JPH0378858B2 - - Google Patents

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JPH0378858B2
JPH0378858B2 JP62037711A JP3771187A JPH0378858B2 JP H0378858 B2 JPH0378858 B2 JP H0378858B2 JP 62037711 A JP62037711 A JP 62037711A JP 3771187 A JP3771187 A JP 3771187A JP H0378858 B2 JPH0378858 B2 JP H0378858B2
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dihydro
methyl
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Kuroodo Howagunan Jan
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規三環式誘導体、５−〔（３−クロ
ロ−６−メチル−５，５−ジオキソ−６，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ−（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピ
ン−11−イル）−アミノ〕ぺンタン酸、その製造
法、およびそれを含有する医薬組成物に関する。 （６−メチル−５，５−ジオキソ−６，11−ジ
ヒドロ−ジベンゾ−（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピ
ン−11−イル）−アミンから誘導された興味ある
薬理性をもつ若干の三環式酸がフランス特許第
7132197号明細書に記載された。これら生成物の
うち、７−〔（３−クロロ−６−メチル−５，５−
ジオキソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，
ｆ）（１，２）チアゼピン−11−イル）−アミノ〕
ヘプタン酸は、抗うつ性を有することが示され、
従つて抑うつ状態の治療に使用される。 この生成物について得られた非常に有用な治療
結果を考慮して、この同じ化学系列に向かつて更
に研究が行なわれ、５−〔（３−クロロ−６−メチ
ル−５，５−ジオキソ−６，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピン−11−イル）
−アミノ〕ペンタン酸を発見するに至つた。これ
が本発明の対象をなしている。ころ化合物はもと
の化合物の抗うつ性を有するが、その活性は上記
特許明細書に記載の生成物よりもはるかに大であ
る。 更に詳しく言えば、本発明は次の化学式
（）： をもつ５−〔（３−クロロ−６−メチル−５，５−
ジオキソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，
ｆ）（１，２）チアゼピン−11−イル）−アミノ〕
ペンタン酸に関する。 この化合物は不斉炭素原子をもち、それ故に光
学異性体の形で存在し、これ自体本発明の部分を
なす。 一般式の新規誘導体は両性化合物で、医薬上
容認しうる有機塩基および鉱塩基と、また有機酸
または鉱酸と付加塩を生ずる。これら塩類のすべ
てが本発明に包含される。これらの塩を得るため
に用いる塩基のうち、特に水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、および水酸化カルシウム、炭酸ナ
トリウムおよび重炭酸ナトリウムがあげられ、ま
た用いる酸のうちリン酸、塩酸、硫酸、酢酸、プ
ロピオン酸、クエン酸、シユウ酸、安息香酸など
があげられる。 本発明はまた式の化合物を塩基形また鉱酸ま
たは有機酸との付加塩の一つとして製造する方法
にも関し、そしてこの方法は一般式： （式中、Ｘは塩素または臭素原子を表わす）のハ
ロゲン化誘導体を、一般式： NH2−（CH2）4COOR （） （式中、Ｒは１から４炭素原子を含む低級アルキ
ル基を表わす）の６−アミノペンタン酸のエステ
ルと縮合させ、次に、このようにして得た三環式
エステルをけん化して一般式の誘導体をつくる
ことからなる。 誘導体およびの縮合は、ニトロメタンよう
な適当な有機溶媒中で、反応中に生するハロゲン
化水素酸受容体の存在下20から100℃の温度で行
なう。 このようにして得た三環式酸のけん化はアルカ
リ性水性アルコール溶液中で行なう。 一般式のハロゲン化誘導体はフランス特許第
1566191号明細書に記載されている。 式の化合物は、フランス特許第7132197号明
細書記載のもののうち最も活性な化合物である７
−〔（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオキソ
−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，ｆ）（１，
２）チアゼピン−11−イル）−アミノ〕ヘプタン
酸よりもはるかに大きい抗うつ活性をもつ。 これら新規化合物の抗うつ活性を評価するた
め、とりわけEnna S.J.等「Antidepressants：
Newrochemical Behavioral，and Clinical
Perspectives」Raven Press、ニユーヨーク州、
1981年、第107〜120頁に記載された標準薬理試験
によると、５−〔（３−クロロ−６−メチル−５，
５−ジオキソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ
（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピン−11−イル）−ア
ミノ〕ぺンタン酸が非常に強力な抗うつ活性を有
することが示された。 この化合物のLD50は420mg／Kg雄ラツト（経
口）である。 それ故に本発明に係る化合物はその薬理性によ
り抑うつ状態の治療に使用できる。 本発明は、その光学異性体の一つとしてまたは
医薬上適合しうる塩基または酸によつて形成され
るその付加塩の一つとしての式の化合部を活性
成分として、一つまたはいくつかの不活性無毒性
賦形剤と共に含有する医薬組成物も包含する。 このようにして得られる医薬組成物は、例えば
錠剤、糖衣錠、カプセル、舌下錠または舌下投与
に適した他の医薬製剤、座剤、注射または経口投
与用の溶液といつた種々な形で有利に提供され
る。 本発明に包含される医薬組成物は、相補あるい
は相乗作用をもつ他の活性成分も含みうる。 用量は患者の年令または体重の関数として広く
変化しうるが、特に投与経路および患者の軽重に
従つて変わりうる。 特に適当な投与経路は経口または非経口経路で
ある。一般に、単位投薬量は１から10mgにわた
り、１日投薬量は１から50mgにわたりうる。 下記の例により本発明を説明するが、これに制
限されない。 例 １ ５−〔（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオ
キソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，ｆ）
（１，２）チアゼピン−11−イル）−アミノ〕ペ
ンタン酸 Ａ段階： ５−〔（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオ
キソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，ｆ）
（１，２）チアゼピン−11−イル）−アミノ〕ぺ
ンタン酸エチル ３，11−ジクロロ−６−メチル−５，５−ジオ
キソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，ｆ）
（１，２）チアゼピン0.072モルを、あらかじめ乾
燥したニトロメタン215ml中で、かきまぜながら
またトリエチルアミン0.144モルの存在下に、５
−アミノペンタン酸エチル塩酸塩0.072モルと60
℃で２時間加熱した。 減圧下に溶媒を蒸発後、残留物をエーテルと水
にとつた。これら二溶媒を分離し、有機相を水洗
し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機
溶媒蒸発後、５−〔３−（クロロ−６−メチル−
５，５−ジオキソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ
−（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピン−11−イル）−
アミノ〕ぺンタン酸エチルを油状残留物の形で得
た。 収率82％ １mm塩化ナトリウムセル中で記録したこの化合
物の赤外スペクトルは、アミン基に特徴的な微細
吸収帯を3400cm-1にまたエステル基カルボニルの
原子価振動に相当する吸収帯を1720cm-1に示し
た。 Ｂ段階： ５−〔（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオ
キソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，ｆ）
（１，２）チアゼピン−11−イル）−アミノ〕ぺ
ンタン酸 上記の段階Ａで得た生成物0.039モルをＮ水酸
化ナトリウム39mlとエタノール80mlを含む水性ア
ルコール混合物に溶かした。溶液を室温に12時間
放置し、次にエタノールを真空下に蒸発させた。
残留物を水とエーテルの間に分配した。 水相をやや酸性（PH＝6.3）とするために十分
量のＮ塩酸の添加後、油状沈澱が生じた。この油
をジクロロメタンで抽出した。この方法で得た有
機溶液を水洗し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶媒を真空で除去後、残留物をアセトニ
トリル100mlにとり、溶液を０℃に冷却した。生
じた沈澱を濾過により単離し、次にアセトニトリ
ル180mlで再結晶した。５−〔（３−クロロ−６−
メチル−５，５−ジオキソ−６，11−ジヒドロ−
ジベンゾ（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピン−11−
イル）−アミノ〕ぺンタン酸0.020モルを得た。 収率49％ 元素分析：（C19H21ClN2O4S） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ 55.69 5.21 6.75 計算値％ 55.80 5.17 6.85 Cl Ｓ 実測値％ 8.68 7.93 計算値％ 8.67 7.84 プロトン核磁気共鳴スペクトル（CDCl3−D.
M.S.O.混合物の溶液中60MHzで測定） 1.6ppm；ｍ，4H；2.1から2.70ppm，ｍ，
4H；3.4ppm，ｓ，3H；4.5ppm，２個の交換性
プロトン、5.0ppm，ｓ，1H；7.2から8.0ppm，
ｍ，7H。 質量スペクトル（化学的イオン化、NH3，0.3
トル） 409m／ｚ〔Ｍ＋１〕+（100％）；391m／ｚ（３
％）；311m／ｚ（19.3％）；294m／ｚ（4.2％）；
292m／ｚ（21.1％）；232m／ｚ（9.6％）；230m／
ｚ（10.2％）；118m／ｚ（9.9％）。 薬理学的研究 式の化合物の抗うつ活性を、種々な生体内試
験で評価し、７−〔（３−クロロ−６−メチル−
５，５−ジオキソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ
（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピン−11−イル）−ア
ミノ〕ヘプタン酸（TAHA）のそれと比較した。 例 ２ マウスにおけるレセルピン誘発下垂に及ぼす効
果 この実験は、平均体重20±２ｇをもつ20匹の雄
NMRIマウス（IFFA−CREDO）の群について
行なつた。式の化合物およびTAHAを、25
mg／Kgの用量で、あるいは注射用の水を、C.
GOURET等、J.Pharmacol.、1977、８、(3)、
333〜350頁に記載の方法に従つて、２mg／Kg量の
レセルピンの静脈内注射の１時間後に、腹腔内投
与した。 レセルピンを注射してから１時間後、動物を５
cm×５cm平方の木台上に20秒間置いた。もし動物
を台上に置いた後20秒間動物の目が閉じたままで
あれば、下垂は陽性であるとみなした。他方、も
し動物を台上に置いた瞬間から20秒の間目が完全
には閉じなかつたならば、その動物は保護された
とみなした。 TAHAは、25mg／Kg（腹腔内）の用量で、動
物の僅か32％しか保護されなかつたので、２mg／
Kgのレセルピンの静脈内注射により誘発された下
垂と幾分か拮抗した。式の化合物は同用量では
るかに活性があり、動物の53％を保護した。 例 ３ マウスにおけるレセルピン誘発低体温に及ぼす
効果 この研究は、18時間絶食させた10匹のNMRI
マウス（IFFA−CREDO）の実験群について実
施した。マウスの「試験」群は50mg／Kgの
TAHAまたは式の化合物の腹腔内注射により
処置した。「対照」群には同体積の党張食塩溶液
を与えた。１時間後、全動物に２mg／Kgのレセル
ピンを腹腔内注射した。レセルピン注射後４時間
で電気温度計を用いて直腸温度を測定することに
より低体温を評価した。 表に示したように、二つの生成物はレセルピ
ン誘発低体温に拮抗した。TAHAに対しては、
この拮抗は対照群と比較して10％温度上昇となつ
た。式の化合物の拮抗体活性は、50mg／Kg（腹
腔内）の用量でおよそ25％の温度増加を生じたの
で、ずつと高かつた。 【表】 例 ４ マウスにおけるテトラベナジン誘発下垂に及ぼ
す効果 平均体重23ｇの雄CDマウス（Charles River）
を12匹の動物の群に分けた。テトラベナジン20
mg／Kgを腹腔内注射してから15分後に、式の化
合物、TAHAまたは注射用の水（対照）を同じ
経路で投与した。試験した生成物の用量は25mg／
Kgであつた。テトラベナジンの注射後５分、25
分、35分および55分に動物を個個に観察し、０か
ら４の評価目盛を用いて下垂の強さを評価した。 表に示した結果から、式の化合物は25mg／
Kgの用量でTAHAよりはるかに大きいかつ長く
持続する活性を有することがわかる。 【表】 例 ５ 隔離マウスの攻撃性に及ぼす効果 この研究に用いた雄CDマウス（Charles
RIVER）は、１ケージ当りマウス１匹として21
℃の定温度と明−暗サイクル12時間を用いて、壁
を黒塗りにした小さい個別ケージ（18×10×10
cm）の中に収容した。研究時のマウスの平均体重
は45ｇであつた。 各実験群は攻撃性についてあらかじめ選び出し
たマウスの10対からなる。攻撃性試験は絶食しな
い動物で行なつた。各対の「侵入」マウスを他の
マウスを入れたケージの中に３分間置いた。10対
の各実験群に対して保護された対の百分率、即ち
この３分間の試験時間中に互いに攻撃しなかつた
ものを記録した。 この試験には10mg／Kgおよび20mg／Kg用量の
TAHAと式の化合物を使用した。生成物は試
験の30分前に腹腔内経路により投与した。 表に示した通り、TAHAまたは式の化合
物の20mg／Kg（腹腔内）の用量のみが、この試験
で明瞭な抗攻撃効果をもち、それぞれ対の40％お
よび60％を保護した（対照群では０％）。表中の
文字Ｓは統計学上有意な変化を表わす。 式の化合物の抗攻撃活性はこのモデルで
TAHAのそれよりもはるかに大であつた。 【表】 医薬品製剤 例 ６ ５−〔（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオ
キソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，ｆ）
（１，２）チアゼピン−11−イル）−アミノ〕ぺ
ンタン酸0.005ｇを含有するカプセル ５−〔（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオキ
ソ−６，11−ジヒドロ−ジベンゾ（ｃ，ｆ）（１，
２）チアゼピン−11−イル）−アミノ〕ぺンタン
酸 0.0050ｇ とうもろこしデンプン 0.0320ｇ 微結晶性セルロース 0.0262ｇ 乳 糖 0.0720ｇ コロイドシリカ 0.0030ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.0015ｇ タルク 0.0030ｇ （白No.３カプセル１個につき）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： を有することを特徴とする、ラセミ形または光学
    異性体の状態にある化合物、ならびにその医薬上
    容認しうる有機塩基または鉱塩基あるいは鉱酸ま
    たは有機酸との付加塩。 ２ 式： を有するラセミ形または光学異性体の状態にある
    化合物、ならびにその医薬上容認しうる有機塩基
    または鉱塩基あるいは鉱酸または有機酸との付加
    塩の形にある化合物の製造法において、一般式
    ： （式中、Ｘは塩素または臭素原子を表わす）のハ
    ロゲン化誘導体を、一般式： NH2−（CH2）4COOR （） （式中、Ｒは１から４炭素原子を含む低級アルキ
    ル基を表わす）の５−アミノペンタン酸エステル
    と縮合させ、次にこのようにして得た三環式エス
    テルをけん化して上記一般式の誘導体を得るこ
    とを特徴とする、上記化合物の製造方法。 ３ 活性成分として式： を有するラセミ形または光学異性体の状態にある
    化合物、ならびにその医薬上容認しうる有機塩基
    または鉱塩基あるいは鉱酸または有機酸との付加
    塩を、医薬上容認しうる無毒性、不活性賦形剤ま
    たはビヒクルと共に、あるいは混合物として含有
    する、抑うつ剤。 ４ 活性成分を１から10mgの用量で含有する、請
    求項３記載の抑うつ剤。
JP62037711A 1986-02-21 1987-02-20 新規三環式チアゼピン誘導体、その製造法および医薬組成物 Granted JPS62198672A (ja)

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