JPS5821695A - ジヨ−ドケトンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はショートケトンの製造法に関するものであり、
とくに、ヒドロコルチゾン、プレドニンロン＊０副腎皮
質ホルモンの製造に応用されるとき、ｍめてその利用価
ａは大きい。

最近、フレステロールあるいはシトステロール郷Ｏステ
ロール類よシｔコパクテリウム属等の黴住物によって大
量かつ安価にアンドロスト−参−エンーＪ、／γ−ジオ
ン、アンドロスタ−７，参−ジエン−３，ｌクージオン
が生産されるよ５Ｋｅｌエストロン、テストステロン、
スビロノラタトン等の各種ステロイド医薬がこれら原料
から生産さｎるようになった。

一方、ステロイド医薬の過半を占める副腎皮質ホル毫ン
（コルチコイド）Ｆｉ依然ステグｉステ四−ルからのグ
ロゲステロン、ジオスゲニンからの／４−デヒｌ／ａプ
レグネノロンを中間原料とするか％また胆汁酸上原料と
する長い工程によって製造されている。

本発明者らは、近年、大量かつ安価に供給さ詐るようＫ
なった前述のアンドロスト−参−工７−：１．ｌクージ
オン、アンドロスタ−／、ｌ−ジエン−３，ｌクージオ
ンのみならず、同じく近年醗酵生産されるに至つ次デα
−ヒドロキシアンド四ストーダーエン−３，１７−ジオ
ンから生産されるアンドロスタ−４１、２（１１）−ジ
エン−３，ｌクージオンを原料とし、より経済的なコル
チコイドｌＩの製造法を開発すべく研究に着手した。

その結果、下式に示す反応経路によってコルチコイド製
造に極めて有利な一般式（１）で表わさｆｌ／ｌ／ツユ
チニル−ｌツα−アシルオキシステ四イドａｔ製造する
ことができ九・（式中、点線は単結合か二重結合を、Ｘ
はアシルオキシ基を表わす、） さらに１本発明者らは、一般式（１）のｌりβ−エチニ
ル−Ｉりα−アシルオキシステロイドより一般式（ＩＶ
）で表わされるジ冒−ドケトステ闘イドＯ１１造法を研
究中。

（式中、点線は単結合か二重結合、Ｘはアシルオキシ基
を表わす、） 部分構造式（Ｉ） （式中、ＸＪｆｌアシルオキシ基を表わす、）を有する
アセチレン化合物の正の冒−ドイオンを放出させる冒−
ド化試剤を作用させ部分構造式　（量） （式中、Ｘはアシルオキシ基を表わす、）を有するショ
ートケトンを製造する方法を見出し、本発明を完成した
。

一般式（ｆｆ）のショートケトステロイドは、下式の反
応経路によって、グレドニソｐン、ヒト四コルチゾンｔ
−製造することができる。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明の部分構造式（１）を有する化合物とし？！たと
えば、ｌりβ−エチニル−／Ｆα−ヒト繋キシアンドロ
スター／、ｌ−ジエン−Ｊ−オン／７−アセテート、／
７β−エチニルー１りα−ヒドロキシアンドｐストーダ
ーエンー、７−オンｌクーアセテート、ｌりβ−エチニ
ル−Ｉりα−ヒト四キシアンドロスターｑ　、！（１１
）−ジエン−３−オン／７−アセテート、Ｉりα−エテ
具ルー１７β−ヒドロキシアンドロスト−デーエン−Ｊ
−オンｌクーアセテートなどのステ胃イド類、１−エチ
ニルーコーアセトキシプ四パン、／−エチニル−７−ア
セトキシシフ四ヘキナンなどが挙げられ、と〈Ｋ、／り
β−エチニル−７りα−ヒドロキシアンドロスタ−１，
亭−ジエン−Ｊ−オンｌクーアセテートと１７β−エチ
ニル−７りα−ヒドロキシアンＦロストー１１−エンー
Ｊ−オンｌクーアセテートは前者からグレドニソキンが
、後者からはヒトミコルチゾンが生歯″５ｒＬａｏで重
要である。

零発１１１ｏ正の璽−ドイオン會放出させるヨード化試
剤と蝶、たとえば、Ｎ−ヨードコハク酸イ２ド、Ｈ−ヨ
ードアセトアミドなど０Ｎ−１１−トイミド類、Ｎ−ヨ
ードアミド類である。ｔた、正のヨードイオンは日−ド
に各種の酸化剤を作用させて反応系中で発生させること
もできるのでヨードと各種酸化剤の組合せもヨード化試
剤となる。後者の場合の酸化剤としてはたとえば、過酢
酸、過安息香酸々どＯ過酸類、過酸化水素、ｔ−ブチル
ヒト日ペルオキシドなどのヒト冒ペルオキシド類、硝酸
銀、硝酸第１銅、酢酸第２銅などの酸化ポテンシャル會
もつ金属イオンの塩類などが挙げられる。しかし安価で
工業的にも大手可能１反応性も良好な過酢酸が最も好ま
しい酸化剤である。

使用するヨード化試剤Ｏｔはアセチレン化合物に対し１
当量以上、好ましくは！Ｏｊ−！ｊ倍当量である。

反応に際しては、工業的に通常使用される各種の溶媒が
使用できるが璽−ド化試剤と反応する良とえばアセトン
、メチルエテルケトンなどのメチルケトン類は好ましく
ない、好適Ｏｓ課轄酢酸、プ寵ピオン酸などの脂肪酸類
である。

さらに１反応に際しては１通常、水を反応溶媒中に共存
させて使用するが、水を使用しない場合には１反応後水
を加えて加水分解するととにより目的とするジ曹−ドケ
トンを得る。その量は、アセチレン化合物に対し等モル
以上、通常、使用ｆｌＪｆｌｌ＆ｏｚ−ｓｏ−が適轟で
ある。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ 酢−１４−−１水／１ｍｌ’ｔＫＭ−ド４０　ｔ　ｌｉ
ｔβ−エチニル−／りα−ヒト費中シアンドＷＸ）−／
、参−ジエン−Ｊ−オン１７−アセテートよテ／ｌを加
え室温下に攪拌する。亭０憾過酢酸ユ４−１酢＠　ＩＩ
　ｊ　ｄ、水ｊ−の混合物を攪拌下に滴下し、滴下終了
後、ＪＬｊ時間攪拌する。

水１ｚｏｏ−を加えると結晶が析出する。析出結晶を濾
別、水洗乾燥すると！４／）ｏＪ／。

１／−ジ曹−ドーＩりα−ヒドロキシプレグナ−／、亭
−ジエアーＪ、Ｊ　Ｏ−ジオン１７−アセテートを得る
。

ＮＭＩスペクトル（ＣＤＣｊ、）　： ｉ　ｐｐｍ　　０ｆｆ（ＪＪＨ）、１ＪＩ（８，ＪＨ）
、Ｊ１７ｆ（ＩＩ、３Ｈ）討Ｊ（ｓ、ｉＨ）、ｃｔｔ（
ｇ、ｔｙｘ）、ｂｓｉ（唱、ＪＨ）り１０（ｄ、ＪＨ） 実施例１ 酢＠／　ｊ　ｊａｇ、水／ｊ−（ヨード礪Ｏｔｆ。

／りα−エチニル−Ｉ！β−ヒドロキシアンドースｆｉ
−／、＃−ジエン−Ｊ−オンｌクーアセテート１４　？
　）ｔ−加え室温下に攪拌する。参〇−過酢酸１４−１
酢酸参Ｉ−１水！−の混合物を攪拌下１１β分間で滴下
する。Ｊ時間攪拌後、水／　ｊ　ＯＤｗｌｆ加える。析
出結晶を濾別し乾燥するとｆＪ参）Ｏ／７／−ヒドロキ
シ−／？α−シｌｌ−ドアセチルアンド誼スメスター１
−ジエン−Ｊ−オン１７−アセテートを得る。

１１スペクトル（ｃｎｃｚ、） ａ　　ｐｐｗａ　　　　１０４（８，ＪＨ）、１２４（
ｍ、ＪＨ）、ＪＬ／４（Ｉｌ、ＪＨ）！！？（Ｉｇ、／
ＩＩ）、４／コ（８μｍ）、１ａｔ（ｑ、ｚｉｔ）’ｔ
ｏ番（ａ、ｚａ） 実施例Ｊ 酢＠ＩＪＩｄ、水／ｊｗＩｔ、ｉｉ−ド喫。ｌ？、ｌツ
α−エチニル−ｌデβ−ヒトルキシアンド田ストー亭−
工ン−Ｊ−オンｌクーアセテートＡ　ｔ　Ｆ０１１１合
物Ｋ　ｐ　ｏ　ｆＶａｈ＊　ＪＬ４−、　酢酸◆ｊｓｄ
、水！−の混合物を室温攪拌下１１Ｊ分間で滴下する。

Ｊ時間攪拌後水１ｓｏｏ−を加える。析出結晶を濾過、
水洗、乾燥すると！Ｊｔｔ）１９１−ヒト■キシーＩツ
α−ジ薗−ドア七チルアンＶａスト−亭−工ン−３−オ
ンｌクーアセテートを得る。

実施例参 ／ｌαｌα−エチニル−β−ヒドロキシアント０Ｉ！ス
ター／、ＩＩ−ジエン−３−オンＩクーアセテートｌツ
４ｆ、酢酸第コ銅（Ｄｏ　（ＯＡＣ）、−１１，Ｏ）ｔ
　ｏ　ｏ　ｙ、冒−ド４　ｔ　／　）、酢酸り１−１水
ｌ−の混合物を室温下ＫＪ時間攪拌する。

不溶物を濾別し濾液を一一沃化カリ水溶液ｉｓｏｏｗ中
に注ぎ次いでジク四ルメタンＩｏ。

−で抽出する・ジクロルメタン層祉水洗後、乾燥、濃縮
するとユッフｔのｌりβ−ヒドロキシ−ｔりα−ショー
トアセチルアンドロスタ−１゜工 ダージＩンーＪ−オンｉｔ−アセテートを得る。

実施例３ ノアα−エチニル−Ｉりβ−ヒドロキシアンドロスタ−
１，参−ジエン−Ｊ−オンｌクーアセテ−）　１　？　
４　ｆ、酢ａｌｌ　Ｏａｇ、水１ｏ−ｏ混合物ＫＮ−曹
一ドコハク酸イイド＠−ツｔｔ−少しずつ加える。寓温
下に／時間攪拌後、水／Ｊ０＃−を加えゐ・析出結晶を
濾別し水洗、乾燥すると４０Ｊ）１り／りβ−ヒト膣キ
シーｌツα−ジ冒−ドアセチルアンドｐスター１．参−
ジエン−Ｊ−オン１７−ア竜テートを得る。

出願人　　三菱化成工業株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　部分構造式（１） （式中、Ｘはアシルオキシ基を表わす、）を有するアセ
   チレン化合物に正のヨードイオンを放出させるヨード化
   試剤を作用させ。 部分構造式（１） を有するジ冒−ドケトン管製造することを特徴とするジ
   目−ドケトンの製造法。
2. （２）特ＦＦＩＩＩＩ求の範囲第１項において、ヨード
   化試剤がＮ−ヨードイミド類又はＮ−ヨードアンド類で
   ある方法。
3. （３）特許請求の範囲第１項において、冒−ド化試薬が
   璽−ドと酸化剤よ）なる方法。
4. （４）　　特許請求の範囲第ＪＪＪにおいて１Ｍ化剤が
   過酸類である方法。