JPS58110584A - フルトロリンの製造に有用な中間体およびその製法 - Google Patents

フルトロリンの製造に有用な中間体およびその製法

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JPS58110584A
JPS58110584A JP57221730A JP22173082A JPS58110584A JP S58110584 A JPS58110584 A JP S58110584A JP 57221730 A JP57221730 A JP 57221730A JP 22173082 A JP22173082 A JP 22173082A JP S58110584 A JPS58110584 A JP S58110584A
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ステイーブン・サージエント・マセツト
ハリー・オーステイン・ワトソン・ジユニアー
ウイラード・マツコーワン・ウエルチ・ジユニアー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある治療活性を有する神経弛緩剤フルトロ
リｙ　（ｆｌｕｔｒｏｌｉｎｅ　）として知られる８−
フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−［４−
（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒト９０キシブチル〕
−２，３，４，５−テトラヒビロー１Ｈ−ピリドゝ［：
４．３−　’ｂ　’）インドールの製造に有用な新規中
間体およびその製造方法に関するものである。Ｐｌａｔ
ｔｎｅｒ等による米国特許第４００１２６３号明細書お
よびＨａｒｂｅｒｔ等によるＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、　２３．６３５〜６４３ページを参照されたい。
Ｐｌａｔｔｎｅｒ等およびＨａｒｂｅｒｔ等はまた最初
ノフルトロリン合成を述べており、ｐ−フルオロフェニ
ルヒビラジンをＮ−カルボエトキシ−４−ピペリドンと
縮合させて８−フルオロ−２−カルボエトキシ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４゜６−ｂ〕
インド−ルを生成する。後者の化合物をウールマン（Ｕ
ｌｌｍａｎ　）反応によりアリール化して５−（ｐ−フ
ルオロフェニル）誘導体を生成し、その後強塩基性′条
件下に加水分解して８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロ
フェール）　−２，３，４，５−テトラヒト８Ｏ−１Ｈ
−ピリドＣ４，３−ｂ　）インド９−ルを得る。フルド
ロリン合成は塩化３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロ
ピルで２−アルキル化して最後にそのケトン基をアルコ
ール基に還元して完了される。
Ｗｅｌｃｈによる米国特許第４０１４８９０号明細書に
は１．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）ヒドラジンとＮ
−カルボエトキシ−４−ピペリドゝンとの縮合による、
同じく初期の頃の中間体である８−フルオロ−５−（ｐ
−フルオロフェニル）−２−カルボエトキシ−２，Ｚ、
　４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド８〔４゜６−ｂ
〕インド−ル合成の別法が記載されている。
本発明の２−カルボベンゾキシ中間体とは著しく違って
、その初期の２−カルボエトキシピＩＪ　ｈｅインド−
ルは単離して再結晶により精製するのが困難なろう質の
固体である。その上に、フルドロリンへの変換に際して
、カルボエトキシ基は望ましくない副生物を生じる苛酷
な塩基性条件下に除去されなければならず、その副生物
は次の工程（特に水素添加）を妨害し、そして治療での
使用に要求される高純度の形でフルドロリンを単離する
のを困難にしている。
Ｗｅｅｃｈによる米国特許第４２６７３３１号明細書に
は、８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２
，３，４，４ａ、　５．９１１−ヘキサヒトｏ−１Ｈ−
ピリド９（４，３−１））インドールを還元アルキル化
して関係アルヘキサヒドロピリドインドール とが述べられている。驚くべきことに、本発明の還元ア
ルキル化、アミ）ＩＪ側鎖の還元およびアルキン側鎖の
還元は４ａ，９ｂ−二重結合を付随的に還元することな
くベンジル系水酸基を生じるものである。
村上環によるＨｅｔｅｒＯＣｙＣ１ｅ６１２，１５７１
〜１５７４はージ（１９７９年）には、次亜塩素酸ナト
リウム水溶液を非対称ジアリール尿素とエタノール中で
反応させて非対称ジアリールヒドラジンを製造すること
が記載されている。そのようなヒドラジンをピルベート
と縮合させてＮ−アリールインドール誘導体を生成する
。本発明の例では、村上の条件は必要とされる１．１−
ジ（ｐ−フルオロフェニル）ヒドラジンを得るのに失敗
した。
この２，　３，　４．　５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔４。
６−ｂ〕インドール類はもう一つには１．　２．　３．
　４−テトラヒドロ−ガンマ−カルボリン類と命名され
る。
どちらの場合にも、環系は次式のように番号付けされ、
この式は以後使用される時ラジカルＲを定義するもので
ある。
ト。
本発明は （ａ）　　１．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）尿素を
（ａ）工程反応不活性溶媒中次亜塩素酸（Ｃ，−０４）
アルキルのような塩素化剤で塩素化して、その場で第一
の中間である３−クロロ−１．１−ジ（ｐ−フルオロフ
ェニル）尿素を生成すること： （ｂ）　　その６−クロロ尿素中間体を（ｂ）工程反応
不活性溶媒中アルカル金属（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシド
の作用で転位させて、その場で第二の中間体である２−
（Ｃ１−０３）カルボアルコキシづ，１−ジ（ｐ−フル
オロフェニル）ヒトリジンを生成スること；（Ｃ）ソの
カルボアルコキシヒドラジン中間体を（Ｃ）工程反応不
活性溶媒中塩基の存在下に水による加水分解および脱炭
酸をして、その場で第三の中間体である１．１−ジ（ｐ
−フルオロフェニル）ヒト９ラジンを生成すること； （ｄ）　　その１．１−′）（ｐ−フルオロフェニル）
ヒドラジン中間体を（ｄ）工程反応不活性溶媒中強酸の
存在下ＫＮーカルボベンゾキシ−４−ピペリドンと縮合
すせて２−カルボベンゾキシ−８−フルオロ−５−（ｐ
−フルオロフェニル’）　−　２．３．４．５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド（４，　３　−　ｂ　）インドー
ルを回収すること； の各工程からなる、前記２−カルボばンゾキシー８ーフ
ルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）　−　２．　３
。
４、５−テトラヒビ［ツー１Ｈーピリド”（４．３−１
））インドールの製造方法を包含するものである。
好ましい次亜塩素酸（Ｃ１−０４）アルキルは次亜塩素
酸ｔ−ブチルである。好ましいアルカリ金属アルコキシ
ドはナトリウムメトキシドであって、それ故第二の中間
体は特定的に２−カルボメトキシ−１．１−ジ（ｐ−フ
ルオロフェニル）ヒドラジンである。好ましい強酸は鉱
酸であり、塩酸が最も好ましいものである。
上記方法はさらに、前記２−カルボベンゾキシ−８−フ
ルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２。
３、　４．　５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（４，３
−ｂ）インドールを貴金属触媒で水素添加して８−フル
オロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−　２．３．４．
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド”（４，３−ｂ）イン
ドール（Ｒ−Ｈ，フルドロリンの製造に有用なもう一つ
の中間体）を生成すること、あるいは同様の水素添加で
あるが、実質的に１モル当量の２クトール、２−（ｐ−
フルオロフェニル）−５−ヒビロキシテトラヒげロフラ
ンの存在下に行なってフルドロリンを生成することを含
むものである。どちらの場合にも、好ましい、貴”金属
触媒はパラジウムであり好ましい水素圧は２〜８気圧で
ある。
本発明はまた先に記載したように８−フルオロ−５−（
ｐ−フルオロフェニル）　−２−カルボベンゾキシ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４゜６−
ｂ〕インド９−ルのフルドロリン自体への独立した変換
工程を含むものであり、そして本発明の新規な価値ある
フルドロリン中間体である１、１−ジ（ｐ−フルオロフ
ェニル）尿素および２−カルボベンゾキシ−８−フルオ
ロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）　−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリドゝ〔４，３−ｂ）インド
−ルを含むものである。
本発明はその上にＲ−Ｈ（先に定義した通り）を少す＜
トモ等モル量の２−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン 溶媒中還元剤の存在下に接触させてフルドロリンを製造
することも含んでいる。好ましい還元剤は（１）水素化
シアノホウ素アルカ１ハ好ましくは水素化シアノホウ素
ナトリウムおよび（２）約１〜６気圧の水素と約−１０
℃〜５０℃の温度での触媒有効量のパラジウムや白金、
好ましくはパラジウムのｊうな貴金属触媒である。この
反応に有利な溶媒には酢酸（Ｃ１−Ｃ３）低級アルキル
、例えば酢酸エチルが含まれる。
本発明はまた最初に反応不活性極性有機溶媒中のＲ−Ｈ
を触媒有効量の塩化第一銅または臭化筒ーー銅または臭
化第一銅の存在下に、少なくとも等モル量の次式のアセ
チレン系化合物 Ｈｃ＝　ＧＣＨＯＨＣｐ−ＦＣ６Ｈ４）および（前記ア
セチレン・系化合物に関して）等モル量のホルムアルデ
ヒドと縮合させ、その後生じた次式の結合生成物 Ｒ　−　Ｃ　Ｈ２　−　Ｃ＝Ｃ　−　ＣＨ　Ｏ　Ｈ　（
　ｐ　−　Ｆ　Ｃ６　Ｈ４　）を反応不活性溶媒巾約１
５〜７５℃および約６１。
気圧（約７　５　ｐｓｉｇ）までの水素圧で触媒有効量
の貴金属触媒の存在下に水素添加することの二工程が連
続したフルドロリンの製造方法を含むものである。
本発明はまた新規な中間体である８−フルオロ−５−（
ｐ−フルオロフェニル）−２−［４−（ｐ二フルオロフ
ェニル）−４−ヒト９０キシ−２−−１−ｙ−＝ル〕ー
２，ろ，４，５−テトラヒト９０ー１Ｈ−ピリド〔４，
６−ｂ）インドールをも包含している。
本発明は新規な容易に精製される中間体を経て中間体Ｒ
−Ｈ（Ｒは先に定義した通りである）と容易に利用可能
な試薬からフルドロリンを製造するための一層便利な方
法を提供するものである。この中間体は治療剤として使
用するのに必要とされる純度の状態でフルドロリンを製
造するのに特に適している。
本発明に包含される反応および中間体は図式的に次のよ
うに表わされる。ここでＲは先に定義した通りである。
Ｈ （Ｉｔ） 本発明の著しい特色は８−フルオロ−５−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２−（４−（ｐ−フルオロフェニル）−
４−ヒドロキシブチリル）　−　２．　５．　４．　５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−１〕インドー
ル（（２）を反応不活性溶媒中８０〜１１０℃で水素化
ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ムを用いて還元することからなるフルドロリン（ｆＶ）
のための方法である。この水素化物還元剤が、基Ｒの４
ａ，９ｂ−二重結合を４ａ，９ｂ−ジヒトゝロヘ、およ
び／または、側鎖ベンジル系水酸基を水素へと付随的、
干渉的に還元することな（、−級アミド基のカルボニル
をメチレンに選択的に還元するということは驚くべきこ
とである。
上記方法はさらにＲ−Ｈを反応不活性溶媒中６５〜１２
５℃で５−（ｐ−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２
−フラノンと反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造するこ
とを含むものである。
５−（ｐ−フルオロフェニル）テトラヒビロー２−フラ
ノンは、別に５−置換ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン
、４−置換４−プタノリビ、または４−置換４−ヒドロ
キシノチロラクトンと命名される。
本明細鉦中で使用する際には、゛反応不活性溶媒”とい
う表現は所望中間体への変換あるいは所望生成物の収量
や品質に対して逆に影響を与えるようなやり方で試薬、
中間体または生成物と相互作用しない溶媒のことである
。全ての場合に、適当な反応不活性溶媒は下に開示され
そして例証されている。
本発明のフルドロリン中間体である２−カルボベンゾキ
シ−８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）　−
２，３，４，５−テトラヒトゝロー１Ｈ−ピリビ〔４゜
６−ｂ〕インド−ルは、上に記載した（ａ）〜（ｄ）の
四つの工程により製造される。所望ならば、それぞれの
工程中間体を単離することができる。しかしながら、時
間を消費する単離操作やこれらの価値ある中間体の必然
的な損失を避け、同時に上記フルドロリン中間体を続く
工程（特に水素添加を含む工８）に適した純度の高い状
態で得、そして最後に治療での使用に必要とされる高純
度のフルドロリンを生成しつつ、これらの中間体をその
場で単に使用することは、本発明の非常に効果的な方法
の特色の一つである。
本発明方法の（ａ）工程である１、１−ジ（ｐ−フルオ
ロフェニル）尿素の塩素化は、実質的に１当量の次亜塩
素酸（Ｃ１−０４）アルキルまたは同様の塩素化剤の作
用により実施される。共通の溶媒における相互溶解性の
理由で、次亜塩素酸アルキルが好ましく、容易に利用し
うろことと溶解性の性質の理由で、次亜塩素酸ｔ−ブチ
ルが最も好ましいものである。一般に、塩素化工程には
低温、例えば−１０〜１０℃、好都合には０〜５℃が使
用される。
好ましい反応−不活性溶媒は水混和性で両方の反応剤を
容易に一溶解するものであり、そして続（（ｂ）〜（ｄ
）工程に適したものである。とりわけ＜Ｃ１−Ｃ５＞ア
ルカノール、特にメタノ７２ルが適当である。
（１））工程は）（ｃｌ成分の消失と（ｃｌ−ｃ３）ア
ルカノール成分の獲得とを伴なう転位反応を含み、カル
ボアルコキシヒドラジンを生成するものである。
この工程は（ａ）工程に使用したものと同じ反応不活性
溶媒を維持しながら、実質的に２当量のプルカリ金属（
Ｃ１−０３）アルコキシド、有利にはナトリウムメトキ
シドを単に添加することにより容易に成し遂げられる。
（１））工程は中温で例えば０〜５０℃で容易に進行し
、有利には室温、通常約１７〜２７℃の範囲の室温で実
施される。
（Ｃ）　　工程、それは塩基触媒による加水分解と脱炭
酸を含むものであるが、反応混合物に過剰の水を単に加
えることにより他には（ａ）と（ｂ）の両工程で使用し
たものと同じ反応不活性溶媒を維持することにより、容
易に達成される。（ｅ）工程は（ａ）や（ｂ）工程より
もやや高い温度、例えば５０〜１００℃、好ましくは約
６０〜７５℃で極めて容易に進行する。。
溶媒が所望の反応温度以下で沸騰する時には、その溶媒
を一部分蒸留により除き、任意に水をさらに加えてもよ
い。、他には、その反応を加圧下に実施する。
（ｄ）工程、すなわち（Ｃ）工程のヒドラジンとＮ−カ
ルボベンゾキシ−４−ピペリビンからの所望カルボベン
ゾキシビリビイントゝ−ルの生成はヒドラゾンの初期生
成を含み、これは続いて環化される。
所望ならば、その初期相は（Ｃ）工程のヒドラジン生成
物にピヘリドンと過剰の（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸（好
ましくはそして有利には酢酸）を加え、そして約６０〜
１１０℃に、有利には還流して（約６５〜１００℃、反
応混合物中の溶媒の正確な組成による）暖めるだけで達
成される。環化はその後強酸好ましくは濃塩酸のような
強鉱酸を過剰量加え、続いて同じ昇温範囲でさらに加熱
することにより成し遂げられる。別法として好ましくは
、ヒドラゾンの生成と環化の両方が、弱酸中での独立工
程を省いて、強酸中で加熱することにより達成される。
中間生成物である２−カルボベンゾキシ−８−フルオロ
−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２，３゜４．５−テ
トラヒト８０−１Ｈ−ピリドゝ（４，３−ｂ〕インド−
ルは溶媒置換、抽出、濃縮および再結晶の標準法により
容易に回収される。
一般に、上記中間生成物はさらに８−フルオロ−５−（
ｐ−フルオロフェニル’）　−２，３，４，５−テトラ
ヒト＃ロー１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ　］インドール（
これはその後多数の方法のうちの一方法、例えば本明細
書で開示した方法あるいは上記の引用文献の方法に従っ
てフルドロリンに変換される）を生じる水素添加、また
は実質的に１当量のラクトール、２−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロフランの存在下
にフルドロリンを生じる水素添加の何れかの水素添加工
程により処理される。
どちらの場合にも、水素添加は反応不活性溶媒中、水素
圧下にニッケルや貴金属のような水素化触媒の存在下で
実施される。そのような触媒はその方法を触媒するのに
十分な量で使用される。接触水素添加の分野でよく知ら
れているように、必要とされる触媒の量は触媒の性質、
個々のバッチの触媒活性および水素添加の正確な条件（
例えば反応器、攪拌の型および攪拌量、温度、圧力、溶
媒）により変化するだろう。とは言え、触媒の量は一般
に下記の実施例中に示されている量と類似し、通常の実
験は特定の場合のその触媒の最適量を規定するだろう。
本発明で使用される貴金属触媒には、担持された形か担
持されていない形の白金、パラジウム、レニウム、ロジ
ウムおよびルテニウムが含まれ、またそれらの酸化物や
塩化物のような既知の触媒化合物が含まれる。適当な触
媒担体の例としては、カーボン、シリカおよび硫酸バリ
ウムがある。触媒は前もって生成されてもよいし、ある
いは触媒化合物の適当な塩を還元することによりその場
で生成されてもよい。好ましい触媒の例には５％パラジ
ウム−カーボン、５チ白金−カーボン、５チロジウムー
カーボン、塩化白金、塩化パラジウム、酸化白金および
酸化ルテニウムがある。経済性と効率性の理由から最も
好ましい触媒は・ξラジウムであり、特にカーボン上に
担持されたパラジウムである。
この水素添加の圧力は限定的なものでなく、減圧から１
００気圧またはそれ以上の範囲であり得る。約２〜８気
圧の中程度の圧力においては水素添加は一般に適度な１
度で進行し、より高圧での水素添加の場合に必要とされ
る精巧で高価な装置が避けられる。
水素添加の温度もまた限定的ではない。一般に０〜７５
℃の範囲の温度が満足なものである。都合上、室温（約
１７〜２７℃）が通常好ましく、こうして冷却または加
熱の費用が避けられる。
本発明の水素添加方法にとって適当な溶媒の例には酢酸
Ｃ０１−０３）アルキル：（ＯＨ−Ｃ’４）アルカノー
ル；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン又はインプロピルエーテルのようなモーチル類；グリ
コールまたは２−メトキシエタノールのようなグリコー
ルモノエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンの
ような炭化水素類；塩化メチレンやクロロホルムのよう
なノ１０ゲン化炭化水素類；水：またはこれらの溶媒の
二種以上の組合せがある。
フルドロリン（それ自体またはその医薬として適当な塩
）、そしてまた水素添加により得られた本発明のフルド
ロリン中間体は、当該技術においてよく知られた溶媒置
換、抽出、濃縮および結晶化の標準法により回収される
。
必要とされる１、１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）尿素
は、村上の方法（上を参照）に従ってトリフルオロ酢酸
の存在下にシアン酸ナトリウムの作用で：）（ｐ−フル
オロフェニル）アミンから都合ヨく製造される。ジ（ｐ
−フルオロフェニル）アミンは改良されたウールマン方
法により製造される。
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２６．２７２１ページ（
１９６１年）を参照されたい。必要とされるＮ−カルボ
ベンゾキシ−４−ピペリドンは、当該技術においてよく
知られた条件下に塩化カルボインジキシ４−ピベリヒン
との反応から、または下で詳しく述べるようにＮ−ベン
ジル−４−ピペリドンから容易に得られる。
最後に必要とされるラクトールの製造は米国特許第４２
６７３３１号明細書に記載された方法に従っている（上
を参照）。
フルトリンは任意に典型的な還元アルキル化条件のもと
で化合物Ｒ−Ｈから生成される。そのような反応を実施
するための方法は、例えば、肪ｅ？ｓｏｎによるＯｒｇ
ａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　４．１７４　（１９４
８）およびＲｙｌａｎｄｅｒによるＣａｔａｌｙｔｉｃ
　ＨｙｄｒｎｇｅｎａｔｉｏｎＯｖｅｒ　Ｐｌａｔｉｎ
ｕｍ　Ｍｅｔａｌｓ”、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ　、　ニュ−ヨーク、１９６７．２９１〜６０６頁に
論じられている。その反応は二級アミンとアルデヒドゝ
およびケトンとの還元アルキル化に有効なことが知られ
ている広範囲の種々の還元剤を用いて行なわれ、そのよ
うな還元剤は例えば、触媒量の白金、・ぐラジウム、ロ
ジウム、ルテニウムまたはニッケルのような貴金属触媒
の存在下における水素；水素化シアノホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素リチウム
のような種々の金属水素化物還元剤；および蟻酸である
。好ましい還元剤は（１）水素化シアノホウ素ナトリウ
ムまたは（２）貴金属触媒存在下における水素である。
特に好ましい貴金属は白金とパラジウムであり、経済性
と効率性の理由からパラジウムが最も好ましいものであ
る。
望ましくは、アミンＣＲ−Ｈ）を反応不活性有機溶媒９
約−１０〜５０℃の温度で韓モル量のラクトール、２−
（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒトゝロキシテトラヒ
ドロフランおよび上で述べた好ましい還元剤のうちの一
つと接触させる。好、ましい還元剤が水素化シアノホウ
素ナトリウムである時には少なくとも当量が使用される
。好ましい貴金属触媒が使用される時には、その反応は
過剰モル量の水素の存在下に実施される。
上で述べたように、貴金属触媒は”触媒量”で使用され
、この言葉は当該技術に熟練した者によく理解されてい
る。貴金属触媒と水素が用いられる時、反応は大気圧で
実施されるか、或いは約６気圧までまたはそれ以上の高
い圧力で同じく容易に実施される。反応を大気圧で実施
するか、またはより高い圧力で実施するかを普通に決定
する要因は、反応を実施する規模である。例えば数グラ
ム以下の反応剤を用いて実施する時には大気圧がより好
都合である。しかしながら、商業規模で実施する時には
より高い圧力を使用することが通常有利である。
適当な反応不活性溶媒の例には炭素原子数１〜６の低級
アルキルアセテート類、好ましくは酢酸エチル；メタノ
ール、エタノール、イソプロノミノールおよびｎ−ブタ
ノールのような低級アルカノール類；ジメトキシエタン
、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチルエー
テルおよびインプロピルエーテルのようなエーテル類；
エチレングリコールやジエチレングリコールのようなグ
リコール類；および２−メトキシエタノールやジエチレ
ングリコールモノメチルエーテルのようなグリコールモ
ノエーテル類カアル。
反応は約−５０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施
できるが、好ましい反応温度は便宜上および効率上的−
１０〜５０℃である。その後生成物は標準法により単離
され、所望ならば、例えば結晶化やクロマトグラフによ
り精製される。
本発明のさらに他の方法に従って、実質的に等モル量の
非置換アミン出発物質（Ｒ−Ｈ）、アセチレン系試薬お
よびホルムアルデヒドが縮合反応を行なうために使用さ
れ、その反応は、通常約１〜２４時間内で行なわれる。
その縮合反応は通常水−混和性の低級アルカノール（メ
タノール、エタノールまたはインプロパツール等）や環
状エーテル（ジオキサンやテトラヒドロフラン等）のよ
５な反応不活性極性有機溶媒中で実施される。実際には
、その二つのタイプの溶媒混合物が使用される。どんな
ホルムアルデヒド源（バラホルムアルデヒドのような）
をその反応に使用してもよいが実際にはホルマリンとし
て一般に知られている商業上の６７％ホルムアルデヒド
゛水溶液を使用することが好都合である。しかしながら
、容易に手に入る・ξラホルムアルデヒドを濃塩酸で最
初に解重合してその場で反応混合物中にホルムアルデヒ
ドを発生させてもよい。反応の完了時点ぐ、最初に減圧
下での蒸発により反応混合物から溶媒を除きそれから生
じた残留物を塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
溶媒に溶解し、続いて稀酸および稀塩基で洗浄−し、そ
して乾燥した有機抽出物を減圧下に蒸発させることによ
り、所望の２−不飽和中間体を反応混合物から容易に回
収することができる。こうして残留生成物は、アセトン
のような適当な溶媒でたやすくつき砕くことができるよ
うに得られ、もし必要なら、適当な溶媒系から通常の方
法で再結晶手段により更に精製される。
生じたアセチレン系縮合生成物（Ｖ）はその後接触水素
添加を受け、好ましくは通常カーボンや硫酸バリウムの
ような適当な触媒担体上に担持されたパラジウムのよう
な貴金属触媒を使用することにより成し遂げられる。こ
の反応のための好ましい溶媒は、縮合工程で使用したも
のと同じであり、すなわちメタノールのような低級アル
カノールまたはテトラヒビロアランのような環状エーテ
ルまたはそれらの混合物である。還元工程の完了時に触
媒は濾過により反応混合物から容易に分離されその後、
溶媒は減圧下における蒸発により生じたＰＷＬから除去
される。こうして、粗残留生成物が得られ、これは暖か
い酢酸エチルへの溶解、続くｎ−ヘキサンの添加のよう
な標準の精製法を容易に受けて、実質的に純粋な形で所
望の最終生成物（すなわち、）；ドロリン）を与える。
必要とされるアセチレン系試薬は既知化合物であり、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、第４０巻、第１５番、２２５０頁（１９７５年）
でＭ、　Ｍ、　Ｍｉｄｌａｎｄにより述べられた一般方
法に従って適当なベンズアルデヒドをｎ−ブチルリチウ
ムの存在下にアセチレンと処理して、所望の１−ヒドロ
キシ−１−フェニル−２−プロピンを得ることにより容
易に合成される。
本発明方法に含まれるさらに他の変換反応および中間体
は、上で（ＩＩ）　−（ｌ［０−（ＩＶ）と図式的に表
わされて要約されている。
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウムにとって、ベンゼン、トルエン、キシン／、クロ
ロベンゼンのような芳香族炭化水素は反応不活性溶媒と
して適当である。実際に、この水素化物はそのような溶
媒中で商業上利用されている。好ましい溶媒はトルエン
またはベンゼン／トルエン混合物である。還元反応は昇
温（例えば、８０〜１１０℃）で、有利には蒸気浴の温
度で実施される。少なくとも６当量の水素化物（１，５
モル１モル）が必要とされる。しかしながら過剰量の水
素化物（例えば４当量）を使用しても反応に悪影−を及
ぼすととはない。実際、いくらか過剰で使用すると、反
応を適当な時間内に完了させるのに役立つ。本発明の４
ａ、９ｂ−二重結合とインジル性水酸基を維持したまま
でのアミドの選択的還元は、過剰量の水素化物還元剤が
通常使・用されるという事実を考えると特に驚くべきこ
とである。
Ｒ−Ｈ（ｎ）と５−（ｐ−フルオロフェニル）テトラヒ
ドロ−２−７２ノンとの反応では、前者は後者と共に単
に暖められる。少なくとも１モル当量のフラノンが使用
されるが、通常、より価値あるＲ−Ｈな適当な時間内に
完全に変換させるために過剰量のフラノンを使用するこ
とがより効果的である。
適当な溶媒には上に記載したような芳香族炭化水素、塩
素化炭化水素およびエーテル類がある。さらに好ましい
溶媒はトルエンである。
上記変法において必要とされる８−フルオロ−５−（ｐ
−フルオロフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［４，３−１）　）インドール（Ｒ−
Ｈ，Ｉｔ）は多数の方法（上を参照）、特に下に例示し
た方法により得られる。
５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−フラノンは４−（
ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒトゝロキシ酪酸かも酸
触媒によるラクトン形成により容易に製造される。後者
はフルオロベンゼンと無水コハク酸からフリーデル−ク
ラフト反応により順に都合、Ｊ：　＜得うｔした３−（
ｐ−フルオロベンゾイル）プロピオン酸の水素化ホウ素
ナトリウムによる還元忙より有利に製造される。
本発明は以下の実施例により示される。しかしながら本
発明はこれらの実施例の特有な細部に限定されるもので
はないことを理解すべきである。
製造例　１゜ Ｎ−カルボはンゾキシー４−ピ啄ｖ　トｅントルエン５
００．ｄ中のＮ−ベンジル−４−ピペリドン（１２２，
２Ｆ、０．６４５モル）を４５℃に暖めた。
クロル蟻酸ベンジル（１６０ゴ、１５５Ｆ、０．９１５
モル）を細い定常流で加え、その反応混合物を２時間還
流して加熱し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ２５０−で稀釈
して、０．５時間激しく攪拌した。有機層を分離して、
６Ｎ　Ｈｃ１４００ｍで１回、その後Ｎａｉｌ活性炭で
処理して濃縮しオイルを得た。そのオイルを酢酸エチル
４００−とＮａＨ３Ｏ３６１０Ｆ含有ノＨ２Ｏ４００ｍ
／とに分配して０．５時間攪拌し、水層を分離し、エー
テルで６回洗ってＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、そして
新しいエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥して再び
蒸発させ、精製された表題生成物をオイルとして１３６
．１−ｆ得た。
製造例　２゜ ３−（ｐ−フルオロベンゾイル）フロピオン酸無水塩化
アルミニウム１７０２とフルオロはンゼン２６６Ｆとの
懸濁液を窒素下に１０℃で攪拌し、その間無水コハク酸
（５４，４ｙ　）を少量づつ添加した。その混合物を１
０〜２０℃で１．５時間攪拌し、その後蒸気浴上で４５
分間加熱した。
その混合物を６ＮＨｃ１２８０ｍ７’含有の砕いた氷１
．２に９上に注いだ。生成物を塩化メチレンで抽出し、
それを水で洗いそれから２　Ｎ　ＮａＯＨで逆抽出した
。
その塩基性の抽出物を活性炭で処理し、Ｈｃｌで酸性に
して表題生成物を沈殿させ、９４２得た。融点９８．５
〜１０１℃。塩化メチレン／ヘキサンの混合溶媒から再
結晶して、回収率９０．６％、融点９９〜１０１℃であ
った。
製造例　６゜ ５−（ｐ−フルオロフェニル）テトラヒト８０−２−フ
ラノン 先の製造例の塩基性抽出物に、０．５５モル当量の水素
化ホウ素ナトリウムを４５分にわたって少量づつ加え、
その間温度が４１℃に上った。その反反応混合物を６時
間にわたって室温で放冷し、その後濃Ｈｃｌで酸性化し
た。中間体の４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒビ
ロキシ酪酸を塩化メチレンで抽出した。半分の容量の６
Ｎ塩酸を有機抽出物に加えて、その混合物を室温で２時
間攪拌した。有機層を分離して真空蒸留し、ろう質で低
融点の固体として表題生晟物な得た。収率８２チ。
沸点１２０℃１０．０５閣Ｈ２であつ、た。
製造例　４゜ 乾燥テトラヒドロフラン２００ゴをドライアイス／アセ
トン浴中で一６０℃に冷却し、その後アセチレンガスを
８．０ｒ（０，３０７モル）が溶解するまでその溶媒中
に通した。生じた溶液を、電磁攪拌機、追加漏斗および
乾燥した窒素雰囲気を与えるための窒素導入管を備えた
、火炎乾燥した１リツトルの三つロ丸底フラスコ中の一
７０℃に冷却された乾燥テトラヒドロフラン２ＤＯｍ／
（二番目の分）に加えた。この溶液にｎ−ブチルリチウ
ム２．２２モル溶液９９ｙ（０，２２モル）を内部温度
が一６５℃以下にとどまるような速度でゆつ（り添加し
た。添加が完了した後、テトラヒドロフラン８０−に溶
解したｐ−フルオロフェニルデヒ）’２４．８２ｙ（０
，２０モル）からなる溶液を内部温度が再び一６５℃以
下にとどまるような速度で加えた。その後、反応混合物
を一７２℃で６０分間攪拌し、それから更に６０分間＋
５℃まで放置して暖めた。その抜水８０−で反応を停止
し、続いて無水炭酸カリウムを加えては−スト状の塊と
表面に浮かぶ有機液状物とを生成させた。有機層をデカ
ントして炭酸カリウム塊の二回エーテル洗浄液と合わせ
た。生じた橙色の溶液を約１６時間（夜通し）新しい無
水炭酸カリウムで乾燥し、その後真空で蒸留して純粋の
１−ヒドロキシ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−
プロピンを２０．５ｔ＜６８％）得た。沸点９８〜１０
１℃／　８　ｗｍＨｆ　０２回目の製造では純生成物の
収率は９２％、沸点１０４℃／９ｍ）（ｆであった。
計算値（Ｃ９Ｈ７ＦＯとして）：Ｃ，７１，９８：Ｈ，
４，７０：Ｆ、１２．６５ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，７１，７１；Ｈ，４，
９９；Ｆ、　１２．７０ 実施例　１゜ １．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）尿素ジ（ｐ−フル
オロフェニル）アミン（１０２，５Ｆ。
０．５−Ｅ／ｌ／）およびＮａ０ＣＮ　（６５ｆ　、　
１．０　モ＃）をＣＨ２Ｃｌ　　７００−中１６℃で攪
拌した。Ｆ３ＣＣＯＯＨ（８４，５ｍｇ、　１１７ｙ、
　１．０２５モル）を５分間にわたって細流として添加
し、その間に反応混合物は２８℃に発熱した。添加が完
了した後すぐに発熱は６２℃のピークに達した。その反
応混合物を２６〜２５℃で２１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ３５
０−で稀釈しそして０．５時間攪拌した。有機層を分離
し、Ｈ２Ｏ５０〇−中のＮａＯＨ４０ｆを加えて０．２
５時間攪拌した。層を分離して、水層はＣＨ２Ｃｌ□　
１００ｍ７！で逆洗した。有機層と逆洗浄液とを合せて
ＭｇＳＯ４で乾燥し、６００−に濃縮し、インプロノミ
ノール６００−“で稀釈し、６００艷に再濃縮し、新い
・イソプロパツール６００−で再稀釈し、８００ｍｊＫ
再濃縮し、新しいイノプロノミノール４００−で再稀釈
してセして再び８００ｍに濃縮した。その混合物を室温
まで冷却しく生成物が結晶し始めた）、その後０〜５℃
まで冷却した。表題生成物を濾過により１０４．５１回
収した。融点１５０〜１５６℃。
実施例　２゜ （ａ）工程　１，１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）−６
−クロロ尿素 次亜塩素酸ｔ−ブチル（７，５ｔ　、　０．０７０モル
）を０〜５℃でメタノール４４０ｍｔ中の１．１−ジ（
ｐ−フルオロフェニル）尿素（１７，５ｆ、０．０７１
モル）に加え、その混合物をその温度で１時間攪拌して
（ａ）工程の表題生成物を含む溶液を得た。
（１））工程　１．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）−
２−カルボメトキシヒドラジン ０〜５℃で、メタノール１０〇−中のナトリウムメトキ
シ）”（７，５！Ｍ、　０．１４モル）を（ａ）工程生
成物の溶液に加えた。その混合物を０〜５℃で０．５時
間そして室温で２時間攪拌して、（ｂ）工程の表題生成
物の溶液を得た。
水（１００ｙ）を（１））工程生成物の溶液に加え、容
器の温度が７４℃になるまで蒸留してメタノールを除去
した。その後、その混合物を１６時間還流し、最後に室
温まで冷却して（ｃ）工程の表題生成物の溶液を得た。
（ｄ）工程８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−カルボベンゾキシ−２，５，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリドＣ４，３−ｂ）イン８−ル （Ｃ）工程からの溶液を酢酸６５−で稀釈し、Ｎ−カル
ボインジキシ−４−ビイリビン１６．２ｆ（０，０６９
５モル）を加えた。その反応混合物を６０分間還流して
加熱し、室温まで冷却し、濃ＨＣｌ６０−で酸性化して
更に１８５時間還流した。水１００Ｗｄを添加後、その
溶液を５分間還流して熱いままで炉遇した。固形分を４
５℃の水で洗い、続いて冷メタノール５０−で洗い、そ
の後ＣＨ２Ｃｌ□４０〇−中に溶解した。生じた溶液を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭で処理し、そして濾過した
。メタノールを繰り返し添加して最終容器温度が６５℃
および最終容量が２００−になるまで蒸留することによ
り、ＣＨ２Ｃｌ。
をメタノールで置換えた。生じた（ｄ）工程の表題生成
物スラリーを濾過により回収した。１７．８Ｆ、融点１
５７〜１６０℃ 計算値（Ｃ２５Ｈ２ｏＮ２０□Ｆ２として）：Ｃ，７１
，７６：Ｈ，４，８２；Ｎ、６．７０：ｍ／ｅ４１８実
Ｍσ値：　Ｃ，７１，７６：Ｈ，４，９１：Ｎ、６．６
９；ｍ／ｅ４１８実施例　６゜ （ａ）工程　１．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）−３
−クロロ尿素 次亜塩素酸ｔ−ブチル（２２，８Ｆ、０．２１モル）を
メタノール７５〇−中の１．１−ジ（ｐ−フルオロフェ
ニル）尿素（４９，４ｆ、０．２モル）に０〜５℃で加
えその混合物を０．５時間攪拌して（ａ）工程の表題生
成物を含有する稀薄なスラリーを得た。
（ｂ）工程　１．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）−２
−カルボメトキシヒドラジン ０〜５℃で、メタノール２５〇−中のナトリウムメトキ
シド”（２２，７Ｆ）を（ａ）工程の生成混合物に５分
間にわたって細流で加えた。その反応混合物を４０〜４
５℃に１５分間暖めて、（ｂ）工程の表題生成物のミル
クのような溶液を得た。
Ｈ２Ｏ１７５−中のＮａ０Ｈ（４０９）を（１））工程
の生成混合物に加えた。その混合物を常圧で蒸留してメ
タノールを除き、水性の残留物を２５時間還流し、室温
まで冷却して（Ｃ）工程の表題生成物の溶液を得た。
（ｄ）工程８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−カルボベンゾキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリドＣ４，３−１）　）インド−ル （Ｃ）工程からの溶液を３５℃またはそれ以下に維持し
ながら濃Ｈｃｘ３００−で稀釈した。Ｎ−カルボはンゾ
キシー４−ビイリドン（４６，６ｔ、０．２モル）を加
え、その混合物を１時間還流下に加熱した。
生じた濃厚なスラリーを熱いままで濾過し、水とメタノ
ールで洗った。その固形分Ｃ６４，６ｆ／）をＣＨ２Ｃ
１□４００−に溶解し、活性炭で処理し、ＭｇＳＯ４で
乾燥してＣＨ２Ｃ１□をメタノールで置換えて、最終容
量を５００ｄとし、そして精製された（ｄ）工程の表題
生成物を濾過により６０．９ｙ回収した。これは実施例
２０表題生成物と同じであった。
実施例　４゜ ８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（
４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル
）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔
４゜３−ｔ））　インドゝ−ル（フルドロリン）パール
瓶中に５％ｐｃｔ／ｃ　（５０％水湿潤のもの５２）、
酢酸エチル１００−中の８−フルオロ−５−（ｐ−フル
オロフェニル）−２−カルボベンゾキシー２゜３、４．
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリドＣ４，３−ｂ　）イン
ドール（５，Ｏｒ、０．０１１９モル）、および酢酸エ
チル１００−中の５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシテトラヒドロフラン ル）を合せた。その混合物を攪拌して６０〜４０ｐｓｉ
ｇ　（　３．　０　４〜６７２気圧）で２０時間水素添
加した。その溶液を濾過して触媒を回収し、酢酸エチル
とＣＨ２Ｃ１□で洗った。Ｐ液と洗浄液を真空で濃縮し
て粘稠なオイルを得た。そのオイルを酢酸エチル４０〇
−中に溶解し濾過した。その溶液を濃縮してオイルにし
、エーテル１５０−で稀釈し、濾過して表題生成物を６
．８２得た。融点１４５〜１４９℃。
実施例　５。
８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）　−　２
．　３。
４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−１））
イン１０９）および酢酸エチル４００−およびメタノー
ル１００ＷＬｌ！中の８−フルオロ−５−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２−カルボベンゾキシ−２，　３．　４
．　５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（４，　３　−　
ｂ）インドール（６０ｇ。
０、１４３モル）を合せ、その混合物を４４〜８０ｐ８
１ｇ（３．９９〜６．４４気圧）で４時間水素添加した
。触媒を濾過により回収し、涙液を真空で蒸発させて固
形分を得た。その残留固形分をＣＨ２Ｃ１□に溶解し、
活性炭で処理駿、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥し、そして最終容
器温度が７０℃になるまで蒸留してＣＨ２Ｃ１。
をヘキサンと置換えた。白色の結晶性生成物を濾過によ
り３５．６Ｈ回収した。融点１２６〜１２９℃実施例　
６。
フルドロリン 米国特許第４００１２６３号明細書（上を参照）に従っ
て製造された８−フルオｏ−５−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（
４，３−ｂ）インドール塩酸塩６．４２ｒ（２０．Ｏｔ
ｒｒＭｏｌ）を酢酸エチル１０９−、炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液２７ｍＺおよび水２７ｍｔの急速に攪拌した
混合物に少量づつ加えた。約３０分間室温で激しく攪拌
した後澄明な二相系が生じた。その層を分離して、未乾
燥の酢酸エチル層を２−（ｐ−フルオロフェニル）−５
−ヒドロキシ−テトラヒトゝロフラン約３　９　ｍｍｏ
ｌを含有する酢酸エチル溶液約２５ｄに加えた。その反
応剤の溶液を耐圧びんに入れて、５％パラジウム−カー
ボン（５０％水湿潤）ｔ７４ｙを加え、そしてその混合
物をパール装置中３０ｐｓｉ（２．０４気圧）で７１時
間水素添加した。
水素の全消費量は約２２ｐ８１（約１．５０気圧）であ
った。触媒を濾過し、酢酸エチル５０ｍ／で再びどろど
ろにして、そして再度濾過した。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、反応溶液が約５０−になるまで減圧で濃縮し
、ヘキサン２００ｄを加え、そしてその溶液をもう一度
約５０ｄになるまで真空濃縮した。淡黄褐色のスラリー
を水浴中で６０分間粒状化して、濾過し、冷ヘキサンで
洗ってフルドロリン８．０　３’ｒ　（　８　２チ）を
得た。融点１４５．５〜１４５、５℃。
実施例　７。
フルドロリン塩酸塩水和物 メタノール２０ＴｒＬＩ！中の２−（ｐ−フルオロフェ
ニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロフラン３３３■（
１．８２ｍｍｏ１）と８−フルオロ−５−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２．３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド［４，３−ｂ）インドール５００＋＋ｖ　（　１
．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、電磁攪拌機、滴下漏斗お
よびＮ２雰囲気を有する１００ゴの三つロ丸底フラスコ
中室温で１５分間攪拌し、それからメタノール５ｄ中水
素化シアノホウ素ナトリウム１１０■（１，７５ｍ皿ｎ
）含有溶液を２０分にわたって滴下して加えた。その反
応混合物を室温で６時間攪拌しその時点での薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル／メタノール４：１の混合溶
媒）は反応が本質的に完了したことを示した。溶媒を減
圧下蒸発して、残留物をエーテルと水酸化ナトリウム水
溶液とに分配した。
有機相を分離し、水相の１回エーテル洗浄液と合わせて
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥エーテル中塩
化水素ガス含有溶液で処理して表題化合物を６００■（
７６％）得た。融点２６３〜２６５℃ 計算値：　Ｃ，６４，２２：Ｈ，５゜３４：Ｎ、５．５
４実測値：　Ｃ，６４，４８：Ｈ，５，２７：Ｎ、　５
．７８実施例　８゜ ８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（
４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒト８０キシ−２
（ｐ−ＦＣ６Ｈ４）〕 無水エタノール１５０ｒｎｌ中に溶解した８−フルオロ
−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テ
トラヒビロー１Ｈ−ピリドＣ４，３−’ｔ）　）インド
ール９４７Ｆ（０，０３３モル）からなる溶液を乾燥窒
素雰囲気下の５００−反応フラスコに入れ、約３５℃に
暖めて、その後６７％ホルムアルデヒド水溶液２．７８
ｍ（０，０３３モル）および塩化第一銅１．６４Ｆで処
理した。その反応混合物が均質になるや否や（１〜２分
の間）、ジオキサン８０ゴ中に溶解した１−ヒト８０キ
シ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−’ロピン５、
Ｏｒ　（０，０３３モル）からなる溶液を添加した。生
じた混合物を室温で約１６時闇夜通し攪拌した。
これが終了した後、溶媒を真空で除去し、残留物を塩化
メチレン６００−に溶解した。希塩酸および希水酸化ア
ンモニウムで洗った後、有機相を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濾過した。そのｐ液を減圧下に乾燥状態に近
くなるまで蒸発し、こうして得られた残留物をその後ア
セトン１ｏｏ−で処理してスラリーを生成した。生じた
淡黄色固体を吸引濾過手段で回収し、続いてアセトン４
００−とメタノール１００−から再結晶して純表題生成
物５．８Ｆ（３９チ）を得た。融点１９４〜１９６℃計
算値（Ｃ２□Ｈ２、Ｆ３Ｎ２０として）：Ｃ，７２，６
３：Ｈ，４，７２：Ｎ、　６．２７実測値：　Ｃ，７２
，３３：Ｈ，４，９４：Ｎ、　６．３９実施例　９ フルドロリン 乾燥テトラヒト９０フラン１０−に溶解した先の実施例
の表題生成物１００■（０，０００２４５モル）からな
る溶液を硫酸バリウムに担持された５％パラジウム触媒
１００■で処理し、９０分間水素雰囲気下に攪拌した。
これが終了した時点で触媒を濾過により反応混合物から
分離し、溶媒を減圧下に蒸発させて除き粗残留生成物を
得た。それから後者の物質を温かい酢酸エチルｉ、Ｑ＋
＋＋１．に溶解し、生じた溶液なｎ−ヘキサン１５ゴで
稀釈して冷却後結晶性析出物の形でフルドロリンを６５
■（６５％）得た。純生成物は１４３〜１４４℃で融解
し、薄層クロマトグラフィーにより示された如く、米国
特許第４００１２６３号明細書に記載の方法に従つて製
造された信頼すべき試料とあらゆる点において同一であ
った。
実施例　１０゜ ８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−［
：４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒト８０キシブ
チリル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド（４，３−ｂ］　イア　ト”−ル（Ｒ−ＣＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨＯＨ（ｐ−トルエン中の８−フルオロ−５−
（ｐ−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ　）インドール（０，
０１モル）および５−（ｐ−フルオロフェニル）テトラ
ヒトゝロー２−フラノン（２，Ｏｆ　）の混合物を蒸気
浴上夜通し加熱した。追加の５−（ｐ−フルオロフェニ
ル）テトラヒトゝロー２−フラノン１．０２を加え、そ
の溶液を蒸気浴上で更に５時間攪拌した。反応混合物を
冷やして水１００−と酢酸エチル１００−との攪拌混合
物に注いだ。沈殿した固形分を濾過により除き、酢酸エ
チル層を分離して真空濃縮し、オイルを得た。そのオイ
ルを短いシリカゲルカラムで、溶離剤として酢酸エチル
を用い、ｔｌｃで監視しながらクロマトゲラフした。澄
明な生成物フラクションを合せて蒸発させ、精製された
表題生成物をオイルとして２．７２得た。溶離剤として
ＣＨＣｌ３：メタノール９：１の混合溶媒使用のシリカ
ゲルｔｉｃにおいてＲｆｏ、４６；Ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌ
３／ＴＭＳ、デルタ４．４ｐｐｍ（−０Ｈ）　；１ｒ（
ＫＢｒ）　１６２６”−’実施例　１１゜ トルエン３５ｍ／中８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロ
フェニル）−２−（４−（ｐ−フルオロフェニル）−４
−ヒドロキシノチリル）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ）インド−ル１．１６
　Ｆ（０，００２５モル）含有溶液を窒素下に攪拌し、
その間水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム（ベンゼン中７０％）０．０１３２モルを
加えた。生じ゛た混合物を蒸気浴上で１時間加熱し、室
温まで冷却して水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した
。有機層を真空濃縮した。生じた残留物をシリカゲルで
溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフし、対
照として信頼すべきフルドロリンを使用してｔＩＣ（Ｃ
ＨＣｌ３：メタノールおよびアセトニトリル９：１の二
溶媒系）で監視した。生成物フラクションを合せて乾燥
状態になるまで蒸発し、残留物をジイソゾロビルエーテ
ルでつき砕いて表題生成物を１７５■得た。融点１４１
．５〜１４４℃；信頼すべきフルドロリンとの混融試験
、融点降下なし。
第１頁の続き 優先権主張　＠１９８１年１２月２４日■米国（ＵＳ）
■３３４１９５ ＠１９８２年９月３０日■米国（ＵＳ）■４２５１５１ ＠１９８２年９月３０日Φ米国（ＵＳ）■４２５１５２ ０発　明　者　ライラード・マツコーワン・ウエルチ・
ジュニア− アメリカ合衆国コネチカット州 ミスティック・ペクオト・アベ ニュー１６６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ＋１）　　（ａ）　　１．１−ジ（ｐ−フルオロフェニ
    ル）尿素を（ａ）工程反応不活性溶媒中次亜塩素酸（Ｃ
    １−Ｃ）アルキルで塩素化して、その場で第一の中間体
    である６−クロロ−１，１−ジ（ｐ−フルオロフェニル
    ）尿素を生成すること：（ｂ）　　その６−クロロ尿素
    中間体を（ｂ）工程反応不活性溶媒中アルカリ金属（Ｃ
    １−Ｃ３）アルコキシド 中間体である２−（Ｃ：１−０３）カルボアルコキシ−
    １．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）ヒト８ラジンを生
    成すること； （Ｃ）　　そのカルボアルコキシヒトゝラジン中間体を
    （Ｃ）工程反応不活性溶媒中塩基の存在下に水により加
    水分解および脱炭酸をして、その場で第三の中間体であ
    る１．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）ヒト８ラジンを
    生成すること；（ｄ）　　その１，１−ジ（ｐ−フルオ
    ロフェニル）ヒドラジン中間体を（１））工程反応不活
    性溶媒中強酸の存在下にＮ−カルボベンゾキシ−４−ピ
    ペリドンと縮合させ、そして２−カルポベツゾキシー８
    ーフルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２．３，
    ４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド”（４，３−’ｂ
    ）インドールを回収すること；の各工程からなる、２−
    カルボベンゾキシ−８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロ
    フェニル）−２．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
    リド”（４，３−ｂ）インドールの製造方法。 （２）次亜塩素酸（Ｃ１−０４）アルキルが次亜塩素酸
    ｔ−ブチルであり、アルカリ金属アルコキシドがナトリ
    ウムメトキシドであって第二の中間体が２−カルボメト
    キシ−１．１−ジ（ｐ−フルオロフェニル）ヒト８ラジ
    ンであり、そして強酸が塩酸である、特許請求の範囲第
    １項に記載の方法。 （３）　　前記２−カルボばンゾキシー８ーフルオロ−
    ５−（ｐ−フルオロフェニル）−２．３，４．５−テト
    ラヒビロー１Ｈ−ピリド（４，３−１）インドールを反
    応不活性溶媒中０〜７５℃で実質的に１モル当量の２−
    （ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒト８０キシテトラヒ
    ドロフランの存在下に貴金属触媒で水素添加してフルド
    ロリンを生成することを更に含む、特許請求の範囲第１
    項または第２項に記載の方法。 （４）貴金属が・ξラジウムであり、そして水素圧が２
    〜８気圧である、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ｆ５１　　前記２−カルホヘンゾキシー８−フルオロ−
    ５−（ｐ−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ〕インドールを０
    〜７５℃で貴金属触媒により水素添加して８−フルオロ
    −５−（ｐ−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ）インド−ルを
    生成することを更に含む、、特許請求の範囲第１項また
    は第２項に記載の方法。 （６）貴金属がパラジウムであり、そして水素圧が２〜
    ８気圧である、特許請求の範囲第５項に記載の方法。 （７）　　前記８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェ
    ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
    〔４，３−ｂ）インド−ルを反応不活性済媒中還元剤の
    存在下に少なくとも等モル量の２−（ｐ−フルオロフェ
    ニル）７５−ヒト９０キシテトラヒトゝロフラント接触
    させてフルドロリンを製造することを更に含む、特許請
    求の範囲第５項または６項に記載の方法〇（８）前記還
    元剤が水素化シアノホウ素ナトリウムであるかまたは水
    素と触媒有効量の貴金属触媒である、特許請求の範囲第
    ７項に記載の方法。 （９１前記８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル
    ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔
    ４゜６−ｂ〕インド−ルを、反応不活性極性有機溶媒中
    、触媒有効量の塩化第一銅または臭化第一銅の存在下に
    、少な（とも等モル量の次式のアセチレン系化合物 Ｈｅ三〇　ＧＨＯＨ（ｐ−ＦＣ６Ｈ４）および前記アセ
    チレン系化合物に関して等モル量のホルムアルデヒドと
    縮合させ：その後その縮合生成物を反応不活性有機溶媒
    巾約１５〜７５℃で触媒有効量の貴金属触媒の存在下に
    １約６．１気圧（約７５ｐｓｉｇ）マでの水素圧で水素
    添加してフルドロリンを製造することを更に含む、特許
    請求の範囲第５項または第６項に記載の方法。 １１α　前記８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニ
    ル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
    ８〔４゜３−ｂ〕インド９−ルを反応不活性溶媒中６５
    〜１２５℃で４−（ｐ−フルオロフェニル）テトラヒド
    ロ−２−フラノ／ト反応させて８−フルオロ−５−（ｐ
    −フルオロフェニル）−２−［４−（ｐ−フルオロフェ
    ニル）−４−ヒドロキシブチリル〕−２，３，４，５−
    テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（４，３−１））インドー
    ルを製造することを更に含む、特許請求の範囲第５項ま
    たは第６項に記載の方法。 Ｑｌ）　　前記８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェ
    ニル）−２−１：４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−
    ヒドロキシブチリル：］　−２，３，４，−５−テトラ
    ヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ・〕インド８−ルな
    反応不活性溶媒中８０〜１１０℃で水素化ビス−（２−
    メトエ）−キ三 ＋””Ａｙルミニウムナトリウムにより還元してフルト
    ロリ・ンを製造することをさらに含む、特許請求の範囲
    第１０項に記載の方法。 （１２＞　　２−カルボベンゾキシ−８−フルオロ−５
    −（ｐ−フルオロフェニル）　−２，３，４，５−テト
    ラヒビローＩＨ−ピリド［４，３−１：＋’）インド−
    ルを反応不活性溶媒中０〜７５℃で実質的に１モル当量
    の２−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒト８０キシテ
    トラヒドロフランの存在下に貴金属触媒で水素添加する
    ことからなるフルドロリンの製造方法。 ０３）貴金属触媒がパラジウムであり、そして水素圧が
    ２〜８気圧である、特許請求の範囲第１２項に記載の方
    法。 （１４）　　８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニ
    ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（
    ４，３−ｂ）インド−ルを反応不活性溶媒中還元剤の存
    在下に少すくトモ等モル量の２−（ｐ−フルオロフェニ
    ル）−５−ヒドロキシテトラヒトゝロフランと接触させ
    ることかうなるフルトロリ／の製造方法。 （１５１前記還元剤が水素化シアノホウ素す）　ＩＪウ
    ムであるか、または水素と触媒有効量の貴金属触媒であ
    る、特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 （１６）　　８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニ
    ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（
    ４，３−ｂ）インド−ルを、反応不活性極性有機溶媒中
    触媒有効量の塩化第一銅または臭化第一銅の存在下に、
    少な（とも等モル量の次式のアセチレン系化合物ＨＣ三
    〇　ＣＨＯＨ（ｐ−ＦＣ６Ｈ４）および前記アセチレン
    系化合物に関して等モル量のホルムアルデヒドと縮合さ
    せ；その後その縮合生成物を反応不活性有機溶媒巾約１
    ５〜７５℃で触媒有効量の貴金属触媒の存在下に約６．
    １気圧（約７５　ｐｓｉｇ）までの水素圧で水素添加す
    ることからなるフルドロリンの製造方法。 ０９８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２
    −［：４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
    ブチリル）２．３．４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピＩ
    Ｊ）’［４，３−ｂ）インド−ルを反応不活性溶媒中８
    ０〜１１０℃で水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）
    アルミニウムナトリウムにより還元することからなるフ
    ルドロリンの製造方法。 ０８１８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−
    ２，５，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド”［４，
    ３−ｂ）インドールを反応不活性溶媒中６５〜１２５℃
    で４−（ｐ−フルオロフェニル）テトラヒト９０−２−
    フラノント反応すせて、８−フルオロ−５−（ｐ−フル
    オロフェニル）−２−（４−（ｐ−フルオロフェニル）
    −４−ヒドロキシブチリル）　−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−ピリ）”　（４，３−ｂ　）インビー
    ルを製造することをさらに含む、特許請求の範囲第１７
    項に記載の方法。 αｌ　　１，１−シ（ｐ−フルオロフェニル）尿素。 （２０２−カルボベンゾキシ−８−フルオロ−５−（ｐ
    −フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
    −１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ　）インドゝ−ル。 （２Ｄ　　８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル
    ）−２−［４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒト９
    ０キシ−２−ブチニル）　−２，３，４，５−テトラヒ
    ドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−１）インド−ル。 （イ）　８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）
    −２−（４＾（ｐ−フルオロフェニル）−４−とビロキ
    シブチリル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
    −ピリド（４，３−１））インド−ル。
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