JPS584722A - 薬学的方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な治療法に関する。スルホニル尿素類のよ
うな多くの経口抗糖尿病剤が血糖レベルを効果的に低下
させるが、白内障、神経病、網膜症、脈管病および腎臓
病症のような、糖尿病の慢性併発症の阻＋ｆニーあるい
は軽減を達成するのは１相難であることか判明している
。米国特許第３，８２１，３８３号、同第４，１１７，
２３０号、同第４，１５０，７１４号、同第４．１２乙
６６５号および同第４，２１０．．６６７号各明細４Ｋ
Ｑ：ｊ、神々のアルドース還元酵素抑制剤がこの点で有
用であることが示唆されている。

かかる化合物はグルコースおよびガラクトースのような
アル（・−ス類の、ノルビトールおよびガラクチトール
のような相当するポリオールへの酵ｇ的１ｑ元を抑１ｔ
ｉｌｌ　Ｌ、従って身体の罹患して　５　− いる器官中におけるポリオールの有害で望ましからぬ蓄
ｆ＊をＩＪ　＋ｈあるいけ減少させる。例えば、グルコ
ース還元の抑制は糖尿病性白内障の眼の水晶体および網
膜中における、および糖尿病性神経病の末梢神経におけ
るおよび糖尿病性腎臓病症の′＃−におけるンルビトー
ルの浸透圧的に外傷的な蔓積を阻止する。

種々の七ノークロモン類、ペンゾジビロン類およびフラ
ボン類化合物が予防的な抗アレルギーあるいは気管支拡
張性質を有していることは知られてｈる。今や篤くべき
ことに、これら化合物が糖尿病患者の白内障、網膜症、
’＃ｆ′ｆｄｊ４病症、脈管病あるいは神経病の予防的
あるいは治療的処置に使用されうろことが見出された。

本発明によれば、糖尿病あるーはガラクトース血症と関
連した白内障、網膜症、神経病、脈管病あるいは腎臓病
症（以下これらを「疾供」６− と総称する）を予防的あるいは油動的に治療するにあた
り、６−メチルアミノ−４−オキソ−１０−プロピル−
４Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカル
ボン酸、１−エチル−４，６−シオキンー１０−プロピ
ル−４Ｈ，６Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ）キノリン−２，
８−ジカルボン酸、または式■、■あるいは■ 上（４ （式中Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルキルあるいはヒド
ロキシアルコキシであり、Ｒ２およびＲ３は同じかもし
くけ相異なっていてよく、そしておのおの水素あるいは
アルキルであり、Ｒ４は水素、アルキルあるいはモノ−
またはジ−ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ５お
よびＲ４は共同して鎖−（ＣＨ２）４−を形成し、そし
てＸは存在しないかあるいはフェニル基を表わす）を有
する活性成分、もしくはその薬学的に受答されうる誘導
体であり、そして好゛ましくはナトリウムクロモグリケ
ート様活性を有する活性成分を、かかる状態に罹患して
いるかもしくは罹患し易い患者に投与することからなる
方法が提供される。

ナトリウムクロモグリケート様活性を有する化合物はあ
る極の型の抗体および特異的な抗原、例えば反応体性抗
体および特異的な抗原の生体内結合から生ずる薬理学的
なメディエータ（ｍｅｄｉａｔｏｒ　）の放出を抑制す
ることができる〔英国特許第１，２９２，６０１号明細
書（例２７）［ラットの受動的な皮膚アナフィラキシ−
試験Ｊの項参照〕。

ナトリウムクロモグリケート様活性を有する化合物は以
下の生物学的試験およびその結果により特徴ずけられる
。

化合物をけじめにラットの受動的な皮膚アナフィラキシ
−試験において試験する。もしその化合物がこの試験に
おいて２０　ｔｎＦｔ／Ｋｙの腹腔内（ｉ、ｐ、）ある
いは静脈内（ｉ、ｖ、）量にてアレルギー発現の有意な
抑制を示さない場合は、その活性は一般に低すぎる。そ
の化合物が、例えば末端器官拮抗剤としであるいは抗コ
リン作用性のもしくはアデニルザイクラーゼ刺激剤とし
てよりもむしろアナフィラキシ−のメディエータの放出
抑制剤としてその抗アレルギー作用を有することを示す
ために種々の１１なの周知の生物学的　９− 試験が採用されうる。

ベンゾビラン−４−オン−２−カルボン酸およびジチオ
ピランカルボン酸の薬学的に受容されうる誘導体には２
−カルボン酸基の４学的ＶＣ受答されうる塩、エステル
およびアミドが包倉される。

適当な」１にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例え
ばカルシウム塩、カリウム塩およびリチウム塩）および
アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩あるいはマグ
ネシウム塩）、および適当な有機塩基との１１、例えば
ヒドロキシルアミンとの塩、メチルアミンあるいはエチ
ルアミンのような低級アルキルアミンとの塩、置換低級
アルギルアミン例えばトリー（ヒドロキシメチル）−メ
チルアミンのようなヒドロキン置換アルキルアミンとの
塩、あるいは簡単な単壌式窒素含癩抜素壌式化合物例え
ばビ、５１Ｊジンあ一〕　〇− るいはモルホリンとの塩が包含される。適当なエステル
には簡単な低級アルキルエステル例えばエチルエステル
、塩基性基を含有するアルコール例えばジー低級アルキ
ルアミノ曾換アルカノールから誘導される２−（ジエチ
ルアミン）−エチルエステルのようなエステル、および
ピバロイルオキシメチルエステルのようなアシルオキシ
低級アルキルエステル、あるいは二価アルコールまたは
置換された二価アルコールから誘導されるビス−エステ
ル例えばビス−２−オキソープロノξンー１，３−ジイ
ルエステルが包含される。塩基性エステルの薬学的に受
容されうる酸附加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、蓚
酸塩、マレイン酸塩あるいはフマル酸塩も用いられうる
。エステルは慣用の方法、例えばエステル化、エステル
交換あるいは、酸もしくはその塩を良好々離脱性基を有
している適当な化合物と反応させることＫより製造され
うる。アミドは、例えば、未置換であるかもしくけモノ
−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミドであって〆よく
そして慣用の方法、例えば相当する酸のエステルをアン
モニアあるいは適当なアミンと反応させることにより製
造されうる。ナトリウム塩を用いるのが好ましい。

本発明の方法は、白内障、網膜症、腎臓病症、脈管病お
よび神経病のよつな、糖尿病の゛層性の併発症および糖
尿病、ガラクトース血症等と関連した有害なアルドース
の生体内ｍＪｃ的還元の予防的および治療的処置に用い
うる。これらは治療を必要とする患者に、経口、静脈内
、筋肉内、皮下、局所、眼（眼への滴剤として）および
腹腔内のような種々の慣用の投与径路により投与されう
る。投与はまた鼻内あるいはｌ」からの（数人によって
もよい。

適当な組成物を調製するためには活性成分を無機あるい
は有機の炉学的に受容されうるアジュバントあるいは賦
形剤と共に処理する。かかるアジュバントの例にはトノ
下のものがあげられる。

碇剤、カプセルおよび糖衣錠には微結晶状セルロース、
燐酸カルシウム、はいそう土、乳糖、葡萄糖あるいはマ
ンニトールのような糖、タルク、ステアリン酸、でんぷ
ん、重炭酸ナトリウムおよび／またはゼラチン、生薬に
は天然油あるいは硬化油もしくはワックス、そして吸入
用Ａ、ハ成物には柑乳塘である。活性成分は０．０１〜
１０ミクｏ７の負−縫中間直径（ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａ
ｎ　ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する形態であるのが好まし
い。本発明の組成物はまた適当な保存剤、安定剤および
湿潤剤、可溶化剤、ぼ味剤および着色剤および香味剤を
も含有してよい。組成物は、）９Ｔ輌ならば、徐放１３
− 性形態で処方されてもよい。経口で摂取されそしてそれ
らの内容物をＷ腸管で放出するようにされた組成物が好
ましい。

Ｒ１−Ｒ４（それらが炭素を含有している場合）のおの
おのが１〜６個そして好ましくは１〜４個の炭素原子を
含有しているのが好ましい。

活性成分として使用される詳細な化合物には、４．６−
シオキソー５，１０−ジメチル−４Ｈ，６Ｈ−ベンゾＣ
５、２−ｇ）ジチオビラン−２，８−ジカルボン酸、 ４−（５−（２−ヒドロキシプロピルオギシ）−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル〕安、は査酸
、 ６．７，８．９−テトラヒドロ−４−オキソ−１０−（
２−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−ナフト［１’２．３
−ｂ〕ビラン−２−カルボン酸、６．７，８．９−テト
ラヒドロ−１０−（２，３−ジ１４− ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ナ
フト［２，３−ｂ）ビラン−２−カルボン酸、および ７．８，９．１０−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−６−ブロビルー４Ｈ−ナンド［：１．２−ｂ
］ビラン−２−カルボン酸 ならびにそれらの薬−′を的に受答されうる塩例えばナ
トリウム塩が包含される。

９午される薬用看はもちろん治療されるべき症状、その
重篤およびその場所に伴って変動する。投写される薬用
ｍｌはまた役４様式および採用される特定の化合物に伴
って変動する。しかしながら一般に、約０．１１８９〜
４０００Ｑの１日蝙°の薬、剤が食事の例えば１５〜５
０分前に分割着で投与されるのが適当である。一般に投
薬ｔ−ｉ’ｉ日に４回、すなわち食事前６回そして就寝
前１回で与えられるようにするのが望ましいがしかしな
がらある状況下では１日１０回までの投薬が可能である
。

活性成分が慢性の糖尿病併発症およびアルド゛−スの酵
素的錆元を１１制御する能力は多数の瞼準生物学的ある
いは薬理学的試験により判定される。これらには （１）単離されたアルド゛−ス還元酵素の酵素活性を抑
制する能力の測定、 （２）急性のストレプトシトシン投与された（すなわち
糖尿病）ラットの坐骨神経中におけるソルビトール蓄積
を減少もしくは抑制させる能力の測定、 （３）慢性のストレプトシトシンにより誘起された糖尿
病のラットの坐骨神経および水晶体中におけるすでに高
められたソルビトールレベルを逆転させる１目力の測定
、 （４）急性のガラクトース血性ラットの水晶体における
ガラクチトール形成をｌｆｆ１　ｔＬも１−＜は抑制す
る能力の測定、および （５）慢性のガラクトース血症ラットにおいて白内障形
成を遅延させそして水晶体不透明度の重さを減少させる
能力の測定 が包含される。

以下の実施例によって本発明を説明するが本発明はこれ
らに限定されるものではない。

実施例　Ａ 還元酵素抑制活性 米国特許第３，８２１，３８３号明細書に記載されてい
る操作に従いそしてヘイマン（Ｈａｙｍａｎ）氏能の［
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト　リ　−
　（Ｊｏｕｒｎａｌ　　Ｏｆ　　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　Ｊ第２４０巻第８７７頁
（１９６５年）に記載されている操作に基づいてアルド
ース還元酵素の酵素活性を減少もしくは抑制する能力に
ついて上述−１，’７− の活性成分を試験する。使用される基質は仔牛の水晶体
から得られる部分精製されたアルドース還元酵素である
。薬剤は未処理の対照に比較して酵素活性の抑制の程度
を測定するために１０−４Ｍのレベルで、あるいは■Ｃ
５ｏ（ｉｆを測定するた゛めに異なるレベルで試験され
る。

実施例　Ｂ ソルビトール蓄積′の抑制 上述の活性成分は実質的に米国特許第３，８２１，３８
３号明細書に記載されている操作によりストレプトシト
シン投与された（すなわち糖尿病の）ラットの坐骨神経
におけるソルビトール蓄積を減少もしくは抑制する能力
についても試験される。

現在の研究においては、坐骨神経におけるソルビトール
苔積のｆは糖尿病の誘起の２７時間後に測定される。化
合物はストレプトシトシンの投与に続いて４．８および
２４時間目に適当な　１８− 薬用量レベルで経１］投４された。このｈ法で得られた
結果ｄ、いかなる化合物も投与されていない対照ｒＣ比
較して試験化合物により得られる抑制係で表わされる（
すなわち、処理されてない動物ではソルビトールレベル
は通常ｍ織１を当りおよそ５０〜１００ミリモルから２
７時間の試験期間中に組織１１当り４００　ミｌ）モル
の高さまで上昇する）。

実施例　Ｃ 人間の胎盤アルドース還元酵素 胎盤１に９をｐＨ６，４の２５ｍ燐酸塩緩調液２ｔを用
いて均質化しそして１７，０００ｆで３０分間遠心分離
しそして次に流出液をコン・Ａ−セファロース（Ｃｏｎ
　Ａ　−５ｅｐｈａｒｏｓｅ　）　４　Ｂカラム（ファ
ルマシア社製品）を流下させることにより人間の胎盤ホ
モジネート浴液を調製する。

カラムのＩＪ内製 ４−カルボキシベンズアルデヒド２．Ｏｆを含有してい
るジオキサン−水（１：１）溶液１００ｍ１！中に、予
め０．５　ｍ　Ｊ宮仕す）　ＩＪウム２０　Ｏｒｎｌ中
で＃潤させそして蒸留水３ｔを用いてガラスフィルＪ−
上で洗浄したＡＨ−セファロース４Ｂ１５Ｆを加える。

このスラリー中に水１０ｍ７中に溶解した１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩１８８ｆを滴下する。混合物は迅速に混濁するか
らさらにテトラヒドロフラン５０　ｍ７！を加える。こ
の混合物を室温で振盪器上に置きその間ｐＨをはじめの
１時間は５．０以下に保持する。７２時間後、透明な混
合物をジオキサン−水（１Ｍ）混合物２５０−ずつで２
回そして水２ｔで洗う。次いでこれをｐＨ４の緩＃液２
５０−で洗う。終りに結合しているセファロースをｐＨ
６，２（榛準）緩衝液で読込そしてファルマシアに１６
／４０カラム中に充填する。

人間の胎盤アルドース常光酵素の調製 胎盤溶液１．５００＋＋＋／中に糖アルコール１２５■
および飽和硫酸アンモニウム溶液１．ＯＤＯｍ／を加え
る。３０分間放置したのち、この溶液を４５，０００ｔ
で１０分間遠心分離しそして上澄み液に飽和硫酸アンモ
ニウム溶液をさらに２５０　ｍｌ加える。

３０分間放置しそして遠心分離したのち、粉末硫酸アン
モニウム４２７ｆを攪拌下に加える。

放置しそして遠心分離後回収された沈殿（約５０〜７０
優飽和）を最小量の標準緩衛液中に溶解しそして標準緩
＠液６ｔに対して２回透析する。

得られる溶液を液体窒素中で凍結することにより貯蔵す
る。この溶液の一部分を標準緩衝液を用いて上記カラム
に通す。次に１Ｍ塩化ナトリウム勾配を有する標準緩衝
液を用いて溶離することにより酵素が得られうる。

２１− ラットの水晶体アルドース還元酵素の調製体１ｆ１２５
〜１５０ｔを有するスプレーグードーリ−系ラットを二
酸化炭素ガスで室７は死させる。

眼球をとり出したのち水晶体を注意深く別出しそして冷
い蒸留水（０，４＋ｄ／水晶体）中で均質化・する。こ
のホモシネ−）　ｆ　１０，０００　ｒｐｍ　において
１０分間遠心分離する。

ギルフォード（Ｇｉｌｆｏｒｄ）　２４００−２自動化
補償装置つきダブルビーム分光光度針で３４０　ｎｍで
補酵素ＮＡＤＰＨ濃度の減少を測定することにょシ上澄
み液のアルドース還元酵素活性を分光測定的に検定する
。反応混合物は合計容普１．００ｍ！！中にｐＨ６，２
の燐酸塩緩衝液（約［１，１ｍ）、ＮＡＤＰＨ（０，１
０４ｆｉ）、モしてＤＬ−グリセラルデヒド（１０ｍ）
を含有している。参照盲検はグリセラルデヒド基質以外
の上記化合物すべて全身有している。ＮＡＴＪＰＨの非
特異的な還元および抑制剤２２− の何らかの吸収を補正するために適当な盲検が用いられ
る。各化合物の抑制俤は基質および化合物を所定の濃度
で含有している溶液の反応速度を基質のみを含有してい
る対照溶液のそれと比較することによりη十げざね、そ
して工Ｃ５ｎ（ｉ自が計算される。対照＃ダ液の平均速
度は毎分１７２±０．５２　ｎｇ／ｍｌである。蛋白’
ｊｊｔ　１！度はブラッドフォード（Ｂｒａｄ、ｆｏｒ
ｄ　）氏のｒ　、Ａｎａ］ｙｔ、　Ｂｉｏｃｈｏｍ、　
ｊ第７２巻第２４８〜２５４貞（１９７６年）に記載の
方法に従い、そしてカルカー（Ｋａｌｃｋａｒ　）氏の
等式％式％５ 頁（１９４７年）］すなわち １、４５　Ａ２ａＯ−０，７４Ａ２６０　＝　Ｑ／ｒｄ
を用いることにより分光測光的に測定される。

特許出願人　　ファイソンズ・ピーエルシー２３− １４１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）糖尿病またはガラクトース血症と関連した白内障、
   網膜症、神経病、脈管病あるいは腎臓病を予防的または
   治療的に処理するにあたり、６−メチルアミノ−４−オ
   キソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔３，２−ｇ〕キ
   ノリン−２，８−ジカルボン酸、１−エチル−４，６−
   ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ，６Ｈ−ピラノ〔３，
   ２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸、または式Ｉ
   、ＩＩまたはＩＩＩ （上式中８１は水素、ヒドロキン、アルキルまたはヒド
   ロキシアルコキシであり、Ｒ２およびＲ３は同一“また
   は異なりてそれぞれ水素またはアルキルであり、　Ｒ４
   は水素、アルキルまたは七ノーもしくはジ−ヒドロキシ
   アルキルであるか、またはＲ３と８４とが共同して−（
   Ｃ１−１９）　４−鎖を形成し、セしてＸは単なる結合
   であるかまたはフェニル基である）またはそれらの薬学
   的に受容されつる誘導体である活性成分全前記状態に罹
   患しているかまたは罹患し易い患者に投与することから
   なる方法。 ２）活性成分がすトリウムクロモクリケート様活性を有
   する、前記、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６）活性成分が経口まｌこＶ」吸入により投与される、
   前記特許請求の範囲第１項または第２項６α載の方法。 ４）活性成分が ４．６−シオキノー５．１０−ツメチル−４Ｈ，６Ｈ−
   ベンゾ［３，２−ｇ１ジチオピラン−２，ａ−Ｊカルボ
   ン１１ｋ。 ４１Ｔ５−（２−ヒドロキシプロピルオギシ）−４−オ
   キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル〕安、砦、香
   酸、 ６．７，８．９−テトラヒドロ−４−オキンー１〇−（
   ２−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−ナフト［２，３−ｂ
   〕ピラン−２−カルボン酸、６．７，８．９−テトラヒ
   ドロ−１０−（２，３−ノヒドロキンゾロプ−１−イル
   ）−４−、ｔ−キノ−４Ｈ−ナフトＣ２，５−ｂ〕ビラ
   ン−２−カルボン１狭、および ７．８，９．１０−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４
   −オキソ−６−プロピル−４Ｈ−ナフト［１、２−１月
   −ビラン−２−カルボン酸、６−メチルアミノ−４−オ
   キソ−１０−プロピル−４ＦＦ−ビラ／　［３，２−ｇ
   ］キノリ７−２．８−ジカルボン酸、 １−エチル−４，６−シオキンー１０−プロピル−４Ｈ
   ，６Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
   ルボン酸、 またはそれらのいずれか１種類の薬学的に受答されうる
   塩であることからなる前記％許請求の範囲第１〜６項の
   いずれか一つに記載の方法。 ５）活性成分が１］」亀０１〜４０００ｍｇで投与され
   る、前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか一つに記
   載の方法。 ６）活性成分がそのす）　ＩＪウム壌の形態である前ｄ
   ピ傷ｔ＋’ｉ　ｏ７’！求の範囲第１〜５項のいずれが
   一つ１でＡ己載のノｊｉ去。