JPS58164509A - ２，５−ベンゾジアゾシン誘導体を含有する神経系作用剤 - Google Patents
２，５−ベンゾジアゾシン誘導体を含有する神経系作用剤Info
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- JPS58164509A JPS58164509A JP57045716A JP4571682A JPS58164509A JP S58164509 A JPS58164509 A JP S58164509A JP 57045716 A JP57045716 A JP 57045716A JP 4571682 A JP4571682 A JP 4571682A JP S58164509 A JPS58164509 A JP S58164509A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は神経系作用剤に係シ、殊に２，５−ベンゾジア
ゾシン誘導体又Ｆ！薬理学的に認容し得るその塩を有効
成分として含有する、神経系作用剤に係る。
ゾシン誘導体又Ｆ！薬理学的に認容し得るその塩を有効
成分として含有する、神経系作用剤に係る。
本発明による神経系作用剤は、その有効成分と電
５
（式中、Ｒ１ｔｉフェニル又はｐ−メトキシフェニル基
を意味し、′Ｂ２＃ｉ水素又はメチル基を意味し、Ｂ５
ｔｉｐ−メ）キシフェニル、墨−（ｐ−フルオルベンゾ
イル）−プロピル、シフ四プ胃ピルメチル基又は基 −（ＣＨ２）２−フェニル−ＮＨＣＯＣＨ■ ＣＯＯＣ２Ｈ５ を意味する）にて示される２、５−ベンゾジアゾシン誘
導体又は薬層学的Ｋｗ容し得るその塩を含有している。
を意味し、′Ｂ２＃ｉ水素又はメチル基を意味し、Ｂ５
ｔｉｐ−メ）キシフェニル、墨−（ｐ−フルオルベンゾ
イル）−プロピル、シフ四プ胃ピルメチル基又は基 −（ＣＨ２）２−フェニル−ＮＨＣＯＣＨ■ ＣＯＯＣ２Ｈ５ を意味する）にて示される２、５−ベンゾジアゾシン誘
導体又は薬層学的Ｋｗ容し得るその塩を含有している。
塩としては塩酸塩、硫酸塩等の無−酸塩、有機スルホン
酸塩、アＺノ酸塩勢の有機酸塩が適蟲である。
酸塩、アＺノ酸塩勢の有機酸塩が適蟲である。
上記式ＩＯ化会物及びその第履学的ＫＩＩｖ！！シ得る
その塩は神経系作用殊に鎮痛作用、鎮咳作用解熱作用及
び睡眠増強作用を有しており、鎮痛剤、鎮咳剤、餠熱剤
及び鎮静剤として有用である。
その塩は神経系作用殊に鎮痛作用、鎮咳作用解熱作用及
び睡眠増強作用を有しており、鎮痛剤、鎮咳剤、餠熱剤
及び鎮静剤として有用である。
式ＩＫて示される化合物は文献未記載の新規化合物であ
シ、例えば式 （吠中Ｒ１は前記０１１味を有する）Ｋて示される１−
（置換）フェニル−１，２，Ｓ、４．Ｓ、６−へキナヒ
ドロ−２，５−ベンゾジアゾシンから出発して、３位を
酸クロリド法、カルボン酸法、アルキルハロゲニド法尋
の自体周知０手法にて有機基に置換し、必ＩＩＫ応じ２
位を周知の手法にてメチル化することによシ製造するこ
とができ、この２位のメチル化に際しては適幽な保−基
を選択使用することがで暑る。
シ、例えば式 （吠中Ｒ１は前記０１１味を有する）Ｋて示される１−
（置換）フェニル−１，２，Ｓ、４．Ｓ、６−へキナヒ
ドロ−２，５−ベンゾジアゾシンから出発して、３位を
酸クロリド法、カルボン酸法、アルキルハロゲニド法尋
の自体周知０手法にて有機基に置換し、必ＩＩＫ応じ２
位を周知の手法にてメチル化することによシ製造するこ
とができ、この２位のメチル化に際しては適幽な保−基
を選択使用することがで暑る。
式１の化合物の内で代表的なものとしては次の化合物を
挙げることができる。
挙げることができる。
５−（３−（ｐ−フルオルベンソイル）グービル） −
１，２，５，４，５，４−ヘキサヒドロ−１−（ｐ−メ
トキシフェニル）−２−メチル−２，５−ベンゾジアゾ
クン ５−（ｐ−メ）ｅ＆７！ネ？ ／’ ） −１ｅ２＊Ｓ
ｅ４，５ｅ６−へ會すヒトａ−１−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−２，Ｂ−ペンゾジアゾシ／５−（
ｓ−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル） −１，２
，３，４，５，６−へキサヒトＷ−１−フェニルー２−
メチル−２，５−ペンゾジアゾシン５−シクロプロピル
メチル−１，２，５，４，５，４−へキサヒドロ−１−
フェニル−ｚ、ｓ−”ｔンソシアゾシン ［５（Ｅ）］−Ｃチル４− ［（４−（２−１゜２．３
，４，５．４−ヘキサヒドロ−１−フェニル−２゜５−
ペンツジアゾシン−５−イル）エチル〕フェニル〕ア建
ノー４−オキソ−２−ブテノエール） −１，２，５，
４，５，６−へキサヒドロ−１−ｐ−メトキシフェニル
−２，５−ベンゾジアゾシン式ｌの化合物又はｌＩｍ学
的Ｋｌｌ容し得るその塩は、注射、経口等慣用の任意経
路で投与することができ、成人の治療目的での投与量は
投与経路及び投与回数により異なるが１日４ＦＪ５〜ｚ
ｏｏｗ程度であり、例えば経口投与に際しては成人に関
し１回尚り５０〜４０岬が好ましい。
１，２，５，４，５，４−ヘキサヒドロ−１−（ｐ−メ
トキシフェニル）−２−メチル−２，５−ベンゾジアゾ
クン ５−（ｐ−メ）ｅ＆７！ネ？ ／’ ） −１ｅ２＊Ｓ
ｅ４，５ｅ６−へ會すヒトａ−１−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−２，Ｂ−ペンゾジアゾシ／５−（
ｓ−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル） −１，２
，３，４，５，６−へキサヒトＷ−１−フェニルー２−
メチル−２，５−ペンゾジアゾシン５−シクロプロピル
メチル−１，２，５，４，５，４−へキサヒドロ−１−
フェニル−ｚ、ｓ−”ｔンソシアゾシン ［５（Ｅ）］−Ｃチル４− ［（４−（２−１゜２．３
，４，５．４−ヘキサヒドロ−１−フェニル−２゜５−
ペンツジアゾシン−５−イル）エチル〕フェニル〕ア建
ノー４−オキソ−２−ブテノエール） −１，２，５，
４，５，６−へキサヒドロ−１−ｐ−メトキシフェニル
−２，５−ベンゾジアゾシン式ｌの化合物又はｌＩｍ学
的Ｋｌｌ容し得るその塩は、注射、経口等慣用の任意経
路で投与することができ、成人の治療目的での投与量は
投与経路及び投与回数により異なるが１日４ＦＪ５〜ｚ
ｏｏｗ程度であり、例えば経口投与に際しては成人に関
し１回尚り５０〜４０岬が好ましい。
次に、製造例、薬理試験例及び製剤例に一連して本発明
を更に詳細に説明する。
を更に詳細に説明する。
製造例１
’ ｗ ２＊ Ｓ ｅ ４ ＊ ５ ＊ ６−ヘキサヒ
ドロー１−（ｐ−メトキシフェニル）−２，５−ベンゾ
ジアゾシン２００ ’キ（７４５，５ミリモル
）と、４，４−エチレンジオキシ−４−（Ｐ−フルオル
フェニル）−ブチルクロリド１ｔｏ ｔ （７７６，５
ミリモル）と、ＮａＨＣＯ５ＢＯｆ（９５２，３ミリモ
ル）と、ジメチルホルムアミド１．５ｔとを１００℃で
４時間攪拌し九ＩＩＫＩＩＩ媒を減圧留去【１、エチル
エーテル抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、溶媒を
留去させ、残留する油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（エチルニーテルルエチルエーテル／）９エ
チルア建ン＝−１０／１ ）Ｋて分離精製すれば、中間
体２１１ ｆ（７ｔ、ｓｌ）が油状物として得られる。
ドロー１−（ｐ−メトキシフェニル）−２，５−ベンゾ
ジアゾシン２００ ’キ（７４５，５ミリモル
）と、４，４−エチレンジオキシ−４−（Ｐ−フルオル
フェニル）−ブチルクロリド１ｔｏ ｔ （７７６，５
ミリモル）と、ＮａＨＣＯ５ＢＯｆ（９５２，３ミリモ
ル）と、ジメチルホルムアミド１．５ｔとを１００℃で
４時間攪拌し九ＩＩＫＩＩＩ媒を減圧留去【１、エチル
エーテル抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、溶媒を
留去させ、残留する油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（エチルニーテルルエチルエーテル／）９エ
チルア建ン＝−１０／１ ）Ｋて分離精製すれば、中間
体２１１ ｆ（７ｔ、ｓｌ）が油状物として得られる。
この油状物５５ｆ（１１１，２ミリモル）と、トリエ？
ルア１／１６．７ ｆ （’１４５４１リモル）と、Ｃ
ＨＣｌ５６Ｑｙｘｙとの混合物に、アルゴン気流下に室
温で、ＣｌＣＯＯＣ２Ｈ５１５，Ｓ ｆ （１２２，６
々リモル）のＣＨＣｌ５ １００−溶液を攪拌しつつ１
時間で滴下し、次いで滴下完了徒更に１時間に亘り攪拌
し友０反応混合物を水洗し、Ｎａ２８０４乾燥し、接媒
を１去し、残留する油状物をエチルエーテル１Ｌ中Ｋｌ
鱗させ、氷冷下にＬ１ムｌＨ４１７，５ｆを添加し、攪
拌しつつ４，５時間Ｋｌ夛遺＃ｌＪ６理し九、冷却下に
０．８ Ｎ−ＮａＯＨ７０ｄ ｖＣて分解し、沈ａｔ−
ｒ過し、ＣＨ２Ｃ１２洗浄し、Ｐ液を減圧下に留去させ
、残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（ＣＨ２０１２〜エチルエーテル）にて精製すれば油
状物４７１が得られる。この油状物をメタノール５ＳＯ
−中に溶解させ、２Ｎ−１０１５７６−を添加し、室温
で１時間ＫＩシ攪拌し、析出結晶をＰｊｋ−Ｆる（ＢＳ
、２ｆ）、Ｐ液を減圧濃縮し、アン毫ニアにてアルカリ
性となし、ＣＨ２Ｃｌ２抽出し、乾燥し、溶媒を留去さ
せ、残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（エチルエーテル〜エチルエーテル／トリエチルア
＜７ｍ１Ｏ／１）にて分離精製し、メタノール中にて塩
酸塩とすれば結晶として８，６を得られる。これら結晶
を合併しく計４１．７２．収率５２？−）を水／エタノ
ール／メチルエチルケトンよシ再結晶させれば融点１８
８〜１９４℃（分解）の無色プリズム晶として目的化合
物（塩酸塩ンが得られる。この塩は常法によシ遊離塩基
となすことができる。
ルア１／１６．７ ｆ （’１４５４１リモル）と、Ｃ
ＨＣｌ５６Ｑｙｘｙとの混合物に、アルゴン気流下に室
温で、ＣｌＣＯＯＣ２Ｈ５１５，Ｓ ｆ （１２２，６
々リモル）のＣＨＣｌ５ １００−溶液を攪拌しつつ１
時間で滴下し、次いで滴下完了徒更に１時間に亘り攪拌
し友０反応混合物を水洗し、Ｎａ２８０４乾燥し、接媒
を１去し、残留する油状物をエチルエーテル１Ｌ中Ｋｌ
鱗させ、氷冷下にＬ１ムｌＨ４１７，５ｆを添加し、攪
拌しつつ４，５時間Ｋｌ夛遺＃ｌＪ６理し九、冷却下に
０．８ Ｎ−ＮａＯＨ７０ｄ ｖＣて分解し、沈ａｔ−
ｒ過し、ＣＨ２Ｃ１２洗浄し、Ｐ液を減圧下に留去させ
、残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（ＣＨ２０１２〜エチルエーテル）にて精製すれば油
状物４７１が得られる。この油状物をメタノール５ＳＯ
−中に溶解させ、２Ｎ−１０１５７６−を添加し、室温
で１時間ＫＩシ攪拌し、析出結晶をＰｊｋ−Ｆる（ＢＳ
、２ｆ）、Ｐ液を減圧濃縮し、アン毫ニアにてアルカリ
性となし、ＣＨ２Ｃｌ２抽出し、乾燥し、溶媒を留去さ
せ、残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（エチルエーテル〜エチルエーテル／トリエチルア
＜７ｍ１Ｏ／１）にて分離精製し、メタノール中にて塩
酸塩とすれば結晶として８，６を得られる。これら結晶
を合併しく計４１．７２．収率５２？−）を水／エタノ
ール／メチルエチルケトンよシ再結晶させれば融点１８
８〜１９４℃（分解）の無色プリズム晶として目的化合
物（塩酸塩ンが得られる。この塩は常法によシ遊離塩基
となすことができる。
元素分析： Ｃ２１！１Ｈ５１ＦＮ２０２・２ＨＣＩ
Ｉ ’／、１２０計算： Ｃ６Ｓ、５５ Ｈ６，４１
Ｎ Ｓ、３０実測： Ｃ４５，４７Ｈ４，４８Ｎ Ｓ、
！５？ＭＳ ： ＫＩ／ＤＩ 町へ：４４４（Ｍ”）、２５２（塩基）Ｃ
Ｉ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｒ／Ｂ ： ４４７ （Ｍ”
１ ）ハイＭ８−へ： Ｃ２ｇＨ５１ＦＮ２０２ （
Ｍ ＋）計算；４４６、２５６！ 実測；４４６．２ｓ７４ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） Ｊ Ｐ ： ８．１〜７．７８（２に９ｍ、ベンゾイルの２．６位。
Ｉ ’／、１２０計算： Ｃ６Ｓ、５５ Ｈ６，４１
Ｎ Ｓ、３０実測： Ｃ４５，４７Ｈ４，４８Ｎ Ｓ、
！５？ＭＳ ： ＫＩ／ＤＩ 町へ：４４４（Ｍ”）、２５２（塩基）Ｃ
Ｉ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｒ／Ｂ ： ４４７ （Ｍ”
１ ）ハイＭ８−へ： Ｃ２ｇＨ５１ＦＮ２０２ （
Ｍ ＋）計算；４４６、２５６！ 実測；４４６．２ｓ７４ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） Ｊ Ｐ ： ８．１〜７．７８（２に９ｍ、ベンゾイルの２．６位。
Ａｒ−）１）
７．４〜６．７ （１ｏｉｉ、ｍ、ムｒ−Ｈ）５．２
（ＩＨ，８，ＣＩ−Ｈ）４．０
（２Ｈ，８，Ｃ６−Ｈ２）Ｓ、 ７２ （５Ｈ、
８、０ＣＨ５）ｓ、１ａ 〜１．ａｉ（１ｏＨ，ｍ、Ｃ
６以外のメチレンＨ） ２．２８ （！ＩＨ，８，Ｎ−ＣＨ５）５−（３
−（ｐ−メトキシフェネチル）−１ｅＬ１．２，３，４
，５．６−ヘキサヒドロ−１−（ｐ−メトキシフェニル
）−２，５−ベンゾジアゾシン８０．０ｆ（２９８，５
ミリモル）と、トリエチルアミン４２．１ｔ（４１ｂ、
１ミリモル）と、ＣＨＣｌ５１．２ Ｌとの混合物に、
内温−３０℃にてアルゴン気流下に（Ｐ−メトキシフェ
ニル）アセチルクロリドｓ７．ａｒ（５１Ｓ、 Ｓミリ
モル）のＣＨＣｌ５２５０ ｗｌ＠液を攪拌下に１．５
時間で滴下し、０℃において更に１時間攪拌した後に反
応混合物を水洗し、Ｎａ２８０４１１Ｌ燥し、溶媒を留
去した。
（ＩＨ，８，ＣＩ−Ｈ）４．０
（２Ｈ，８，Ｃ６−Ｈ２）Ｓ、 ７２ （５Ｈ、
８、０ＣＨ５）ｓ、１ａ 〜１．ａｉ（１ｏＨ，ｍ、Ｃ
６以外のメチレンＨ） ２．２８ （！ＩＨ，８，Ｎ−ＣＨ５）５−（３
−（ｐ−メトキシフェネチル）−１ｅＬ１．２，３，４
，５．６−ヘキサヒドロ−１−（ｐ−メトキシフェニル
）−２，５−ベンゾジアゾシン８０．０ｆ（２９８，５
ミリモル）と、トリエチルアミン４２．１ｔ（４１ｂ、
１ミリモル）と、ＣＨＣｌ５１．２ Ｌとの混合物に、
内温−３０℃にてアルゴン気流下に（Ｐ−メトキシフェ
ニル）アセチルクロリドｓ７．ａｒ（５１Ｓ、 Ｓミリ
モル）のＣＨＣｌ５２５０ ｗｌ＠液を攪拌下に１．５
時間で滴下し、０℃において更に１時間攪拌した後に反
応混合物を水洗し、Ｎａ２８０４１１Ｌ燥し、溶媒を留
去した。
残留する油状物を蟻酸６９ Ｆ （１，４９？モル）に
溶解させ、水浴上にて６０℃で攪拌しつつ５５−ホルム
アルデヒド５１ ｆ （０，５９５モル）を２０分間で
滴下し、滴下完了後に水浴をはずし、更に：３０分間に
亘夛攪拌処理し喪。
溶解させ、水浴上にて６０℃で攪拌しつつ５５−ホルム
アルデヒド５１ ｆ （０，５９５モル）を２０分間で
滴下し、滴下完了後に水浴をはずし、更に：３０分間に
亘夛攪拌処理し喪。
反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨにてアルカリ性
となし、ＣＨ２Ｃｌ２抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４乾
燥シ７、接媒を留去し、残留する油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２〜エチルエーテ
ル）にて分離精製すれば、アミド体１１２ｆ（８７，３
−）が得られる。
となし、ＣＨ２Ｃｌ２抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４乾
燥シ７、接媒を留去し、残留する油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２〜エチルエーテ
ル）にて分離精製すれば、アミド体１１２ｆ（８７，３
−）が得られる。
このアミド体１１２ｆを無水テトラヒドロフラン４０〇
−中に溶解させ、アルゴン気流下にＬ１ム１ＨＩＩ５
Ｏｆ（Ｄ工ｆｙｂニーｆｈ １．２４Ｍ１１１１１１［
Ｋ室温において１．５時間で滴下し、全体ｔ−１時間Ｋ
ｌり還流処理した。氷冷下にＯ，ＩＩ Ｎ −ＮａＯＨ
１３０ｗｌを添加して分解し、沈毅をＰ別し、酢酸エチ
ル／ＣＨ２Ｃ１２にて洗浄り、、Ｆ’液を減圧濃縮し、
残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＨ２Ｃｌ２〜酢酸エチル）にて分離精製すれば、淡
黄色油状−ａ４．ｏｒ（６７，６−）が得られる。これ
をメタノール中で塩酸にて塩酸塩となし、メタノール／
メチルエチルケトンから再結晶させれば、融点１９８〜
２０４℃（分解）の無色プリズム晶として目的物質（塩
酸塩）が得られる。この塩は常法によ〕遊離塩基となす
ことができる。
−中に溶解させ、アルゴン気流下にＬ１ム１ＨＩＩ５
Ｏｆ（Ｄ工ｆｙｂニーｆｈ １．２４Ｍ１１１１１１［
Ｋ室温において１．５時間で滴下し、全体ｔ−１時間Ｋ
ｌり還流処理した。氷冷下にＯ，ＩＩ Ｎ −ＮａＯＨ
１３０ｗｌを添加して分解し、沈毅をＰ別し、酢酸エチ
ル／ＣＨ２Ｃ１２にて洗浄り、、Ｆ’液を減圧濃縮し、
残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＨ２Ｃｌ２〜酢酸エチル）にて分離精製すれば、淡
黄色油状−ａ４．ｏｒ（６７，６−）が得られる。これ
をメタノール中で塩酸にて塩酸塩となし、メタノール／
メチルエチルケトンから再結晶させれば、融点１９８〜
２０４℃（分解）の無色プリズム晶として目的物質（塩
酸塩）が得られる。この塩は常法によ〕遊離塩基となす
ことができる。
元素分析： Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２０２・２ＨＣ１計算：Ｃ
４４，２５Ｈ７，ＯＯＮＳ、７２１２５０（−０−） ＭＳ ： ！’Ｉ／ＤＩ”／、 ： ４１４ （Ｍ＋） 、
２４０ （塩基）”／Ｄ１（ｓ−＋日１ｕ） Ｖｚ
二 ４１ ７ （Ｍａｌ）ハイｕｇ ｍ／、：
Ｃ２７Ｈ５２Ｎ２０２ （Ｍ”）計算；４１６．２４
６１ 実測；４１６．２４基５ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） ａ Ｆ ニ ア、 ４５〜６．７５ （１２Ｈ，ｍ、ムｒ−Ｈ）５
、２１ （ＩＨ，８，Ｃ１−Ｈ）ａ、 ０７
（２Ｈ，Ｂ、 Ｃ６−Ｈ２）ｓ、７５ （Ｍ
Ｈ，Ｂ、 ０ＣＲ５）５．１〜２．７ （ａＨｌｍ、
メチレン−Ｈ）２、２５ （５Ｈ，８，Ｎ−ＣＨ
３）製造例３ １，２ｊ、４，５．６−へキサヒドロ−１−フェニル−
２，５−ベンゾジアゾシン５ａｙ（ｏ、ｚｔモル）と、
４，４−エチレンジオキシ−４（ｐ−フルオルフェニル
）ブチルクロリド８４ Ｆ （０，２１５モル）と、Ｎ
ａＨＣＯ３２４，５？ （０，５１５モル）と、ジメチ
ルホルムアミド５７３−とを１００℃で４時間に亘に攪
拌し九後に溶媒を減圧留去し、エチルエーテル／水を添
加してエチルエーテル抽出し、水洗し、Ｎａｚ８０４乾
燥し、溶媒を留去し、残留する波状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エチルエーテル〜エデルエーテ
ル／トリエチルアミン＝１０／１５）にて分離精製すれ
ば、波状物７６２が得られる。
４４，２５Ｈ７，ＯＯＮＳ、７２１２５０（−０−） ＭＳ ： ！’Ｉ／ＤＩ”／、 ： ４１４ （Ｍ＋） 、
２４０ （塩基）”／Ｄ１（ｓ−＋日１ｕ） Ｖｚ
二 ４１ ７ （Ｍａｌ）ハイｕｇ ｍ／、：
Ｃ２７Ｈ５２Ｎ２０２ （Ｍ”）計算；４１６．２４
６１ 実測；４１６．２４基５ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） ａ Ｆ ニ ア、 ４５〜６．７５ （１２Ｈ，ｍ、ムｒ−Ｈ）５
、２１ （ＩＨ，８，Ｃ１−Ｈ）ａ、 ０７
（２Ｈ，Ｂ、 Ｃ６−Ｈ２）ｓ、７５ （Ｍ
Ｈ，Ｂ、 ０ＣＲ５）５．１〜２．７ （ａＨｌｍ、
メチレン−Ｈ）２、２５ （５Ｈ，８，Ｎ−ＣＨ
３）製造例３ １，２ｊ、４，５．６−へキサヒドロ−１−フェニル−
２，５−ベンゾジアゾシン５ａｙ（ｏ、ｚｔモル）と、
４，４−エチレンジオキシ−４（ｐ−フルオルフェニル
）ブチルクロリド８４ Ｆ （０，２１５モル）と、Ｎ
ａＨＣＯ３２４，５？ （０，５１５モル）と、ジメチ
ルホルムアミド５７３−とを１００℃で４時間に亘に攪
拌し九後に溶媒を減圧留去し、エチルエーテル／水を添
加してエチルエーテル抽出し、水洗し、Ｎａｚ８０４乾
燥し、溶媒を留去し、残留する波状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エチルエーテル〜エデルエーテ
ル／トリエチルアミン＝１０／１５）にて分離精製すれ
ば、波状物７６２が得られる。
この油状物４．Ｏｎ ｔ （ｓ、ｔｙミリモル）と、ト
リエチルアミン１．１ｓ ｔ （ｔｌ、７（リモル）と
、ＣＨ０１５１００−との混合物に、攪拌しつつアルゴ
ン気流下にＣｌＣＯＯＣ２Ｈ５Ｌ Ｏ７ｔ （？、 Ｉ
Ｉ ７ミリモル）のＣＨＣｌ５５０−溶液を１時間で滴
下し、七の俵更に１時間に亘って攪拌し、反応混合物を
水洗し、Ｎｍ２Ｂ（）４乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
、！％冑する油状物をエチルエーテルｓＯｏｗｓ、テト
ラヒドロフラン１００−に溶解させ、アルゴン気流下に
０℃でＬｉＡｌＨ４４ｔを添加し攪拌しつつ４時間に亘
り還流処理し１次いで氷冷下にＯ，ＩＩ Ｎ −ＮａＯ
Ｈで分解させ、沈澱をｒ別し、酢酸エチル／ ＣＨＣｌ
５ ｆＣて洗浄し、Ｐ液を減圧下に濃縮し、残留する波
状物をメタノールに溶解させ、５Ｎ−ＨＣｌｌ ０ Ｏ
−を添加して室温で１５分間攪拌し、アンモニアアルカ
リ性となし、ＣＨＣｌ５抽出し、水洗し、Ｎａ２８０＆
１乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トリエチルアミン／エチルエーテル／ｎ−ヘ
キサン＝１／１／１ ｏ）ｔｃて分離精製すれば、略々
無色の油状−２，４２１（５２，６−） ’が
得られる。
リエチルアミン１．１ｓ ｔ （ｔｌ、７（リモル）と
、ＣＨ０１５１００−との混合物に、攪拌しつつアルゴ
ン気流下にＣｌＣＯＯＣ２Ｈ５Ｌ Ｏ７ｔ （？、 Ｉ
Ｉ ７ミリモル）のＣＨＣｌ５５０−溶液を１時間で滴
下し、七の俵更に１時間に亘って攪拌し、反応混合物を
水洗し、Ｎｍ２Ｂ（）４乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
、！％冑する油状物をエチルエーテルｓＯｏｗｓ、テト
ラヒドロフラン１００−に溶解させ、アルゴン気流下に
０℃でＬｉＡｌＨ４４ｔを添加し攪拌しつつ４時間に亘
り還流処理し１次いで氷冷下にＯ，ＩＩ Ｎ −ＮａＯ
Ｈで分解させ、沈澱をｒ別し、酢酸エチル／ ＣＨＣｌ
５ ｆＣて洗浄し、Ｐ液を減圧下に濃縮し、残留する波
状物をメタノールに溶解させ、５Ｎ−ＨＣｌｌ ０ Ｏ
−を添加して室温で１５分間攪拌し、アンモニアアルカ
リ性となし、ＣＨＣｌ５抽出し、水洗し、Ｎａ２８０＆
１乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トリエチルアミン／エチルエーテル／ｎ−ヘ
キサン＝１／１／１ ｏ）ｔｃて分離精製すれば、略々
無色の油状−２，４２１（５２，６−） ’が
得られる。
この波状物をメタノール中で塩酸にて処理して塩酸塩と
なし、５％水／メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶させれば、融点１８６〜１９２℃（分解）の無色プ
リズム晶として目的物質（塩酸塩）が得られる。この塩
は常法により遊離塩基となすことができる。
なし、５％水／メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶させれば、融点１８６〜１９２℃（分解）の無色プ
リズム晶として目的物質（塩酸塩）が得られる。この塩
は常法により遊離塩基となすことができる。
元素分析： ０２７）（２９ＦＮ２９．２ＨＣ１計算；
Ｃ６＆２６ Ｈ６，５８Ｎａ、７２実測； Ｃ６５，
８８Ｈ６，５９Ｎ ５．４２１ Ｒ（ｙＫＢ” ） ｃ
ｙｓ−’ ：ａｘ ２４５０ （ＮＨ＋） 、 １６８Ｇ （Ｃ＝０）Ｍ
Ｓ： ＥＩ／ｌ）■ｍ／、Ｌ ； ４１６（Ｍ＋）、２１０（
塩基）ＣＩ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｍ／、 ；ａ １７
（Ｍ＋ １）ハイＭＳ ｒｎ／ ： Ｃ２７Ｈ２９
ＦＮ２０ （Ｍ′＋）計ｊｌ！：４１６．２２６４ 実測：４１６．２２７２ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） Ｊ Ｆ ： ８．２〜７．８ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ２’、 ６’−Ｈ
）７．６〜６．６ （１１Ｈ，ｍ、 Ａｒ −Ｈ）５
．２６ （ＩＨ，８，Ｃ１−）（）４．０２
（２Ｈ，Ｓ、Ｃ６−Ｈ２）ｓ、ｓ 〜ｔ８（１ｏ
Ｈ，ｍ、−ＣＨ２及びＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ−） ２、２８ （５Ｈ，Ｓ 、 Ｎ−ＣＨ５）峡造
例４ １．２，３，４，５．６−へ午すヒドロー１−フェニル
−２，５−ベンゾジアゾシンｙ ２，５ ｔ （５０４
，２ミリモル）と、トリエチルアミン５６ｙｄ（ｄχ０
．７２．５９８、４ミリモル）と、ＣＨＣｌ５１ Ｌと
の混合物に、内温−Ｓ０℃でアルゴン気流下に攪拌シつ
つ、シクロプロパンカルボニルクロ！ｊ ）”５５ ｆ
（！＄５４．８ミリー１１−＃） ノＣＨＣｌ５２２
０ ｗｉｌｌ液を１．５時間で滴下し、次いでＯＬで更
に１時間に亘り攪拌し、反応混合物を水洗し、Ｎａ２Ｓ
０１乾燥し、溶媒を留去した。
Ｃ６＆２６ Ｈ６，５８Ｎａ、７２実測； Ｃ６５，
８８Ｈ６，５９Ｎ ５．４２１ Ｒ（ｙＫＢ” ） ｃ
ｙｓ−’ ：ａｘ ２４５０ （ＮＨ＋） 、 １６８Ｇ （Ｃ＝０）Ｍ
Ｓ： ＥＩ／ｌ）■ｍ／、Ｌ ； ４１６（Ｍ＋）、２１０（
塩基）ＣＩ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｍ／、 ；ａ １７
（Ｍ＋ １）ハイＭＳ ｒｎ／ ： Ｃ２７Ｈ２９
ＦＮ２０ （Ｍ′＋）計ｊｌ！：４１６．２２６４ 実測：４１６．２２７２ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） Ｊ Ｆ ： ８．２〜７．８ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ２’、 ６’−Ｈ
）７．６〜６．６ （１１Ｈ，ｍ、 Ａｒ −Ｈ）５
．２６ （ＩＨ，８，Ｃ１−）（）４．０２
（２Ｈ，Ｓ、Ｃ６−Ｈ２）ｓ、ｓ 〜ｔ８（１ｏ
Ｈ，ｍ、−ＣＨ２及びＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ−） ２、２８ （５Ｈ，Ｓ 、 Ｎ−ＣＨ５）峡造
例４ １．２，３，４，５．６−へ午すヒドロー１−フェニル
−２，５−ベンゾジアゾシンｙ ２，５ ｔ （５０４
，２ミリモル）と、トリエチルアミン５６ｙｄ（ｄχ０
．７２．５９８、４ミリモル）と、ＣＨＣｌ５１ Ｌと
の混合物に、内温−Ｓ０℃でアルゴン気流下に攪拌シつ
つ、シクロプロパンカルボニルクロ！ｊ ）”５５ ｆ
（！＄５４．８ミリー１１−＃） ノＣＨＣｌ５２２
０ ｗｉｌｌ液を１．５時間で滴下し、次いでＯＬで更
に１時間に亘り攪拌し、反応混合物を水洗し、Ｎａ２Ｓ
０１乾燥し、溶媒を留去した。
残留する波状物を無水テトラヒドロフラン４０〇−中に
溶解させ、アルゴン気流下に室温でＬｔＡＩＨ４３０Ｆ
のエチルエーテル１．２１懸濁液に１．５時間で滴下し
、１時間・に亘り還流処理した。水冷下にｌＮ−ＮａＯ
Ｈ１５０ｉｄで分解し、沈澱をｆ別し、酢酸エチル／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で洗浄後にｒ液を減圧濃縮し、残留する油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエー
テル〜エテルエーテル／トリエチルア電ン＝１０／１）
にて分離精製すれば、淡黄色油状物質ａｓｆ（ｔｓ、ｓ
ｓ）が得られる。この油状物をメタノール中で塩酸にて
処理し、５嚢水／メタノール／メチルエチルケトンから
再結晶させれば、融点２３４〜２４０℃（分解）の無色
プリズム晶として目的物質（塩酸塩）が得られる。この
塩は常法により遊離塩基となすことができる。
溶解させ、アルゴン気流下に室温でＬｔＡＩＨ４３０Ｆ
のエチルエーテル１．２１懸濁液に１．５時間で滴下し
、１時間・に亘り還流処理した。水冷下にｌＮ−ＮａＯ
Ｈ１５０ｉｄで分解し、沈澱をｆ別し、酢酸エチル／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で洗浄後にｒ液を減圧濃縮し、残留する油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエー
テル〜エテルエーテル／トリエチルア電ン＝１０／１）
にて分離精製すれば、淡黄色油状物質ａｓｆ（ｔｓ、ｓ
ｓ）が得られる。この油状物をメタノール中で塩酸にて
処理し、５嚢水／メタノール／メチルエチルケトンから
再結晶させれば、融点２３４〜２４０℃（分解）の無色
プリズム晶として目的物質（塩酸塩）が得られる。この
塩は常法により遊離塩基となすことができる。
元素分析： Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２ ・２ＨＣｊ −１／４
Ｈ２０計算； Ｃ４４，？５ Ｈ７，２２Ｎ７．５
７！ｉ！側： Ｃ６４，Ｂ７ Ｈ７，１８Ｎ７．５１
１ Ｒ（νＫＢｒ） ３−’ ： ２７００ 、２６０
０ （ＮＨ”）ａｘ ＭＳ： ＥＩ／ＤＩｒｎ／ｚ：２９２（Ｍ＋）、２２１（塩基）
ＣＩ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｒｒｖ’＊ ： ｘｑｓ
（Ｍ＋ １）計算： ２９２．１９５６ 実測： ２９２．１９２？ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δＰニ ア −４〜６．６ （？ Ｈｅ ｍ −Ａ ｒ−Ｈ）ｓ
、ｓｓ （ＩＨ，Ｓ、Ｃ１−Ｈ）４．２６
（２Ｈ，ムＢｑ ＊ Ｊ 〜１５− ＯＨ篤。
Ｈ２０計算； Ｃ４４，？５ Ｈ７，２２Ｎ７．５
７！ｉ！側： Ｃ６４，Ｂ７ Ｈ７，１８Ｎ７．５１
１ Ｒ（νＫＢｒ） ３−’ ： ２７００ 、２６０
０ （ＮＨ”）ａｘ ＭＳ： ＥＩ／ＤＩｒｎ／ｚ：２９２（Ｍ＋）、２２１（塩基）
ＣＩ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｒｒｖ’＊ ： ｘｑｓ
（Ｍ＋ １）計算： ２９２．１９５６ 実測： ２９２．１９２？ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δＰニ ア −４〜６．６ （？ Ｈｅ ｍ −Ａ ｒ−Ｈ）ｓ
、ｓｓ （ＩＨ，Ｓ、Ｃ１−Ｈ）４．２６
（２Ｈ，ムＢｑ ＊ Ｊ 〜１５− ＯＨ篤。
）ｙ＝２０亀、 Ｃ６−Ｈ２）
５．２〜２．０ （６Ｈ，Ｊ −ＣＨ２−及びＮ −Ｃ
Ｈ２−（）１．７７ （ＩＨ，Ｓ、ＮＨ，Ｄ２０添
加で消失）１、ｓ 〜０．０ （５Ｈ，ｍ、−ぐ）鯛
造例５ １．２，５，４，５．６−へキサヒドロ−１−フェニル
−２，５−べ７ゾジアゾシ７８．００ ｆ （５５，６
ミリモル）と、ｐ−ニトロフェネチルブロンド８．５１
ｆ （５７，０ミリモＡ／）と、ＮａＨＣＯ３４、
２Ｓ？（５０，４ミリモル）と、ジメチルホルムア建ド
ロ０−との混合物をアルゴン気流下に１００℃で１０時
間に亘り攪拌し、次いで溶媒を留去し、水１５０−を院
加し、ＣＨＣｌ５抽出し、水洗し、ＮａｇＳＯＩＬ乾燥
し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エチルエーテル／ｎ−へ中サン＝１／１〜トリエチ
ルアミン／エチルエーテル＝１／１０）Ｉ：て分離精製
すれば、ニトロフェネチル体１０．５ ｆ （８０，７
％）が得られる。この化合物５．５４ ｔ （１４，３
ミり モル） ｔｃ）（Ｃ１５２ｓ−中Ｉ：溶解させ、
メタノール１５０−を添加し、アルゴン気流下に１０５
６Ｐｄ−Ｃ１ｔを添加し、Ｈ２気流下に３時間に亘り室
温で攪拌し、触媒をＰ別し、ｒ液を減圧濃縮し、次いで
塩酸塩となし、メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶させれば、融点２５２〜２５８℃（分解）の無色プ
リズム晶としてアミノフェネチル体６．６０ｔ （９９
，ＯＳ）が得られる。この化合物の遊離塩基２．９３
Ｆ （８，２１＜ ９モル）をテトラヒビ１フラン１０
０５ｍ／中に溶解させ、０℃でエチル−３−（クロルホ
ルミル）アクリラート１．４７ ｔ （ｑ、ｏｓミリモ
ル）のテトラヒドロフラン５０ｄ＠液を３０分間で滴下
し、次いで史に１時間攪拌し友後に、反応混合物を減圧
濃縮し、水１００−を添加し、アンモニアにてアルカリ
性となし、ＣＨＣｌ５抽出し、水洗し、Ｎａ ２ Ｓｏ
鴫乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トリエチルアミン／酢酸エチル／ｎ−へΦサ
ン＝０．５／１１５〜ｏ、ｓ／２／１ ）にて分離精製
すれば目的物質（遊離塩基） ２．９７ ｆ （７４゜
８％）が得られる。これをメタノール中で塩酸１＝て処
理し水／メタノール／メチルエチルケトンより再結晶さ
せれば、融点２４８〜２５５℃（分解）元素分析： Ｃ
３０Ｈ５５Ｎ５０５ ・２ ）（ｃ１ｉ％； Ｃ６４，
１５Ｈ６，３４Ｎ７．５５実測： Ｃ６４，５２Ｈ６，
４９Ｎ７．２６Ｉ Ｒ（ｙＫＢ’） ｅｘ−’ ： ａｘ ２４８０ （ＮＨ＋） 、 １７００．１６７５ （Ｃ
＝０）ＭＳ： Ｅ Ｉ／ＤＩ ｍＡ ： ４８５ （Ｍ”） 、
１９４ （塩基）ＣＩ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｒｒｖ’
ｚ ： ４８４ （Ｍ＋ １ ）ハイＭＳｍ／ｚ
： Ｃ，ｏＨ，、Ｎ、０．（Ｍ”）計算： ４４５
、２５２２ 実測： ４８５ 、２５５４ 失） ７．７〜６．６ （１５Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ及びオレフィ
ン性プロトン） ５．５！Ｓ （ｉＨ，Ｓ、Ｃ，−Ｈ）４．２８
（２Ｈ＋ＡＢｑｓＪ＝１ｉ０Ｈｚ＊ ｊｙ −２
０Ｈｚ 、 Ｃ６−Ｈ２） ４．２５ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．ＤＨ，、−Ｃ町Ｃ
Ｈ，）３．２〜２．５ （８Ｈ，ｍ、−０Ｈ２−及びＮ
ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ ）１．９３ （ＩＨ，幅広Ｓ
、 ＮＨ、Ｄ２０添加で消失） １．５０ （５Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．ＯＨＫ、−ＣＨ２
ＣＨ５）製造例６ −ｆ） １．２，５，４，５．４−ヘキサヒドロ−１−（ｐ−メ
トキシフェニル） −２，５−ベンゾジアゾシン１０．
７２９ （５９，９５ミリモル）と、４，４−エチレン
ジオキシ−４−（Ｐ−フルオルフェニル）−ブチルクロ
リド１０．２７９ （４１，９７？リモル）と、ＮａＨ
ＣＯ３４，２ｆ （５０，００ｆリモル）と、ジメチル
ホルムアミド２５０ ｍとを１４５℃で４時間１：亘夛
攪拌し友後に溶媒を減圧留去し、残渣にＣＨ２Ｃｌ２５
◎−及びエチルエーテル５００ＩＩＩ１ｇを添加し、不
溶物をＰ去し、ｒｗｉを留去し、残留する油状物をシリ
カゲルカ２ムクロマトクラフイ−（エチルエーテル〜エ
チルエーテル／トリエチルア電ン＝ １０／１）にて分
離精峡すれば、略々無色の油状物として目的物質（遊離
塩基’）ｊ５．Ｂｆ （８１０％）が得られる。これに
メタノール４５０−１水１８〇−及び濃ＨＣｌ４０＋ｄ
を添加し、攪拌しつつ１′時間還流処理した後に溶媒を
留去し、水／エタノールより再結晶させれば融点２１７
〜２５４Ｃ（分解）の無色プリズム晶として目的物質（
塩酸塩） １ａ、ｓｒ （８１，７９６）が得られる
。この塩は常法により遊離塩基となすことができる。
Ｈ２−（）１．７７ （ＩＨ，Ｓ、ＮＨ，Ｄ２０添
加で消失）１、ｓ 〜０．０ （５Ｈ，ｍ、−ぐ）鯛
造例５ １．２，５，４，５．６−へキサヒドロ−１−フェニル
−２，５−べ７ゾジアゾシ７８．００ ｆ （５５，６
ミリモル）と、ｐ−ニトロフェネチルブロンド８．５１
ｆ （５７，０ミリモＡ／）と、ＮａＨＣＯ３４、
２Ｓ？（５０，４ミリモル）と、ジメチルホルムア建ド
ロ０−との混合物をアルゴン気流下に１００℃で１０時
間に亘り攪拌し、次いで溶媒を留去し、水１５０−を院
加し、ＣＨＣｌ５抽出し、水洗し、ＮａｇＳＯＩＬ乾燥
し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エチルエーテル／ｎ−へ中サン＝１／１〜トリエチ
ルアミン／エチルエーテル＝１／１０）Ｉ：て分離精製
すれば、ニトロフェネチル体１０．５ ｆ （８０，７
％）が得られる。この化合物５．５４ ｔ （１４，３
ミり モル） ｔｃ）（Ｃ１５２ｓ−中Ｉ：溶解させ、
メタノール１５０−を添加し、アルゴン気流下に１０５
６Ｐｄ−Ｃ１ｔを添加し、Ｈ２気流下に３時間に亘り室
温で攪拌し、触媒をＰ別し、ｒ液を減圧濃縮し、次いで
塩酸塩となし、メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶させれば、融点２５２〜２５８℃（分解）の無色プ
リズム晶としてアミノフェネチル体６．６０ｔ （９９
，ＯＳ）が得られる。この化合物の遊離塩基２．９３
Ｆ （８，２１＜ ９モル）をテトラヒビ１フラン１０
０５ｍ／中に溶解させ、０℃でエチル−３−（クロルホ
ルミル）アクリラート１．４７ ｔ （ｑ、ｏｓミリモ
ル）のテトラヒドロフラン５０ｄ＠液を３０分間で滴下
し、次いで史に１時間攪拌し友後に、反応混合物を減圧
濃縮し、水１００−を添加し、アンモニアにてアルカリ
性となし、ＣＨＣｌ５抽出し、水洗し、Ｎａ ２ Ｓｏ
鴫乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トリエチルアミン／酢酸エチル／ｎ−へΦサ
ン＝０．５／１１５〜ｏ、ｓ／２／１ ）にて分離精製
すれば目的物質（遊離塩基） ２．９７ ｆ （７４゜
８％）が得られる。これをメタノール中で塩酸１＝て処
理し水／メタノール／メチルエチルケトンより再結晶さ
せれば、融点２４８〜２５５℃（分解）元素分析： Ｃ
３０Ｈ５５Ｎ５０５ ・２ ）（ｃ１ｉ％； Ｃ６４，
１５Ｈ６，３４Ｎ７．５５実測： Ｃ６４，５２Ｈ６，
４９Ｎ７．２６Ｉ Ｒ（ｙＫＢ’） ｅｘ−’ ： ａｘ ２４８０ （ＮＨ＋） 、 １７００．１６７５ （Ｃ
＝０）ＭＳ： Ｅ Ｉ／ＤＩ ｍＡ ： ４８５ （Ｍ”） 、
１９４ （塩基）ＣＩ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｒｒｖ’
ｚ ： ４８４ （Ｍ＋ １ ）ハイＭＳｍ／ｚ
： Ｃ，ｏＨ，、Ｎ、０．（Ｍ”）計算： ４４５
、２５２２ 実測： ４８５ 、２５５４ 失） ７．７〜６．６ （１５Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ及びオレフィ
ン性プロトン） ５．５！Ｓ （ｉＨ，Ｓ、Ｃ，−Ｈ）４．２８
（２Ｈ＋ＡＢｑｓＪ＝１ｉ０Ｈｚ＊ ｊｙ −２
０Ｈｚ 、 Ｃ６−Ｈ２） ４．２５ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．ＤＨ，、−Ｃ町Ｃ
Ｈ，）３．２〜２．５ （８Ｈ，ｍ、−０Ｈ２−及びＮ
ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ ）１．９３ （ＩＨ，幅広Ｓ
、 ＮＨ、Ｄ２０添加で消失） １．５０ （５Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．ＯＨＫ、−ＣＨ２
ＣＨ５）製造例６ −ｆ） １．２，５，４，５．４−ヘキサヒドロ−１−（ｐ−メ
トキシフェニル） −２，５−ベンゾジアゾシン１０．
７２９ （５９，９５ミリモル）と、４，４−エチレン
ジオキシ−４−（Ｐ−フルオルフェニル）−ブチルクロ
リド１０．２７９ （４１，９７？リモル）と、ＮａＨ
ＣＯ３４，２ｆ （５０，００ｆリモル）と、ジメチル
ホルムアミド２５０ ｍとを１４５℃で４時間１：亘夛
攪拌し友後に溶媒を減圧留去し、残渣にＣＨ２Ｃｌ２５
◎−及びエチルエーテル５００ＩＩＩ１ｇを添加し、不
溶物をＰ去し、ｒｗｉを留去し、残留する油状物をシリ
カゲルカ２ムクロマトクラフイ−（エチルエーテル〜エ
チルエーテル／トリエチルア電ン＝ １０／１）にて分
離精峡すれば、略々無色の油状物として目的物質（遊離
塩基’）ｊ５．Ｂｆ （８１０％）が得られる。これに
メタノール４５０−１水１８〇−及び濃ＨＣｌ４０＋ｄ
を添加し、攪拌しつつ１′時間還流処理した後に溶媒を
留去し、水／エタノールより再結晶させれば融点２１７
〜２５４Ｃ（分解）の無色プリズム晶として目的物質（
塩酸塩） １ａ、ｓｒ （８１，７９６）が得られる
。この塩は常法により遊離塩基となすことができる。
元素分析： Ｃ２７Ｈ２，ＦＮ２０２−２ ＨＣＩ計算
：Ｃ６４，１６Ｈ４，ＩＳＩ Ｈ５，５４実測； （ｊ
４．５１ Ｈ６，５１Ｎ５．５５Ｍ５： ＥＩ／ＤＩ叫、、ｚ、＋ ４５２ （Ｍ”）、２５１
（塩基）ＣＩ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｒｖ’＊
： ４ｓｓ （Ｍ＋ １）ハイＭ ８ ｍ／ｚ ：
Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ１０５ （Ｍ”）計算： ４５２
、２２１１ 実測； ４５２ 、２１８５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ： ８．５〜７．７２ （２Ｈ，ｍ、ベンゾイルの２，６
位）７．５〜６．６８ （１０Ｈ，ｒｎ、ムｒ−Ｈ）５
．４２ （ＩＨ，幅広８ 、 Ｃ１−Ｈ）４．１６
（２Ｈ，ＡＢｑ 、 Ｊ−１２，６Ｈ！ 。
：Ｃ６４，１６Ｈ４，ＩＳＩ Ｈ５，５４実測； （ｊ
４．５１ Ｈ６，５１Ｎ５．５５Ｍ５： ＥＩ／ＤＩ叫、、ｚ、＋ ４５２ （Ｍ”）、２５１
（塩基）ＣＩ／ＤＩ （１−Ｂｕ） ｒｖ’＊
： ４ｓｓ （Ｍ＋ １）ハイＭ ８ ｍ／ｚ ：
Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ１０５ （Ｍ”）計算： ４５２
、２２１１ 実測； ４５２ 、２１８５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ： ８．５〜７．７２ （２Ｈ，ｍ、ベンゾイルの２，６
位）７．５〜６．６８ （１０Ｈ，ｒｎ、ムｒ−Ｈ）５
．４２ （ＩＨ，幅広８ 、 Ｃ１−Ｈ）４．１６
（２Ｈ，ＡＢｑ 、 Ｊ−１２，６Ｈ！ 。
Δｙ＝ ２１− ＯＨｚ 、 Ｃ６−Ｈ２）５．６５
（！ｉＨ，Ｓ、ＯＣＲ，）５−１８〜２− Ｓ Ｓ
（８Ｈｅ ｍ ＊ Ｎ Ａ／Ｎ＃１、ｂｓ （ＩＨ
，幅広８ 、 ＮＨ、Ｄ２０添加で消失）１）化合物Ｉ
−ａの２・７マル酸塩 結晶形履二無色グリズム晶 融点： １６ａ−’１毛（分解） 元素分析： Ｃ２，Ｈ，１ＦＮ２０２＠ ２Ｃ，馬０゜
計算； Ｃ６Ｓ、ＩＱ Ｈ５，７９Ｎ４．１５実ｍ
： Ｃ６Ｓ、７１Ｈ５，８５Ｎ４．１６２）化合物ト１
の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩 融点： ２０５時（分解） 元ＩＨ１）析”２１１Ｈ５１ＦＮ２０２ ” ｃｌＯＨ
Ｉ８２０６ ”Ｈ２０針算； Ｃ６０，６２Ｈ５，４９
Ｎ ３．７２夾’ＩＩＩＪ ； Ｃ４０−２５Ｈ５，５
７Ｎ ５．８０５）化合物Ｉ −ｃの２・フマル酸塩 結晶形１１：無色プリズム晶 融点：１４．〜讐Ｃ（分％） 元素分析：Ｃ２□Ｈ２，Ｆ’Ｎ２０・２Ｃ，Ｈ，０，４
計算； Ｃ６４，８１Ｎ５．７５ Ｎ４．５２実測；
Ｃ４４，６４Ｈ５，８０Ｎ ４．３７４）化合物Ｉ−ｃ
の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩 ＠、ａ：２ｓｏへ片、オや、 元素分析： Ｃ２□Ｈ２，ＦＮ２０ ＠ Ｃ１ｏＨ，Ｓ
２０． ＠Ｈ２０針算； Ｃ５？、９？ Ｎ５．５８
ＮＳ、７８実渕； Ｃ６０，２６Ｈ５，４０Ｎ ５
．９４薬理試験 Ａ）鎮痛作用 １）ハフチー法 常法１＝従って、体重１４〜２２Ｆのｄｄ系雄マウスを
１群１０匹とし、各一度の薬物を投与後１５分、５０１
分、４５分及び６０分にコツ７エル鉗子にてマス尾根部
をはさみ、注鳴及びふ９むくものを鎮痛作用陰性と判定
して鎮痛作用を測定した。
（！ｉＨ，Ｓ、ＯＣＲ，）５−１８〜２− Ｓ Ｓ
（８Ｈｅ ｍ ＊ Ｎ Ａ／Ｎ＃１、ｂｓ （ＩＨ
，幅広８ 、 ＮＨ、Ｄ２０添加で消失）１）化合物Ｉ
−ａの２・７マル酸塩 結晶形履二無色グリズム晶 融点： １６ａ−’１毛（分解） 元素分析： Ｃ２，Ｈ，１ＦＮ２０２＠ ２Ｃ，馬０゜
計算； Ｃ６Ｓ、ＩＱ Ｈ５，７９Ｎ４．１５実ｍ
： Ｃ６Ｓ、７１Ｈ５，８５Ｎ４．１６２）化合物ト１
の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩 融点： ２０５時（分解） 元ＩＨ１）析”２１１Ｈ５１ＦＮ２０２ ” ｃｌＯＨ
Ｉ８２０６ ”Ｈ２０針算； Ｃ６０，６２Ｈ５，４９
Ｎ ３．７２夾’ＩＩＩＪ ； Ｃ４０−２５Ｈ５，５
７Ｎ ５．８０５）化合物Ｉ −ｃの２・フマル酸塩 結晶形１１：無色プリズム晶 融点：１４．〜讐Ｃ（分％） 元素分析：Ｃ２□Ｈ２，Ｆ’Ｎ２０・２Ｃ，Ｈ，０，４
計算； Ｃ６４，８１Ｎ５．７５ Ｎ４．５２実測；
Ｃ４４，６４Ｈ５，８０Ｎ ４．３７４）化合物Ｉ−ｃ
の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩 ＠、ａ：２ｓｏへ片、オや、 元素分析： Ｃ２□Ｈ２，ＦＮ２０ ＠ Ｃ１ｏＨ，Ｓ
２０． ＠Ｈ２０針算； Ｃ５？、９？ Ｎ５．５８
ＮＳ、７８実渕； Ｃ６０，２６Ｈ５，４０Ｎ ５
．９４薬理試験 Ａ）鎮痛作用 １）ハフチー法 常法１＝従って、体重１４〜２２Ｆのｄｄ系雄マウスを
１群１０匹とし、各一度の薬物を投与後１５分、５０１
分、４５分及び６０分にコツ７エル鉗子にてマス尾根部
をはさみ、注鳴及びふ９むくものを鎮痛作用陰性と判定
して鎮痛作用を測定した。
尚、薬物の腹腔内投与して２時間後の１群１０匹中の死
亡数を求めリッチフィー・ルド及びウィルコクメン法に
より１０．。ＬＤ、。及び９５−信頼限界を真出し比較
した。
亡数を求めリッチフィー・ルド及びウィルコクメン法に
より１０．。ＬＤ、。及び９５−信頼限界を真出し比較
した。
Ｉ）酢酸ストレッチング法
体重１７〜２５１のｄｄ系雄性マウス１詳１０匹とし、
０．７％酢酸水溶液１ｏ−／ｂを腹腔内投与し、その１
ｉ１１０〜１５分間迄の５分間に亘すストレツチング症
状を１１察し、これを４回繰返して測定値の合計を求め
、対照体に対する被験薬のストレッチング回数から抑制
率を求め友。判定は「ある」「なし」の方法で行われた
。
０．７％酢酸水溶液１ｏ−／ｂを腹腔内投与し、その１
ｉ１１０〜１５分間迄の５分間に亘すストレツチング症
状を１１察し、これを４回繰返して測定値の合計を求め
、対照体に対する被験薬のストレッチング回数から抑制
率を求め友。判定は「ある」「なし」の方法で行われた
。
リッチフィールド及びウィルコクメン法によりＥＤ５ｏ
及び９５％信頼限界を算出して比較した。
及び９５％信頼限界を算出して比較した。
尚、各検体の投与量は１１００ＩＩ／１０ｗＩｔ／に４
であり酢酸投与の３０分前に経口投与により与えられ九
。
であり酢酸投与の３０分前に経口投与により与えられ九
。
Ｂ）鎮咳作用
体重３００〜４５０ｆのハートレイ系雌性モルモットに
メンブタールＯ，Ｓ−／胸を腹腔内投与して軽麻酔させ
た後に、頚部切開により気管を露出させ気管に豚毛を侵
入可能にするように孔を穿ち、その５分間後及び２０分
間後に豚毛を１同人れて咳をするものを実験に供した。
メンブタールＯ，Ｓ−／胸を腹腔内投与して軽麻酔させ
た後に、頚部切開により気管を露出させ気管に豚毛を侵
入可能にするように孔を穿ち、その５分間後及び２０分
間後に豚毛を１同人れて咳をするものを実験に供した。
鎮咳作用の測定は被験薬を２．５ｄ／に＃ （５０ｑ／
Ｋｔｔ＞で腹腔内に投与した後３０，４５，４０．９０
及び１２０分間後に行なった。６回の測定値の合計と薬
物処置前の測定値の合計から抑制率を求め友。
Ｋｔｔ＞で腹腔内に投与した後３０，４５，４０．９０
及び１２０分間後に行なった。６回の測定値の合計と薬
物処置前の測定値の合計から抑制率を求め友。
尚、抑制率は次の５段階法で区分された。
（−）抑制率０％
（±） ｌ ０〜１〇−
（＋） ＃ １０〜２０％
（＋＋） ＃ ２０〜５５％
（＋＋＋）＃３５−以上
Ｃ）解熱作用
体重１００〜１４０ｔ＠１７後のウィスター系雄性ラッ
ト１群４〜５匹とし、１日絶食させ喪後にケージに１匹
づつ入れて恒ｉａｉｉｉｉｍ下に直腸内体温を掬定した
。この体温測定は薬物投与＠Ｓ回と投与後の５０．６０
，９０，１２０及び１５０分後に行なった。
ト１群４〜５匹とし、１日絶食させ喪後にケージに１匹
づつ入れて恒ｉａｉｉｉｉｍ下に直腸内体温を掬定した
。この体温測定は薬物投与＠Ｓ回と投与後の５０．６０
，９０，１２０及び１５０分後に行なった。
判定は次の５段階法で行われた。
（−）：明らかに体温下降を示さないもの（±）二体温
下降は認められるが、有意差がないもの （＋）：体温下降が１．５℃迄で、Ｐ＜５％の有意差を
示す値の測定同数が少なく とも１回以上あるもの、又はＰ＜１ −の有意差を示す値があっても１℃ 以内の体温下降しか示さないもの （＋）： １〜２℃の降下を示し、且つＰ＜１−の有意
差を示す値の測定回数が１ 回以上あるもの （ｆｆｌ）：２〜５℃の降下を示し、且つＰ＜０．１−
の有意差を示す値の測定回数が１ 回以上あるもの Ｄ）睡眠に及ぼす影醤 体重１６〜２４９Ｏｄｄ系雄性マウス１群１０匹とし、
被検薬物を腹腔内に投与し、その３０分後【ニベントバ
ルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ ） ４
ｏｑ／麺を腹腔内に投与して睡眠時間を測定した。この
場合の睡眠時間とは正向反射の消失している時間であり
、判定は次の７段階法により行なり九。
下降は認められるが、有意差がないもの （＋）：体温下降が１．５℃迄で、Ｐ＜５％の有意差を
示す値の測定同数が少なく とも１回以上あるもの、又はＰ＜１ −の有意差を示す値があっても１℃ 以内の体温下降しか示さないもの （＋）： １〜２℃の降下を示し、且つＰ＜１−の有意
差を示す値の測定回数が１ 回以上あるもの （ｆｆｌ）：２〜５℃の降下を示し、且つＰ＜０．１−
の有意差を示す値の測定回数が１ 回以上あるもの Ｄ）睡眠に及ぼす影醤 体重１６〜２４９Ｏｄｄ系雄性マウス１群１０匹とし、
被検薬物を腹腔内に投与し、その３０分後【ニベントバ
ルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ ） ４
ｏｑ／麺を腹腔内に投与して睡眠時間を測定した。この
場合の睡眠時間とは正向反射の消失している時間であり
、判定は次の７段階法により行なり九。
（−−−）：対照体に比し、睡眠時間が６０分以上短縮
（−）：対照体に比し、睡眠時間が３０５）以上６０分
未満短縮 （−）：対照体に比し、睡眠時間が１０分以上３０分未
満短縮 （±）：対照体に比し、睡眠時間が±１０分以内 （＋）：対照体に比し、睡眠時間が１０分以上５０分未
満延長 （廿）：対照体に比し、睡眠時間が５０分以上６０分未
満延長 （＋１＋）：対照体ｄ二比し、睡眠時間が６０分以上延
長 Ｅ）急性毒性 体重２１〜２６１のｄｄ系雄性５週令マウス及び体重１
１０〜１５０ｆのウィスター系雄性５遇令ラットを実験
動物とし、１群１０匹で被験薬物を設問に亘りｉ［した
。ＬＤ、。値は被験薬物投与後７日間の全死亡数からリ
ッチフィールドーウィルコクノン法に従って算出し、又
生存例については剖検に供して肉眼的に臓器観察を行な
った。
未満短縮 （−）：対照体に比し、睡眠時間が１０分以上３０分未
満短縮 （±）：対照体に比し、睡眠時間が±１０分以内 （＋）：対照体に比し、睡眠時間が１０分以上５０分未
満延長 （廿）：対照体に比し、睡眠時間が５０分以上６０分未
満延長 （＋１＋）：対照体ｄ二比し、睡眠時間が６０分以上延
長 Ｅ）急性毒性 体重２１〜２６１のｄｄ系雄性５週令マウス及び体重１
１０〜１５０ｆのウィスター系雄性５遇令ラットを実験
動物とし、１群１０匹で被験薬物を設問に亘りｉ［した
。ＬＤ、。値は被験薬物投与後７日間の全死亡数からリ
ッチフィールドーウィルコクノン法に従って算出し、又
生存例については剖検に供して肉眼的に臓器観察を行な
った。
次（：上記諸試験１：より得られた結果を示す。
尚、試験に供された本発明による薬物は塩酸塩であった
。
。
製剤例１
経口投与用錠剤
１）化合物ト１（塩酸塩） ４
ｏａｐ２）−ｖン＝トール１００ｗＩＩ ３）ダンプ／１００町 ４） カルボキシメチルセルロースカルシウム
１０１９５）ポリビニルピロリドン
５０１１Ｆ６）ステアリン酸マグネシウム
３キ成分１〜３及び５を混合し、これに成分
４をアルコールで適宜溶解したものを混和し友後、頴粒
機にて顎粒となし、次いで乾燥したｉｌＫ成分６を添加
混合し、１０■パンチにて３００ｍＦ錠となした。
ｏａｐ２）−ｖン＝トール１００ｗＩＩ ３）ダンプ／１００町 ４） カルボキシメチルセルロースカルシウム
１０１９５）ポリビニルピロリドン
５０１１Ｆ６）ステアリン酸マグネシウム
３キ成分１〜３及び５を混合し、これに成分
４をアルコールで適宜溶解したものを混和し友後、頴粒
機にて顎粒となし、次いで乾燥したｉｌＫ成分６を添加
混合し、１０■パンチにて３００ｍＦ錠となした。
この錠剤はその儂でも投与可能であるが、会費であれば
慣用の易溶性コーティングを施こすことができる。
慣用の易溶性コーティングを施こすことができる。
製造例２
注射剤
化合物１−ａ１５岬１ｉＡシ蒸留水２．５−の割合で添
加溶解し、常法によシ無曹ｒ過し、アンプルに２−宛分
注し１、アンプルを溶封し、１ｓＯ℃で４０分間滅菌処
理した。
加溶解し、常法によシ無曹ｒ過し、アンプルに２−宛分
注し１、アンプルを溶封し、１ｓＯ℃で４０分間滅菌処
理した。
特許出願人 株式会社 三和化学研電所第１頁の続き
０発 明 者 籐材−
京都市左京区鹿ケ谷下宮ノ前町
−２
０発 明 者 末永栄−
国立市西１−１５−２０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ５ （式中、Ｒｌｔ；ｊフェニル又Ｆｉｐ−メトキシフェネ
ル基を意味し、Ｒ２ｔ；を水素又はメチル基を意味し１
、Ｒ３ｈｐ−メトキシフェネチル、！１−（Ｐ−フルオ
ルベンゾイル）−−プロピル、シクロプロピルメチル基
又は基 −（ＣＨ２）２−フェニル−ＮＨＣＯＣＨ〇ＨＣＯＯＣ
２Ｅ５ を意味する）にて示される、２，５−ベンゾジアゾシン
誘導体又Ｆｉ薬理学的ＶＣ＠容し得るその塩を含有し、
ていることをＩ￥１黴とする、神経系作用剤。 ＋２１２．５−ベンゾジアゾシン誘導体が式にて示され
る化合物並びに薬理学的Ｋｉｌ容し得るこれら化合物の
塩から成る評から選択されえものであること１−＊砿と
する、特許請求の範囲第（１）項に記載の神経系作用剤
。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57045716A JPS58164509A (ja) | 1982-03-24 | 1982-03-24 | ２，５−ベンゾジアゾシン誘導体を含有する神経系作用剤 |
| DK017683A DK162093C (da) | 1982-03-24 | 1983-01-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-benzodiazocinderivater eller salte deraf |
| US06/460,649 US4435392A (en) | 1982-03-24 | 1983-01-24 | 2,5-Benzodiazocine derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical agent comprising as effective component at least one of the derivatives and salts |
| DE8383300788T DE3368261D1 (en) | 1982-03-24 | 1983-02-16 | Novel 2,5-benzodiazocines and salts thereof having pharmaceutical activity |
| EP83300788A EP0089743B1 (en) | 1982-03-24 | 1983-02-16 | Novel 2,5-benzodiazocines and salts thereof having pharmaceutical activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57045716A JPS58164509A (ja) | 1982-03-24 | 1982-03-24 | ２，５−ベンゾジアゾシン誘導体を含有する神経系作用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58164509A true JPS58164509A (ja) | 1983-09-29 |
Family
ID=12727069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57045716A Pending JPS58164509A (ja) | 1982-03-24 | 1982-03-24 | ２，５−ベンゾジアゾシン誘導体を含有する神経系作用剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435392A (ja) |
| EP (1) | EP0089743B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58164509A (ja) |
| DE (1) | DE3368261D1 (ja) |
| DK (1) | DK162093C (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6029299A (en) * | 1997-07-14 | 2000-02-29 | Lg Electronics Inc. | Method for detecting cloth amount in drum washing machine |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499806A (en) * | 1967-05-12 | 1970-03-10 | American Home Prod | Dodecahydro-2,5-benzodiazocines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1487344A (fr) | 1966-04-15 | 1967-07-07 | American Home Prod | Fabrication de composés bicycliques |
| US3549620A (en) | 1966-06-30 | 1970-12-22 | Sandoz Ag | Substituted hexahydro-1-phenyl-1h-2,6-benzodiazonines |
| GB1093064A (en) | 1967-04-11 | 1967-11-29 | American Home Prod | N-substituted benzodiazocycloalkanes |
| US3565888A (en) | 1968-03-12 | 1971-02-23 | American Home Prod | Benzodiazocine derivatives |
| US3597422A (en) | 1969-04-10 | 1971-08-03 | Abbott Lab | Pyrazinoisoindoles and a method for their preparation |
-
1982
- 1982-03-24 JP JP57045716A patent/JPS58164509A/ja active Pending
-
1983
- 1983-01-18 DK DK017683A patent/DK162093C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-24 US US06/460,649 patent/US4435392A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-16 EP EP83300788A patent/EP0089743B1/en not_active Expired
- 1983-02-16 DE DE8383300788T patent/DE3368261D1/de not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499806A (en) * | 1967-05-12 | 1970-03-10 | American Home Prod | Dodecahydro-2,5-benzodiazocines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK162093B (da) | 1991-09-16 |
| DE3368261D1 (en) | 1987-01-22 |
| DK17683A (da) | 1983-09-25 |
| US4435392A (en) | 1984-03-06 |
| DK162093C (da) | 1992-02-24 |
| EP0089743A1 (en) | 1983-09-28 |
| DK17683D0 (da) | 1983-01-18 |
| EP0089743B1 (en) | 1986-12-10 |
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