JPS5842185B2 - 四環性化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は四環性抗抑欝剤、すなわち核に融合されたシク
ロプロピル部分を有するジベンゾシクロヘプテンに関す
る。

米国特許第３，８０３，２３４号明細書はＮ−（アミノ
アルキルまたは複素環式アミノアルキル）ジベンゾシク
ロへブテンイミン誘導体を開示している。

米国特許第３，３４９，１２８号明細書はイミノ窒素に
結合したアミノアルキレンエーテルを有するが、核に融
合されたシクロプロピル部分を有しないジベンゾシクロ
ヘプテンを開示している。

つぎの特許は同一の基本炭素骨格を有するが６位に異な
った置換基を有する化合物に関する。

すなわち米国特許第３，５７４，１９９号明細書はアミ
ノアルキルまたはアミノアルキリデン置換基を有する化
合物を開示し、米国特許第３，５４７，９３３号明細書
および米国特許第３，６５８，９０８号明細書はヒドロ
キシまたは低級アルカノイルオキシおよび種々のアミノ
アルキル基を置換分とする化合物に関し、米国特許第３
，４７５，４３８号明細書はＮ−アルキルピペリジンを
置換分とする化合物に関し、ベルギー特許第８０．５，
４３３号明細書およびフランス特許第２，２０１，０８
９号明細書はアルキル化されたイミンを置換分とする化
合物に関する。

精神病には精神疾患および神経症の両方が含まれる。

治療を要する症状には抑欝症、不安、激昂および幻覚が
含まれる。

反応性抑欝症および内因性抑欝症の両方を治療するため
に特に使用される薬剤には、モノアミンオキシダーゼ（
ＭＡＯ）阻害剤たとえばイブロニアジド、トラニルサイ
ブロミン、ニアルアミド、フエネルジンおよびパルギリ
ン、および非ＭＡＯ阻害江の二環性芳香族ジベンズアゼ
ピンたとえばイミプラミン、およびジベンゾシクロヘプ
テンたとえばアミトリブチリンが含まれる。

これらの薬剤はすべてそれらの有用性を限定する不利な
副作用を有する。

ＭＡＯ阻害剤は軽度の抑欝症には奏効するかもしれない
が、重大な毒性作用の急険性があるためそれらの使用に
対して強い異論がある。

それらは特にチーズ、バナナまたは他０アミン含有食物
とともに与えられた場合に、肝臓障害および急性高血圧
症を引き起こすかもしれない。

ＭＡＯ阻害剤はまた振頼、不眠症、多汗症、激昂、重症
繰病的行動、錯乱状態、幻覚、痙牽および直立性血圧降
丁症を引き起こすかもしれない。

それらはしばしばめまい、眩量、頭痛、射精の抑制、放
尿困難、脱力、疲労、口内乾燥、便秘および目のかすみ
を引き起こす。

イミプラミンは目のかすみ、口内乾燥、便秘、尿の貯留
、直立性血圧降丁症、呼吸抑圧、心筋梗塞、および欝血
性心不全を引き起こすかもしれない。

同様の困難はアミトリブチリンを用いた場合にも経験さ
れる。

今日使用されている薬剤よりもさらに副作用が少ない精
神療法剤に対して、また現在使用されている薬剤とは異
なった作用形式を有する精神療法剤に対して絶えざる要
求がある。

なぜなら現在使用されている薬剤はいずれも完全には効
果的でないからである。

本発明は最も副作用が少なく新規で安全且つ有効な精神
療法化合物を開発するための努力の結果である。

〔ただし式中ＸまたはＹはＨまたはＣ１であるｂ５ただ
しＸおよびＹのうちの一方はＨであるものとし、ＺはＣ
２〜Ｃ３のアルキレンであり、Ｒ１およびＲ２は別個に
Ｈ，Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであるかまたはＮとともに環
（）（ただし式中Ｗは 一（ＣＨ２）４＋、−ＣＣＨ２）５−または−（ＣＨ２
）２０（ＣＨ２）２−でありうる）を形成することがで
きる〕の新規な化合物およびそれらの薬学的に適当な塩
、それらの製造法、それらを含有する組成物、および哺
乳動物の抑欝症を緩和するためのそれらの使用法が提供
される。

それらの活性の程度が高いために好ましい化合物は、Ｒ
１およびＲ２がＨまたはＣＨ３の場合の化合物である。

さらに好ましいのはＸおよびＹがＨであり、Ｚがエチレ
ンでありそしてＲ１およびＲ２がＨまたはＣＨ３である
場合の化合物である。

最も好ましい化合物はＸおよびＹがＨであり、Ｚがエチ
レンであり、そしてＲ１およびＲ２がＨである場合の化
合物である。

これらの化合物の薬学的に適当な酸付加塩には、当業者
に知られている生理学的に許容しうる酸を用いて製造さ
れた塩が含まれ、そのような塩には塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、
およびその類似物が含まれ、る。

本発明のｆヒ合物はつぎの一般的な反応式（ただし式中
Ｒ１，Ｒ２，Ｘ、ＹおよびＺは前記に定義したとおりで
あり且つＭはアルカリ金属である）示されるように製造
される。

上記化合物のいくつかを製造するための別法には、アル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩）型のジベンゾシク
ロプロパシクロヘプテンのオキシ＊ムをエチレンオキシ
ドと反応させて対応する０ −β−ヒドロキシエチルオ
キシムを得、それをｐ −トルエンスルホニルクロリド
との反応によりそのトシレートに変換する反応が含まれ
る。

以下に示されるようにトシレートは水素を有するアミン
と反応してアミノアルキルオキシムを与える。

ジベンゾシクロプロパシクロヘプテンの〇−β−ヒドロ
キシエチルオキシムを製造するもう一つの方法は、１．
ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ〔ａ、ｅ〕シ
クロプロパのシクロヘプテン−６−オンジメチルケター
ルをカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩で処理して
〇−α−カルボキシメチルオキシム誘導体を得る方法で
ある。

この酸をボラン−ＴＨＦ錯体またはボランジメチルスル
フィド錯体で還元すると、以下に示されるように〇−β
−ヒドロキシエチルオキシムが得られる。

先駆体（プレカーサー）として使用される核置換された
１、１−ジクロロ−１，ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒド
ロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ〔ノシクロヘブテン
ー６−オンは、５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテ
ン−５−オンを無水の条件下にナトリウムメトキシドお
よびエチルトリクロロアセテートで処理するか、または
上記のケトンおよびフェニルトリクロロメチル水銀のベ
ンゼン溶液を還流Ｔに加熱して一般式 ％式％ クロへブテン−６−オンを生成させそしてつぎにアルコ
ールを生成するために溶液中水素化ホウ素ナトリウムで
処理することにより上記のジクロロケトンを対応するカ
ルビノールに還元して製造することができる。

ゼム塩素原子（同一炭素原子に結合している２個の塩素
）およびベンゼン環上のすべてのハロゲンは、ジクロロ
アルコールをリチウムおよび第３級ブタノールで処理す
ることにより水素で置換することができ、つぎに硫酸中
圧酸化クロムまたはピリジン中三酸化クロムを用いて酸
化することにより先駆体（Ｉ）を生成できる。

基本的な出発物質である５Ｈ−ジベンゾ（ａｔｄ〕−シ
クロへブテン−５−オンは商業上入手可能である。

ベンゼン部分が置換された類似体の合或は、以下に示さ
れる合成法の適用により行なうことができる。

Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ。

！旦、１６７３（１９５１） Ｗ、Ｔｒｅｉｂｓ ｅｔ ａｌ、、Ｂｅｒ、８４，６７
１（１９５１）Ｓ、０．Ｗｉｎｔｈｒｏｐ ｅｔ ａｌ
、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２７゜２３０（１９６２）
。

先駆体［ヒ合物のもう一つの製造法は米国特許第３．５
４７，９３３号明細書に記載された方法により、ジクロ
ロカルベンを商業上入手可能な５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロへブテン−５−オンに付加させて１，１−ジク
０ＣＩ−１，ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ
（ａ 、 ｅ）シクロプロパ（６）シクロへブテン−６
−オンを得る方法である。

このジクロロケトンをＰＯＣｌ３−ＰＣｌ５で処理しつ
いでメタノール中ナトリウムメトキシドでかまたはメタ
ノール中トリエチルアミンで処理し、■。

１−ジクロ０−１ 、ｌａ 、６，１０ｂ−テトラヒド
ロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ（６）シクロへブテ
ン−６−オンシメチルケタールを得る。

両方の塩素原子はヘキサメチルホスホルアミド中水素化
リチウム−トリエチルボラン（水素化トリエチルホウ素
リチウム）との反応により水素で置換することができ、
１．ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ〔ａ、ｅ
〕シクロプロパー〕シクロへブテン−６−オンーシメチ
ルケタールが得られる。

このケタールを酸で処理すると１．ｌａ、６゜１０ｂ−
テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ（４）シ
クロへブテン−６−オンが得られる。

このケトンのヒドロキシルアミンとの反応により１、ｌ
ａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ）シク
ロプロパ（４）シクロへブテン−６−オンオキシムが得
られる。

この合成の利点は１個または数個のベンゼン環上の置換
基（たとえばハロゲン）を保持することである。

先駆体化合物のもう一つの製造法はそれぞれの５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ、ｄ］ジクロロブテン−５−オンをブロモホ
ルムおよび塩基で処理するか、または上記のケトンおよ
びフェニルトリブロモメチル水銀のベンセン溶液を還流
下に加熱することより、一般式 を有するそれぞれの１，１−ジブロモ−１，ｌａ。

６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプ
ロパ（６）シクロヘプテン−６−オンを製造する方法で
ある。

〔１，１−ジブロモジベンゾシクロプロパシクロへブテ
ノン（ＡＳＸ＝Ｙ＝Ｈ）はＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、 ８９ 、６３４８ （１９６７）により最初に報
告された。

〕このジブロモケトンをＰＯＣｌ３−ＰＣｌ５で、つい
でメタノール中トリエチルアミンで処理すると、１，１
−ジブロモ−１１ａ ６ １０ｂ−テトラヒドロジベ
ンゾＣａ、ｅ）シクロプロパ（４）シクロヘプテン−６
−オンジメチルケタールが得られる。

両方の臭素原子の水素による置換はテトラヒドロフラン
中水素化アルミニウムリチウムか、または第３級ブタノ
ール中リチウムか、またはヘキサメチルホスホルアミド
中水素化リチウム−トリエチルボラン（水素化トリエチ
ルホウ素リチウム）とともに還流することにより行なわ
れ、１．ｌａ、６，１０ｂ −テトラヒドロジベンゾ（
ａ、ｅ）シクロプロパ（５）シクロヘプテン−６−オン
ジメチルケタールが得られる。

このケタールをピリジン中ヒドロキシルアミン塩酸塩で
処理すると、１ 、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジ
ベンゾ〔ａ、ｅ〕シクロプロパ（６）シクロヘプテン−
６−オンオキシムが得られる。

このオキシムは下記の実施例ＩＡにより説明されるよう
に、上記の６−オキソ化合物を一般に５０〜１２５°で
１０〜２４時間第３級アミン（たとえばピリジン）の存
在下にヒドロキシルアミンで処理することにより容易に
生成する。

先駆体である１、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベ
ンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ〔ｄシクロヘプテン−６−
オンオキシムのもう一つの製造法は、実施例ＩＣにより
説明されるように１．ｌａ、６゜１０ｂ−テトラヒドロ
ジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ〔ｄシクロヘプテン−
６−オンジメチルケタールをピリジン中ヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させる方法である。

置換されたオキシムはオキシムからアルカリ金属塩の生
成により、適当には１モル量のアルカリ金属水素化物、
たとえば容易に入手できる水素化ナトリウムとの反応に
より製造される。

つぎにそのアルカリ金属塩を不活性な無水の溶媒たとえ
ばヘキサメチルホスホルアミド中で一般に１０〜５０°
で数分間ないし１時間または数時間式Ｈａｌ−ＺＮＲ’
Ｒ２のハロゲン化物と反応させる。

無機のアルカリ金属ハロゲン化物を洗浄により除去し、
〇−置換されたオキシムを分離し且つ精製する。

〇−置換されたオキシムはまた次式 により示されるようにケトン■またはそのジメチルケタ
ール誘導体をピリジン中で適当に〇−置換されたヒドロ
キシルアミン塩酸塩で処理しても製造することができる
。

本発明の化合物は塩基性の基すなわちアミノまたは置換
されたアミノ基を有し、それは酸素のエーテル結合から
２〜４個の炭素源子だけ離れている。

このアミノ基は塩を形成し薬学的に使用するための水性
溶液の製造を容易にする。

加うるに、対応するイミンとは異なり、これらの化合物
は加水分解的条件下にすぐれた安定性を有する。

たとえばＮ−（２−メチルアミノエチル）−１，ｌａ、
６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプ
ロノ□句シクロヘフテン−６一イミン０．６ｇの０．５
Ｍ塩酸２０ＴＬｌ中の溶液を２５゜で２０時間攪拌する
。

この溶液を冷却し、１０多水酸化ナトリウム溶液１０ｍ
を加え、エーテル中２５％メチレンクロリドの溶液で油
を２回抽出する。

合した有機抽出液を飽和食塩水で十分に洗浄して乾燥し
且つ溶媒を除去する。

残留物（０，５ｇ）のＮＭＲスペクトルにより、上記の
イミンのケト〆り分解が約４０％生起していることが示
される〔同一の操作を行なった場合、１．ｌａ、６゜１
０ｂ−テトラヒドロジベンゾ〔ａ、ｅ〕シクロプロパ（
４）シクロヘプテン−６−オン０−Ｃ２−（メチルアミ
ノ）エチル〕オキシムは認めうるほどの分解を示さない
。

この加水分解に対する安定性は薬学的薬量形の製造、貯
蔵および使用において有利である。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。

以下の実施例にわいて別に記載しない限り、すべての部
は重量によるものであり且つ温度は摂氏である。

実施例 Ｉ Ａ、１．ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ〔ａ
、ｅ〕シクロプロノくｄシクロヘプテン１２０ＴＩｌｌ
のピリジン中１．ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベ
ンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ（５）シクロへブテン−６
−オン６．６ ｇ（０，０３モル）、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩８．４ｇ（０，１２モル）の溶液を１８．５時
間還流下に保つ。

溶媒を減圧下に蒸発させ且つ残留物を水およびメチレン
クロリドの混合物で溶解する。

それらの層を分離し、有機層を順次１０％塩酸ふ・よび
飽和食塩水で洗浄して乾燥し且つ溶媒を蒸発させると７
．４ ｇの粗１．ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベ
ンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ〔ａシクロヘプテン−６−
オンオキシム（ｍ 、 ｐ 。

２０１°（ＭｅＯＨから、１１００／ ０．１ ｖｔｍ
で乾燥）〕が得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ７３−ＤＭＳＯ−ｄｅ）：δ
１０．９（ＩＨ）に−重線、６．９〜７．６（８Ｈ）に
多重線、２．１〜２．６（２Ｈ）に多重線訃よび１．３
〜１．８（２Ｈ）に多重線。

元素分析、Ｃ１６Ｈ１３ＮＯに対する計算値：Ｃ，８１
，４６；Ｈ，５，５７；Ｎ、５．９５ｏ実測値：Ｃ，８
１，４８；Ｈ，５，６８；Ｎ、６．０８゜マススペクト
ル：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯに対する計算値＝２３５．０９９
６ｏ実測値：２３５．０９９７゜Ｂ、１．Ｉａ、６，１
０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ：）シクロプロパ
（５）シクロヘプテン−６−オン０−（２−（ジメチル
アミノ）エチル〕オキシム 鉱油中５０俤水素化ナトリウムの分散物２．５ｇ（Ｎａ
ＨＯ，０５２モル）をヘキサンで十分に洗浄する。

この水素化ナトリウムに８０７１１１の無水へキサメチ
ルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）１ 。

ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ。

ｅ）シクロプロパ〔ノンクロヘプテン−６−オンオキシ
ム４．８ｇ（０，０２０モル）の溶液を加え、その混合
物を窒素気流中で２５°に卦いて１時間攪拌する。

このようにして生成したオキシム塩に無水２−ジメチル
アミンエチルクロリド塩酸塩３．８ｇ（０，０２６モル
）を加え、その混合物を２５°で７２時間攪拌する、水
４０ｍ１を注意深く加えて反応を静め、つぎにその混合
物を過剰の水に注ぎ込む。

油をエーテルで２回抽出し、合した有機層を１０％塩酸
５０ＴＬｌで２回抽出する。

この酸性容液をエーテルで十分に洗浄し、つぎに過剰の
水酸化す） ＩＪウム溶液で処理する。

油をエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して乾燥し且
つ溶媒を除去する。

残留物をヘキサンで摩砕すると３．８ｇの１ 、ｌａ、
６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプ
ロパ（４）シクロヘプテン−６−オン０−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕オキシム（ｍ、ｐ、 ６９〜７０
°（シクロヘキサン）〕が得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）：第６．９〜７．５−
（８Ｈ）に多重線、４．３（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６
Ｈｚ）、２．２〜３．９にかける多重線に重なった２、
２における一重線（ＩＯＨ）および１．３〜１．９（２
Ｈ）にかける多重線。

元素分析、Ｃ２ｏＨ２□Ｎ２０に対する計算値：Ｃ，７
８，４０；Ｈ，７，２４；Ｎ。

９．１４゜実測値：Ｃ，７８，５０；Ｈ，７，０１；Ｎ
、８．９６゜マススペクトル： Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２０に
対する計算値：３０６．１７３１゜実測値＝３０６．１
６９４゜ Ｃ，１，ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ〔ａ
、ｅ〕シクロプロパ（５）シクロヘプテン−６−オンオ
キシム ２０ｒＩｌｌのピリジン中１．ｌａ、６，１０ｂ−テト
ラヒドロベンゾ〔ａ、ｅ〕シクロプロノＩｃ）シクロヘ
プテン−６−オンジメチルケタール１．５ ｇ（５，６
モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．５ｇの溶液を１
８時間還流下に保つ。

溶媒を減圧下に除去し、残留物を水およびメチレンクロ
リドの混合物で溶解する。

これらの層を分離し、有機層を順次１０％塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄して乾燥
し、且つ溶媒を除去すると１．ｌａ、６゜１０ｂ−テト
ラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ（５）シクロ
ヘプテン−６−オンオキシムが得られる。

すべての物理的性質は実施例ＩＡにより得られたものと
同一である。

なか上記のオキシムはメタノールと溶媒和物を形成する
。

実施例 ２ １、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ
）シクロプロパ（４）シクロヘプテン−６−オン０−（
２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム塩酸塩 実施例１のようにして製造した１、ｌａ、６゜１０ｂ−
テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ（５）シ
クロヘプテン−６−オン０−（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕オキシムをエーテルに溶解し、且つ無水塩化水
素で飽和する。

沈殿を済過しそしてエーテルで十分に洗浄する。

生成物をアセトニトリルから再結晶しそして１００°（
０，１ｍｖｔ）で乾燥する。

ｍ、ｐ、１６９〜１７１°。実施例 ３ １、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ
）シクロプロパ〔ｄシクロヘプテン−６−オン０−（２
−（メチルアミノ）エチル〕オキシム 鉱油中４０％水素化ナトリウムの分散物１．５ｇ（Ｎａ
ＨＯ，０２５モル）をヘキサンで十分に洗浄する。

この水素化ナトリウムに４０１１Ｌｌの乾燥へキサメチ
ルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）中１．ｌａ。

６．１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ 、 ｅ）シク
ロプロパ〈ｄシクロヘプテン−６−オンオキシム２、Ｂ
（ｏ、ｏ ｉ ｏモル）の溶液を加える。

この混合物を窒素気流中２５°で１時間攪拌する。

このオキシム塩に２−メチルアミノエチルクロリド塩酸
塩１．７ｇ（０，０１２モル）を加え、且つその混合物
を２５°で１６時間攪拌する。

その反応物を実施例１と同様に処理すると２．５ｇの油
が得られる。

溶出剤としてエーテルを用いるシリカゲル（２５ｇ）ク
ロマトグラフィーにより、未反応の出発物質であるオキ
シムを除去する。

メタノール−１％トリエチルアミンを溶出剤として用い
ると粗生成物が得られる。

このメタノール分画をフラッシュ蒸留（０，１μ、１８
０°浴温）すると、１．ｌａ。

６．１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプ
ロパ（５）シクロヘプテン−６−オン０−（２−（メチ
ルアミノ）エチル〕オキシム（ｍ−ｐ 。

１００〜１０１°Ｃ）が得られる。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）：第６．８〜７．５（
８Ｈ）に多重線、４２（２Ｈ）を三重線（Ｊ−６Ｈｚ）
、２．８（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈｚ）、２．４にお
ける一重線は２．１〜２．５にかける多重線と重なって
いる（５Ｈ）、および１．３〜１．８（３Ｈ）に多重線
。

マススペクトル：Ｃ１９Ｈ２ｏＮ２０に対する計算値：
２９２．１５７５゜実測値：２９２．１５４６゜実施例
４〜１１にかいて１．ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロ
ジベンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ〔ｄシクロヘプテン−
６−オンオキシムを実施例１に記載したようにそのナト
リウム塩として列挙したアルキルハライドと反応させる
と下記に示された生成物が得られる。

実施例 ４ １、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ
）シクロプロパ（４）シクロヘプテンー６一オン０−（
３−（ジメチルアミン）プロピル〕オキシム この化合物はハロゲンアミノ化合物として３−ジメチル
アミノプロピルクロリド塩酸塩を使用し、実施例１の方
法により製造される。

そのシクロヘキサン溶液から得られた結晶は融点８３〜
８３．５゜を示す。

ＮＭＲスペクト＃（ＣＤＣｌａ）”δ７． Ｏ〜７．５
（８Ｈ）に多重線、４．２（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、２．１〜２．７にかける多重線に重なった２、１
に卦ける一重線（ＩＯＨ）および１．３〜２．１（４Ｈ
）に多重線。

元素分析、Ｃ２□Ｈ２４Ｎ２０に対する計算値：Ｃ，７
８，７１；Ｈ，７，５５；Ｎ。

８．７４ｏ実測値：Ｃ，７８，７９；Ｈ，７，４２；Ｎ
。

８．７３ｏマススペクトル：Ｃ２□Ｈ２５Ｎ２０（Ｍ十
１）に対する計算値：３２１．１９９５ｏ実測値：３２
１．２００９゜ 実施例 ５ １、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ
）シクロプロパ（５）シクロヘプテン−６−、オン０−
［’２−（モルホリノ）エチル〕オキシム この化合物はＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸
塩を使用し実施例１の方法により製造される。

イソプロピルアルコールから結晶化し融点９０〜９１°
である。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３） ：第７．０〜７．６ （８Ｈ
）ニ多重線、４．３（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．５〜３．９（４Ｈ）に多重線、２．２〜２．８（８
Ｈ）に多重線卦よび１，４〜１．８（２Ｈ）に多重線。

実施例 ６ １、Ｉａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ〔ａ、ｅ
〕シクロプロパ〔０シクロヘプテン−６−オン０−（２
−（ピロリジノ）エチル〕オこの化合物はＮ−（２−ク
ロロエチル）ピロリジン塩酸塩を使用して製造される。

ｍ、ｐ、９６〜９６．５°（イソプロピルアルコールか
う）。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！ｓ ） ：第７．０〜７．７（８Ｈ
）に多重線、４．３（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈｚ）、
２．１〜３．０（８Ｈ）に多重線）よび１，４〜ｌ、９
（６Ｈ）に多重線。

実施例 ７ １、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ
）シクロプロパイのシクロヘプテン−６−オン０−（２
−アミノエチル）オキシムこの化合物は２−クロロエチ
ルアミン塩酸塩を使用して製造される。

ｍ、ｐ、１３３〜１３４゜（ｉ−ＰｒＯＨから）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：第７．０〜７．５（８Ｈ）に
多重線、４．２（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈｚ）、２．
９（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈｚ）、２．２〜２．６（
２Ｈ）に多重線、１．４〜１．９（２Ｈ）に多重線およ
び１．２ （２Ｈ１Ｄ２０で交換しうる）にゴ重線。

１．ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ
）シクロプロパ（５）シクロヘプテン−６−オン０−（
２−アミノエチル）オキシム塩酸塩を実施例１と同様に
して製造した。

ｍ、ｐ。２５００（分解）。

実施例 ８ １、Ｉａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ〔ａ、ｅ
〕シクロプロノイｄシクロヘプテン−６−オン０−（２
−ピペリジノエチル）オキシムこの化合物はＮ−（２−
クロロエチル）ピペリジン塩酸塩を使用して製造される
。

ｍ、ｐ、７５〜７６°（１−ＰｒＯＨから）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）”δ７．０〜７．６ （８Ｈ）に
多重線、４．３（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈｚ）、２．
２〜２．９（８Ｈ）に多重線および１．３〜１．８（８
Ｈ）に多重線。

実施例 ９ １、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ、ｅ
）シクロプロパ（４）シクロヘプテン−６−オン０−（
２−（ジイソプロピルアミノ）エチル〕オキシム この化合物は２−ジイソプロピルアミノエチルクロリド
塩酸塩を使用して製造される。

ｍ 、 ｐ 。９７〜９８°（１−ＰｒＯＨから）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：第７．０〜７．６（８Ｈ）に多
重線、４．１（２Ｈ）に三重線、（Ｊ＝７Ｈｚ）２．２
〜３．２（６Ｈ）に多重線、１．４〜２．０（２Ｈ）に
多重線および１．０（１２Ｈ）に二重線（Ｊ＝７Ｈｚ）
。

実施例 １０ １、ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａｔｅ
）シクロプロパくａシクロヘプテン−６−オン０−４３
−（ピペリジノ）プロピル〕オキシム この化合物はＮ−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩
酸塩を使用して製造される。

それを２μ（２０００浴温）でフラッシュ蒸留する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ’、）：第６．９〜７．５（８Ｈ）に
多重線、４．２（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈｚ）および
１．１〜２．７（１８Ｈ）多重線。

実施例 １１ ４−クロロ−１，ｌａ、６，１０ｂ−テトラヒドロジベ
ンゾ（ａ、ｅ）シクロプロパ（４）シクロへブテン−６
−オン０−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕オキシム ０．１μ（浴温１６０°）でフラッシュ蒸留する。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：第７．０〜７．５（７Ｈ）に多
重線、４．３（２Ｈ）に三重線（Ｊ＝６Ｈｚ）、２．１
〜２．９における多重線に重なった２、２にかける一重
線（ＩＯＨ）および１．４〜１．８（２Ｈ）に多重線。

４−クロロジベンゾシクロへブテノンオキシムは実施例
ＩＡに記載したように４−クロロ−１゜ｌａ、６，１０
ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａ。

ｅ〕シクロプロパ■シクロヘプテン−６−オンをヒドロ
キシルアミン塩酸塩と反応させることにより得られる。

つぎにそのナトリウム塩を実施例ＩＢの場合と同様に２
−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩と反応させる。

上記した方法により、他の核置換された１゜ｌａ、６，
１０ｂ−テトラヒドロジベンゾ（ａｔｅ〕シクロプロパ
（４）シクロヘプテン−６−オンオキシム（表１の第１
列）を２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩−と反
応させると、表Ｉの第２列における生成物が得られる。

本発明の抗抑欝剤は反応型および内因型の精神病性抑欝
症を治療するために、活性剤を哺乳動物体内の薬剤作用
部位と接触せしめる任意の方法により投与することがで
きる。

それらの抗抑欝活性に加えてそれらはまた有益な鎮静作
用を有する。

それらは単独の療法剤としてかまたは他の療法剤と組み
合わせて、調合剤とともに使用するために有効な任意の
常法によって投与することができる。

それらを単独で投与することができるが、一般的には選
ばれた投与経路および標準的薬学の実際に基づいて選ば
れた薬学的担体とともに投与される。

投与される薬量はもちろん既知の因子、たとえば特定薬
剤の薬力学的特性、卦よび投与形式および投与経路、患
者の年令、健康状態、および体重、症状の性質および程
度、同時治療の性質、治療の回数、卦よび望まれる効果
により異なるであろう。

普通活性成分の１日の投与量は体重−あたり約０．０１
ないし５０■でありうる。

通常は１日あたりｋｇあたり０．０５ないし４０■、好
ましくは０．１ないし２０■を１日２回ないし４回に分
けて投与するかまたは持続性放出型として投与するのが
、望ましい結果を得るために有効である。

体内投与に対して適当な薬量形（組成物）は単位あたり
約２■から約１０■までの活性成分を含有する。

これらの薬学的組成物においては活性成分は普通組成物
の総重量を基準にして約０．０１〜９０重量φの量で存
在するであろう。

活性成分は固体薬量形たとえばカプセル剤、錠剤、卦よ
び散剤としてかまたは液体薬量形たとえばエリキシール
剤、シロップ剤および懸濁物として経口的に投与するこ
とができる。

それはまた滅菌した液体薬量形で非経口的にかまたは生
薬の形で直腸に投与することができる。

ゼラチンカプセルは活性成分卦よび粉末化担体たとえば
乳糖、ショ糖、マンニット、殿粉、セルロース誘導体、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸卦よびその類
似物を含有する。

圧縮錠剤を製造するために同様の希釈剤を使用すること
ができる。

錠剤釦よびカプセル剤は両方とも長時間にわたり薬物を
持続的に放出せしめるための持続性放出生成物として製
造することができる。

圧縮錠剤はあらゆる不快な味を隠蔽し且つ大気から錠剤
を保護するために、糖で被うかまたは剤皮で被うことが
でき、また腸管で選択的に崩壊させるために腸溶皮で被
覆することができる。

経口投与のための液体薬量形は患者が受は入れやすくす
るために着色剤）よび調味料を含有することができる。

一般に水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グ
ルコース）および関連した糖溶液卦よびグリコール（た
とえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ール）は非経口的溶液に対する適当な担体である。

非経口的に投与するための溶液は好ましくは活性成分の
水溶性の塩、適当な安定剤、ふ・よび必要な場合には緩
衝性物質を含有する。

抗酸化剤たとえば単独でかまたは組み合わせて使用され
る重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアス
コルビン酸が適当な安定剤である。

クエン酸およびその塩ネ・よびナトリウムＥＤＴＡ（エ
チレンジアミン四酢酸）もまた使用される。

さらに非経口的溶液は防腐剤たとえばベンザルコニウム
クロリド、メチル−またはプロピル−パラベン卦よびク
ロロブタノールを含有することができる。

車側は適当な油性または水溶性基剤中に活性成分を含有
する。

油性基剤にはカカオ脂）よび同様の性質を有する脂肪が
含まれ、水溶性基剤にはポリエチレングリコールが含ま
れる。

適当な薬学的担体はこの分野の標準的参考書（Ｅ、Ｗ、
マーチン著「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ−
ｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓＪ ）に記載され
ている。

本発明の化合物を投与するための有用な薬学的薬量形は
以下のように例示することができる。

カプセル剤 カプセル剤は普通のカプセル製造装置を使用して標準的
な２個１対の硬質ゼラチンカプセルにつぎの混合物を充
填することにより製造することができる。

活性成分 ５ＴＩ１ｇ 乳 糖 １２５■タ
ル り １２
７７１ｇステアリン酸マグネシウム ３ｒｒ１
ｇカプセル剤 活性剤の大豆油中混合物を製造し陽置換ポンプを使用し
てゼラチンに注入し、５■の活性成分を含有する軟質ゼ
ラチンカプセルを製造する。

それらのカプセルを石油エーテルで洗浄し且つ乾燥する
０ 錠剤 錠剤は普通の方法により各単位が 活性成分 ５■ スプレー乾燥した乳糖 １５０■微品性セルロ
ース ３５１ｎＩ？ステアリン酸マグネ
シウム ３■を含有するように製造することが
できる。

非経口的製剤 筋肉内投与に対して適当な非経口的組成物は各ｍｌが 活性成分 ５■ ナトリウムカルボキシ ０．７５％メチルセル
ロース ポリソルベート８０ ０．０４％ベンジル
アルコール ０．９ ％塩化ナトリウム
０．９ ％注 射 用 水
全量１ｍｌにするを含有するように製造される。

懸濁剤 水性懸濁物；ま経口投与のために各５ＴＬｌが活性成分
５■ メチルセルロース ５％カルボキシ
メチルセルロース ５優シロツプ
３０％ ポリソルベート８０ ０．２俤サツカリ
ンナトリウム ２■さくらんぼ香料
ｏ、ｉ％安息香酸ナトリウム
５■水 全量５ＴＩｌｌに
するを含有するように製造される。

この系列の化合物の抗抑欝活性を検出比較するための標
準的方法で、しかも人に対する有効性と良好な相関関係
があるのは、マウスにかいてテトラベナジンにより引き
起こされた鎮静卦よび抑欝症の阻止である（Ｓ、ガラツ
チニ卦よびＭ、Ｎ、Ｇ。

デュークス編集”抗抑欝剤”〔第１回国際シンポジウム
要旨集（１９７６年発行）〕の中の第１６４〜１６７頁
に記載されているエベレット著「抗抑欝剤選別法におけ
るドーパ応答相乗作用試験およびその使用」を参照）。

１群１０匹のカルワースＣＦ１Ｓ系雌性マウス（体重１
８〜２１ｇ）からなる各群を１．５時間給食させ、そし
て１饅メトセル（メチルセルロース）０．２０ｍ７１！
中の拮抗化合物０，５，２５および１２５■／ｋｙまた
は０，１，３，９，２７卦よび８１吟りの経口投与量で
挿管法により投与する。

３０分後それらのマウスにテトラベナジン（メタンスル
ホネートとして）３２ｍＩｉｌ／Ａｇを（ｐＨ２，０で
０．０５ＭＫ（Ｊ’０．２０７ｎｌに溶解して）腹腔的
投与する。

拮抗物質投与１時間後（すなわちテトラベナジン投与３
０分後）に踏査活性袋よび眼瞼下垂（眼瞼閉鎖）の徴候
についてそれらのマウスを検査する。

試験箱の中の１０匹からなる１群から１匹のマウスを尾
のところで持ち上げステンレススチールの試験箱のふた
（１２．５“×キ′、０．３３“メツシュ）の上に置い
た際に、頭を雨水平方向に３０°回転させるか、または
ついたての上に置いてから１０秒以内についたての端ま
で動いた場合に、正常な踏査活性（鎮静の軽減）が記録
される。

観察者と向き合うようにマウスを置いてから正確に２秒
後眼瞼閉鎖が両眼で５０％以下である場合に、眼瞼下垂
の軽減が記録される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔ただし式中、ＸまたはＹはＨまたはＣＩであるがただ
   し一方はＨであるものとし、ＺはＣ２〜Ｃ３アルキレン
   であり、Ｒ１およびＲ２は別個にＨ１Ｃ１〜Ｃ４アルキ
   ルであるかまたはＮとともに環（Ｗ）（ただしＷは−（
   ＣＲ２） ４ （ＣＨ２）５−または−（ＣＲ２
   ） ２０ （ＣＲ２） ２−でありうる）を形式するこ
   とができる〕の化合物およびその薬学的に適当な塩。 ２ Ｒ１およびＲ２がＨまたはＣＨ３である前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ＸおよびＹがＨであり、Ｚがエチレンであり且つＲ
   １およびＲ２がＨまたはＣＨ３である前記特許請求の範
   囲第１項記載の化合物およびその塩酸塩。 ４ Ｒ１およびＲ２がＨである前記特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 ５ Ｒ１がＨであり且つＲ２がＣＨ３である前記特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ６ Ｒ１およびＲ２がＣＨ３である前記特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。