくは定量分析 して該組織中のムスカリン様コリ／作動性すセプター濃度をＩｌ］１１定する１ 組織中のムスカリン様コリン作動性すセデターの外部像形成あるいは放射能検定 のだめの方法に於て、該投与した化合物が請求の範囲第１項記載のγ放出性放射 性同位体含有化合物であることを特徴とする方法。 ７８　該ｌ放出体が１２３１　である請求の範囲第７７項記載の方法。 ７９、該ｌ放出体が１２５１　である請求の範囲第７７項記載の方法。 ８０　該ｌ放出体が１２７１　である請求の範囲第７７項記載の方法。 ８１、該ｌ放出体が１８Ｆである請求の範囲第７７項記載の方法。 ８２、該ｌ放出体が７５Ｂｒである請求の範囲第７７項記載の方法。 ８３　該ｌ放出体が７７Ｂｒ　である請求の範囲第７７項記載の方法。 ８４、該ｌ放出体がＴＣ−７９ｍである請求の範囲第７７項記載の方法。 （上記式中、Ｒはキレート化された形のテクネチウム−９９ｍを含む配位＋１た ばＴｃ−９９ｍをキレート化する能力のある配位子てあり Ｒ工はＨまたは低級アルキルであり Ｘは〇−位またはｍ−位捷たはＰ−位にありかっＨまたは低級アルキルであり、 ＺＯはアニオンである） の請求の範囲第１項記載の化合物あるいはその遊離７８６式 （上記式中、Ｘ＝／〜１０である） を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 ８７、式 （上記式中、Ｘ＝／〜／θである） を有する請求の範囲第７項記載の化合物。 ８８、式 （上記式中、Ｘ二／〜１０であり ＴＣはＴＣ−タフｍである） を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 ８９式 （上記式中、Ｘ−／〜１０であり、 ＴＣは’ｒｃ−タタｍである） を有する請求の範囲第１項記載の化合物。