JPS58150513A - 血管壁代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、大夏論不ケン化物を主成分とする血管壁代謝
改善剤に関する。

今日、循ｍ暮系題剤の中で、高脂血症の治療を目的とす
る抗脂血剤は種々−発されているが、動脈壁の代謝を改
善し、内膜、中膜組織の硬化性変化を抑制する薬剤とし
ては、エラスターゼ（＃公昭５Ｏ−２１５５７）、セタ
ベン（Ｊａｐａｎ　Ｉｎｔｓｒｓｓａｔｉｏｍａｌ　Ｍ
ｅむａａｌｆｔｌｂｕｎｍ、Ｖｏｌ　。

１０、Ｎｏ、４５．１９７７　　）等の数例が知られて
いるに虐ぎない、自も、これ−らの中、エラスターゼは
、哺乳動物の膵臓又は特定の細菌の一体中に存在するエ
ラスチン分解酵素であり、庫料入手、抽出、精製、安定
化等の各面に捗って困難な間層を伴う。又、化学名がソ
ジウムＰ−デ今すデシルアミノー・−ベンゾエートであ
るセタベンには、−１作用の点で、長期投与がｊＴ能か
どうかＩＣついて疑問点が残されている。

本発明番勢は、上述の間紬点を解決すべく鋭意研究の結
果、極めて安価で、原料の入手、ａ透性ともに容易であ
り、格別の副作用のない天然物由来の大豆油不ケン化物
に、自営物性への効果を伴う動脈壁の代謝改善作用、即
ち、動脈組織の硬化病変に伴うエラスチン、コラーゲン
、酸性ムコｔＰ軸顕、糖蛋白、平滑筋細胞練緬及び平滑
筋細胞核ＤＭ五の代謝を改善する作用を有すると共に、
カルシウム沈着を抑制する作用をも有し、その結果、血
管の老化乃至は動脈硬化を有効務こ予防し得ることを晩
出し、かかる知見に基いて、本発明を完成したのである
。９本発明に係る大豆油不ケン化物は、大豆−の脱臭蒸
留物をエステル化し分子蒸留後、釜残渣として得られ、
特典な臭いと僅かな甘味を有する半固体状又龜粘稠な油
状物質で、血清脂質作用を示しく金田尚志他、栄養と食
糧、１９．４’３９（１９６７））、普通、植物ステロ
ール類（Ｉ−シトステロール、スチグマステロール、カ
ンペステロール）４０〜５０重量う（以下、重量★を単
に哄という、）、トコフェロールＪｉｉｉｌ１８〜２２
哄、１ＩＩＩｌｉｌ＆不飽和脂肪酸１１１１１（ラウリ
ル鍍１文すスチン鯉、パル電チン鍍、リノール酸等）約
６０憾を含むものである。

上記大豆油不ケン化物の籟製例の１を示せば、大豆油を
ガードラー籠脱臭装置ｌｌｔ″１＠約２６０℃に加−し
、２〜３ｓ＋ａｉ１ｇの練圧下、１時間に５噂の水蒸気
を吹自込むと、大豆油の脱臭館出物か帰られる。この糾
臭曽出物１７４０ｇにメタノール３０００ｇと濃硫＃６
４募を加え、６８℃で６〜４時間越滝したのち過剰のメ
タノールを誠圧Ｆｌｌｉｌ去する。ａ渣を熱水５　ｋｇ
で医滌錬、水分を完全に留去し、ついで２０〜１５０＾
１３留去すると、植物ステロール類（Ｉ−シトステロー
ル、スチグマステロール、カンペステロール）４２〜４
３哄、トコフェロール類（−−１ｒ−、ａ−トｗｙｘｏ
−ル）１８〜２２％、ｌｉ級不飽和脂肪１１ラウリル峻
、ミリスチン酸、パル文チン酸、リノール酸等）約６０
嘴を誉んたところの、目的の大豆油不ケン化物を釜残渣
として得る。上記分子蒸留の具体的条件及び該条件に対
応する無体的結果を、次の表ＩＫ示し、且つ、＃１表１
中のＮｏ、　ｌの精製物の赤外線吸収スペクトル図を第
１図に示す。

なお、上記精１Ｉｉｌ＠の各成分は、次の方法により菫
鰻した。

（４）＆物ステロール類 試料、を水酸化ナトリウムでケン化し、ソ今ト二ンを反
応させて生成したジキ）ニドの重量と、ガスクロマトダ
ラムより得られたカンペステロール、スチグマステロー
ル、β−シトステロールの相対比から求めた。

（烏トコフェロール類 試料をクロロホルムに浴解し、塩化オニ鉄の無水エタノ
ール俗歌を加え、史に、Ｃχ　ｔｔ’−ジピリジルを１
えて赤色の錯塩を生成させ、練成５２０１１ＪＩＫおけ
る吸光度を測足し、α−トコフェロールを標準液として
冬青の吸光度から求めた。

（０）−級不飽和脂肪酸 （ケン化価／中和価）　Ｘ　Ｉ　Ｄ　０　％＋の式から
求めた。−但し、試料中の脂肪鍍が富に一定ｍ成である
とは限らないので、便宜上、リノール酸の中和価を以て
代用した。

上記の大豆油不ケン化物は、本発明者等の実験に依れば
、特Ｒに優れた血雪壁代紺改善作用を１し、史に専属管
壁へのカルシウム沈着を極めて効果的に防止す纂ことが
明かである。

元来、生体服動流下の血管は、常に生理的。

病的１代償的変貌、坤ち、血管壁構築成分の臘的、質的
変貌を余儀なくされる。

この場合における血管１１構築成分たゐエラスチン、コ
ラーゲン、平滑ＷＩ線輪、平滑筋細胞核ＤＭム、皺性ム
コ多糖類及び糖蛋白の硬化病貧に伴う代謝を改善し、且
つ、血管物性、特に血管の粘弾性特性と密接に関連する
血管壁へのカルシウム比春を防止すれば、血管壁構築成
分の変貌を抑制し、血管の老化乃至は動脈硬化を予防す
る所以となる。

声発明＃等は、かか纂観点よりして、万全３６か月１体
璽２．４〜４．５　ｋｇの日本白色成！ＩＰＬ雄犀兎を
用い、下記の如く、それぞれ３羽よりなる懺常訃、硬化
群及び硬化投薬群を構成して、本発明に−する実験を行
った。

悼）硬化群、硬化投薬群の形成 硬化家兎の作成は、次の（１１、Ｃ２＋　、　（５）の
方法を併用した。

（１）組織障沓法 ０．１哄アドレナリンを筋江で０．１３纜１／ｋｇ。

１日１１！ｉｌ、逼５日、１６週連続投与する。

■低酸素法 密封箱の吸入口より菫累ガスを噴出させ、排出口より空
気を排除し、家兎に酸素欠乏により間代性Ｗ１ψを起さ
せる。１日２回、１！Ｓ１５日、４連関連続負荷する。

ａ内膜作峡法（栄養血汀閉塞法） コレステロールを経口で１日０．５ｇ、１６週連続投与
する。

次に、硬化投薬群は、上記の硬化家兎作成と並行して、
植物ステロール＠４８％、）コフエロールｌ１ｌｌＢ哄
、為級不飽和脂肪酸類ろ０哄含有の大豆油不ケン化物を
経口で２００鵬８．１日１回、２２逼連続投与して作成
した。

山標本の作成と血管壁構築成分の測定・観察前配斃常群
、硬化群及び硬化投Ｉ＆群を２２遍・狭に順殺し、それ
ぞれの胸１大動脈を輸６〜５■■の輪切り切片とし、次
いでエポキシ樹脂包埋を行い、ＪＢ−４ム拒オートミタ
ロトームにより横軸方向から薄切りし、標本を作成した
。

各成分ゐ染色法と組織化学的顕微分光測光法（阿倍正藏
、ｊ［京悪惠会医科大学雑誌、りｐ−，１（１９７５）
）による波長特性及び結果を、次の表２に示す。

、７／′ 、／′ ７／′ ／／″ 〜 ／ ７／″ ／／ 、、／′ 註（１１（ａｌ、−１、（ｏｌ各群の数値は、３羽の平
均値±＃　＄　ｓｔ　！Ｉ　％　１ｍｍ１ｔａｔｉｏｎ
　、但しくｄｌの単位はムＵ、（）内は健常群を基準に
した指数表示。

”　　’　”””　ｐ（０，２、：１１！　試−＊＊＊
　ｐ＜　０．０５゜＊）：Ｎ・・・・・Ｐ〈０．００１
（何れも、を検定）上記表２に示されるところの、硬化
投薬群の血管壁構築成分についての数値と他群の数値と
の対比により、本発明血管壁代謝改善剤の血管代謝改善
効果が瀝然と示される。

次に、前記各標本を使用して、動脈硬化の車首物性と着
も関係の深いカルシウム沈着及び弾性ｉＩ雑に関す番、
光学顕微錆にょる側蓋を行い、その結電を第２図及び５
１−５図に示す。

す２図は、カルシウムのｌｏｓ＊ａ−Ｎｉｓｋｉｙａｍ
ａ染色一本の光学融徽鏡写真であって、その中、体）は
健常群、に）は硬化群、（０１は硬化投薬群をそれぞれ
示す。

千６図は、弾力線維のＷ・１ｇ５ｒｔ　ｆｌｅ色標本の
光字−做鏡写真であって、その中、（転）は健常群、（
Ｂｌは硬化嚇、０）は硬化投薬群をそれぞれ示す。

カルシウムの沈着と弾カｉＩ緬の配列の乱れ、やせ、断
嚢、枝分れ等が認められるのに対して、硬化投薬群では
、いずれも健常群との差が殆んど認められず、本発明剤
が、カルシウムの沈着を抑制し、血管の粘弾性特性を保
持するのに特段の効果を有することが、極めて明かであ
る。

之を−するに、如上の実験結果により、本発明剤が血管
壁代謝改善剤として従来にその比を見ない顕著な効果を
有し、カルシウム沈着防止効果と相まって、血管老化乃
至は動脈硬化予防に著効を有することが示される。而も
本＠明剤は、大豆油不ケン化物を主成分とするが故に、
ａめて安価に提供でき、その点においても産業利用性が
多大である。

本発明剤は、乳剤、粉末剤９錠剤、ｍ粒剤或いはカプセ
ル剤等の経口用剤として用いられるが、大豆油不ケン化
物がφ固体状又は粘稠状の油状物質であ４ｐＡ係上、固
形化して用いるのが好都合であり、この場合において、
効果的且つ低コストの固形化法として、カプセル化、評
言すれば、硬カプセル化又は軟カプセル化するのが過当
である。

久に、本発明の実−例を示す。

実ｖＩｉ釣１ ｗｂＩｉｉｌｃＪ＆化を非観血的に測定する方法として
、大動脈波速度（以下、ＰＷｖと略記する。）の数値が
血＊ｍ集材の構築状況に出来する血Ｗｍ性を良く反映し
、該ＰＷｖ値が硬化性病皺の進行に伴って増大するとい
う知見（吉村正戯他。

脈管字、１８．７４２（１９７８））　によ６ＰｉｆＶ
ｉ（長谷用元治　］［京騒惠会医科大学雑ｇ、８５゜７
４２（１９７０１）により、損切ステロール１１１４２
％、トフフエロール＠２２％、＾級不縮相脂肪綾１ｍ３
１　％を含有するところの、カプセル化した大豆曲不ケ
ン化物を柑いて臨床実験を行った。

硬１し岬は、年◆４５〜８１才（平均６５．３才）、Ｉ
Ａ　１９例１女１６例の針６５例、硬化投与群は、キ令
６６〜７９才（平均６１．６オ）、５１４１７例１女１
７例の計３４例とし、投薬は、経口で上記大豆油不ケン
化物を１回につき４００１１ｇ、１日３回、２８か月連
続投与した。

硬化群、硬化投薬群とも４．４か月に１回ＰＷＶ測定し
、平均値の推移を麺べ、その結果を第４図に示す。

該第４図に明かな如く、１０か月末滴では硬化群・硬化
投ｍ群間に差は認められず、１０〜２０か月で、ｐ＜ｏ
、ｏｓｓ％　２０〜６０か月で、Ｐく０゜０１の有ｊｉ
差が１められ、大豆油不ケン化物が１０数か月以上の長
期投与により、ヒト動脈硬化予防を抑制又は阻止する作
用を示すことが明かとなった。

なお、第４図は、各群とも、０か月の平均ＰＷｖ値を基
準にルて表示したものである。

実施例２ 植物ステロール［４５％、）コフエロール類２０憾、高
級不飽和脂肪酸３０哄を含有した大豆油不ケン化物をゴ
マ油に溶解し、生ｍＳａ令で体璽１２〜１３ｇ（Ｄｄｌ
系マウス（雌、雄）及び体重６０〜９０ｇのＷｉｓｚｅ
ｒ系ラット（雌。

雄）を、それぞれ５匹１群として用いて、急性毒性試験
を行なった。

０Ｊｋａ、ラットでは、マウスの場合と同一の天与した
。

投与後７２時間で生死を判定し、引続き１０日間観察し
た。

その結果、投与後７２時間における判定では、いずれも
生存し、その後の１０＠間でも死亡例がなく、ＬＤ、ｏ
の算出は不可能であった。

また投与後の中毒症状及び行動については、正常動物群
と何等異なるところは認められなかった。

参考例 大豆油不ケン化物４７０ｇ、ビタ電ン０２０１、クエン
酸１０１．繊碓素グリコール酸カルシウム４０ｇ、ラウ
リル鹸ナトリウム２０ｇ。

ポリオキシエチレンモノステアレート１０ｇ及びクロロ
ホルム６００■ｌをよく混合攪拌し、懸濁液状とする。

これにアエロジル２００〜４００（商品名）３９０ｇを
加えて混合攪拌後、約５０〜６０℃で乾燥し、得られた
塊状物を砕いて大豆油不ケン化物の吸着末を得る。この
吸着末に１ポリビニルピロリドン４０ｇを溶かしたクロ
ロセン−エタノール溶液６０　Ｑ　ａｔ　　を加え、綴
金後、常法に従い造粒、乾燥すると、固形化良好な顆粒
を得た。

本品に滑沢剤として少量のステアリン峻マグネシウムを
加え、１カプセル中大豆油不ケン化物が２００■Ｂ含ま
れるように硬カプセルに充填する。

【図面の簡単な説明】

１１図は、本発明に係る大豆曲不ケン化物の赤外線ｔａ
状スペクトル図、第２図は、カルシウムのｌｏｇｍｓ−
Ｍｉｓｈｉｙａｍａ染色樺本の光学顕染色写本で、その
中、（Ａ）は健常群、に）は硬化群、（Ｑは硬化投薬群
をそれぞれ示す、第６図は、弾力線維のＷ・ｉｇ＠ｒ％
鍮色標本の光学顕微鏡写真であって、その中、■は健常
群、（至）は硬化群、（ロ）は硬化投薬群をそれぞれ示
す。第４図は、ｐｗｖ法による大動脈脈波遮直変化図で
ある。 特許８１人　森下製薬株式会社 代理人　弁理士　伊藤隆宣

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、大豆油不ケン化物を主成分とする、血管壁代謝改善
   剤。 ２、　大豆油不ケン化物がカプセル剤化せられた、特許
   請求の範！！Ｉ第１項紀執の血管壁代謝改善剤。