JPS58172393A - ７−α−アミノアシル−３−クロロセフアロスポリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な７−α−７２ノアシル−３−クロロセフ
ァミスポリン類、その製造方法及び薬剤として、特に経
口的に有効な抗生物質としてのその使用に関する。

分子の３位に種々の置換基を有する各種の７−α−アミ
ノアシルセファロスポリン抗生物質は既に報告されてい
る。たとえば、β−ラクタム抗生物質セファレキシン、
７−（Ｄ−α−フェニルンリシルアミド）−３−メチル
−３−セフェム−４−カルがン酸（英国特許明細書箱Ｌ
１７４３３５号）、及ヒセファクロール、’Ｉ−（１）
−α−フェニルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カル？ン酸（ドイツｆｒ許出駐公開明細書
第２，４０８，６９８号及びドイツ特許出願公開明細書
箱２．７２＆５７８号）がある。更に、多数のα−アξ
ノアシルセファロスポリン化合物が報告されており、そ
の分子は３位にアセトキシ−メチル、′、１′ 基か複素環式チオール基の何れかを有している。

その例にはセファトリジン（ドイツ特許出島公開明細書
箱ス３６４１９！号）がある。７−β−〔Ｄ−２−アミ
）−２−（アミノフェニル）−アセチルアミノコ−セフ
−エムカルボン酸及びそのアルキルスルホニル誘導体は
スイス特許明細書箱６２　＆２４７号に記載されている
。

本発明は下記の構造式 を有するセファロスポリン及びその無毒の製薬学的に許
容しうる塩を提供する。

傘で指示した不斉炭素の存在によって、上記式の３−ク
ロロセファロスポリンはり、Ｌ及びＤＬ体を包含する。

９体は本発明において好適な異性体である。

１−１１、 新規なセファロ云４リンは、（ベンゾイルオキシカルｌ
ニル）−またはｔεｒドブチルオキシカルがニルー保饅
り、＊　ｐ−アミノフェニルクリシン及び７−アミノ−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルメン＠（’Ｉ−Ａ
ＣＣＡ）から、混合無水物法及びそれに続く水素化分解
または加酸分解的なＮ−保護基除去によって得ることが
できる。

Ｃ０−Ｕ−Ｃ−ＣＨｌ 蒐 Ｈｓ ＮＨ。

この化合物は分子内塩生成によって生じる両性イオン（
ｚｗｉｔｔａｒｉｏｎ　）の形態で存在することができ
る。「！＃薬学的に許容しうる無毒の塩」という表現は
、Ｃ４−カルボン酸基の塩のみでなく、側鎖のアミノ基
、好ましくはα−アンノ基の酸付加塩をも包含する。

Ｃ４−カルがン酸基の製薬学的に許容しうる塩は、たと
えばナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩のよう
な、無機塩基を用いて形成される塩類を含むが、これら
は重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム
または水酸化ナトリウムを用いて調製することができる
。

製薬学的に許容しうるアミ／塩は、たとえば、ジシクロ
ヘキシルアミン、ペンシルアミン、２−アミノエタノー
ル、ジェタノールアミンまたはジイソプロピルアミンの
ような、有機アミンを用いて調製することができる。ア
ミノ基の酸付加塩には、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩
及び蓼酸塩のようま無機酸によって生じる塩類、並びに
、たとえばｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機スル
ホン酸によって生じるものが包含される。

一般に、７−７２ノー３−セフェム−４−カルメン酸の
アシル化には、ペゾチド結合の丸めの公知の任意の方法
を用いることかで舞る。たとえば、活性化した誘導体と
して酸ハライドを使用する場合には、アシル化は、たと
えば重炭酸ナトリウムまたはピリジンのようなハロダン
化水素受容体の存在下に行なわれる。

Ｎ、ｎ′−保護ｐ−アミノフェニルグリシンを用いる場
合には、アシル化は、たとえばｙ、Ｎｌ−ジシクロへキ
シルカルがジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルア２）：グロビル）−力ルポジイミドのような縮
合剤の存在下に行なうことができる。

ベンシルオキシカルボニル及びｔａｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル基のほかに、他のアミノ保護基、タトえＩｄ
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、トリチルまたは２−　（ｐ−ビフェニ
ル）イソプロピルオキシカルボニル基あるいはβ−ゾカ
ルがニル化合物（たとえば１−メチル−２−エトキシカ
ルがニルビニルまたは１−メチル−２−ベンゾイルビニ
ル基）を用いることもできる。

アシル化は不活性溶媒中で、たとえばテトラヒドロフラ
ン、ツメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル
または塩化メチレン中で、好ましくは一４０℃乃至＋２
０℃の温度において行なわれる。

ＤＬ−α−アミノ−α−（ｐ−アミノフェニル）酢散は
、たとえばｐ−ニトロトルエンから、下記の反応式に従
って得ることができる。

純粋なり体及びＬ体は、下記の反応式に従ってＤＬ体か
ら得ることができる。

−７′ｌ ７−アンノー３−クロロ−３−セフェム−４−ｆＪＩＬ
ｘｋ’７酸はＪ、　Ｅｌｋｓ、Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａ
ｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅＣｈ＃ｍ１ｓｔｒｙ　ｏｆβ−Ｌ
ａａｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　Ｌ！！。

２４３〜２５１　（１９７７）の方法によって、または
市販品であるセファクロールからＤ−フェニルグリシン
を酵素的に開裂除去することによって得ることができる
。

本発明によるセファロスポリンは試験管内抗菌活性の広
いスペクトルを有している。セファクロールに比較して
、セラチア属（＃８デｒａｔｉａ）、プロビデンシア属
（ｐｒｏｖｉｄａｎｅｉα）及び！ロチウス属（ｐｒｏ
ｔｏｕｓ　）の菌株に対する活性が向上している。

すなわち、該新規化合物はα５〜８μＩ／−の投与量範
囲において下記の菌株に対して試験管内で有効である。

大腸菌（Ｅ、ｃｏｇｓ）　Ｔ　’１ ２６１ ネウム（Ｈｅ鷺） １８３／ｓ　８ ４１ Ｃ’１６５ ４３２２ ３ １８５２ ０９７ 新規なｐ−アミノセファクロール誘導体は、非経口的に
、または、特に経口投与において、たと”えば黄色ブド
ウ状球菌（５ｔａｐｈｙＬｏｃｏｃｅ督ａ　ａｘｒｇｗ
ｓ）１３３、連鎖球菌ファル（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｆａｌｌ、）２７１０１．１１％球菌（Ｅｎｔｅ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ　）　Ａ　Ｔ　ＣＣ９７９０及びダラ
ム陰性菌、たとえば大ｌＩＩＪ１１ｉ（Ｅａｅｈｇｒｉ
ｅｈｉａ　ｃｏｌｉ　）及びクレブシェラ属（Ｋｌｅｂ
ａｉｅｌｌｇ　）　（Ｄ　ヨウナ細１１に対しテｔｋ　
ｂメチ良好な活性を有する。

本発明の化合物の薬理活性データを以下に示す。

！）　試験管内活性データ （ｋ；ｎｔｅｒｏｂａｃｔａｒ） スタフィロコッカス　　　　　　３２〜６４（５ｔａｐ
ｈｙＬｏｅｏｃｃｕａ　） グロビデンシア　　　　　　　　２５６（Ｐｒｏｖｉｄ
ａｎｅｉａ　） プロテウス　　　　　　　　　２５６ （Ｐｒｏｔａす） ２）　薬物動力学データ ａ）　マウスにおける半減期 ｔ／２（分） ｂ）　尿回収率／マウス ３）　マウスの生体内感染テストにおける薬理学データ クレプＶｘ　ラ（Ｋｌａｂｓｉｅｌｌａ　）　６３　ヲ
ｉ、　ｐ、感染させた後、３０分及び３時間目に２０〜
４０ｉｙ／ｋｇ　ｐ、　ｅ、を投与した場合、感染後７
〜ｌＬ！日間は１００％の生存が確認された。

同じ結果は、大腸菌ニューマン（Ｅ、ｇｏｌｔＮａｕｍ
ａｎｎ　）をｓ、ｐＪ染後、３０分及び３時間目に８０
〜１６０　ｉｙ　７ｋｇ　ｐ、ｏ、を投与した場合にも
得られた。

実施例Ｉ ＬＩ　　ｌ５−（４−７ミノフエニル）−２，４−イ之
ダシリジンジオン ９０９（乾燥物質＝α４９５モル）のｐ−アξノペンズ
アルデヒドを水によって湿らし、１０００−のメタノー
ル中に溶解し九のち、ｔｏｏｏ−の水中の３７．（１（
０，７５モル）のシアン化ナトリウム及び１９’１９１
１（’１０２モル）の炭酸アンモニウムの溶液に滴加し
、６０℃で２０時間攪拌すると、透明な溶液が生じた。

メタノールを減圧化に留去し、残留する溶液を０℃にお
いて濃塩酸を用いてｐＨ２の酸性とし、！０分間攪拌し
たのち、４ＮＮａＯＨによりｐＨ’ｌに調節した。沈殿
した生成物を吸引Ｆ潰し、水洗したのち、６０℃で減圧
下に乾燥した。

収量：６Ｑ、４ｊｌ（７３％） Ｃ１Ｈ，Ｎ、Ｏｌ（１９１，２） 計算値：Ｃ３ｅＬ５４＃４．７４Ｎ２１．９９分析値：
Ｃ！！６．８＃ζ７７１／２１．８”Ｈ−ＮＭＲ（（Ｄ
、〕ＤＭＳ０，６０＆＃ｇ）、：ａ＝４９５（１１５−
Ｈ，イミダゾリ＆ｙ）、４６５（ｄ　ＩＪ＝＆３Ｈｇ　
、３−Ｈ，５−＃）、７．０３’Ｉ）Ｔ）ｍ（ｄＨＪ＝
８．３Ｈｚ、ｔ−Ｈ，８−Ｈ）。

１４　１）Ｌ−α−アξノーα−（４−アミノフェニル
）酢酸 ７００ｇｌ１の濃度１０％の水酸化ナトリウム溶液中の
７（１（０，３３８モル）の５−（４−アミノ７ｚ二／
Ｉ／）−２，４−イオメゾリソンジオンヲ攪拌下に１０
０℃で３０時間加熱した。混合−を０℃に冷却し、濃塩
酸を用いてｐＨ２に酸性化したのち、更に１５分間攪拌
した。次いでＩＷ嬢を、氷で冷却しながら、４ＮＮａＯ
Ｈを用いて＆０のｐＨに調節した。沈殿した淡黄色の物
質を吸引濾過し、氷水で洗浄し、次いでアセトンで洗浄
したのち、６０℃で乾燥した。

収１１：５７．３＃（９４％） Ｃ，Ｈ，。Ｎ、０．　（１６６，２） 計算値：（１’　５７．８２Ｈ６，０６Ｎ１　＆８　ｇ
分析値：Ｃ５’１．４　　Ｈ６，４Ｎ１６．６’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（（Ｄ６．）ＤＭＳＯ／Ｎａ０Ｄ、６０Ｍｕｇ）：
δ＝４１　（ｓ　Ｓ　ｃｌ−ＣＨ）　、　６．６３　（
ｄ　＄Ｊ＝８．８Ｈｇ、３−Ｈ，５−Ｈ）、７．１５ｐ
ｐｔｎ（ｄ　ＢＪ＝＆３Ｈｚ　、２−Ｈ，ｅ−Ｈ）。

１．３ＤＬ−α−ｔｅデｔ−プチルオキシカルメ二ルア
ミノーα−（４−１−ブチルオキシカル？二ｊ　、　’
　”’ｌ’！′ ルアミノフェニル）酢酸 ＋Ｘ ２５ｊｌ（０，１モル）のＤ−α−アミノ−α−（４−
アミノフェニル）−酢酸二水和物（純度８０．７％）を
１５０−の水中に懸濁させ、１５０−の２ＮＮαＯＨを
用いて溶液としたのち、３００−のソオキサンを加えた
。次いで６４．５１！（α３モル）の二炭酸ソーｔａｒ
ｔ−ブチルを３０分かけて滴加したのち、終夜攪拌した
。姫日ジオキサンを留去した。残留する溶液をＨ，０で
希釈し、酢酸エチルで洗浄し、氷冷しながら酢酸エチル
の存在で２ＮＨＣ１を用いてｐＨ２の酸性とした。１０
％塩化ナトリウムで洗浄したのち、Ｎα、ＳＯ４上で乾
燥し且つ有機相を蒸発させ、残留物を熱酢酸エチルから
石油エーテルの添加によって結晶化させた。

収量：３０．４Ｎ（８３％） Ｃ，、Ｈ，６Ｎ、０．（３６６，４） 計算値：　Ｃ５９，０１Ｈ７，１，５Ｎ　７．６４分析
値：　ｃ　ｓ　ａ　ｅ　”””’ｎ　７．３　　＃−６
：　ａ”Ｈ−ＮＭＲ（〔Ｄ、〕ＤＭＳＯ，２００＆７／
ｇ）：δ＝１．４３　（ｄｉ　１８Ｈ）、４．９８　（
ｄｉα−ＣＨ）　、　７．２７−７．４　ｐｐｍ　（Ａ
Ｂ系Ｈ４Ｈ，）ｘニル） １．４　　Ｔ′−〔ＤＬ−α−ｔ　ａｒｔ−ブチルオキ
シカルがニルアミノ−α−’（４−ｔｅデｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノフェニル）アセトアミドツー３−
クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸１．５３ｍ（１
０，９ミリモル）ノトリｉチル７（ンと３滴のＮ−メチ
ルモルホリンを５０−のＴＨＦ中の４．０ｇ（１０，９
ミリモル）のＤＬ−α−ｔａｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−α−（４−ｔａｒｔ−ブチルオキシカルが
ニルテξノフェニル）酢酸に加え、次いで−ｉ０℃にお
いて１．４３ｔ／（１０，９ミリモル）のクロロギ酸イ
ソブチルを加えた。この混合物を冷却することなく更に
２時間攪拌したのち、ｐＨを７６２に調節した。

酢酸エチル／水を加え、その混合物を０℃においてｐＨ
２の酸性とした。゛酢酸エチル相を分離し、洗浄し、乾
燥し、８０ｄｔで蒸発させたのち、攪拌しながら、石油
エーテル中に加えた。沈殿した生成物を吸引濾過し且つ
乾燥した。

収量：＆３．９（５２％） Ｃ，Ｈ，、Ｃｌ７ｖ４０．Ｓ（５８＆　１　）赤外スペ
クトル：１７７５（Ｊ）、１フＯＯ（ａ）　。

１ｓｏｏ（ｓ）、ｔａｓｓ（ｍ）、ｔ２３ｏ（ａＬ１１
５０（ａ）、１０４０ｍ　　（ａ）（クロロホルム゛）
。

’Ｈ−ＮＭＲ（〔Ｄ、）ＤＭＳｏ、２５０Ａ／Ｈｇ）：
δ＝１．４−１．４８　　（ｄ３１８Ｈ）　　、１６２
−４１（惧情１２Ｈ，２−Ｈ）ｅ翫１２−５．２６（ブ
ロード愼；α−ＣＨ，６−Ｈ）、５．５６−５．８２（
ｍｍＨ７−Ｈ）　　、７．３−　７．４　６　　（ｍｍ
Ｈ４Ｈ。

フェニル）　、　９．１８−９．２８　（１７審−ＮＨ
−）。

ｔ４１″ｐｐ舛（ａＨ−ＮＨ−）。

１５　　？−β−〔ＤＬ−（４−アミノフェニル）−グ
リシンアミドヨー３−クロロ−Δ１−セフェム−４−カ
ルがン酸 ＆３Ｉｌ（＆７ｔリ７ｉ９のソーｔａｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル保護したセファロスポリン誘導体を０〜１
０℃において４０１Ｒ１のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
とα４−のア二ンールによって、１５分間処理した。次
いで減圧下にＴＦＡを留去し、油状の残留物にエーテル
を加えた。

結晶性の化合物を吸引ＦＭし、エーテルで洗ったのち乾
燥した。このトリフルオロ酢酸塩を２００ｄの水と２０
０−のエーテル中に溶解し且つエーテル中０７ン／？−
ライト（、ｋｎｂｇｒｌｉｔａ　）　Ｌ　Ａ　−２（Ｊ
、　Ｌ、５ｐｅｎｃｅｒ　、Ｅ、　Ｈ，Ｆｌｙｎｎ　、
Ｒ，Ｗ、　Ｒｏｍａｋａ　。

Ｆ、Ｙ、　Ｓｉｓ及びＰ、Ｒ，Ｃｈａｕｖｔｔｔｔａ、
　ＪｏＭａ、ｄ。

ＣＡｇｙｒＬ−９＊　７４６　（１９，６Ｑ）　）を攪
拌と共にｐＨが＆２となるまで滴加し九。

エーテル相を分離し、水相をエーテルにより数回洗浄し
たのち凍結乾燥した。

収量：１．６Ｉｉ（３ｉ５％） Ｃ，、Ｈｌ、Ｃｌ７１１４０，５−２Ｈ，０（４１＆　
８　）計算値二０４’！Ｌ２Ｈ４，５’ｌＮ１３．３Ｂ
Ｓ７．６７Ｃ１８，４６ 分析値：ｃ４．ｔｏＨｔ’ｒ　　Ｎｌ’！−９８６，８
Ｃｌ　７．２ｉ 赤外スペクトル：１７７５（ｓ）、１６８０（ｍ）。

１６０５　（ｓ）、１４６Ｇ　（ｓ）、１３６００ｍ１
−’（ａ）ヌソヨール ”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ、２００ＡｆＨｇ）：δ＝−
１４８−４９８（マ？ｔつつ１１　寡　２Ｈ，２−Ｂ　
）　　　、　　５．．２　１≧−５，３２（ｄｄｇ６−
Ｈ）、！Ｌ６５（ｄ；α−ＣＨ）、＆８−ａ９　（ｄｄ
　：　７−Ｈ）、７．７２−７、８７　ｐ　ｐ情（飢；
４Ｈ，フェニル）。

１．６　　ペニシリンアクラーゼ樹脂によるセフアク　
　。

ロールカラの７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルがン酸 ３＆４１のセファクロールを、攪拌と共に、６０分間に
わ九シ、トリエチルアミノでｐ　Ｈ７，５に調節しであ
る１０００ゴの脱イオン水中に懸濁させた。この懸濁液
をＡＳフィルター（Ｓｐｉｔｓから）を通して吸引濾過
し九。溶液のｐＨを濃度１８％のＨＣＩによって６．８
に調節した。６．８の一定ｐＨにおけるトリエチルアｔ
７による中和と共に１２０Ｊｌのペニシリンアシラーゼ
ＩＲＣ−５０樹脂を２５℃において５時間かけて加える
ことによって、Ｄ−フェニルグリシンを開裂させた。

ペニシリンアシラーゼ樹脂を炉別し、水洗したのち、開
裂からの溶液を減圧下に約１００−に濃縮−した。沈殿
したＤ−フェニルグリシンを枦別し、アセトンで洗浄後
に乾燥した。溶液を濃度ｔｇ％のＭＣＩによって＆７の
ｐＨに調節し、沈殿を吸引濾過し、脱イオン水とアセト
ンで洗浄後に乾燥した。

収量：ｔｔｓｌ（７９％） Ｃ，Ｈ，ＣＩＮ、０３Ｓ　（２３４６）計算−、：　Ｃ
３５，８２Ｈｌ０１Ｎ１１．９１Ｓ１３１６ｃｔ　　１
五１１ 分析値；Ｃｓｇ、ｏ　　Ｈａｘ　　Ｎｔｘ、ｓ　　８１
２−８Ｃｊ１４３ ”Ｈ−ＮＭＲ（ＮａＤＣＯ，、！５０Ｍ＃ｇ）Ｂ　ａ＝
＆５４　（ｄｇ２−１１）、３．９２　（ｄＨ２−Ｈ）
。

ａ、１４（ｄＨ６−Ｈ，）、＆４８ｐｐｍ（４１丁−Ｈ
）・ 実施例２ ｚＩ　ＤＬ−α−ベンジルオキシカルがニルアミノ−α
−（４−アミノフェニル）−酢酸３０ｊｌ（０，１４℃
モル）の８８チＤＬ−α−アξノーα−（４−アミノフ
ェニル）酢酸を２５０−の、水中に懸濁古せ、ＩＬ９Ｆ
（０，１４４モル）のＮａＨＣＯ，と共に１００℃に加
熱した０次いで！ＮＮａＯＨを加えてｐＨを９としたく
ほとんど透明な溶液）。ｔＳＯ−のジオキサン中に溶解
した４０．６Ｎ（α１４３モル）のｐ−ニトロフェニル
炭酸ペンシル（Ｙ、Ｗｏｌｔｐｖａ＊　、　Ｄ、　Ｌａ
ｄｋａｎｙ及びＭ、ＦｒａｓｋａＬ、Ｊ　、Ｃｈｕｒｎ
、　　Ｓｏｅ、　　１　　Ｇ　　１＄　　７　、　６８
１１）を加えてｉｏｏ℃で２時間攪拌した。溶液を熱濾
過し、ろ液から減圧下にジオキサンを除き、溶液を酢酸
エチルで２回洗浄した。

水相から減圧において酢酸エチルを除き、１０℃におい
て２ＮＩＩＣ１を用いてｐＨＬｓに調節した。

沈殿した生成物を吸引Ｖ過し、熱エタノールと共に１時
間熟成し、吸引濾過し、エーテルで洗浄した。

収量：２７．５＃（６３１％“）パ Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、０．　（ｓ　０９．３　）計算値：Ｃ
６λ９９Ｈ＆３？７１／９．３Ｉ分析値：Ｃ６＆２　　
ＨＬ４　　ｎｅｔ＠Ｈ−ＮＭＲ（〔Ｄ、〕ＤＭＳＯ，２
ＢＯＭＨｚ）二Ｊｌ＝！ＬＯ１！　（ｄ　Ｓα−ＣＨ）
、−〇〇（−１ベンゾルーＣＨ，）、Ｃ６（ｄ富３−Ｈ
，５４ｆ）。

７．１３　（ｄｉ　２−Ｈ，６−＃）、’１．３Ｒ−７
．４２（愼Ｓ５Ｈ，フェニル）、フ、９２ｐｐ鴨（ｄｇ
−ＮＨ−）。

ｚ２　Ｌ−α−ペンシルオキシカルがニルアミノ−α−
（４−７２ノフエニル）酢酸のデヒドロアビエチルアミ
ン塩 ２０ｐ（６６，８ミリモル）のＤＬ−α−ベンジルオキ
シカルがニルアミノ−α−（４−アミノフェニル）酢酸
を３００−のエタノール中に懸濁させ、且つ３００−の
エタノール中に溶解した２１．ｌＪＦ　（ｓ　ａｔ　ｔ
　＋７−ｉｊｔ）のデヒドロアビエイルア２ンを加えた
。Ｉｓ分間煮沸したのち、透明な溶液が生じ、それを室
温となるまでゆっくりと放冷した。生成した沈殿を吸引
濾過し、エタノールで洗浄した（（＋）−α−メチルベ
ンジルアアミ塩生成のための炉液）。

エタノールからの３回の再結晶後に７．５ｇ（３ａｓｑ
ｂ）を得た。

（（１）Ｊ’ｆｅ−＋　ｓ　ｔ　ｓｏ　ｔａ＝ｔ、ｃＨ
，ｏＨ）Ｃ，、ｌｌ、、Ｎ、Ｏ，（５８＆　８　）計算
値：Ｃ７１８１Ｈ８，０８Ｎ７．１丁分析値：Ｃ７λ？
　　＃＆２　７Ｖ７．！ｚ３　Ｄ−α−ベンジルオキシ
カル？ニル７ｒ／−α−（４−アミノフェニル）酢酸の
（イ）−α−メチルベンジルアミン塩 デヒドロアビエチルアミン塩のエタノール性炉液を蒸発
乾固し、残留物を水（ｉ　ｓ　ｏｖ）中に取り一１Ｓｏ
ｄの濃アンモニアを加えた。

２ルク状の懸濁液をエーテルで２回抽出し、透明な水相
を蒸発乾固したのち、４′Ｏ℃で乾幽し九。

ベンジルオキシカル−ニル保護１．．ｆｔ　ｐ−アミノ
フェニルグリシ／化合物の粗アンモニウム塩１α５Ｉ（
３１２モル）を５０−の水と１００−のエタノール中に
溶解し、４．０Ｉ（３１２ミリモル）のＤ−に）−α−
メチルペンシルアミンを加え、透明な溶液が生じるまで
１５分間にわたり加熱しながら攪拌した。溶液を濾過し
、減圧において蒸発乾固して、４０℃で３時間乾燥した
。残留物をイソゾロパノールから３回再結晶した。

収量：＆ＩＩＩ（３７％） ｔｃｔ）ｉ！；　＝＋　７１Ｌ９＠（（ｊ＝ｌ　、ＣＨ
，ＯＲ）。

Ｃ□Ｈ，、Ｎ、０４（４２Ｌ　５　） 計算値：Ｃ６９，３９Ｈ６，４５７Ｖ＆９７分析値：０
６＆２　　Ｈ６，４Ｈ９，８２，４７−／−（Ｚ）−ア
ミノフェニル）−グリシンアミドツー３−クロロ−Δ１
−セフェム−４−カルがン駿 Ｄ−（支）−α−メチルベンジルア電ン塩を水中に懸濁
させ、濃ＮＨｓ溶液を用いてｐＨを１０！！に調節し、
エーテルで抽出したの５、水相を蒸発乾固した。乾燥残
留物を半濃縮した塩酸と共に還流下に３０分間加熱し、
その水溶液をエーテルで一回抽出したのち、蒸発乾固し
た。Ｄ−α−ア建メノーα−４−アミノフェニル）酢酸
の塩酸化物を得た。実施例Ｌ３に記したようにして二炭
酸ソーｔａｒｔ−ツチルを使用してノーーープチルオキ
シカルメニル保護ｐ−アミノフェニルグリシンを調製し
た。２．６７ｍ（１９，１ミリモル）のトリエチルアミ
ンと３滴のＮ−メチルモルホリンを７５−のＴＨＦ中の
７．（１（１９Ｌ１ミリモル）のＤ−α−ｔａｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−α−（４−ｔａｒｔ−ブ
チルオキシカル余ニルアミノフェニル）酢酸に加え、且
つ、−３０℃において、１．８４ｄ（ＩＱ、１ミリモル
）のクロロギ酸エチル−３０＠乃至−１０℃で６０分の
攪拌稜に、予めＴＨＦ中のトリエチルアミンの導度１０
％の溶液の添加と共に７０−のＴＨＦと１５１の水中で
攪拌することによって調製しておいたｔｓｓｇ（２１ミ
リモル）の７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４
−カル？ン酸のトリエチルアミン塩の予冷した溶液を加
えた。

この混合物を冷却せずに更に２時間攪拌１．且つｐＨを
７．２に一節した。酢酸エチル／水を加え、混合物を０
℃においてｐＨｆｌに酸性化した。酢酸エチル相を分離
し、洗浄し、乾燥し、１００−まで濃縮したのち、攪拌
しながら石油エーテル中に加えた。沈殿した生成物（ａ
ｓＩｉ）を吸引Ｐｉし、６（ｌｄのトリフルオロ酢酸と
α８〆のアニソールにより０℃乃至１０℃において１５
分間処理した。

エーテル沈殿によって得たトリフルオロ酢酸塩を３００
−の水／３００−のエーテル中でアンバーライトＬＡ−
２，と共に攪拌してｐ　Ｈ５，２とした。

水溶液をエーテルで数回洗浄したのち凍結乾燥した。

収１１：ｔｅＩＩ（６１％） 赤外スペクト＃：１７８０（＋ｓ）、１６９Ｂ（ｆｉ）
。

１６２Ｇ（毒）、１４７０（ｓ）、１３８５（＃）＃ｘ
ｌｅｏ（ｗ）ヌソヨール 凰Ｈ−ＮＭＲ（Ｚ）Ｇ　ＯＯＤ　、　２５０ＭＨｍ　）
　：　ａ＝４５７−１９８．（ｄｄ７，２Ｂ、２−Ｈ）
、ｕ３　（ｄ　１６−／７）　、　５．７３　（ｓ　Ｉ
ｃ１−ＣＨ）　。

＆９６（ｄ；７−Ｈ）、７．８４−７．９４ｐｐｆｉ（
ｑ：　４　Ｈｔフェニル）。

７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 の化合物及びその製薬学的に許容しうる無毒の塩。 ＺＤ形の特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその製
   薬学的に許容しうる無毒の塩。 ＆　α−アミノ−α−（４−７ミノフエニル）酢酸を し０ＯＮ と反応させるととを特徴とする式 の化合物の製造方法。 ４式 の化合物又はその製薬学的に許容しうる無毒の塩を活性
   成分として含有することを特徴とする抗菌剤。