JPS58124794A

JPS58124794A - Ｎ−ホスホノメチルジペプチド誘導体

Info

Publication number: JPS58124794A
Application number: JP57006791A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Matsumoto; 郁男松本; Junji Yoshizawa; 潤治吉沢; Masaaki Hosoi; 正明細井; Mitsuo Yano; 矢野　光夫
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1982-01-21
Filing date: 1982-01-21
Publication date: 1983-07-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中　Ｒ１およびＲ６は同二もしくは異なるものであ
って、水素またはアルコール残基を示す。

Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまた
はアリールを示す。　　　ｔおよびＲ５は同一もしくは
異なるものであって水素、低級アルキル、またはアリー
ル低級アルキルを示す。

心は水素を示す。　　ｔとＲ６はそれぞれの隣接する窒
素および炭素と共に５〜６員へテロ環を形成してもよい
。）で表わされる新規なＮ−ホスホノメチルジペプチド
誘導体およびその薬理上許容される塩に関する。

本発明における低級アルキルは、１〜６個の炭素を有す
る直鎖もしくは分校のアルキルであり、具体的にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、　　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ヘキシルなトラ包含する。　　アリール低級アルキル
はアルキル部分に１〜４個の炭素を有し、具体的にはベ
ンジル、フェネチル、ｐ−メトキシフェネチル。

ナフチルメチルなどを包含する。　　アリールはフェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、ナフチルなどを包含する。

　　Ｒ１またはＲ６で示されるアルコール残基は低級ア
ルキル、アリール低級アルキルまたはアリールであり、
具体的にはメチル、エチル、フロビル、ブチル、　　ｔ
ａｒｔ−ブチル。

ベンジル、フェニル、ナフチルなどを包含する。

Ｒ４とＲ５およびそれぞれの隣接する窒素および炭素と
共に形成する５〜６員ヘテロ項としては。

例えばピロリジン、チアゾリジン、３−ヒドロキシピロ
リジン、３−ピロリン、およびピペリジンなどが挙げら
れる。

本発明化合物は、ジペプチドのＮ−ホスホノメチル誘導
体であって、ジペプチド部分は公知のα−アミノ酸から
構成され、特に好ましいジペプチドとしてはアラニルプ
ロリンおよびアラニルフェニルアラニンが挙ケラレル。

一般式（１）におけるリン酸部分およびカルボン酸部分
は、恭（遊離酸であってもよく、共にエステルであって
もよく、また部分エステルであってもよいが１％に好ま
しいのは共に遊離酸である場合である。

本発明化合物の薬理上許容される塩としては。

ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩。

トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの
塩基付加塩、および塩酸塩、硫酸塩。

硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩などの酸
付加塩が挙げられる。

本発明化合物は下記反応式で示される方法によシ製造す
ることができる。

Ａ法一−−→（１）Ｂ法（ＩＶ）（Ｖ）（Ｖｌ）Ｃ法Ｒ”０ＯＯ１＋Ｐ（ＯＲ１１，−−→（Ｒ１０）、ＰＯ
ＯＯＲ”（■＋　　　　（［）　　　　　　　　　　（
Ｘｌ（式中Ｒ１〜Ｒ６は前記の意味を有す）即ち、Ａ法
によれば、Ｎ−ホスボッメチルアミノ酸誘導体（１０と
アミノ酸誘導体（２）とを縮合させることによって製′
造される。　　式（ＩＩ）のカルボン酸は酸ハライド、
酸無水物などの反応性誘導体に導いたのち反応させるこ
と本でき、を九遊離酸自体を反応させる場合はカルボジ
イミドなどの總合剤の存在下に行なわれる。　　式（１
）のＮ−ホスホノメチルアミノ酸誘導体は、公知の方法
、たとえば特開昭４’／−３９５３８号、同５２−３６
６２１号およびジャーナル・オプ・オルガニックケミス
トリー２９巻８３２〜８３６頁（１９６４年発行）など
に記載された方法によシ製造される。

Ｂ法によれば、アルデヒド誘導体ａ）とジペプチド誘導
体（１）とを脱水縮合してシックの塩基（Ｖｌ）を製し
９次いでホスファイト誘導体（■）を付加させることに
よって製造される。　　アルデヒド誘導体（ＩＶ）とジ
ペプチド誘導体（Ｖｌとの縮合反応は。

モレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下に進行し、シ
ップの塩基（Ｖｌ）を単離精製することなくホスファイ
ト（■）を付加させるのが有利である。

Ｃ法によれば、酸クロリド誘導体（期とホスファイト誘
導体（ＩＩ）から得られるケトリン酸誘導体（Ｘ）にジ
ペプチド誘導体（Ｉ［）を還元条件下に反応させること
によって製造される。　　ケトリン酸誘導体（Ｘｌとジ
ペプチド誘導体（′Ａ）との反応に使用される還元剤と
してはナトリウムシアノボロハイドライドなどが用いら
れ、またラネイニッケルおよびパラジウムなどの触媒の
存在下に接触還元することもできる。

上記のいずれの方法においても２反応に関与しない官能
基を保膜したのちに反応に付し、ついで保護基を除去す
ることによって副反応が防止され、収率が向上するので
有利である。

また一般式（１）におけるＲ１．Ｒ１およびＲ７を適宜
に選択することによって、リン酸およびカルボン酸の部
分エステル体を得ることもできる。

本発明化合物は新規化金物であり、すぐれたアンジオテ
ンシン変換酵素（以下ＡＣＥと略す）阻害作用を有し、
高血圧症の治療に有用な医薬化合物である。

ＡＣＥは、生体内でアンジオテンシンＩがアンジオテン
シン■へ変換するときに関与する酵素であり、生じるア
ンジオテンシン■は有力な昇圧物質である。　　　した
がって高血圧症がアンジオテンシンＨに関与している場
合、ＡＯＩ活性を阻害してアンジオテンシン鳳の生成を
抑制することによシ、血圧は低下する。

以下に実験例および実施例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

実験例１検体化合物Ａ：Ｎ−（α−ホスホノベンジル）−Ｌ−アラニル−１
１−７”ロリン・ジシクロヘキシルアミン塩Ｂ：Ｎ−（α−ホスホノ−Ｐ−メトキシベンジル）−ｘ
ｒ−アラニル−Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン
塩０　　：Ｎ−（１−ホスホノ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・３アンモニウム塩Ｄ　　：Ｎ−（ホスホノメチルｌ−’Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリン・３ナトリウム塩Ｋ　　：Ｎ−（ホスホノメチル）−Ｌ−ア２ニルーＬ−
フェニルアラニン・３ナトリウム塩実験方法兎の肺よシ抽出精製したＡＯＩｌｉを用いて阻害性を６
１１定した。　　３亙塩化ナトリウム２０μｔ。

ｏ、８１１に？酸緩衝液（ｐＨ８，３）　２５ｔｓＬ　
、検体化合物含有溶液５０μｔ、０．０２６Ｍヒプリル
ヒスチジルロイシン（基質）４０μｔを試験管に採り、
蒸留水で全量を１６０μｔとする。　　　これにＡＯＩ
！！溶液４０μｔを加え、　３ｆｆＣで３０分間インキ
ュベートした９ち、１亙塩酸２００μｔを加えて反応を
停止させる。　　次に酢酸エチル１−を加えて生成物で
あるヒスチジルロイシンを抽出する。

酢酸エチル層から５００μｔを試験管に採り、溶媒を蒸
発乾固する。　　残留物を蒸留水１１１Ｉ／に溶かし、
　　２２８ｎｍでの吸光度を測定して酵素活性を求める
。　　阻害活性は検体化合物無添加の場合のＡ１１ｔ活
性を１００％とし、検体を加えたときのＡＯＥ活性のチ
を求め、これを１００から差し引いた値に相当する。

実験結果ＡＯＫ活性を５０％組害するのに必要な検体化合物のモ
ル濃度をＩＤ５゜（りで表わし、実験結果を次表に示す
。

実施例ＩＬ−アラニル−Ｌ−７”ロリンメチルエステル６６５岬
を塩化メチレン１０−に溶かし、ベンズアルデヒド３０
０Ｗ９およびモレキュラーシープ３Ａ（８〜１２メツシ
ユ）ｉＦを加え、１時間攪拌後反応液を一過し、Ｆ液を
減圧濃縮し九。

得られた粗製のベンザル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
メチルエステルにジベンジルホスファイ）０．９Ｆを加
えて１２０Ｃにて１０分間加熱し９反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して５０：１クロロホル
ム−メタノールにて溶離すると、Ｎ−〔α−（ジベンジ
ルホスホノ）ベンジル〕−Ｌ−アラニルーＩＪ−７’ロ
リンメチルエステル１．４３　ｆを得た。

工Ｒ，ν：：：”　（ａｍ−１）　　：　　２９５０．
ｌフ４０，１６４０，１４５０゜１２２０　１０００　
８６０　　’／４０　　フ０ＯＮＭＲ（ＯＤＯ］４　、
６０　Ｍｚ　）δｐｐｍ：　１．２４（ｅＬ、　３Ｈ）
、　１．５０〜２．２０（ｍ、　５Ｈｌ、　３．１５５
（ｄ、　３Ｈ）、　３．１０〜３．１５０　（ｍ、　３
　Ｈ）、　３．９０〜４．５０（ｍ、　２Ｈｌ。

４、）Ｏ〜５．０１５　（ｍ、　　４Ｈ）、　　１．２
０（ｍ、１５Ｈ１実施例２実施例１で得られ九Ｎ−（α−（ジベンジルホスホノ）
ベンジル〕−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンメチルエステ
ル０．６２Ｆにジオキサン１．６−および１規定水酸化
ナトリウム１．６−を加えて。

室温にて１時間攪拌する。　　反応液に水１０−５ｇを
加えてエーテルにて洗い、水層に塩酸を加えて酸性にし
たのち、酢酸エチルにて抽出する。

酢酸エチル溶液を水洗乾燥後、溶媒を留去すると、Ｎ−
（α−（ジベンジルホスホノ）ベンジル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン０．４８　ｆ　ｔ−得る。

工Ｒ，ｖ””　（ａｍ−１）　　：　　２９５０．１７
３０．１６４０．１４５０゜！ＩＩＩＬＸ１２４０　１０００　　’／４０　　フ０ＯＮＭＲ（Ｄ
Ｍ８０−（１６，６０Ｍ）δｐｐｍ　：　　１．０６（
＋１．　ｒＳＨ）　。

１．５０〜２．３０　（ｍ、　　４　Ｈ）　、　３．１
０〜３．５０　（ｍ。

３Ｈ）、　　３．９０〜４．５０（ｍ、　　２Ｈ）、　
　４．１０〜６．２０（ｍ、　　４Ｈ）、　　７．２５
（ｍ、　　１５Ｈｌ実施例３実施例２で得られ九Ｎ−［α−（ジベンジルホスホノ）
ベンジル］−Ｌ−７：ＩＦニル−Ｉ、−７’ロリン１６
０１１１Ｆを希アンモニア水５−に溶かし。

５％Ｐｄ−０５０１９を加えて大気圧にて５時間水素添
加する。　　触媒をＦ去して溶媒を減圧留去し、残留固
体をエーテルにて洗うと、Ｎ−（α−ホスホノベンジル
）−Ｌ−アラニル−Ｌ−７”ロリン・３アンモニウム塩
１１０ｍ９を得る。

工Ｒ，ｖ！ＩｌｌＬｘ（ａｍ　）　　、　　３４００，
２９５０，１６００．１３９０゜１０８０　９８ＯＮＭＲ（Ｄ、０．６０ＭＺ　）δｐｐｍ　：　１．２０
〜１．６０　（ｍ、　３　Ｈ）　。

１．６０〜２．２０（ｍ、　４Ｈ）、　２．’ＦＯ〜３
．５０（ｍ。

５Ｈ）、　７．４０（８，５Ｈ）実施例４実施例１の操作にし九がい、ベンズアルデヒドにかえて
、ｐ−アニスアルデヒドおよびα−ナフチルアルデヒド
を使用して下記の化合物を得た。

ＩＲ，ｖ”；；　（ｃｍ−１１：　　２９４０，１７３
０，１６４０，１５００　。

１４５０　１２５０　１０００　　’７４０　６９ＯＮ
ＭＲ（ＯＤＯ１３，６０Ｍｚ）δｐｐｍ　：　１．２０
（ｄ、　３Ｈｌ、　１．＋５０〜ｚ、４ｏ（ｍ、　４Ｈ
）、　２．５０〜３．００（ｍ、　ＬＨ）。

３．１０Ａ−３，４５（ｍ、　３Ｈｌ、　３．６０（Ｅ
ｌ、　３Ｈ）。

３．７０（８，３Ｈ）、　３゜８０〜４．６０　（ｍ、
　２Ｈ）。

４．７０〜５．０５（ｍ、　４Ｈ）、　６．６０〜７．
７０（ｍ。

１４Ｈ）エステルエＲ，シー：’、　（ａｍ−１）　：　２９５０．１７
４０．１６４０．１４５０　。

１４２０．１２５０，１２ａｏ、１００Ｑ、？４０゜ツ
０ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　、　６０　Ｍｌ　）δｐｐｍ　：
　１．１δ（（１，（１，３Ｈ）、　１．４０〜＆ＯＯ
（ｍ、　４１１　）、　２．６０〜２．９５　（ｍ、　
２Ｋ　）。

３．００〜３．１５０（ｍ、　３１１　）、　３．６０
　（（１，３Ｈ）。

３．９０〜４．４０（Ｉｎ、　１１　）、　４．４０〜
５．３０（ｍ。

４Ｈｌ、　　６．６０〜８．２０（ｍ、ｌ〕Ｈ）実施例
５ｙ−〔α−（ジベンジルホスホノ）−ｐ−メトキシベン
ジル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンを実施例２と同様の
方法で加水分解して、Ｎ−〔α−（ジベンジルホスホノ
）−ｐ−メトキシベンジル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’
ロリンヲ得た。

工Ｒ９シ盃ル（ａｍ−１１：　　２９５０，１７２０，
１６４０，１５００　。

１４４０．１２４０，１０２０．）４０，６９ＯＮＭＲ
（ＤＭｅＯ−ｄ４．６０ＭＭ）δｐｐｍ　：　１．ｃｌ
（ｄ、　３Ｈ）　。

１．５０〜２．２０　（ｍ、　４Ｈ）、　３．００〜３
．４０　（ｍ。

３Ｈ）、３．７０（日、　３Ｈ）、　３．８５〜４．４
０（ｍ、　２Ｈ）、　４．６５〜５．０５（ｍ、　４Ｈ
）　。

６．６５〜’７．５０（ｍ、１４Ｈ）実施例６Ｎ−［α−（ジベンジルホスホノ）−ｐ−メトキシベン
ジル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ロリン・ジシクロヘキ
シルアミン塩８０ＷＩＩをメタノール８Ｗｄに溶かし、
５％ＰａＰａ−１８Ｏを加えて常圧にて５時間水素添加
を行なった。　　反応液から触媒をＰ去し、溶媒を減圧
留去し、残留物をエーテルにて洗うとＮ−（α−ホスホ
ノ−ｐ−メトキシベンジル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン・ジシクロヘキシルアミン塩’７１′ｑを得た。

工Ｒ，ν：Ｈ（ａｍ−１１：　３４００　、２９３０．
２５００．　ｌツ２０゜１６４０、１５１０．１４６０
．１４４０．１２６０　。

１１８０　１０２０　８４０　７４０実施例）Ｎ−［α−ナフチル−（ジベンジルホスホノ）メチル〕
−Ｌ−アラニルーＬ−７’ロリンメチルエステル３６６
”Ｐをジオキサン０．９−に溶かし、１規定水酸化す）
　ＩＪウム０．９Ｗ＃ｔを加えて室温にて１時間反応さ
せ、カルボン酸のメチルエステルを加水分解した。

加水分解反応液に５　％Ｐｄ　−０３００１１９を加え
て常圧にて４時間水素添加し、触媒を炉去してｆ液を減
圧濃縮すると＋　　Ｍ　Ｃα−ナフチル（ホスホノ）メ
チル）−Ｌ−アシエル−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩が
得られた。

ＩＲ，ｙ、、ｘ（ａｍ　）　、　３４００．１６００．
１４５０．１４００　。

１２００　１０６ＯＮＭＲ（１０６ＯＮ、　６０Ｍｍ　ｌδｐｐｍ　：　１
．２０（ｄ、　３Ｈｌ、　１．４０〜ｇ、ｓｏ（ｍ、　
４Ｈ）、　４．５５〜ｂ、ｏｏ（ｍ、　！５Ｈ）。

６．９０〜８．４０　（ｍ、　　）Ｈ）実施例日Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン臭化水素酸塩０．２１２と
３−フェニルプロピオニルホスホン酸１．０フタとを水
５ｍに溶かし、６規定水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１
，５に調整した。　　　これにナトリウムシアノボロハ
イドライドＯ，１９Ｆを加えて室温にて同夜攪拌９反応
させえ。　　反応液を強酸性イオン交換樹脂ダウエック
ス５０Ｗ×５に吸着、水洗し、０．５規定アンモニア水
にて溶離し、薄層クロマトグラフィーにて単一スポット
部分を集めて濃縮乾固すると、Ｎ−（１−ホスホノ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−プロリン・３アンモニウム
塩０．２３ｆを得た。

工Ｒ，Ｗ、、、　（ａｍ　ｌ　、　３１００．１６４０
．１５９０．１４５０　。

１４００、１１６０．１０８０．　’７０ＯＮＭＲ（Ｄ
ａｏ　、　６０　Ｍｇ　）δｐｐｍ　：　１．５５　（
ｄ、　３ＨＬｌ、７５〜２．６０（ｍ、　４Ｈ）＋　２
．６０〜３．３０（ｍ、　３Ｈ）。

３．４０〜３．９０（ｍ、　４Ｈ）、　３．９０〜４．
５０（ｍ、　２Ｈ）、　７．３５（Ｊ　５Ｈ）１施例９Ｎ−［（ジベンジルホスホノ）メチル）−Ｉ、−アラニ
ンメチルエステル０．５５ｆ、アセトン５−１炭酸水素
す）　ＩＪウム０．２０ｆの混合物を攪拌下に。

ベンジルオキシカルボニルクロリド０．３０ｒを加えて
室温にて３．６時間攪拌した。　　不溶物上Ｆ去して溶
媒を減圧留去し、残留物をシリヵゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付して６０；１クロロホルム−メタノールに
て溶離すると表題化合物０．フ１ｆが得られた。

ＸＲ，ベニ：”　　（””　　：　　２９５０，１７４
０，１）１０，１４６０゜１２４０．１０２０．８８０
ｄｌ’４０．　’１０ＯＮＭＲ１００Ｎ］４．６０　Ｍ
ｍ　）δｐｐｍ　：　１．４０〜１．６０　（（Ｌ、　
３　Ｈ）　。

３．４０〜４．５０（ｍ、　６１１［）、　４．８０〜
５．３０（ｍ。

６Ｈ）、　１．３０　（Ｅｉｌ、ＩＪ　Ｈ）Ｉ）で得た
化合物１．１０ｆをジオキサン４−と１規定水酸化ナト
リウム４−の混液に溶かし、室温にて１．５時間加水分
解反応に付した。　　反応液に水２０−を加えて酢酸エ
チルにて未反応原料を抽出除去し、水層に塩酸を加えて
酸性としたのち酢酸エチルにて抽出すると、加水分解生
成物Ｎ−（（ジベンジルホスホノ）メチルツーＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンｏ
、７ｏｔを得九。

上記加水分解生成物０．６２Ｆを塩化メチレン６−に溶
解し、Ｌ−プロリンメチルエステル０．２０ｆおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド０．２６２を加えて室温
にて３．５時間反応させた。

反応液から不溶物を炉去して溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマドグ２フイーに付して５０；１クロロホル
ム−メタノールにて溶離すると。

表題化合物０．６０ｔが得られた。

ＮＭＲ（ＯＤＧ１３．６０　Ｍｚ　）δｐｐｍ　：　１
．３０　（ａ、　３　Ｈ）、　１．６０〜２．２［（ｍ
、　４Ｈ）、　３．００〜４．５０　（ｍ、　９′Ｆ１
）。

４．６０〜５．２０　（ｍ、　６１１１　）、　′ｙ、
２５　（１３，１１５Ｈ）Ｎ）で得られた化合物０．３
７２をジオキサン１．２ｗＩｔおよびｌ規定水酸化ナト
リウム１．２−〇混液に溶かし、室温にて３時間反応さ
せてカルボン酸エステルを加水分解した。

加水分解反応液に５％ｐａ−ａｘｏｏｓｗを加えて常圧
下に５時間水素添加し、触媒をＣ去してＰ液を１規定水
酸化ナトリウムにてｐＨ８，５に調整して溶媒を減圧乾
固すると１表題の化合物０．２６９が得られた。

ＩＲ，シｌ！１．ｘ（Ｑｍ　ｌ　、　３４００．１５Ｂ
０．１３９０．１０８０　。

８ＯＮ１ｇ（Ｄ、０　、６０１＋１　）δｐｐｍ　：　１．
５０　（ｄ、　３ＥＩ　）、　１．マｏ〜２．３０（ｍ
、　４Ｈｌ、　２．５０〜３．１０（ｍ、　ｌｕ）。

３．４０〜４．５０　（ｉｔ、　５Ｈ１実施例１Ｏ実施例９．ｌ）の操作において、Ｌ−プロリンメチルエ
ステルにかえてＬ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｌ−ロイシンメチルエステル。

およびＬ−チアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル
を使用してそれぞれ対応する下記の化合物を得た。

工Ｒ，ｖ、、、　（ａｍ　）　：　３３００．１５９０
．１４００．１０９０゜９８０　　　’１０ＯＮＭＲｌｏｏＮ、　　６０Ｍｇ）　　δｐｐｍ　：　１
．２０〜１．フＯ（ｍ、　　３Ｈｌ　　。

２．４０〜３．３０（ｍ、　３Ｈ）、　３．８０〜４．
２０（ｍ。

３Ｈ）、７．４０（ｄ、５Ｈ３工Ｒ１シＨ：；　（ｃｈｉ”１）　：　３３５０．１６
００．１４００．１０８０　。

８ＯＮＭＲ（Ｉ）、０．６０ＭＺ）δｐｐｍ　：　０．′Ｉ
Ｏ〜１．１０　（ｍ、　　６　Ｈ）。

１．２０〜２．００（ｍ、　　６Ｂ　）、　２，５０〜
３．１０（ｍ。

ＬＨ）、３．６（１〜４．４０（ｍ、３Ｈ）工Ｒ９ν＠
、ｘ（ａｍ　　）、３４００，１５９０，１．４Ｑ０，
１０９０゜８０１ＨＩＲ（Ｄ、　０　、６０　ＭＺ　ｌδｐｐｍ：　１
，４１（（１，３Ｈ）、３．０９（ｂｒ。

θ、　　２Ｈ）、　　３．６０〜４．００（ｍ、　　Ｉ
Ｈ１，４，３０〜５．２０　（ｍ、　　５Ｈ）実施例１１実施例９１）の操作におけるＮ−〔（ジベンジルホスホ
ノ）メチル〕−Ｌ−アラニンメチルエステルにかえてＮ
−（（ジベンジルホスホノ）メチル〕−り一ロイシンメ
チルエステルを用いてＮ−（ホスホノメチル）−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−プロリン・３ナトリウム塩を得た。

工Ｒ９νｍａｚ　（Ｏｎ　ｌ　：　３番００．２９５０
．１６００．１３９０゜１０８０．９８ＯＮＭＲ（Ｄａｏ　、　６０ＭＭ）δｐｐｍ　：　０．８
０−１．２０（＋１．６Ｈ）。

１．３０〜３．１０（ｍ、　４Ｈ）、　３．３０〜４．
１０（ｍ。

５Ｈ）、　４．１０〜４．５０（ｍ、　６Ｈ１特許出願
人　萬有製薬株式会社８１５−

Claims

【特許請求の範囲】（１）式（式中、Ｒ１およびｔは同一もしく社異なるものであっ
て、水素またはアルコール残基を示す。　　Ｈｌｋは水
素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたはアリー
ルを示す。Ｒ３およびＷは同一もしくは異なるものであって水素、
低級アルキル、ｔたはアリール低級アルキルを示す。　
　把は水素を示す。Ｒ＆とＲ６はそれぞれの隣接する窒素および炭素と共に
５〜６員へテロ環を形成してもよい。）で表わされるＮ
−ホスホノメチルジペプチド−導体およびその薬理上許
容される塩。（２）式（式中、ｆは前記の意味を有す。）で表わされる特許請
求の範囲第一項記載の化合物。（枠穴（１）においてＰが７エネチルである特許請求の
範囲第二項記載の化合物。（４式（１）においてＲ１がフェニルである特許請求の
範囲第二項記載の化合物。ａ）式（１）においてＨＲがｐ−メトキシフェニルであ
る特許請求の範囲第二項記載の化合物。（６）式（ｎ）においてＲ２がナフチルである特許請求
の範囲第二項記載の化合物。（７）式（１）におい：ＣＲ”が水素である特許請求の
範囲第二項記載の化合物。（８）式（式中　Ｒ２は前記の意味を有す。）で表わされる特許
請求の範囲第一項記載の化合物。