JPS58192865A - フエニル置換ｐｇｅ↓２型化合物類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ｒまプロスタグランジン類の類似体をつくる方法
に関する。−に詳しくは、本発明は日本特許出願公開番
号昭４７−９４６５号（昭和４７年５月１６日）に記載
されたフェニル置換プロスタグランジンに２（ＰＧＥ２
）型−゛Ｊ−乎ｌＨ糾ん−ｐ、、ｘ　Ｃ賜Ｆｔａ４型化
合物類の製造法に関する。

これらのフェニル着換プロスタグランジンｔｉ４４以体
類は次の式の一つ、又はその式とその碑、儂との組合せ
によって表わされる。

式１ｆ−ｉＰＧＥ２型のフェニル置換化合物類を表わす
。

／・、　又は　・＼ 式Ｉにおいて、ＭＶｉＲｓ　　。ＨＲλ　。ヨテアｌｌ
、Ｒ３とＲ４Ｆ′ｉ水素である。−ＣｔＨａｔ一部分は
低級アルキレンである。低級アルキレンを表わす。

／゛・　又はＲ，、−ＮＯＨのいずれか、武Ｉは、Ｍが
８．ＯＨ すなわち１則釦ヒドロキシが８（アルファ）又はＲ（エ
ビないし′ベータ）立体配管にある場合の別々の異性体
−を包含する。シロスタン酸原子の番号付けについて、
結合点Ｆｉｃ−１５に対応し、本明細書においてＦ′１
Ｃ−１ないＬＣ−７の炭素鎖にダ化があるにかかわらず
、これらのエピマー類はＣ−１５エピマーと呼ばれる。

Ｃ−１３からＣ−１４への二重結合を含む化合物類の全
部において、この炭素−炭素二重結合はトランスの立体
配置にあり、着た九を含む連鎖は式Ｉに包含される化合
物類においてけシクロＲンタン環に対してベータ立体配
置で結合される。

上記の天然プロスタグランシフ類のように、これらのフ
ェニル１ｌＩＩＰプロスタグランジン化合物類は煙った
の非対称中心をもっている。これらの化合＠　ａ　Ｉ’
ｉ　ｆａｌ天然に生ずるプロスタグランジン類と同じ立
体配置をもつ化合物類、および（ｂ）　（ａ）＋その光
学活性のエナノテオマー型のラセミ化合物類を包バする
。これらのラセミ化合物類を正確に定義するには二つの
構造式が必要である。式Ｉ＋４は、天然に生ずるプロス
タグランノンと同じ絶対立体配置をもつ光学活性ブロス
タン酸類似体を表わすことが意図されている。しかし本
明細書の図では便宜上、九学活注型ばかりでなく、一般
に同じ反応を行なうラセミ化合物を定義するのに使われ
ている。

式ｌ＋＋に包含されるフェニル置換ＰＧ　Ｋ　、　各員
４（Ｘ’化化合物上下記の反応によってつくられる。

図　　　　Ａ ↓（ａ） ↓（１）） ↓（Ｃ） ↓（ｄ） ふ　（ｅ） Ｃ】 ′ｌＡＡは三環式ラクト／ｒ、＋レデヒド■をこの４支
術で知られた＋＋ｙによってつくる反応系仇を図示して
いる。＊国特許第３，７１１，５１５号を参照。この本
国特許において、三環式ラクトンアルデヒド■をつくる
反応順序はμ下のとおりである。

（ａ）　　式ｆｆ１（式中〜はアルノーｒｌたはヘータ
ー立体配置での結合を表わす〕の光学活性又はラセミ体
Ｌ　３，１．（１）へキス−２−工７−６−カルボキサ
ルデヒドを、工（■の光学活性アセタール、又はその鏡
１象、又−はこの式とその多児雪ψとのラセミ化合物に
転化するＬ人中Ｈ２１とＲ２２は１〜４個の炭素原子の
アルキルＣあり、−緒に合わせると（ここでＲ２３、Ｒ
２４、Ｆ、５．島。、ｈ２□、山・よさゐ８は水素、１
〜．１個、、２）戻素原子のアルキル、父、よフェニル
であるが、田し１１固を越えないＲはフェニルであり、
竺炭Ａ原子数が２〜１０であることを条件とし、Ｘは（
１又はｌ）であり、かつ〜は上に定義されたとおりであ
るコ。

（ｂ）　　光学活性体又はパラセミ体アセタール■を人
Ｖの光学活性三環式モノ又はジハロケト／、又はその鏡
像、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物へ転化する
〔式中Ｒ２１、Ｒ２２、および〜は上に定義されたとお
りであり、Ｒ３ｏはブロモ又はクロロであり、かつＲ３
１は水素、ブロモ、又はクロロである」。

（ｃ）　　光学活性体又はラセミ体三環式モノ又はジハ
ロケト／ｖを弐■の光学活性体三環式ケト／、又はその
鏡像、又はこの式とその鏡１゛象とのラセミ化合物へ転
１ヒするし式中Ｒ２ｉ、Ｒ２２、および〜は上に定義さ
れたとおり〕 光学活性又はラセミ体三環式ケト／■を光学活性三環式
ラクトンアセタール＼・■、又はその鏡像、父はこの式
とその鏡ｆ象とのラセミ化合物へ酸化する〔式中＆１、
Ｒ２２，および〜は上に定義されたとおり」。

（θ）　光学活性体又はラセミ体三環式うクトノアセタ
ール■を式■の光学活性三環式ラクトノアルデヒド、又
はその鏡１象、又はこの式とその鏡１１！とのラセミ化
合物へ加水分解する〔式中〜は上に定義されたとおり〕
。

図Ａの式服の二環式アルデヒドは多数の異性体観で存在
する。−ＣＭＣＩ基の結合に関しては、これは二つの異
性体型、エキソとエンドで存在する。また−ＣＨ０基に
対するノクロペ／テノニ車結台の位置については、エキ
ソ型とエンド型の各々が二つの光学活性（ｄ−父は１−
）型で存在し、全部で４異性体となる。これらの異性体
の各々が別個に、又はそれらの混合物が１０スタグラ７
ジン中間体および生成物をつくる反応を受ける。ラセミ
体生成物には分割していない異性体を使用する。光学活
性グロスタグラ／ジノには、ア・レゾヒト又はその後の
中間体異性体類は本国特許第３．７１１　＋　５１５号
に明らかにされた方法で分割され、光学活性主成物をつ
くるのに使われる。

段階ａを実施するには、二環式アルデヒド■をこの技術
に知られた方法によってアセタール■へ転化させる。こ
のようにアルデヒド■を１〜４　（１！１タノール、フ
ーロパノール、又はブタノール、又はそれらの異性体型
、又はそれらのアルコール類の混合物、父は好ましくは
式 りりｌ）コールと反応させる。式中Ｒ２３、Ｒ２４，Ｒ
２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は水素、１〜４個
の炭素原子のアルキル、又はフェニルであるが、但し１
個を越えないＲはフェニルであって、全炭素原子数は２
〜１０であることを条件としており、がっＸはゼロ又は
】である。適当なグリコール類の例はエチレングリコー
ル、１，２−プロパンジオール、１．２−ヘキサノ／オ
ール、１，３−ブタ／ジオール、２．３−ペンタノジオ
ール、２，４−へキサ／ジオール、３．４−オクタンジ
オール、３，５−ノナノジオール、２．２−ジメチル−
１，３−プロパンシール。

３．３−ジメチル−２，４−へブタ７ジオール、４−エ
チル−４−、、’チルー３．５−ヘプタ／ジオール１、
フェニル−１，２−エタンンオール、おｘび１−−ｙ工
二ルーｌ、２−ブロバンジオールテアル。

、２階ａの反応は、一般にこの技術に知られた手順を使
用して種々の条件下に実施される。こうして反応体をペ
ンゼ／中に溶解し、混合物を加熱して、共沸的に形成さ
れる水分を除去する。反応を早めるには、ｐ−トルエノ
スルホン酸、トリクロロ酎醸、塩化沌鉛等のような酸触
媒をハロえる。その代わりに反応体を酸触媒およびオル
トぎ酸トリメチルのような水分除去剤と一緒に、べ゛ン
ゼノ、トルエ／、クロロホルム、又は四塩化炭素のよう
なト舌性溶媒中で４０〜１００℃まで暖める。アルデヒ
ドの・グリコールとの比は１°１ないし１：４が好まし
い。

アセタール■をケトン■へ転化するには、類似ｆＬ合合
物一対してこの技術に知ら°れた反応を使用する。段階
すを実施するには、アセタール■をケテンＦ３０Ｒ３１
Ｃ＝Ｃ＝Ｏ１例えばＨＢｒＣ＝Ｃ＝Ｃ、Ｈ（１（’＝Ｃ
＝Ｏ。

ｋ２　ｒ　２　Ｃ＝Ｃ−ら、又はＣｌ２Ｃ＝Ｃ−＝Ｃと
反応させる。便宜上ケチ７Ｃ１２Ｃ＝Ｃ＝Ｏが好ましい
。これは、０．５ないし２．０（音過剰艙のジクロロア
セチルクロライドを第三級アミン、例えばトリエチルア
ミ７、）リブチルアミン％ビリジ／、父は１，４−ジア
ザビ７クロ〔２，２，２ｊオクタンの存在下に、ｎ−ヘ
キサ／、ノクロヘキサノ、又は異性体ヘキサ／類混合物
（スケリノルブＢ）のような溶媒中で、０°ないし７０
℃の温度で反応させることによってその場で発生せしめ
るのが好ましい。（例としてコリー（Ｃｏｒｅ３’　）
　等、テトラヘト０７１／ターズ（Ｔｅｔｒ　ａ　ｈＦ
ｓＣＬ　ｒ　ＯｎＬｅｔｔｅｒｓ　）第４号、３０７−
３１０　ｆｉ、１９７０年を３照、）その代わりにケチ
７　Ｃｌ２Ｃ−＝Ｃ＝Ｃば、第三級アミンを省略し一〇
、反［６谷器内ζて懸濁きれた亜鉛粉末ヘトリクロロア
シルハライドを加えることによってつくられる。

段階Ｃを実施するには、七ノー又はジハロケト／Ｖをメ
タノール、エタノール、エチレングリコール等中で酢：
’ｅｆｔ、塩化アンモニウム、重灸酸ナトリウム、又は
りん酸二水素す）　ｌ）ラムの存在十−に。

ｚｎ：２Ｃ１の化学軟論比以上の、２ないし５＠過剰１
の亜鉛粉末によって還元する。

そ、０代わりに、メタノール−ジエチルエーテル−水、
テトラヒドロフラン−水、又はジオキサン−氷のような
水を含有する溶媒中で約０−５０℃でアルミニウムアマ
ルガムによって反応を行なう。

段階ｄを実施するには、三環式アセタールケトノ■はこ
の技術に知られた方法によって、例えばアルカリ水酸化
物１重炭酸塩、又はオルトりん酸塩のような塩基の存在
下に、酸化剤とケトンとの１：ｌの好ましいモル比を使
用して、過酸化水素、過＋Ｍ’＋’　＋酸、過安１ｖ香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸等との反応によって、ラクト
ンへ転化される。

段階ｅを実施するには、ラクトンアセタール■は、ＭＥ
酸、酢酸、又はぎ酸等を使用して、この技術に知られた
酸加水分解によってアルデヒド■へ転化される。

図Ｂは三環式ラクト／アルデヒド■を二環式ラクトンジ
オールＸＩへ転化させる反応系列を示して１、−３る。

図　　　　Ｂ ｒ＋ ↓段階ａ Ｌ段階ｂ ↓段階ｄ １ ↓　没・、４ｅ ここでＱｌま−５ｔＨＱｔの　　　である。段階ａを実
施するには、アルデヒド■は、例えばウイテイソヒ反応
におけるようなイリドによって、弐にアルクツへ転化さ
れる。

ある有機・・ライド類、例えばクロライドとフ゛ロマ１
ド場は、三環式ケト７にの一般部分−Ｃ１（＝ＧＨＱ。

ｔｇ主させるのに使用されるウイテイツヒ試蛎をつくる
のに必要である。これらの有機／・ライド類、１えばＱ
、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１とＱＣＨ２ＣＨ２Ｅｒはこの技術に
知らｔているか、父はこの技術に知られた方法でつくっ
ことができる。ウイテインヒ試薬は既知のやり巧でこれ
らの有機ハライド類をトリフェニルホスフィンと反応さ
せてつくられる。例えば１−ブロモ−３−フェニルプロ
パンヲトリフェニルホスフインと反応させると、３−フ
ェニルプロパントリーエニルホスホニウムズ１マイトを
生スル。

段階すを実施するには、アルケン■がこの技術二知られ
た手ＩＮＫよってグリコールＸヘヒドロキ、″ル化され
る。１９７０年７月３日公布された南アフリカ特許第６
９／、ｉｓｒ＋９号を診照。それぞれエンド又はエキノ
アルケン類のヒドロキシル化には、Ｋ中ζり−ＣＨ−〇
Ｈ一部分が／スかトランスであるか、塘たンス又はトラ
ンスヒ下ロキシル１ヒ試薬が１史われているかどうかと
いう因子によって、種々の異性１ドツクリコール類が１
＋られる。このように、エンドやノスオレフィンは、７
スヒドロキフル化削、例えば四酸化オスミウムによって
式Ｘの二つの異性体エリメログリコール類の混合物を与
える。同様、こエノドートラノスオレフィンは、トラン
スヒドロギンル化剤、　ｉ＋ｕえば過酸化水素によって
同じ二つのエリメログリコール類の同様な混合物を与え
る。エツト−７スオレフイン類トエンドトランスオしフ
ィン類はそれぞれトラ７スおよび７スヒド１ｊキフル化
試薬によって、二つのスレオグリコ−′１異性体類の同
様な混合物を与える。これらの撞々のグリコール混合物
はノリカゲルクロマトグラソイによって、個々の異性体
類へ分離される。しかし、この分離は通常必要ではない
。なぜならば各々Ｓつ異性体エリスログリコールと各々
の異性体スレオグリコールは本発明と図Ｂに略述された
方法に従って氏ｘｉの中間体生成物をつくり１次に図Ｃ
に庇って本発明のその他の最終生成物をつくる＋同体と
して有用であるためである。このように弐に８て包含さ
れる種々の異性体オレフィン類からつくられる戊Ｘに包
含される檀々の異性体グリコール、昆合物は、すべてこ
れらの同じ目的に有用である。

段階Ｃを実施するには、光学活性体三環式ラセミ化合物
を１式 〔式中九１は水素、１〜］９１固の炭素原子のアルキル
、又は（０〜３１固の）・ロゲン原子で置換された９７
〜１２個の炭素原子のアラルキルであり、またＲ４２は
メチル又はエチルである〕のオルトエステルと反応させ
ると、にＮの光学活性体ボ式オルトエステル又はこの式
とその鏡［９とのラセミ化合物を生ずる。

段階ｄを実施するには、環式オルトエステルＸをぎ酸と
反応させて１式ＸＷの光学活性ジオールジエステル又は
この式とその鏡像とのラセミ化合物を生ずる。

段階ｅの実施では、上記ジオールジエスデルＸＭのアシ
ル基が水素で置換されて、二環式ラクト／ジオールｘｍ
を生ずる。

これまでにグリコールＸをジオールＸＨＩへ転（ヒする
段階は、１９７３年１月１６日公布の米国特許第ａ、７
１１，５１５号に明らかにされている。例えばグリコー
ルＸのグリコール水素原子をアルキルスルホニル基と置
換し、生成物を加水分解にかける。そ０代わりに異性体
グリコール類χ混合物は１００４ぎ酸中で二環式ラクト
ンジオールＸｌｌのジポルメートヘ転化され、次にメタ
ノール中の重炭酸カリウムによってジオールＸ璽へ転化
すれる。

グリコールＸからジオールｘ■への転化は、立体特異的
に達成でき、このため環式オルトエステルを経て望む異
性体の高収量が得られる。図Ｂの段（背Ｃ１ｄ、および
ｅを参照すると、これを達成する方法が明らかとなろう
。

図Ｂの段階Ｃで、三環式ラクトングリコールＸは環式オ
ルトエステルＸに転化される。グリコールＸは二つのエ
リスロと二つのスレオ型で存在ｆる。

これらの撞々のグリコール類は、例えば上に参照された
米国特許第３，７１１．５ｉ５号に明らかにされている
ように、対応するアルク／又はアルケニンのヒドロキフ
ル化によって利用できる。

図Ｂを径間すると、弐Ｍ環式オルトエステルは、段階Ｃ
でグリコールＸと式 し式中Ｒ４１と馬２は上に定義されたとおり〕のオルト
エステルとの反応によって得られる。反応は−ｊ１　［
なｌｘ、Ｌ−＋ｌｏｏ℃の温度範囲で順調に進むが。

１８ｉシ都合上Ｏ℃ないし＋（３）℃が一般的に好まし
い。

＾（触媒と共に１．５ないし１０モル当量のオルトニス
グツ−を使用する。触媒量は普通にはグリコール垂蓋の
小部分、？＋１えばｌ’ｌであり、典型的な触媒はビリ
ジ／温酸塩、ぎ酸、塩酸、、、ｐ−トルエンスルホン酸
、トリクロロ酢酸、又はトリフルオロ酢酸を損金する。

反応は溶媒１例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エ
チル又はジエチルエーテル中で実施するのが好ましい。

反応は概して数分で終了し、ＴＬＣ（塩基性７リカゲタ
板上の薄層クロマトグラフィ）で追跡するのが好都合で
ある。

オルトエステル試薬はこの技術に知られているか、又は
この技術で知られた方法によって容易に人手できる。例
えば、適当なニトリルから出発するニス・エム彎マクエ
ルペイン（Ｓ０Ｍ、ＭｃＥｌｖａｉｎ　）等、ジャーナ
ル　オブ　アメリカン　ケミカル；／　サエテ（（Ｊ、
ｏｆ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、ＳＯｃ、）　　５４巻１９２
５頁（１９４２年）を参照。有用なオルトエステル類の
例は以下をよむ。

トリメチルオルトホルメート トリエチルオルトアセテート トリエチルオルトプロピオネート トリメチルオルトブチレート トリエチルオルトバレレート トリメチルオルトオクタノエート トリメチルオルトフェニルアセテート、おヨヒトリメチ
ルオルト（２，４−ジクロロフェニル）アセテート。

好ましいのは、Ｒ４１が１〜７　（［１！ｌの炭素原子
のアルキルである場合のオルトエステル類である。特に
好ましいものは、Ｒ４１が１〜４個の炭素原子のアルキ
ルの場合のものである。

式ＸＩノエステルは段階ｄで、式＞ＩＩ！弐オルトエス
テルと無水ぎ酸との反応で得られる。「無水ぎ酸」とは
、これが０．５１を超えない水分を含有することを意味
する。反応は過剰量のぎ酸と共に行、ケわれ、ぎ酸自体
が反応溶媒として働く。溶媒は。

例えばジクロロメタン、ペンゼア、又はジエチルエーテ
ルが、普通にはぎ酸の（イ）容量幅を超えない敏で存在
してもよい。ぎ酸の乾燥剤として有用である有機酸無水
物、例えば無水酢酸、又はアルキルオルトエステル類、
例えばトリメチルオルトホルメートも存在してよい。反
応は広範囲の温度で鵡むが１、約加〜加℃で実施するの
が好都合であり。

普通には約１０分以内に終了する。そのあと生成物を回
収し、所望によりこの技術に知られた方法で絹製する。

式Ｘ１ｌｌジオールは段階ｅで、塩基の存在下における
式ｘＨジエステルのアルコリシスによって得られる。塩
基の例は、炭酸ナトリウム又はカリウム、又はメトキシ
ド類又はエトキシド類を含めたナトリウム又はカリウム
アルコキシド類である。反応は過剰の加溶媒分解試薬、
例えばツタノール又はエタノール中で実施するのが好都
合である。温度範囲は一関℃ないし１００℃である。反
応終了の時間はＲ４１と塩基の性質によって変わり、ア
ルカリ炭酸塩の場合には、Ｒ４１が水素の時には数分で
進行するが、Ｒ４１が例えばエチルの時には数時間まで
かかる。

図Ｃを参照すると、ジエステルＸＩからジオールＸ厘へ
Ｄもう一つの経路が示しである。

図　　　　Ｃ ｒ＋ ＯＨＯＨ 段１１ａで、ジエステルＸＩはトリオール酸ＸＩＶへ加
水分解されて、ラクト／が開裂する。加水分解は炭酸又
は水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下
に生ずる。アルカリ炭酸塩の場合、水を含有する溶媒１
例えばメタノール−水又はテトラヒドロフラン−水、を
使用するが、アルカリ水酸化物の場合には水をｊＪ［１
える必要がない。

そのあとでトリオール酸ＸＩＶは段階ｄで、酸例えばピ
リジン塩酸塩、塩化水素、ｐ−）ルエ／スルホ／酸、酢
酸等の存在下に、ジクロロメタン、ペン七ノ、トルエン
又ハクロロホルムのような溶媒中で還流偏度でのラクト
ン化によって、ジオールＸ厘へ転化される。１００℃よ
り上の、６度、ツリえば還流するトルエン中で、ラクト
／化は酸触媒なしに進む。ラクト／形成はＴＬＣで退路
するのが好都合である。

その代わりに＾１が水素でない時には、式ｘＶのモノエ
ステルは段階すで、ジエステルＸｌｌのホルミル基の選
択的加アルコール分解によって得られる。

この目的には１重炭酸カリウム又は炭酸カリウムによる
メタツリシスが有用である。この中間体ｘｖは、段階Ｃ
で上述のアルカリ加水分解によるか又１ ｉ：ｔ−Ｃ−Ｈ４１部分を除くに足る時間の間、アルカ
リアルコール分解によるかのいずれかでトリオール酸Ｘ
ＩＶをつくるのに有用である。

図Ｃに示す諸段階は式Ｘ璽の３８ジオール類に関ｒるも
のである。ｃ−３への結合がベータ立体配置にある場合
の式ＸＩに対応する３Ｒジエステルで出発して、同じ化
学転化が弐ＸＩに対応する３Ｒジオール類を生ずる。

図Ｆ′の諸段階によって式ｘｂ又は）（ｄの２Ｒグリコ
ール類は３Ｒの式Ｘ［ジオールを生ずる。３Ｂの式ｘｍ
ジオールを望む時には、２′Ｒグリコール類のいずれか
から２８グリコールへのエピマー化ｆ順を利用できる。

ＲとＳの命名法の論議には１例としてアー）シー１ス・
チャ／（Ｒ，Ｓ、Ｃｈａｎ入Ｊ　、　Ｃｈｅｍ　。

ａｄ、　１１き１１６頁（１９６４年）を参照。ここで
の２８９ノセ示は、環から数えて側鎖の第二炭素である
Ｃ−２のＳ立体配置を指すことに注目されたい。

図ＤＫｕ、グＩＪコールｘＶ■カクリコールＸＸヘエピ
マー化される諸段階が示されている。

図　　　Ｄ ↓段階Ｃ グリコールＸＶＩにおいては、２−ヒドロキンはＲ立体
配置にあり、１−ヒドロキシはＲ又はＳ立体、１己置に
ある。グリコールＸＸにおいては、２−ヒドロキンはＳ
立体配置にあり、ｌ−ヒドロキシ：はＸＶＩと同じ立体
配置にある。このように図りにおいては〜はアルファ又
はベータ立体配置のいずれかにおけるその部分の側鎖に
対する結合を示す。

更に７Ｄにおいては、Ｒ４３とＲ４４は１〜１０個の炭
素原子のアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル
、フェニル、又は（１ないし２個の）・口、又は１〜・
１個の炭素原子のアルキルで置換されたりフェニルであ
る。−３がアルキルの場合には、これは３個ないしそれ
以上の炭素原子のものが好ましい。Ｒ４３とＲ４４は同
じ又は別のものでありうる。

例として九４がメチルの時には、Ｒ４３はｎ−ブチルで
ありうる。弐ＸＩＸでＥ′とＡ′の一方は水素であり、
他方は式−〇（○）　Ｒ４４のアシル基である。

人ＸＶｔが米国特許第３，７１１，５１５号に記載され
た方法によって得られるグリコールｘｂおよびグリコー
ルｘｄの両方を包含し１式ＸＸは図ＢとＣの諸段階によ
るジオールｘ■の製造に有用なグリコールｘａとグリコ
ールＸＣの双方を含むことが理解されよう。

図りについて続けると１式ｘｖＩスルホネートは。

Ｒ４３が上に定義された場合の式Ｒ，３−８○２−Ｃ１
のスルホニルクロライドとグリコーノ；ＸＶＩとの反応
によって段階ａで得られる。ｃ−２ヒドロキフルの選択
的活性化を達成するには、凡３基が３個又はそれ以上の
炭素原子を含有すΣこと−、例えばｎ−ブチル、フェニ
ル、又はｐ−トリルが好ましい。反すに第三級アミンの
存在下に約３モル当量のスルホニルクロライドで行なわ
れる。約お容量幅の第三級アミン例えばピリジンを含有
するジエチルエされるように一般に５日以内に終了する
。

／ニスデルＸＶＩは段階すで、式（Ｒ４，）２０の酸無
水物、又は式Ｒ４４ハロ（ここでハロはブロモ又はクロ
ロ）のアシルハライドとスルホネートｘｖ■との反応に
よって得られる。この目的に特に有用なのは、Ｒ１が１
〜３個の炭素原子のアルキルであるようなアシル化剤、
例えば無水酢酸又は無水７０ピ・オ／酸である。

混合モノエステルＸＩＸは段階Ｃで、ジエステルＸＶＩ
を４モル当量の酢酸ナトリウムを含有する９０幅酢酸水
溶液で９０℃で処理することによって得られる。反応は
概して数時間で終了する。アール・ビー・ウッドワード
（Ｒ，Ｂ、Ｗｏｏｄｗａｒｄ　）　　等、Ｊ、Ａｍ。

Ｃ＋＋６ｍ　、Ｓｏｃ　、８Ｄ巻２０９頁（１９５８年
）を参照。

最仮に、グリコールｘｘは段階ｄで、アシル基の除去に
よって得られる。これは、無水メタノール中でナトリウ
ムメトキシドによって行ない、続いて酢酸水溶液中で急
冷するのが好ましい。その代わりにメタノール−水中の
２Ｎ水酸化ナトリウムを使用すると、ラクトン開裂とア
シル基の加水分解が同時に生ずる。ｐＨ３へ酸性化する
とラクト／環が回復し、グリコールｘｘが回収できる。

図りに示す諸段階は式ｘＸの２Ｓグリコール類に関する
ものである。その代わりに式ＸＶＩに対応するがｃ−２
でＳ立体配置をもつ２Ｓグリコールで出発すると、同じ
化学転化によって、式ＸＸに対応するがＣ−２でＲ立体
配置をもつ２Ｒグリコールを生ずる。

ラクトンジオールＸ厘はこの技術に知られた段階によっ
てＰＧＥ２又はＰＧＦ２α型化合物に転化される。

イー・ジエー・コリー（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ　）等、Ｊ
、Ａｒｎ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　９１　巻５６７５頁（１９６９年
）　ｔ　参照。図ＥｉｃはラクトンジオールＸＩから式
ＸＸＩＶ　ＰＧＦ、α化合物と式ＸＸｖｉＰＧＥａ化合
物へ至る段階が示しである。

図　　　　Ｅ ＣＪ 図ＥでＪは上に定義されたブロッキング基であｑ’）い
ずれかである。

ブロッキング基のＪはヒドロキンル基の水素ト置換シ、
ヒドロキンルはどにはそれぞれの転化で使用される試薬
に攻撃もされず、それと反応もしないものであり、かつ
その後の段階でプロスタグラフジ／様の生成物をつくる
時に水素で置換されるような任意の基である。

幾つかのブロッキング基はこの技術に知られている。例
えばテトラヒドロピラニル、アセチル、おｘ□ｐ−フヱ
ニルペノゾイルである（コリー等。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、９３巻１４９］頁（１９
７１年）を参照）。

有用であることがわかったものは、（ａＪテトラヒドロ
ピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、又は（Ｃ）丈 ｌ Ｒ１７Ｒ１ｆｔ の基を包含する。式中Ｒ工６は１〜１８個の炭素原子の
アルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、７
〜１２個の炭素原子の７ラルキル、フェニル。

又は（１〜４個の炭素原子のアルキルの１，２、又は３
１［１ｉ１で置換された）フェニルであり、Ｒ１７とＲ
ｌＢは同じ又は別のものであって、水素、１〜４個の炭
素原子のアルキル、フェニル、又は（１〜４個の炭素原
子のアルキルの１，２、又は３個で置換された）フェニ
ルであり、又はＲ１７とＦｔｘｅを一緒に取ると−（Ｃ
Ｈ，）ｈ−又は−（ＣＨ２）　１−０−（ＣＨ２）とで
あるが、ここでｈは３，４、又は５であり、１は１．２
．３、およびｊは１．２又は３であるが。

ｉ＋ｊは２．３．又は４であるとの条件付きであり、か
つＲｘｓは水素又はフェニルである。

ブロッキング基がテトラヒドロピラニル又はテトラヒド
ロフラニルの時には、適当な試薬例えば２．３−ジヒド
ロビラン又は２．３−ジヒドロフランを、ｐ−トルエン
スルホ／酸又はピリジノ塩酸塩のような１！縮合削の存
在下にジクロロメタンのような不活性溶媒中で使用する
。試薬はやや過剰量、好ましくは理論の１．０ないし１
．２倍を使用する。

反応は約２０−５０℃で実施される。

ブロッキング基が上に定義された式 Ｒ１６−θ−Ｃ（Ｒ１□）−ＣＨＦ１ｅ　Ｒ１５のもの
である時には、適当な試薬はビニルエーテル、例えばイ
ソブチルビニルエーテル又は式Ｆｔ１６−ｃ−ｃ（Ｒλ
７）　＝　ＣＲｈ８１５（式中Ｒ１６、Ｒ１７，Ｒｌａ
およびＲ１５は上に定義されたとおリラの任意のビニル
エーテル、又は不飽和環式又Ｊよ複素環式化合物、例え
ばｌ−７クロヘキスー１ある。ノー・ビー・リース（Ｃ
１Ｂ、Ｒｅｅｓｅ　）等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、　８ｇ巻３３６６頁（１９６７年）全参照。

このようなビニルエーテル類と不飽和物に対する反応条
件は上のジヒドロピラ／に対するものと同様である。

ブロッキング基ＪＫ特に好ましいものは、テトラヒドロ
ピラニルおよび（α−エトキシ）エチルである。

図Ｅを参照すると、化合物ｘｘはブロッキング基Ｊを導
入することによって化合物Ｘ厘から得ら九る。

ブロッキング基がテトラヒドロピラニル又はテトラヒド
ロフラニルの時には、適当な試薬、例えば２．３−ジヒ
ドロビラン又は２，３−ジヒドロフランをジクロロメタ
ンのような不活性溶媒中で、ｐ−トルエンスルホ／酸又
はピリジン塩酸塩のような醒縮合削の存在下に使用する
。試薬はやや過剰で。

好ましくは理論の１．０ないし１．２倍で使用される。

反応は約２Ｏ−Ｖ５（１℃で実施される。

ブロッキング基が上に定義された式 Ｒ１６ＱＣ（’Ｒ１’／　）−ＣＲｈ８１５　　のもの
である時には、適・鴨な試薬はビニルエーテル、例えば
イソブチルビニルエーテル又は式Ｒ１６−０−Ｃ（Ｒ１
す＝ＣＲ１ａＲ１５（式中４４１、　、　Ｒｌｔ、Ｒｌ
ＢおよびＲ１５は上に定義されたとおり）ノ任意のビニ
ルエーテル、又は不飽和環式又は複素環式化合物１例え
ばｌ−シクロへキス−１−イルメチルエーテル又は５，
６−シヒドロー４−メトキシ−２Ｈピランである。ノー
・ビー・リース等、Ｊ、Ａｍ、ｃＭｍ、ｓＯｃ、　　８
’１Ｊ３３６６員（１９６７年）を参照。

０のようなビニルエーテル類と不飽和物に対する反応条
件は、上のジヒドロビランに対するものと同様である。

ラクトールＸＸＩは、１３．１４−エチレン基を還元す
ることなく、式Ｘｘ■ラクトンの還元で得られる。

この目的にはジイノフ゛チルアルミニウムノへイドライ
ドが使われる。還元は−（イ）ないし−７０℃で実施す
るのが好ましい。

側鎖の化４＄化学はＸＷをＸＸＩへ、次いでＸＸＩへ転
化する際に保持される。例えば３−アルファ化合物ＸＩ
は３−アルファ化合物ＸＸＩを生ずる。

人ＸＸＩ化合物は、適当なω−カルボキシアルキルトリ
フェニルホスホニウムプロマイト、ＨＯＯＣ−Ａ−ＣＨ
２−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３Ｂｒ　、およびナトリウムジメチ
ルスルフィニルカルバニドから誘導されるウイテイノヒ
試薬を使用するウィティッヒ反応によって、式ＸＸＩラ
クトールから得られる。反応を約５℃のジメチルスルホ
キシド中で実施するのが好都合である。ホスホニウム化
合物類はこの技術で知られているか、又は例えばω−ブ
ロモ脂肪酸とトリフェニルホスフィンとの反応によって
容易に人手できる。

式ＸＸＩ１化合物は１例えば酢酸を使用する温和な酸加
水分解によるブロッキング基Ｊの除去によって、対応す
るＰＧＦ２α化合物ＸＸＩＶに転化される。

式ＸＸＩ化合物はジョーンズ試薬によって式ＸＸｖ化合
物へ転化され、これが次に温和な酸加水分解によってＰ
ＧＥ２化合物ＸＸＭへ転化される。

式ｆＪ−Ｊ−に包含されるフェニル置換ＰＧし１ト枳Ｑ
　化合物類は、図Ｆに述べる他の反応系ツリによって−
もつくられる。この手順はこの技術に知られたものに類
似の段階によって行なわれる。イー／ニー・コリー等、
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、９１　巻５６７５　頁（
１９６９年）を参照。

図　　　　Ｆ ＣＲ５１ １ ↓ ０ ↓ １ ↓　　Ｍ′ １ ↓　　　ＭＬ Ｊ　ＦでＱ１Ｍ％Ｍ／、Ｒ２、Ａ、およびＪは一ヒに定
義された同じ意味をもっている。Ｒ５１はメチル又はフ
ェニルである。　　　　　　　　　　　　　　　　　１
本発明に続いて、ケー・マリオン（Ｋ、ＭａｌｌｉＯｎ
　）は南ア特許明細書第７２４　、３７２号において、
アリ−・しｌｆ換ブロスタン酸誘導体類の合成を報告し
た。

式Ｘ１化合物は、ｘ贋のウイデイツヒアルキル七によっ
て得られる。ウイテイツヒ試薬としては１当な２−オキ
ソ−フェニルアルキルホスホネートのナトリウム誘導体
を使用できる。トランスエノンラクトンが立体特異的に
得られる（ディ、エッチ、ワズワース（Ｄ、　Ｈ，Ｗａ
ｄａｗｏｒｔｈ　）等、ジャーナル　オブ　オーガニッ
ク　ケミストリ（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、）３０巻、６８０頁（１９６１，）参照）。

図Ｆの式Ｘ肩化合物類をつくるには、あるホスホネート
類をウイテイノヒ反応に使用できる。これらは一般式 Ｏものである。式中Ｑは上に定義されたとおりであり、
８５２は１〜８個の炭素原子のアルキル、特にメチルで
ある。ホスホネート類はこの技術に知られた方法によっ
てつくられ、使用される。ワーズワース（Ｗａｄｓｗｏ
ｒｔｈ　）等の上に引用された文献を参照。適当なフェ
ニル置換脂肪酸エステルをｎ−ブチルリチウムの存在下
にジメチルメチルホスホ４、−トと縮合させるのが好都
合である。この目的には、一般式Ｑ　−Ｃ０ＯＨの酸を
その低級アルキルエステル類、好ましくはメチル又はエ
チルエステｎ、Ｊの形で使用する。この目的には、メチ
ルエステルはジアゾメタンとの反応によって酸から容易
につくられる。ヒに定義されたＱの範囲内のフェニル置
換をもつ種々の鎖長の脂肪酸は、この技術に知られてい
るか、又はこの技術に知られた方法によってつくること
ができる。

その代わりＫ、式 ％式％ Ｌ式式中上上に定義されたとおり〕のあるポスポラン類
のナトリウム誘導体を反応に使用できる。

これらのホスホラン類はこの技術に知られた方法によっ
てつくられ使用される。式Ｑ−Ｃｏ−ＣＨ２−ハロＬ式
中八口はクロ式中八ツモ、又はヨードコノ適当なケトン
化合物をトリフェニルホスフィンと縮合させ、縮合生成
物をアルカリで処理して望むホスホラン化合物をつくる
のが好都合である。ハローケトン出発化合物は既知方法
でつくられる。

例えばＱマイナスメチレン基に対応する有機ハライドを
エピハロヒドリンと反応させると、ＯＨ ■ Ｑ−ＣＨＣＨ２ハロを生じ、次にこれをジョーンズ試薬
で酸化させると、出発ハローケトン化合物がつくられる
。

図Ｆについて続けると、式ＸＸＩＸ化合物は、Ｘ］の還
元によってアルファとベータ異性体の混合物として得ら
れる。この還元には、エステル又は酸基又は、炭素−炭
素二重結合の還元が望ましくない時にはこれを還元しな
いような既知のケトン性カルボニル還元剤の任意のもの
を使用する。これらの例は金属ポロハイドライド、特に
ナトリウム、カリウム、および亜鉛のポロハイドライド
、リチＩム（）ＩＪ−第三ブトキシ）アルミニウムハイ
ドライド、金属トリアルコキシポロハイドライト、例え
ばナトリウムトリメトキシポロハイドライド、リチウム
ポロハイドライド、ジイソブチルアルはニウムハイドラ
イド、および炭素−炭素二重結合り還工が問題でない時
には、ポラン類例えばジシアミルボランである。

天然立体配置のＰＧ梨型化合物類製造には、式ＸＸＩＸ
化合物の望む１５−アルファ型はシリカゲルクロマトグ
ラフィによって１５−ベータ異性体から分離される。

式ＸＸＩ化合物は次いで約５℃のメタノール中でアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムによってＸＸＩＸを
脱アシル化し、続いてブロッキング基を導入して化合物
ＸＸＩをつくることによって得られる１例えばビス（テ
トラヒドロピラニル）エーテルＸＸＩは不活性溶媒、例
えばジクロロメタン中でｐ−トルエンスルホン酸又はピ
リジン塩酸塩（７）！’５な酸縮合剤の存在下にジヒド
ロビランとの反応によって得られる。ジヒドロピランは
、過剰量、好ｔしくは理論の４〜１０倍量で使用される
。反応は加〜３ｆ１℃で通常１５〜３０分で終了する。

ラクトールＸｘ冒は、　１３．１４−エチレン基を還元
せずに式ＸＸＩラクトン又はその１５βエピマーの還元
によって得られる。この目的には、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドを使用する。反応を−６０１ないし
一７０℃で実施するのが好ましい。弐ＸＸＩラクトンの
１５β−エピマーは式ＸＸＩＸの１５β異性体を使用し
て―Ｆの諸段階°によって容易に得られる。

式ｘｘ璽化合物は、適当なω−カルボキシアルキルトリ
フェニルホスホニウムブロマイド、ＨＯＯＣ−Ａ　−Ｃ
Ｈ２−Ｐ（ＣｃＨ５′）３Ｂｒ　、およびナトリウムジ
メチルスルフィニルカルバニドから誘導されるウイテイ
ツヒ試薬を使用して、ウイテイツヒ反応によって式ＸＸ
Ｉラクトールから得られる。反応を約５℃で実施するの
が好都合である。この式ｘｘ璽化合物はＰＧＦ２．型又
はｐｏ　ｈ：２型生成物（図Ｅ）をつくる中間体として
役立つ。ホスホニウム化合物はこの技術に知られている
か、または例えばω−ブロモ脂肪酸とトリフェニルホス
フィンとの反応によって容易に手に入る。

本発明は以下の調製例と実施例によって更に十分に理解
されよう。

すべての温度はせつ氏の度数である。

赤外線吸収スペクトルは、パーキンエルマーモｆｌし４
２１赤外線スペクトロフオトメーターによって記録され
ている。他に特定されなければ、希釈されない（生の）
試料が使われている。

ＮＭｌ（スペクトルはパリアンＡ−６０スペクトロフォ
トメーターＦでデユーテロクロロホルム溶液により、テ
トラメチルシランを内部標準（ダウンフィールド）とし
て記録されている。

質量スペクトルはＴＯ−４光源（イオン化電圧７０６ｖ
）で以てアトラスＣＨ−４質量スペクトロメーターによ
り又はトリメチルシリル化誘導体を使用するＣｉｏ　１
３１１　Ｂ高分解能質量スペクトロメーターによって言
己録されている。

クロマトグラフィの溶離液フラクション収集は、溶離液
前面がカラム底に達した時に始まる。

本明細書中の１塩水」とは塩化ナトリウム飽和水溶液の
ことである。

薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に使われるＡ−ｔｘｇ
媒系は、エム、ハンバーグ（Ｍ、Ｈａｍｂｅｒｇ　）と
ピー、サムエルソ７　（Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　
）、Ｊ、　Ｂ１１１゜Ｃｈｅｍ、　２４１−８２５７　
Ｍ　（１９６６年）に従つＴ、酢酸エチル−酢酸−２，
２，４−ト！ｊメチルペンタノー水（９０：加：５０　
：　１００’）からつくられる。

紫外線スペクトルはキャリー・モデル１５スペクトロフ
オトメーターによって記録されている。

「スケリソルブＢ」とは混合異性体ヘキサン類のことで
ある。

本明細書で使われるンリカゲルクロマトグラフイは、溶
離、フラクション収集、およびＴＬＣ（薄層クロマトグ
ラフィ）によって出発材料と不純物を含まずに望む生成
物を含有することが示されたフラクションを一緒に合わ
せることを含めるものとして理解される。

１ｍ１ｌｌＪ１　　　（３−フェニルプロピル）トリフ
ェニルホスホニウムブロマイド トルエン１５（ｌｎｄ中の（３−ブロモプロピル）ベン
ゼン５９７．３９　ト）リフエニ：ルホスフイン７８６
Ｖの溶液を窒素下に１６時間加熱還流せしめ、次いで混
合物を冷却し、固体生成物をろ過によって分離する。次
に固体をワアリ／グブレンダーでトルエンによってスラ
リー状にし、ろ過によって分離し、７０℃で１８時間減
圧下に乾燥させると、（３−フェニルプロピル）トリフ
ェニルホスホニウムブロマイド０１６８９を生ずる。融
点２１（１，５〜２１１．５℃。

、１１＞例２　　（４−フェニルブチル）トリフェニル
ホスホニウムブロマイド ａ、４−フェニル−１−フタノール。無水−Ｃ−チル１
５（１０＋＋＋／中の４−フェニル酪酸２００ｆの溶液
をかきまぜながら無水エーテル１８０〇−中のリチウム
アルミニウムハイドライド４６．３ｆの懸濁液へ混合物
を水浴中で冷却しながらおだやかな還流を維持するに足
る速度で加える。添加が終ってから１５分後に、混合物
を窒素下に水９３−と次に１０幅水酸化ナトリウム水溶
液７４−で注意深く処理する。

混合物を約５℃で１８時間かきまぜ、硫酸ナトリウムト
で乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮すると、４−フェニル
−１−ブタノール１７１ｆヲ生スル。赤外線吸収は３２
５０．２９８０．１６１０、ｌ０Ｆ）０．１０３０．７
５０、オヨび７００Ｃｍ−１ｏＮＭＲのピークは７Ｊｌ
　（シンブレラ）　）、３．６１（）リプレット）、２
．６５（マルチプレット）および２．７５　（シングレ
ット）δ。

ｂ、（４−ブロモブチル）ベンゼン。三臭化すん（４（
１，５ａｔ　）を０℃と一５℃との間の鵬度に保持する
ように冷却しなから４−フェニル−１−ブタノール１７
１？へ滴加する。この混合物を５℃で１６時間放置し、
氷と重炭酸す）　ＩＪウム水溶液の混合物へ注ぐ。混合
物をヘキサンで抽出し、抽出液を水、重炭酸す）　ＩＪ
ウム水溶液、塩水で洗い、硫酸ナトリウムヒで乾燥し、
減圧下に濃縮すると、（４−ブロモブチル）ベンゼン１
９６？を生ずる。

これを蒸留すると、１４５．２’ｆを生ずる。沸点１０
３〜Ｈ１３，５℃／１６朋。ＮＩＪＲのピークは７．１
９（マルチプレット）、３．１４　（’）リブレット）
および２　、．１５δ。

Ｃ，（４−フェニルブチル）−）リフェニルホスホニウ
ムブロマイド。トルエン３５０ｍ中１７）（４−プロモ
ブチル）ベンゼン１４５？トトリフエニルホスフイン】
７９ｆの溶液を窒素下に１６時間加熱還流する。次に混
合物を徐々に冷却し、エーテルを加えると表題化合物の
沈殿中を生ずる。これをベンゼン／エーテルで完全に洗
い、閏℃で減圧下に１８時間乾燥する。２６８９　、融
点１３９〜１４０℃。

ＮＭ製ｒ？Ｉ１３　　　（２−フェニルエチル）トリフ
ェニルホスホニウムブロマイド 調製例１の手順に従うが、（３−ブロモプロピル）ヘン
七゛ンの代わりに当量の（２−ブロモエチル）ベンゼン
を使用して、表題化合物が得られる。

、ＩＡｌ製例４　　　（２，２−ジメチル−；３−フェ
ニルプロピル）トリフェニルホスホニウム フロマイト ａ、（：（−ブロモ−２，２−ジメチルプロピル）ベン
セン−調製例２ｂの手順に従うが、４−フェニル−１−
ブタノールの代わりに当量の２．２−ジメチル−３−フ
ェニル−１−プロパノールヲ使用して、（３−ブロモ−
２，２−ジメチルプロピル）−ベンゼンが得られる。

’）、（２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル）ト
リフェニルホスホニウムブロマイド−Ｅ判例ｔの手＋１
１ｉに従うが、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わ
りに当量の（３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピル）
ベンゼンを使用して、表題化合物が得られる。

ｍ１ＢＩＩ１５（２−カルボキシエチル）トリフェニル
ホスホニウムブロマイド ３−ブロモプロピオン酸５０ｆ、）リフェニルホスフィ
ン８５．８ｒ　、およびアセトニトリル２５０−の混合
物を還流下にη時間加臥し、次にアセトニトリル１６６
−を蒸留によって除去する。残りの溶液を室温１で冷却
後、ベンゼン２５（１、ｍｒを加え、混合物を１６時間
放置する。析出する固体をろ過によって除去すると、表
題化合物１２（’１．５ｓＦを生ずる。融点１９７〜２
００’　；赤外線吸収は２９００．２６１０．２５４０
．１７４５、］６２０．１５８５．１４８５．１４３５
．１３８５．１３２５．１２３０．１１１０．７５０．
７２５、および６９０ｃｒｎＯＮＩＪＲのピークは２．
７〜３．３（広域）、３．５〜４．２（広域）、および
７．６〜７．９（マルチプレット）δ。

調製例６　　　ａ）（４−カルボキシブチル）トリフェ
ニルホスホニウムプロマイ ド ｂ）（６−カルボキシヘキシル）ト リフェニルホスホニウムブロマ イド Ｃ）（８−カルボキシオクチル）ト リフェニルホスホニウムブロマ イド 縛−例５の手覇に従うが、３−ブロモプロピオン酸の代
わりに当量の（ａ）５−ブロモペンタン酸、（ｂ）７−
ブロモへブタン酸、およヒ（Ｃ）９−ブロモノナン酸を
使用して、表題化合物（ａ）、（１））および（Ｃ）が
得らねる。

Ａ　判例７　　３α−ベンゾイロキシ−２β−カルボキ
サルデヒド−５α−ヒドロキシ −】０−シクロペンタン酢酸γ−ラ クトン（式Ｘ戊；Ｒ５１はフェニル） 図〆を参照。】、窒素下に乾燥ピリジン１３５−中の左
旋性（→３０−ヒドロキシー５０−ヒドロキン−４１−
ヨード−２β−メトキシ−メチル−１０−シクロペンタ
ン酢酸γ−ラクトン（イー・ジエー・コリー等、Ｊ、Ａ
ｍ、　Ｃｈｅｍ、　ＳＯＣ，９２巻３９７頁（１９７０
＜ｔ；　＞　）　７５＄１の混合物に、温度を約２０〜
４０°に保持するように冷却しながらベンゾイルクロラ
イド加、４−を加える。かきまぜを更に加分続ける。ト
ルエン約２５０−を加え、混合物を減圧下に濃縮する。

残留物を酢酸エチル１ｔに溶解し、】０チ硫酸、塩水、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水で洗う。酢酸
エチル溶液を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減圧下に
濃縮すると油９５りがつくられる。油を結晶化させると
、対応する３ｏ−ベンゾイロキシ化合物を生ずる。融点
８４〜８６℃；〔α几＋７（ＣＨＣｌ３）　；赤外線ス
ペクトル吸収は１７６８．１７２２．１６（Ｍｌ、１５
７０．０９０．１２７５．１２６５．１１８０．１１２
５．１０９０．１０６０．１０３０、および７１　Ｑ　
ｃｍ　−１゜ＮＭＲ（核磁気共鳴）のピークは２．１〜
３．４５．３．３．３．５８．４．３８．５．１２．５
．５１．７．１８〜７．５８、および７．８３〜８．ｏ
５δ。

２、ヨード基は次のように除去される。乾燥べ／セン２
４〇−中の上のベンゾイロキシ化合″ｅＩＩＪ６０２の
溶液に２，２′−アゾビス−（２−メチルプロピオニト
リル）約６０Ｗ１９を加える。混合物を１５°に冷却し
これにエーテル６００１１１／中のトリブチル錫ハイド
ライド７５２の溶液をかきまぜながら、約５℃で持続的
な反応を保持するような速度で加える。ＴＬＣの・１ｒ
とおりに反応が終了した時に、混合物を減圧トに油まで
濃縮する。油をスケリソルブＢ　６００　ｔｄおよび水
６００ｆＲ１と混合し、夏）分かきまぜる。生成物を含
有する水層を分離し、次いで酢酸エチル１５ＯＮｔおよ
び、水相を飽和させるに足る量の固体糊化ナトＩＪウム
と一緒にする。生成物を含有するようになった酢酸エチ
ル層を分離し、硫酸マグネシウム−Ｆで乾燥し、減圧下
に油まで濃縮する。沃素を含まない化合物３９　ｆ　ｏ
分析試料は１’（Ｘ〕Ｄ−９９゜（ＣＨＣｌ３　）を与
える。赤外線スペクトル吸収は１７７５．１７１５．１
ｆｉ００．１５８５．１４９０．１３１５．１２７５．
１１８０．１１１　Ｌ）、１０７０．１０５５．１０２
５、および７１５ｃＰｎ、ＮＭＲのピークは２．５〜３
．０．３．２５．３．３４．４．８４〜５．１７．５．
１７〜５．４．７．１〜７．５および７．８〜８．０５
δ。質量スペクトルのピークは２９０．１６８．１０５
、および７７゜；３．２β−メトキシメチル化合物は、
次のようにヒドロキシメチル化合物に転化される。窒素
下にジクロロメタン３２０耐中の上の沃素を含有しない
メトキシメチルラクトン（２Ｏｆ）の冷（０，５°）浴
液に、ジクロロメタン３２０　ｄ中の三臭化はう素２４
．８−の浴液を０〜５°で開会にわたって漱しくかきま
ぜながら滴加する。かきませと冷却を１時間続ける。反
応がＴＬｃに示されるとおりに終了するときに、水２０
０耐中の炭酸ナトリウム（７８９、モノ水利物）の溶液
を加える。混合物を０〜５゛で１０〜１５分かき普ぜ、
塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル層を分離する。

水層の追加の酢酸エチル抽出液を主酢酸エチル溶液と一
緒にする。−緒にした溶液を１水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に油の２β−ヒドロキシメチル化
合物の１８．ＩＳ’　ｔで濃縮する。分析試料は融点１
１６〜１１８１：　：　ｌ：ｃＸ）Ｄ−ｓｏ　（ＣＨＣ
ｌ３）　；　　赤外線スペクトル吸収は３４６０、】７
３５．１７０８．１６００．１５８０．１４９０．１３
２５．１３１５．１２８０．１２０５．１１１５．１０
９０．１０７０．１０３５．１０２５．７：う０．およ
び７２０゜ＮＭＲのピークは２，１〜３．０、：Ｌ５８
．４．８３〜５，１２．５．２〜５．４５．７．１５〜
７．５５および７．８〜８．０δ。

ｄ、　　表題の２β−カルボキサルデヒド化合物ハ次の
ようにつくられる。乾燥ジクロロメタン】５〇−とコリ
ンズ試薬（ジェー・シー・コリンズ（Ｊ・Ｌ：、ｊＯＬ
１ｉｎ８　）他、テトラヘドロン・レターズ第：３；３
わ３号（１９６８年）２８ｆ）の混合物に約１０゛で♀
素トに、ジクロロタタンス５０Ｉｌ！Ｉ！中の上のヒト
５、ロキシメチル化合物５．０２の冷（１０°）溶液を
激しくかきまぜながら加える。更に５分間かきまぜてか
ら、乾燥ベンゼン約１００−を加え、混合物をろ過し、
溶液を減圧下に濃縮する。ベンゼンで容量を約１５０−
にする。表題化合物の溶液を直接に使用する。繰返し実
験で、コリンズ試薬をその場でつくり、同様な結果が得
られる。

：Ａ製例７の手順に従うが、光学活性ヨードラクトンの
代わりに対応するラセミ化合物（イー・ジエー・コリー
等１．ｒ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　ＳＱＣ，９１巻５６７５
頁＜　１９６９年））を使用して、式ＸＸＶＩＩに対応
するラセミ化合物が得られる。

一製例８　　ジメチル２−オキソ−４−フェニルブチル
ホスホネート 一６５°のテトラヒドロフラン２．１を中のジメチルメ
チルホスホネート１１５．５ｇの溶液に、ヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液６６０−を加え、次
に゛テトラヒドロフラン２２５−中のエチルヒドロシ／
ナメート９３．５Ｆの溶液を加える。混合物を一６５°
で２時間かきまぜ、次に２５°でかきまぜを１６時間続
ける。酢酸７０−を加え、溶液を減圧下に濃縮し、残留
物を塩化メチレンと水の間で分配する。有機層を乾燥し
ご濃縮し、２１ＥＩＩ＋で蒸留すると、表題化合物１２
１．５９を生ずる。沸点１８４〜】９５２、質量スペク
トル２５６（Ｍ）。

調製例９　　ジメチル３．３−ジメチル−２−オキノー
４−フェニルブチルホスホネー ト １、テトラヒドロフラン１２５−中のジイソプロピルア
ミン１０１．２９の溶液にＯｏで窒素下に、ヘキサン６
２５−中のｎ−ブチルリチウムの溶液および次にイソ酪
酸１４　ｆを加える。混合物を０′で９０分かきまぜ、
次に一１５°に冷却し、温度を一５℃より下に保持しな
がら塩化ベンジル６０−を加える。混合物を２５°で４
時間かきオぜ、次にエーテルで希釈し、冷希釈塩酸で洗
う。有機相を塩水で洗い、乾燥し、濃縮して蒸留すると
、２．２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸４８２
を生ずる。

２．第１部の生成物４８ｇと塩化チオニル８２？を２時
間加執し、次に混合物を濃縮し、ベンゼン関ｍ／をｖＯ
え、混合物を濃縮して蒸留すると、２．２−ジメチル−
３−フェニルプロピオニルクロライド＋８．２ｙを生ず
る。

３、窒素下に一７５°でテトラヒドロフラン６００ＷＬ
ｌ中のジメチルメチルホスホネート６３２の溶液に、伽
変を一５５°より低くに保持しながらヘキサン中の１．
６Ｍｎ−ブチルリチウム３１２１を加える。テトラヒド
ロフラン中の２．２−ジメチル−３−フェニルプロピオ
ニルクロライド（第２部、４８．２２）の溶液を−Ｈ）
　ｒ以下の温度を保ちながら加える。混せ物をその温度
で２時間かきまぜ、次に温度を５℃にトるようにし、混
合物をこの温度で１６時間かきまぜる。酢酸２０−を加
え、混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル−塩化
メチレンの混合物（３：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）および重炭酸
す）　ＩＪウムの冷希溶液と一緒に振とうさせる。有機
層を分離し、塩水で洗い、乾燥して濃縮する。残留物を
ジエチルエーテルから結晶化させると、表題化合物６２
９を生ずる。融点４８〜５１−．　ＮＭＲノヒ−りＩｄ
７．２．３．８３、と：う、６４、：＋、２Ｓと２．９
．２．８および１．１３δ。

以下の実施例１〜１２は図Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥに示す化
合物類の製造を例示したもの、である。

実ｍ例１　　エンド−６−（４−フェニル−シス−１−
ブテニル）−エキソ−３−ヒ ドロキシビシクロＣ：４．１．０　）−ヘキサノ−エキ
ソ−２−酢酸、γ−ラク トン（式ＩＸ：Ｑは−（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５）図Ｂを参
照。ベンゼン１．２１を中にラクトンアルデヒドクエン
ビー６−ホルミル−エキソ−３−ヒドロキン−ビンクロ
〔３，１，Ｏ）−ヘキサン−エキソ−２−酢酸γ−ラク
トン（式■）（米国特許第３．７１１．５１５号、１９
７３年１月３日、式■；アール。

シー・ケリー（Ｒ，Ｃ，Ｋｅｌｌｙ　）等、Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

９５巻２７４６頁（１９７３年）　）　１ｏｏｒを溶解
する。

（３−フェニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブ
ロマイドとベンゼン３１を別のフラスコに別個に入れ、
これにヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１５チ溶液６
８５−を中程度の速度で滴加しながらかきまぜる。オレ
ンジ色の混合物を、添加が終了してから１戸時間かきま
ぜる。かきまぜをとめてから混合物を落付かせ、上澄み
液を吸−トげ、かきまぜながらラクトンアルデヒドのベ
ンゼン溶液に、１時間当り８００−ないし］（１００ｍ
の速度で、赤色が持続するオで加える。反応の進展はＴ
ＬＣで照合され、反応が終了してから、溶液を濃縮し、
スケリソルブＢ　（ＳＳＢ　）中の５ヂ酢酸エチルで詰
めたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ処理する。

溶離を次のように行なう。ｆｉｌ　ＳＳＢ中の５’１酢
酸エチル４　ｔ　、　＋２１　ＳＳＢ中の１０係酢酸エ
チル４　ｔ。

（３１ＳＳＢ中の１０チ酢酸エチル６　Ｌ　、　＋４１
　ＳＳＢ中の１５係酢酸エチル６ｔ１および１５１　Ｓ
ＳＢ中の５ヂ酢酸エチル８ｔ０所望の化合物を含有する
フラクション（３）、（１）、および（５１を一緒にし
て濃縮すると、油状表題化合物１５５？を生ずる。ＩＲ
吸収は］７７５、］　６００　。

１４９５．１２３０．１１７５．１０４５．１０３０．
９２０．７４５．７（）ＯｃｒＦＩ”−１、ＮＭＲのピ
ーク（ＣＤＣ１３）は７．０８．５．６．４．８．１．
１．２．２〜２．７．１．９２．１．２〜１．５８δ。

実施例１の手順に従うが、光学活性三環式アルデヒドラ
クトンの代りに、その化合物およびそのｆｌｌ、偉との
ラセミ体混合物を使用して、対応するラセミ体混合物が
得られる。

実施例２　　エンド−６−〔１但）、２（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−４−フェニルブチル）−Ｘ＊ ソー昌−ヒドロキシビシクロｒ：ｊ、］。

０〕−ヘキサン−エキソ−２−酢酸、 γ−ラクトン（式ＸｉＱは−（ＣＨａ）２”：’５）図
Ｂを参照。アセトン５００−と水加−中における実施例
１の式ＩＸ生成物１５５２の溶液に、テトラヒドロフラ
ン２．５−中の四酸化オスミウム２５０■を加える。ア
セトン２００−と水３１４　ｄ中のＮ−メチルモルホリ
ンオキサイド水和物９４Ｆの溶液を２５′の反応温度に
保持しながら反応混合物へかきまぜながら加え、混合物
をその温度で６．５時間かきまぜ、ＴＬＣで照合させる
とおりに反応を終了させる。

混合物を４０°の浴中で、真空下に濃縮し、アセトンの
ほとんどを除去する。残留物を１０係塩酸で３〜４のｐ
Ｈに酸性にし、次に酢酸エチルで抽出す石。

抽出液を塩水で洗い、乾燥して減圧下に蒸発させる。残
留物を塩化メチレンに溶解し、次にスケリノヤブＢ　（
ＳＳＢ　）中の６０４酢酸エチルを詰めたシリカゲルカ
ラムトでクロマトグラフィ処理する。

溶離は次のように酢酸エチルとＳＳＢで行なう。ｍ５Ｓ
Ｂ中の６０係酢酸エチル：Ｌ５　ｔ　、　＋２１　ＳＳ
Ｂ中の８０係酢酸エチル＋５１　、＋３１　ＳＳＢ中の
８０係酢酸エチル２８１、ｆｉｌ　ｓｓＢ中の８０係酢
酸エチル４　Ｌ　、　＋５１　ＳＳＢ中の８０壬酢酸エ
チル８１．および（６）酢酸エチル中のｌＯ壬メタノノ
ー＆５１゜フラクション（３）から表題化合物８８？が
回収される。赤外線吸収は３４３０．１７６０．１６０
０．１１９５．１４５０．１４１５．１３６０．１３３
５．１２９５．１２６０．１：４３ｆ１．１１８５．１
０９５．１０３０．９２５．７５０．７Ｑ５　ｉ　Ｎｈ
ｌｌＲのピークは（ＣＤＣ１３）　７．２．４．７５．
３．６５．２．５−：（，１，１，０−２，５６および
質量スペクトルのピークは３０２．１８０、ｌ！Ｍｌ、
　１４９．１２１．１０８．１０７．９３．９２．９１
．７９゜実施例２の手順に従うが、光学活性三環式ラク
トンの代りに、その化合物およびその鏡像とのラセミ体
混合物を使用して、対応するラセミ体混合物が得られる
。

実施例３　　エンド−６−〔１但）、２（Ｓ）−ジヒド
ロキン−４−フェニルブチルエチルオ ルトプロピオネート〕−エキソ−３ −ヒドロキシビシクロ（３，１，ｎ　）　−ヘキサ／−
エキソ−２−酢酸、γ− ラクトン（式Ｘｌ　；　Ｑは−（ＣＨ２）２　Ｃ５Ｒ５
；１（４１とＲ４２は−Ｃ２Ｈ５） 図Ｂを参照。実施例２のβ−グリコール式Ｘ生成物８８
２をベンゼン１１に溶解し、次に真空下に蒸発させる。

残留物にトリエチルオルトプロピオネート８７−および
ベンゼン１ｔを加オ、次にベンゼン約２５０１を真空下
の蒸発によって除去する。

ピリジン塩酸塩０．６２を加え、混合物を２５°で約１
時間放置する。トリエチルアミイ３滴を加え、次に反応
混合物を真空下に蒸発させると、油状表題化合物１１０
２を生ずる。表題化合物は、トリエチルアミンでプレス
ポットされ、５０％酢酸エチル−７クロヘキサン中で展
開されるシリカゲルトでＴ１．５７のＲｆ値をもつ。

実施例３の手順に従うが、光学活性三環式ラクトングリ
コールの代りに、その化合物およびその鏡像とのラセミ
体混合物を使用して、対応するラセミ体混合物が得られ
る。

実ｍ例４　　３α−（ホルミロキシ）−５０−ヒドロキ
シ−２β−Ｃ（３Ｓ）−３− プロピオニロキシ−５−フェニル− トランス−１−ペンテニル〕−１０ −シクロペンタン酢酸、γ−ラクト ン（式Ｘｌ　ｉ　Ｑは−（”Ｒ２）２　Ｃｅ　Ｒ５、Ｒ
１１バーＣ２Ｈ３） 図Ｂを参押。ぎ酸４４０ｄを無水酢酸８．８−と加分間
かき１ぜる。フラスコに乾燥窒素を流し、約１０°に冷
却する。次に実施例３の粗環式オルトフロビオネート式
ＸＩ生成物１１０２を激しくかきまぜたぎ酸中にすげや
く注ぎ、塩化メチレン約４０−でゆすぐ。かきオぜを４
分間続け、次に水酸化ナトリウム（ＩＮ、６００　ｍｔ
　）を加える。混合物を塩水１．５ｔで希釈し、塩化メ
チレンで抽出する。抽出液を重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液と次に塩水で洗う。混合物を乾燥して濃縮すると、
油を生ずる。

ＮＭＲのピーク（ＣＤＣ１３）は、７．８７．７．１．
５．５．４．６〜５．３．２．２および１．１゜この油
を次の実施例に精製せずに使用する。

実施例４の手順に従うが、光学活性環式ラクトンオルト
グロピオネートの代りに、その化合物およびその鏡像と
のラセミ体混合物を使用して、対応するラセミ体混合物
が得られる。

実施例５　　　：（ＣＸ、５ＣＸ−ジヒドロキシ−２β
−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキン−５− フェニル−トランス−１−ペンテニ ＃）　−１０−シクロペンタノ酢酸、 トリオール酸（式ＸＴＶ　：　Ｑは−（ＣＨ２）２Ｃり
Ｈｂ）図Ｂ、ｌ！：Ｃを参照。実施例４の粗ラクトン生
成物をメタノール８７５−と混合し、次に１Ｎ水酸化ナ
トリウム８７５コを加え、混合物を５℃で１時間かきオ
ぜる。混合物を減圧下に４０°浴中で約９００−に濃縮
する。次に混合物を塩化す）　ＩＪウムで飽和させ、約
Ｉｆｆに冷却する。水溶液を酢酸エチルで覆い、たえず
かきまぜて冷却しながらｐＨ５までｌＯ係りん酸によっ
て徐々に酸性化する。相分離をし、酢酸エチルで抽出す
る。水相を再び酢酸エチルで〜い、さらに１０係りん酸
でｐＨ４に酸性化する。相分離をし、再び酢酸エチルで
抽出する。−緒にした有機抽出液を塩水で洗い、乾燥し
、ろ遭して、結晶化が十分に始オるまで回転蒸発器上で
濃縮する。混合物を一１０゛で１６時間冷凍する。結晶
をろ過し、全酢酸エチルースケリソルブＢ（３：１）〒
洸い、５０°で真空下に乾燥させると、表題化合物５７
　、！Ｍ’を生ずる。融点１２５〜１２７℃。ＩＲ吸収
（マル）は：（３１１（１，３２６０，２７３０，２６
６０，２６３０１１７１０，１６００、目９５．１３５
０．１３．１０．１３０５．１２７５．１２４０．１１
９５．１１２５．１０７５、Ｉ　ｆ１５１１．１０３５
．９９５．９７０．９６５．９４０．７５（）、７００
ｃｒｎ−１゜ 実施例５の手順に従うが、光学活性ラクトンの代りにそ
の化合物およびそのφ像とのラセミ体混合物を使用して
、対応するラセミ体混合物が得られる。

実施例６　３α、５α−ジヒドロキシ−２β−〔（’５
ｓ）−３−ヒドロキシ−５− フェニル−トランス−１−ペンテニ ル」−１０−シクロペンタン酢酸 γ−ラクトン（式ＸＩ；Ｑは−（Ｃ”２）２　ＣｏＨ：
　）図Ｃを参−０実施例５で得られる結晶性トリオール
酸（１４，４ｔ）トクロロホルム４５（１−を含有スる
フラスコに、塩化メチレン中のどリジン塩酸塩飽和溶液
５−を加える。混合物をかきオぜ、ラクトンｘＮの形成
が終了したことをＴＬＣ（酢酸：メタノール：クロロホ
ルム−１ｎ　：　ｉｎ　：８０　）が示すオで、加銚還
流させる。次に混合物を室温に冷却する。

表題化合物を単離せず、粗生成物を次の実施例に直接に
使用する。その融点け５１〜５３℃ｏＩＲ吸収（マル）
は３３２０．１７６５．１６６５．１６２５．１６００
．１４９５．１１６０．１０８５、］　１１６０．１０
４０．１０００．９７０．７００ｃＷＩ０実施例６の手
順に従うが、光学活性トリオール酸の代りに、その化合
物およびその侠偉とのラセミ体混合物を使用して、対応
するラセミ体混合物が得られる。

実ｍ例７　３α、５α−ジヒドロキシ−２β−［（３８
）−３−ヒドロキン−５− フェニル−トランス−１−ペンテニ ル〕−１０−シクロペンタン酢酸、 ｒ−ラクトン、４．３７−ビス（テトラヒドロピラニル
）エーテル（［ＸＸｌ１Ｑは−（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ５、
Ｊけテトラヒドロ１ｉＺＪＥｆ参照。２５°で実施例６
の生成物にジヒドロキシピラン５０−および塩化メチレ
ン５ゴ中のピリジン塩酸塩の飽和溶液を加える。ＴＬＣ
！（５０％酢酸エチルースヶリソルブＢ）によって照合
された時にビステトラヒドロピラニルエーテルの形成が
終了するまで混合物を２５°でがきオぜる。反応混合物
を重炭酸す）　ＩＪウム飽和溶液、次に塩水で洗い、乾
燥し、ろ過して液体を真空下に濃縮する。油３□１２が
得られる。ＩＲ吸収は１７７５．１４４０．１４２５．
１３３５．１１９５．１１５０．１１２０１１０７０．
１０３０．１０１５．９７０．９１０１９（）０．８６
５．８１５．７５５、および７０５ｃＩｎ−１゜実施例
７の手順に従うが、光学活性ラクトンの代すニ、その化
合物およびその鏡像とのラセミ体混合物を使用して、対
応する混合物が得られる。

実施例８　　３ＣＸ、５（Ｘ−ジヒドロキシ−２β−［
：（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５− フェニル−トランス−１−ペンテニ ル］−１０−ノクロペンタンー了セ トアルデヒドーγ−ラクトール、 ４．３’−ビス（テトラヒドロピラニルエーテル（式；
Ｕ　；　Ｑ　ｔｒ！　−（ＣＴｏ）２ｃａＨ：。

Ｊはテトラヒドロピラニルおよび 図Ｅを参照。−５０゛のトルエン１５０　＋ｗ／中にお
ける実施例７の生成物３．１ｆの溶液にジイソブチルア
ルミニウムハイドライド（１５Ｃ１ｔ／、トルエン中の
１０係溶液）を１５分にわたって加える。ＴＬＣ（５Ｑ
％酢酸エチルーシクロヘキサン）によって照合される時
に反応が終了するまで、反応混合物を更に１０分間かき
まぜる。反応混合物を冷却浴から除去し、テトラヒドロ
フラン６０−と水６０−の混合物を１０〜１５分にわた
って徐々に加える。混合物が室温に達するまでかきまぜ
る。混合物をろ過し、フィルタ−ケーキをベンゼンで洗
う。ろ液を塩水で洗い、次に乾燥して、真空下に濃縮す
る。油状ラクトール生成物３１２が得られる。ＩＲ吸収
は３４００．１４４ｏ、＋：ｔ＋ｏ、１２００、月７５
．１１２０．１０７０Ｊ０２０．９７０．８７０゜８１
５．７３５、および７（１０ｃｍ−１゜実施例８の手順
に従うが、光学活性式ＸＸ■化合物の代りに、その化合
物およびその鏡像とのラセミ体混合物を使用して対応す
るうセミ体混合物が侍らねる。

ア卿ｆｆす９　１７−フェニル−］］８訓、加−トリノ
ールーＰＧＦ２、１１　、１５−＝ビス（テトラヒドロ
ピラニル）エーテル（式ＸＸＩ　ｉ　Ｑは−（ＣＨ２）
２Ｃ６Ｈ５、ＪはテトラヒドロビＡは−（ＣＨ２）３　
　） 図Ｅを参照。実施例８の油状ラクトール生成物（３＋　
９　）をジメチルスルホキシドあ−に溶解する。

別にジメチルスルホキシド３２〇−に♀素雰囲気下に水
素化ナトリウム（１８，９ｆ　、　５０４分散液）をが
きまぜながら加え、混合物を加献し、反応が終了する−
まで６０〜７０°で反応させる。反応混合物をＩｎ　℃
に冷ａし、カルボキシブチルトリフェニルポスポニウム
ブロマイド（調製例６．８７９）を加え、その間温度を
３５°　より低くに保持すると、ウィティツヒ反応溶液
を形成する。この溶液を１５℃に冷却し、次に１５分に
わたってラクトール溶液を滴加し、その間ｉｔを１５〜
３０゛に保持する。この反応混合物をかき１ぜ、ベンゼ
ン８００＠／と混合し、水を添加して冷却し、次にこれ
に水ｆ’ｉ５０　ｄ中の硫酸水素カリウム嵯）２の溶液
を振とうしながら加オる。相を分離させ、有機（ト）相
を除去し、水相をベンゼンで洗い、有機相を一緒にする
。−緒にした有機相を水洗し、乾燥し、ろ溝して濃縮す
る。生ずる油状□生成物を酸洗いしたシリカゲル３５ｉ
ｌ　ｆ上でクロマトグラフィ処理する。溶離はｒｌｊ　
ＳＳＢ中の関係酢酸工ｆ　ルＩ　、７５１　、１２１　
ＳｓＢ中ノコノ３３係酢酸エチル０２ＦＭ　、　１．’
（ｌ　ｄｓＢ中）４０係酢酸エチル２１　、　ｆ、１１
　ＳＳＢ中のヌ）係酢酸エチル（’１．５　ｔ、（５１
ＳＳＢ中の関係酢酸エチル１．５７．および（６１ＳＳ
Ｂ中の関係酢酸エチル２１で実施される。フラクション
（３１と（４１け表題化合物５２を生ずる。フラクショ
ン１１１と（２）、およびフラクション（５）と（６）
からの再結晶生成物を同一条件下１／（再クロマトグラ
フィ処理し、表題化合物の追加２．４５９が得られる。

望む生成物のフラクショ／を一緒にし、３５〜４（Ｉの
真空下に濃縮し、青味がかった黄色の油２６．４９が得
らねる。ＮＭＲのピーク（ＣＤＣ１３）は７．２．６．
３．５．３〜５．７．４．７、および；３．：う〜４．
２δ。

瞥蒔ヅヂ・１フの手順に従うが、光学活性ラクトール生
成物の代りに、その化合物およびその鏡像とのりセミ体
混合物を使用して、対応するラセミ体混合物が得られる
。

１１１−３吏Ｗ七坪−１７−フｘ　二Ａ／　−１８、１
９、２ｎ　−）リノル−ＰＧＦ２ｏｌ（式ＸＸＩＶ　；
　Ｑ　ｌ”ｔ−（ｃＨａ）ａｃａＨ５ｑＡは−（ＣＨ２
）３−） ＬＫＩ　Ｆを参照。’？２−ｅ＊・Ｉ’Ｊの１７−フェ
ニルＰＧＦ２ｏｌビス（テトラヒドロピラニル）エーテ
ル生成物６．９５Ｖを酢酸８０−に溶解し、この溶液を
水４ｏＩ１１／とテトラヒドロフラン４−で希釈する。

溶液を４０℃に加熱し、このｆｋ？、ＷＫ４時間放置す
る。次に溶液を鳴水４５０−で希釈し、クロロホルム１
（１０，ｊ分ｔで４回抽出する。始めの：（抽出液を一
緒にし、塩水で３回洗う。−緒にした塩水洗浄液を第４
のクロロポルム抽出液で逆洗浄する。クロロホルム抽出
液全部を一緒にし、乾燥し、ろ過して濃縮すると、油を
生ずる。油を塩化メチレン中に溶解し、ＳＳＢ中の５０
’ｌ酢酸エチルと一緒に詰めた酸洗いされたシリカゲル
１５０２上でクロマトグラフィ処理する。

溶離を次のように行なう。ｌｌｊ　ＳＳＢ中の５１１酢
酸エチル５１１１１　ｍ／、ｆ２１　ＳＳＢ中の７５壬
酢酸エチル５００１１／、＋３１１ｎＯ％酢酸エチル５
００−１（４）酢酸エチルと２．５チメタノール２５０
−１（５）酢酸エチルと２．５係メタノール２５（ｌｄ
、、（６）酢酸エチルと５壬メタノ−２５００−１（７
１酢酸エチルと７．５壬メタノール５００−１および（
８）酢酸エチルと１０係メタノール５（１０−。フラク
ション（５）、ｆ６）、’゛罫よび（７）は所望の１７
−フェニルＰＧＦ２０表題生成物１．９７４９を生じる
。フラクション（４）と（８１を再クロマトグラフィ処
理すると、所望の１７−フェニルＰＧＦ２０表題化合物
１．３（１２９が得Ｃ）わる。蒸発後の生成物は非常に
粘性なほぼ無色のゴムである。これを酢酸エチル−９Ｓ
Ｂから再結晶する。融モア９〜８０℃を有し、ＩＲ吸収
（マル）は：４４　：（ｎ、３３４０．２９５０１）、
　２６３ｎ、１６９５．１６ｏＯ，１４９！’ｌ、】２
７５．１２４５、】１００．１０００．９７５．６９！
Ｍｙ＋＋−１゜ＮＭＲのピーク（ＣＤＣ１３）は７．２
．５．６８．５．４５、および４．１δ。

常坩例ＩＯの手順に従うが、光学活性１７−フェニルＰ
Ｏド２ｏｌビス（テトラヒドロピラニル）エーテル□　
の代りに、その化合物およびその鏡像とのラセミ体混合
物を使用して、対応するう七ミ体混合物が得られる。

実施例１１１７−フェニル−１８、１９、加−トリノー
ル−ＰＧＥ２．　Ｉｔ　、　＋５−ビス（テトラヒドロ
ピラニル）エーテル（式ｘｘｖ　；　Ｑは−（ＣＨ２）
２Ｃ６Ｈ５、Ｊはテトラヒドロビー（ＣＨ２）３−　） 図Ｆを参照。実施例９の１７−フェニル”ＧＦ２（Ｘビ
、ス（テトラヒドロピラニル）エーテル生成物５．７２
をアセトン１０〇−中に溶解し、溶液を一１０’に冷却
する。溶液をかきまぜ、この温度に保持しながら、ジョ
ーンズ試薬（５ｄ；Ｈ２ＳＯ，２３−中にｃｒｏ３２６
．７ｆを混合し、水で］ｏｏ−にして調製）を５分間に
わたって滴加する。ＴＬＣによって照合される時に反応
が終了するまで、反応混合物を１ｏ分間かきまぜる。次
にイソプロピルアルコール３１を加え、反応混合物を更
に５分間かきまぜる。次に水２００−を加え、反応混合
物を塩化メチレンで３回抽出する。−緒にした抽出液を
塩水で洗い、乾燥して沖過し減圧下に濃縮する。表題化
合物の黄色い油５．９２が得られる。これを次の実施例
において精製せずに使用する。

実施例】１の手順に従うが、１７−フエニ↑ＰＧ　Ｆ　
２゜ビス（テトラヒドロピラニル）エーテルの代りにそ
の化合物およびその鏡像とのラセミ体混合物を使用して
、対応するラセミ体混合物が得られる。

実施例１２１７−７エニルー１８．１９．２０−トリノ
ルＰＧＥ２　（式ＸＸ■；　Ｑ　ｔｄ　　（ＣＨ２）２
”６Ｈ５、ＩＸＪ　Ｅを参照。実施例１１の１７−フェ
ニルＰＧＥ、ビス（テトラヒドロピラニル）エーテル生
成物５．９９を酢酸印−に溶解し、この溶液を水３０−
およびテトラヒドロフラン３−で希釈する。溶液を４０
°に加執し、この温度に４時間放置する。次に溶液をｔ
Ｍ水（３５０ｍｌ　）で希釈し、塩化メチレン各７５−
で３回抽出する。３抽出液を一緒にし、塩水で３回洗う
。−緒にした塩化メチレン抽出液を乾燥し、ろ過して濃
縮する。溶液をＳＳＢ中の５０係酢酸エチルで詰めた酸
洗いシリカゲル１００ｆ、トでクロマトグラフ・イ処理
する。溶離は次のように行なわれる。

（ｌＨＳＳＢ中のヌ〕壬酢酸エチル５００−１（２）Ｓ
ＳＢ中の印チ酢酸エチル５００　ｍ　、　＋３１　ＳＳ
Ｂ中の８０係酢酸エチル５００−１（４１］＋ｌＯ係酢
酸エチル２００−１＋５＋１ｎｏ％酢酸エチル１００　
ｍｌ、　ｆ６１１＜１０　％酢酸エチル７００−１（７
）酢酸エチルと５チメタノール３１ＪＯｄ　、　ｆ８ｊ
　酢酸エチルと５チメタノール２００　ｍ　、および（
９）酢酸エチルと１＋１４メタノール５００−。フラク
ション（６）と（７）は１７−フェニルＰＧＥ２表題化
合物を含有する。これを無水エーテルから再結晶させる
と、］　、２３ｆを生ずる。フラクション（５）、（８
）、および（９）を再クロマトグラフィ処理すると、追
加量の１７−フェニルＰＧＥ２表題化合物がつくられ、
これを無水エーテルから再結晶させるとｎ、２６ｆを生
ずる。−緒にした生成物１．４９５１を酢酸エチル−８
ＳＢから、木炭を使用して再結晶させる。融点９５〜９
６℃、ＮＭＲのピーク（ＣＤＣ１１）は７．２．６，３
．５．６．５．３５、および４．１δ。

実施例１３　　　（１５Ｒ）　−１５−メチル−１７−
フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２ｏ。

メチルエステル （１５８）−１５−メチル−１７−フェニル−１８，１
９，２０−）リノルーＰＧＦ２．　。

メチルエステル １．４−ジオキサン３０−中の１７−フェニル−ＰＯＦ
、。

１．１６５　Ｆの溶液に２．３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−１，４−ベンゾキノン８１フ智を加える。反応
混合物を窒素雰囲気下に２５−で７２時間がきまぜる。

混合物をろ過し、固体を塩化メチレンで洗う。溶袖を濃
縮し、酢酸エチルとスケリソルブＢ（５１１：、メ））
で詰めた酸洗いシリカ１４ｎｊｈでクロマトグラフィ処
理する。溶離は（１１酢酸エチルとスケリソルブＢ（５
０：関）３ｔ、ｆ２１酢酸エチル３ｔ、および（：３１
酢酸エチル３ｔと１０　％メタノール１ｔである（１０
０−フラクション）。溶離フラクション１６〜７；つを
−緒にし、木炭フィルターで処理し、１５−ケト−１７
−フェニル−１８、１９、題−トリノル−ＰＧＦ、、α
１．０４５　？に濃縮する。

テトラヒドロフラン中の１５−ケト−１７−フェニル−
ＰＧＦ２．の溶液にヘキサメチルジシラザンｎＩ！！／
とトリメチルクロロシラン５−を加え、混合物を窒素下
に５℃で１８時間かきまぜる。溶液を濃縮し、残留物を
キンノン中に溶解し、ろ禰して濃縮すると、油状生成物
、１７−フェニル−１８、１９、加−トリノル−ＰＧ）
Ｉ゛２Ｃｘのトリメチルシリル誘導体１．６２を生ずる
。

油状生成物をジエチルエーテル５０−中に溶解し、窒素
−１に０゛に冷却し、これに３Ｍエーテル性メチルマグ
ネシウムブロマイド１．５−を滴加する。反応混合物を
室温まで暖まるようにし、ケト／が残っていないことを
ＴＬＣによって確かめる。混合物を塩化アンモニウム飽
和水溶液および水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機層を塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、第三級
アルコール１．６２、すなわちｃ−１５エピマー類の（
１５Ｒ）−１５−メチル−１７−フェニル−１８，１９
，２１１−）リノルＰＧＦ２αと（１５Ｓ）−１５−メ
チル−１７−フェニル−ｎ（、＋９　。

Δ）−トリノル−ＰＧＦ２ｃｘの混合物を生ずる。

エピマー類混合物をエタノール６０−中に溶解し、水４
０−で希釈し、室温で３時間かきまぜる。エタノールを
除去するために溶液を濃縮しく最高湯度３５）、残留物
に重硫酸カリウムを加え、次に混合物を酢酸エチルで抽
出する。有機層を塩水で洗い、乾燥して濃縮し、次にエ
ーテル性ジアゾメタンでエステル化する。生成物を、１
０チアセトンおよび塩化メチレンで詰めた中性シリカ１
５０　ｆ上でクロマトグラフィ処理し、ｉｌｌ　Ｉｌｌ
　％アセトンと塩化メチレン３　Ａ　、　１２１４０４
アセトンと塩化メチレン３１１および＋３＋５ｆ）％ア
セトンと塩化メチレン２１を使用して溶離する（１００
ＷＬｌフラクシヨン）。フラクション８〜５８を一緒に
すると、（１５Ｒ）−１５−メチル−１７−フェニル−
１８、１９、加−トリノルーＰＧＦ□メチルエステル１
６１岬を生ずる。ＩＲ吸［Ｆｉ３３８０．１７３５．１
６００．１４９５．１４５５．１４４０．１３７０．１
２２５．１１７０、１１５５．１１２０．１０９５．１
０６０．１０３０．９７５．９２５．７５０、および７
Ｑ　５　ｅｙｙｒ−”。ＭＭＨのピーク（ＣＤＣ１３）
Ｆｉ７．１９．５．７５〜５．０５．４．３０〜３，７
０．３．６２．１．３２６０持続的な溶離は生成物２２
０　＊を生じる。これを酢酸エチルースケリンルプＢか
ら再結晶させると、１５　ｆｉｌ　−１５−メチル−１
７−フェニル−１８，１９，２１１−）リノルｐＧｌ、
、メチルエステル８８ｗ１ｇを生ずる。ＩＲ吸収はｚ２
ｅｏ、１７３０．１６００．１５８５．１４９５．１３
１５．１２２５．１】７５．１１０５．１０４０，９７
５．９１０，７４５，７４０、および７９０５ｍ−’。

ＮＭＲのピーク（ＣＤＣＩｍ）は７．４５〜７．１０．
５．８５〜５．３０．４．３０〜３．８０．３．６８お
よび１．３８ａ。

本発明は特許請求の範囲に記載の方法であるが、以下の
態様を包含する。

１、ｌ）　階（ｅ）　カ、グリコールをオルトエステル
と反応させて光学活性の環式オールジエステル又はこの
エステルとその鏡儂とのラセン化合物をつくり、次に環
式オルトエステルをぎ酸と反応させて光学活性のジオー
ルジエステル、又はこのエステルとその債儂とのラセン
化合物をつくり、かつ前配りオールジエステルのアシル
基を水素と置換することからなる、特許請求の範囲第２
４に記載の方法。

２、グリコールがエンド立体配置にある、前記第１項の
方法。

３、段階（ｃｌがグリコールをぎ酸と反応させて光学活
性のグリコールのリホルメート、又はこの化合物とその
傭イ蒙とのラセン化合物をつくり、次にジホルメートの
ホルミル基を水素と着換することからなる、特許請求の
範囲第１項に記載の方法。

４、グリコールがエンド立体配置にある、前記第３項の
方法。

５、段階（Ｃ）が、グリコールをオルトエステルと反応
させて光学活性の環式オルトエステル又はこのエステル
とその鏡慢とのラセき化合物全つ〈抄、次に環式オルト
エステルをぎ酸と反応させて、光学活性のジオールジエ
ステル又はこのエステルとその債儂とのクセ２化合物を
つくり、かつジオールジエステルのアシル基を水素と置
換することからなる、特許請求の範囲第２項に記載の方
法。

６、グリコールがエンド立体配置にある、前記＄５項の
方法。

７、段階（ｃ）がグリコールをぎ酸と反応させて光学活
性の＠紀グリコールのジホルメート、又はこの化合物と
そのａｍとのラセオ化合物をつくり次に＃紀ジホルメー
トのホルオル基と水素と着換することからなる、特許請
求の範囲第２項に記載の方法。

８、グリコールがエンド立体配置にある、前記第７項の
方法。

出−人　　ジ　アツプジ冒ン　カンパニー代理人　弁珊
士佐々井彌太部 債せ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中人は低級アルキレンでありＱ　Ｖ−ｊ　−ＣｔＨ
   ２ｔである）であり、Ｊはテトラヒドロフラニルであり
   、Ｍ’ｔｉ　　／’−兄はＲａ”’ＯＪ　（Ｒｓは水素
   Ｒ，ＯＪ で、Ｊは上記定義のとおり）である〕の光学活性化合物
   またはこの式とその一偉とのラセミ化合物から出発し、
   かつ化合物をＯＪ基からヒドロキシ基への転化にかける
   ことからなる、〔式中Ａ、Ｑ、〜→トド←ｈｔｄ上の定
   義のとおりであり、かつＭは〆゛・。−たは８Ｉ＼。□
   （Ｒ，は上聞定義のとおり）である］の光学活性化合物
   、■はこの式とその一イ蒙とのラセミ化合物の製法。 ２、　　ｔｌＬｌ 〔式中〜はエキソ又はエンド立体配置でのこの部分のシ
   クロペンタン環に対する結合を示でありここで−（ｔｋ
   ｌ、ｔ−は低級アルキレンであリ、φはフェニルである
   ］のウイテイツヒ試薬と反応させてアルケンを生成せし
   め、ｔｂｌ　　アルケンをヒドロキシル化してグリコー
   ルを生成せしめ、 （Ｃ）、ヒｄピグリコールを転化してＳおよびＲ立体配
   置の二環式ラクトンジオールを生成せしめ、 （ｄ）　　８およびＲ立体配管の上４ジオール拳を分呻
   し、 （８１上４ｅジオールのヒドロキシルの水素をブロッキ
   ング基で置換して、ビスエーテルを生成せしめ、 （ｆ）　　ラクトンのオキソ基をヒドロキシ基に還元し
   、 （ｇｌ　　式φ、Ｐ＝ＣＨ−ム−ＣＯＯＨＣ式中φは−
   Ｆの定義のとおりであり、またＡは低級アルキレンを表
   わす〕の化合物によるウイテイツヒアルキル化を行ない
   、 （ｈ）９−ヒドロキシをオキソへ酸化し、かつ（１）ブ
   ロッキング基を水素でｔＩＦ換してヒドロキシ基を生成
   せしめる段階からなる、 Ｉ 〔式中Ｍは　ｌ・　又は　・′＼　（Ｒ，、は水素でＲ
   ３’０１（Ｒ，ＬＯＨ ある）であり、ＡおよびＱＨＩの定義のとおりである〕
   の光学活性化合物またはこの式と十の＃像とのラセミ化
   合物の製法。