JPS58173556A - 血液浄化装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本実ｖｉ４ｒｔ、血液の浄化装置に関し、さらに詳しく
は、血液から高分子蛋白を除去するに際し、血液処理期
間中高い血液処理能力と分離性能を保持し、かつ従来の
ように多Ｓ類の異なつ九孔径の膜奢内蔵し九フィルター
を用いることなく血液浄化を行う、膜による血液浄化装
置に関する。

近年、腎炎、グツドパスチャー症候群、特発性血小板減
少性紫斑病、重症筋無力症、リウマチ、高ガンマグロブ
リン血症、癌、糖尿病、高ガンマグロブリン血症、高脂
血症、レイノー病、薬物中毒、肝不全など免疫系の異常
、異常代謝産物、毒性物質の増加に起因すると考えられ
るこれら各種疾患の治療に、血漿交換療法が用いられて
いる。

か＼る疾患においては、例えば糸球体腎炎では、循環血
液中にある免疫複合体が腎に沈着し、障害を与える丸め
、血液中の抗体、免疫複合体や炎症反応に伴うフィブリ
ノーゲンなどの中間産物等の除去が有効と考えられてい
る。またグツドパスチャー症候群では、抗ＧＢＭ抗体の
血中レベルを低下させ、血漿中の補体、凝固因子の除去
が望まれ、また重症筋無力症では、神Ｉｉ！に接合部に
おけるアセチルニリンレセプターに対する抗体、すなわ
ち免疫グロブリンの除去、高脂血秦では血液中の低比重
リボ蛋白の除去、レイノー症候群ではフィブリノーゲン
、マクログロブリンの除去などにより症状の抜食および
治療、効果がみられている。

これら疾患における血液中の病因物質または障害物質は
蛋白質源であり、かっ血ｔ＆透圧の維持、イオン、物質
の運搬など生体にとってＸ賛な細管し、かつ血漿蛋白質
の６０〜８０％を占める分子量６６．０００（分子サイ
ズａｓｘｘｓｏＸ）のアルブミンよシも分子量の大きな
物質が多いと言われており、例えに免疫グロブリン、フ
ィブリノーゲン、ａｔ〜マクログロブリン、免疫グロブ
リンと抗原物質、補体との結合物質、すなわち免疫被合
体、低比重リボ蛋白など少なくとも分子量百方以上の物
質、好ましくは分子量１６万近辺のα−グロブリンの除
去が望まれる。

血漿交換療法では、患者から取出された血液金遠心分離
器または膜による血漿分離器を用いて血球成分と血漿に
分離し、アルブミンおよびこれら病因物質または障害物
質などの不要成分を含む血漿の総てと、正常血漿をはソ
等量交換し、患者に血球成分と共に返還するものである
。か＼る血漿の分離交換は、短時間に大量の血漿を頻繁
に交換する必要があり、通常１．５〜３時閲で３〜６Ｌ
もの血漿を交換している０か＼る血漿交換療法には、ア
ルブミンを主体成分とする大量の新鮮血漿が必要である
が、新鮮血漿は極めて高価で、かつ供給量の制約および
肝炎感染などの危険を伴うなど、将来、か＼る治療法の
発展の障害となる問題が数多く存在する。

したがって、これら問題の解決のために、自己血唆中の
不要成分のみを分離除去し、アルブミンなどの有用成分
を捨てることなく回収し、体中に返還する方法が考えら
れ、これによって高価な他人の新鮮血漿を使用せず、か
つ肝炎の危険もなく、治療効果を一段と促進させること
が可能となる。

か＼る方法の一つとして、最も経済的で、手軽に安全で
、かつ連続的に大量の血漿を処理するものとして、血漿
中の大きさの異なる２種以上の物質を膜によって分離除
去、回収するカスケード・フィルトレージョンが一般に
知られている。

しかし、か＼る方法においては、先ず血液を血球成分と
血漿成分に分離するだめの膜を内臓した血漿分離器を第
１Ｒフイルターとして使用して血漿分離し、次に分離さ
れた血漿中の高分子蛋白質を分離除去するため、ｍ１段
フィルターより孔径の小さい別種の膜を内蔵したフィル
ターを第２段フィルターとして使用して濾過し、しかる
後、骸膜を通過した高分子蛋白質が除去された浄化血漿
を上述の血球成分と合流させている。

したがって、か＼る方法は経済的で肝炎などの危険もな
い優れた治療法であるにもか＼ゎらず、各々孔径の異な
る膜を内蔵した２種のフィルター、すなわち、第１段フ
ィルターと嬉２Ｒフィルターを使い分けて使用する必要
があり、そのために膜およびフィルターの多品種化およ
びフィルターコストの増加、さらにはフィルターの取扱
い貯蔵など数多くの問題があり、か＼る膜による血液浄
化法は一般には用いられにくいのが現状である〇か＼る
従来の膜分離法による血液浄化の関越点を解決するため
に、それらを簡略化し、かつ優れた分離効果を得る方法
、装置にっき樵々検討を重ねてきたが、基本的には従来
の方法、すなわち、第１段フィルターは孔径の大きなａ
を用いて血液中の血球、とｍ＊を分離し、次に第２段フ
ィルターは孔径の小さ表膜を用い血秦中の大きさの異な
る２種以上の蛋白質を分離して得た浄化血漿を前述の血
球成分と合ＩｉＬ″：５せるという従来の方法、装置の
域を脱することができず、結局、少なくとも２種類の各
鳥異なったフィルターを必要とするコストの掛かる装置
となることが明らかとなった。

したがって、ここに、か＼る従来の発想および考え方金
転換させ、構造の異なる膜とその使い方について徹底的
に研究した結果、驚くべきことに、その両膜面における
分画分子量に、濾過方向性を有する濾過膜、例えば両膜
面に＄Ｐする平均孔径の異なる膜を用いたフィルターに
おいて、血液を孔径の大きい方から流して血球成分と血
漿成分に分離し、引続いて該分ＪＩｌｌ血漿を逆に線膜
の平均孔径の小さい方から大きい方に流すことによって
、血漿中の高分子蛋白質を分離し、アルブミン、水、電
解質などの低分子量物質を通過させ、血球成分と合流さ
せて血液を浄化させりることを見出した。

か＼る膜を組込んだ同一種の膜分離装［を第１段フィル
ターと第２段フィルターとに使い分けることで、従来問
題となっていた各々孔径の異なる２種の膜を内蔵した装
置を組合せるといった繁雑性が一挙に解決できると共に
、コスト低減が可能な画期的な膜による血漿浄化装置と
なることを見出した。

すなわち、本発明は、血液から血漿成分を分離するため
の血漿分離膜と、膜分離された血漿成分を分画する丸め
の血漿分画膜とを有する血漿浄化装置において、該血漿
分離膜および血漿分画膜が分画分子量のＶ過方向性を有
する同一種の膜であシ、血漿分離膜における血漿成分は
分画分子量が大となる濾過方向に濾過され、血漿分画膜
における分画血漿成分は分画分子量が小となる一過方向
に濾過されるようになされていることを特徴とする血液
浄化装置に関するものである。

以下、図面によって詳細を説明する。第１図は従来の膜
を用いた血液浄化装置の１例を示す説明図である。人体
“から採取された血ｉｌｌは・血液回路２、ポンプ３を
経由して第１段フィルター、例えハ孔１１０．２μのセ
ルー−スア竜テート中空糸膜による血漿分離器（嚢晶名
、プラズマフａ−、旭メディカル社ａｌｌ）４によって
血球と血漿に分離され、次いで鋏分離血漿は血漿導入開
路５からポンプ６を経由して、血漿分離Ｉｉ４よシも孔
径の小さな膜を有する膜分離器７に送られ、ことで膜を
通過しない血漿中の高分子蛋白質は排出回路８から外部
へ排出され、アルブ建ン、水、電解質などの低分子量物
質は膜を通過して回ＩＫ回路９から混合室１０に導入さ
れ、血球成分１１と混合されて導出回路１２から外部へ
導出される。か＼る従来の装置において社、各々孔ｌＫ
Ｏ異なる膜を内蔵し′＃−２種類のフィルター４．７を
必要とする０ 第２図は本実ａｍ＊ｏ−実施例を示す説明図で、血ｔ１
は血１１回路２、ポンプ３を経て、本発明の第１の装置
１３１に入るｏ　ｍｍａ第１の装置１３のノズル１４０
口１５から装置内に入シ、膜１６からなる流路１７を流
れる０か−る膜１６は、その両末端が容量１８とポリウ
レタンの如き接着剤１９で液密に接着されていて、血液
から血漿成分な分離するための血漿分離膜として作用す
るが、鉄膜において血漿成分の分画分子量が大となる方
向ＫＶ過される面倒、例えば孔径の大なる面倒に血液が
流れるよう流路１７が設定されている。か＼る流路１７
を血液１が流れる過程で、血漿２０と血球２１に分離さ
れ、血球はノズル２２０口２３から血球回路２４に出て
行く一方、血漿は血漿室２５に溜り、口２６から血漿＠
１ｌＩ２７、ポンプ２８を経て、第２の装置に送られる
。ここで２９はノズルを締めるキャップ、３０は他方の
口３１を閉じる栓である。

次にポンプ２８で送られる血漿２０は血漿分離俵置１３
と全く同一種の膜１６および構造を有する＠１０俵置３
ｚ０口２６、血漿’１ｉＫ２５ｆＫ送り込まれる。か＼
る装置においては、流路１７とは逆に血漿の分画分子量
が小となる一過面側、例えば孔径の小なる膜面側に血漿
室２５が画しておシ、よって膜１６は血漿中の高分子蛋
白を阻止する血漿分画膜として作用する。か＼る装置３
２の膜１６によって一過され九浄化血＠Ｓａは流路１７
から口１５を経て浄化血漿ライン３４に流出し、血球回
路２４の血球２１と混合室３５で混合され、浄化血液３
６となって流出する。一方、浄化されない血漿の一部は
装置３２Ｃ）他方の口３１から排液回路３７を経て排液
される。

なお、３８は口２３を閉じるキャップである。

を九、か＼る本発明の浄化装置における第１の装置の入
口側の圧力Ｐ、および＠２の装置の入口偏圧力Ｐ！をモ
ニターする丸めに圧力計３９．４０を設けてもよく、を
九皇漿分離装置１３において溶血を起すことなく血漿分
離を安定に行うために、血漿分離圧ＰＩＰｇを常に一定
、例えば１００■Ｈｇ以下、好ましくはｓｏｇｍｗ以下
の範囲の一定圧で行うことが好ましく、その九めに血漿
分離圧がかかる範囲に富に設定運転可能なようにポンプ
２８の流量を調節する何らかのコントロール手段を設け
てもよい。まえ、装置１３と３２は同一種の膜１６を内
蔵したもＯであれば構造的に全く同一のものでなくても
よいが、フィルター装置の種類の増加およびそれに伴う
コスト増ならびに在庫、貯蔵などの問題の観点から同一
構造同一種のものが好ましく、か＼るフィルターをこの
ように使い分けることによって、今まで不可能であった
機能の全く異なる二つの作用を行わせることができる一
期的な装置となる。

第３図およびＪＩＡ図は第２図装置１３のＡ部および装
置３１のＢ部の膜拡大模式図である。３１１３図に示す
如く、血液流路１７を流れる血液は血液中の血漿成分の
一過が分画分子量の大きい面倒、例えば孔径の大きい側
４１から小さい儒４２へ通過する。ま九、第２図装置３
２で社血漿Ｗ１２５の血漿２０がｗｋ４図に示す如く、
血漿成分の濾過が分画分子量の小となる面側、例えば孔
径の小さい＠４２から大きい側４１に再び流入し浄化血
ｌｌ３３となる。このとき分離血漿中の高分子蛋白質が
分離され、アルブミン、水、電解質を主成分とする低分
子量物質が膜を再度通過して血球成分と混合される。

ここで述べ九両膜面における血漿成分の一過が分画分子
量の異なる膜は、その両Ｉ１１面における平均孔径の異
なる膜に限定されず、荷電の性質が異なる膜、あるいは
親水性、疎水性素材膜など、その両膜面において蛋白質
の吸着性、あるいはまた、蛋白質の透過性が異なるもの
であるが、例えば−例として、ここで述べた膜面におけ
る孔径の異なる膜とは、血液中の血球成分が漏れない大
きさの孔径奢もつ膜で、走査製電子顕微鏡などの電子顕
微鏡で観察して、ｊｌＫ表面のランダムサンプルの孔直
径、すなわち、孔の長径と短径の算術平均値の多数を平
均して求める方法で、平均孔径の小なる膜面側の平均孔
径（Ｃ）は０．０５〜０，３μ、好ましくは０．０８〜
０．２５μであり、平均孔径の大なる膜面側の平均孔径
（Ｄ）は０．１５〜３．０μ、好ましくは０．２〜２．
　Ｏｔｔ　テあり、比Ｄ／Ｃは１．２〜５．０好ましく
は１．４〜３．０のものである。

か＼る孔径の異なる膜における血漿成分のＦ遍がその方
向によって分画分子量に差がある理由は明らかでないが
、一つは、膜を構成する孔が大きい側から小さい側に傾
斜しているために、血漿中の高分子量蛋白質が孔長大な
る方向から小なる方向にすり抜は易いのに対し、孔径小
なる方向からは小孔壁で阻止されるためか、あるいは第
２には、か＼る蛋白ｐ過膜の多くは両膜表面の活性層、
すなわち、スキン層の孔の大きさによって透過物質の大
きさを規制しているが、か＼る多孔質濾過膜の大部分は
、膜の断面方向の内部は粗い多数の互いに連通した流路
、すなわち、スポンジ構造からなり、かつ、か＼る膜の
表面は孔径のバラツキの範囲内で孔径の小なる膜面側に
も数は少ないが孔径の大なる孔が幾らか存在し、か＼る
孔が孔径の大なるａ面側の孔と内部のスポンジ構造の多
数の流路で相連通しているために、孔径の小さい側から
は、か＼る数少ない孔から高分子量蛋白質が確率的に数
少なく流出するのみであるのに対し、孔径の大きい側か
らは確率的に多数の流路から、かかる孔を通り抜は小孔
径面側に流出するために、結果として孔径大なる膜面側
からの高分子量蛋白質の透過性が大となるのか、あるい
は第３には、孔径の大なるＭＷｉ側の膜面は凹凸に富み
粗な友めに１血流による乱流効果、または何らかの理由
で蛋白の付着や吸着、すなわち、蛋白ケーク層が比較的
小さくなるために、高分子量蛋白透過性が向上するのに
対し、逆に孔径の小さい側は表面スムースで、かつ乱流
作用も少なく、ケーク要人となるなど種々の理由が推定
される。

一方、か＼る本発明装置に用いる膜は、中空繊維膜、チ
ューブ状膜、平膜など広く把えた概念であり、平膜のみ
に限定されたものではない。また、両膜面における平均
孔径の異なる膜は、例えばミリポア社、アミコン社メン
ブレンに代表される膜ｐ過領域の孔径を有する平版平膜
でも可能であるが、小さなプライミングボリュームのヂ
過装置で大膜面積を簡単に得るということから、中空繊
維状の膜の利用が望ましい。膜の素材は、例えばセルロ
ースアセテートなどのセルロース系膜、およヒポリビニ
ルアルコール、エチレンビニルアルコール、ポリメチル
メタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリカーボネ
ート、ポリスルホン、ポリ弗化ビニリデン、ポリエチレ
ン、ボリグロビレン、ポリアミド、ポリエステルなどの
合成高分子系多孔膜である。これらの多孔膜は、すでに
公知の技術で得ることができるが、例えは代表的な例と
して、セルロースアセテートなどのセルロースエステル
では特開昭５２−８４１８３ＶＣ開示された方法を応用
して得ることができる０ 特開昭５２−８４１８３に開示された方法において、セ
ルロースエステルをその溶媒に対し２５〜３５重量％、
−価、二価の陽イオン金属の塩酸塩、硝酸塩、臭化物お
よびヨウ化物の少なくとも１種の金属化合物をセルロー
スエステルに対し２０〜１００重ｔＸ、飽和−価アルコ
ールまたは炭素数５〜１０の環状炭化水素類よりなるも
のから少なくとも１植類の非溶媒を、該セルロースエス
テルの溶媒に対し５０〜８０重量％を含有した紡糸原液
を環状紡糸孔から吐出すると共に、環状紡糸孔の中央か
ら咳紡糸原液に対し緩慢なｌｊｋ固作用を有する内部凝
固液を定量的に流出させ、紡糸孔の垂直下に自重落下後
、凝固浴中で凝固させ、塩化カルシウムと非溶媒メタノ
ール液中で洗滌除。

去することを特徴とする方法でｉｂ、このような方法に
よって両膜面における平均孔径が異なり、かつ、本発明
の孔径領域をもった中空糸分離膜が得られる。

次に、本発明の効果について述べると、今供給血液中お
よび浄化血液中のアルブミン回収率各々ＣＰＡ、ＣＦＡ
、百方近辺の高分子蛋白質をＣＰｉ（ＭＷＳＣＦＨＭＷ
、処理時間を大とすると、ある処理時間内での血漿中容
成分蛋白質、すなわち、アルブミン、高分子蛋白質それ
ぞれの浄化血液側への回収率（積分回収率）をＲＡ、Ｒ
ＨＭＷ（へ）とし、また全供給血液量、全浄化血液蓋を
ＱＰＴ。

ＱＦＴとすると で示される。

この場合、血液浄化処理に要求される条件は、ＲＡは大
きく、ＲＨＭＷは小さいことで、分離性を示す値ＩＲＡ
−ＲＨＭＷＩが大きいことが望ましい。籍に血液浄化を
目的とした処理においては、前述の如く短時間、かつ！
ＩＩｋ面積の小さな濾過装置で大量の血液が処理でき、
しかもＲＡが大きいことが必須条件となるが、この場合
、１．５〜３時間で処理血液量が２〜４ｔ％ＲＡ６０〜
９ＯＮとなるような装置とすることが望ましい。

ところで、第１の装置の両面における分画分子量に濾過
方向性を有する濾過膜の血液中の血漿成分の濾過が分画
分子量の大となる方向に血液を流して血球と血漿を分離
し、次いで、か＼る同−棟のモジュールからなる第２の
装置に逆に該層の分画分子量の小さい方向から該分離血
漿を濾過し、アルブミン、水、電解質を主成分とする低
分子量物質からなる膜通過血漿を第１の装置から流出す
る血球と混合することからなる本発明の装置を用いた場
合、アルブミン回収率に優れ、かつ取扱い簡単な血液浄
化装置となることが判った。

以下、本発明の実施例を挙げて説明する。

実施例１ セルロースアセテート（Ｅａａｔｍａｎ社製ＣＡ−３９
４−４５）１６ｇ、溶媒としてアセトン３２ｑおよびメ
タノール８９の混合溶媒４ｏ９、金属化合物として塩化
カルシウム２水塩９９、添加溶媒としてシクロヘキサノ
ール３４ノを完全均一溶液になるように攪拌し、脱泡し
た原液を得た。この紡糸原液を環状紡糸孔から吐出させ
、その中央部にある内部凝ＦｉＡ液の流出孔からは５ｏ
容量％メタノール水溶液を定量的に流出させ、下方に８
０謳空中を通過させた後、５０容量％メタノール水溶液
のａｍ浴に導き、凝固した中空糸をメタノール浴で処理
した。この結果、得られた中空糸は内径３６０μ、膜厚
１５０μ、かつ、その内外両表面を倍率１０，０００倍
の電子顯黴鏡で観察したところ、内表面の平均孔径は糸
軸方向で０．３３μ、軸直角方向で０．２５μの楕円孔
で、外表面の平均孔径は糸軸方向で０．１９　ｐ、軸直
角方向で０．１３μの楕円孔で、外表面が内表面よ多孔
径の小さな中空糸であった。この中空糸を３６００本束
ね、両末端および中央部をウレタンで固定し、有効長１
８ｅ１ｍ、全有効膜面積０．７５Ｗ？の第３図に示すモ
ジュール１３Ｌ３２を作成し、ｊＩ２図の装置を組立て
た。

次に、ヘマトクリット４５％、５％蛋白血漿に調整し、
ヘパリン１万単位／１を添加生新鮮血５ｔを本発明の第
１の装置１３に１５０睦努で供給し、限外Ｖ過圧５０〜
８０　ｖａＩＨ９となるようにポンプ２８の流量を１０
〜３０睦分の範囲に調節して血漿分離し、次いで該分離
血漿を第２の装置３２に送り込み、咳血漿を一過し、浄
化血漿回路３４に送シ、血球回路２４の血球と混合室３
５で混合浄化した血液を再循環しながら３時間処理した
。

このとき、血漿中のアルブミン、分子量百方以上の高分
子蛋白成分の回収率は、東洋菖達社製液体クロマトグラ
フィーＨＬＯ−８０１Ａ（カラム５Ｗ−３０００Ｘ１本
、溶離液に燐酸緩衝液使用）によるクロｉトゲラフから
解析した。第５図点線は処理前牛血液の血漿５Ｘ蛋白溶
液（母液）の１００倍希釈液の液クロパターンであり、
実線は浄化血液の血漿１００倍希釈液のパターンである
Ｏ今、処理前血液および浄化血液の血漿中アルブミン、
高分子蛋白質のピーク面積を各々ＡＡ、ＡＨＭＷ、Ａ人
′、ム’ＨＭＷとすると、各成分の積分回収率は、 ΣＱＰ なる計算式から求め九〇この場合、これらの値はスター
ト前および後３時間目までの浄化血液をプールした本の
を用い測定した。また、血漿総蛋白濃度はビウレット法
にて測定した０結果を第１表に示す。

この結果から本発明の装置では、アルブミン回収率およ
び分離性が良く、かつ処理能力も充分であることが判っ
た。

第１表

【図面の簡単な説明】

第１図は従来の膜を用いた血液浄化装置の一例を示す説
明図、第２図は本発明装置の一実施態様を示す説明図、
第３図および第４図は第３図の装置に用いる膜の拡大模
式図、第５図線実施例の回収率を説明するグラフである
。 １・・・血液、２・・・血液回路、３・・・ポンプ、４
・・・血漿分離器、５・−・血漿導入回路、６・−ポン
プ、７・・・膜分離器、８・・・排出回路、９・・・回
収回路、１０・・・混合室、１１・・・血球成分、１２
・・・導出回路、１３°＠１の装置、１４・・・ノズル
、１５・・・口、１６・・−膜、１７・・・流路、１８
・・・容器、１９・・・接着剤、２０・・・血漿、２１
・−・血球、２２・・・ノズル、２３・・・口、２４・
・・血球回路、２５・・・血漿室、２６・・・口、２７
・−・血漿回路、２８・・・ポンプ、２９・・・キャッ
プ、３０・−・栓、３１−・・口、３２・・・第２の装
置、３３・・・浄化血漿、３４・・・浄化血漿回路、３
５・・・混合室、３６・・・浄化血液、３７・・・排液
回路、３８・・・キャップ、３９．４０・・−圧力針、
４１・・・孔径の大きい側、４２−・・孔径の小さい側
。 第１図 第２図 １ 第３図　　　第４図 １ 第５図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 血液から血漿成分を分離するための血漿分離膜と、該分
   離された血漿成分を分画するための血漿分画膜とを有す
   る血漿浄化装置において、皺血漿分離膜および血漿分画
   膜が分画分子量の濾過方向性を有する同一種の膜であシ
   、血漿分離膜における血策成分り分画分子量が大となる
   濾過方向に濾過され、血漿分画膜における分画血漿成分
   社分画分子量が小となる濾過方向に濾過されるようにな
   されていることを特徴とする血液浄化装置。