JPS5810585A - Alpha-substituted ureidobenzylpenicillanic acid - Google Patents
Alpha-substituted ureidobenzylpenicillanic acidInfo
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- JPS5810585A JPS5810585A JP56106874A JP10687481A JPS5810585A JP S5810585 A JPS5810585 A JP S5810585A JP 56106874 A JP56106874 A JP 56106874A JP 10687481 A JP10687481 A JP 10687481A JP S5810585 A JPS5810585 A JP S5810585A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式(I)
(式中 Blけ水素原子または水酸基を、X社o%〜5
の低級アルキル基を、そしてYはXの置換基イル基また
は水酸基若しく#i01〜4の低級アルコキシ基でt換
された02〜4の低級アルキル基を、R3け水素原子ま
たは01〜4の低級アルキル基を、R4は水素原子、ニ
トロ基またけOH〜4の低級アルコキシ基を、BSは水
酸基またけ基−000が(R13け前記と同一)を意味
し、悴け、Yが基+OR”)sでであるときけ2を、そ
の他の基であるときは1を、慨け1,1!たは3を、1
け0.1.2”!た叶3を意味する。)で表わされる化
合物またはその医薬として許容され得る塩Kr1Aする
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the general formula (I) (wherein B1 hydrogen atom or hydroxyl group is
, and Y is the substituent yl group or hydroxyl group of X, or the lower alkyl group of 02 to 4 substituted with a lower alkoxy group of A lower alkyl group, R4 is a hydrogen atom, a nitro group spanning OH~4 lower alkoxy group, BS is a hydroxyl group spanning group -000 (R13 is the same as above), Y is a group +OR ”) If it is s, put 2, if it is another group, put 1, and put 1, 1! or 3, 1
Kr1A is a compound represented by 0.1.2" (meaning 3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
上記一般式(1)で表わされるα−葉換つレイドベンジ
ルペニシリン類は文献未載の新規化合物であり、ダラム
陽性菌およびグラム歯性萌に対し強い抗菌作用を示し、
殊にシェードモナス属菌に強い抗菌活性を示すことおよ
び生体内活性において従来−知の化合物忙比べ優れてい
ること等の点で特徴を有する。すなわち、上記一般式(
1)で表わされる化合物およびその医薬として許容され
得る塩は抗菌剤として有用である。α-Leidobenzylpenicillin represented by the above general formula (1) is a new compound that has not been described in any literature, and exhibits strong antibacterial activity against Durham-positive bacteria and Gram odontoids.
In particular, it exhibits strong antibacterial activity against Shademonas bacteria and is superior in in vivo activity compared to conventionally known compounds. That is, the above general formula (
The compounds represented by 1) and their pharmaceutically acceptable salts are useful as antibacterial agents.
かくして、本発明は前記一般式(1)で表わされる優れ
た抗菌性化合物およびその医薬として許容され得る塩を
提供することを目的とする本のである。Thus, the object of the present invention is to provide an excellent antibacterial compound represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
一般式(1)において、Xが意味するところの低級アル
キル基、R2の定義に含まれる低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基および低級アルコキシ基、R3が意味する
ところの低級アルキル基並びにR4が意味するところの
低級アルコキシ基は何れ屯直備または分枝していてもよ
い砲和炭化水素基である。In the general formula (1), a lower alkyl group as meant by X, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, and a lower alkoxy group included in the definition of R2, a lower alkyl group as meant by R3, and a lower alkyl group as meant by R4. The lower alkoxy group is a bombarded hydrocarbon group which may be straight or branched.
Xが意味するところの低級アルキル基の炭素原子数は、
置換基Yが+0R2)%を意味する場合は、2〜5の範
囲から選ばれ、Yが+OR”)m以外の基、すなわち基
−ON、−000R”
を意味する場合は、1〜5−の範囲から選ばれる。The number of carbon atoms in the lower alkyl group represented by X is:
When the substituent Y means +0R2)%, it is selected from the range of 2 to 5, and when Y means a group other than +OR")m, that is, the group -ON, -000R", it is selected from the range of 1 to 5- selected from the range.
Xが意味するところの低級アルキル基における置換基Y
の位frjtは、1乃至5または2乃至5の炭素原子の
倒れにあってもよい。Substituent Y in the lower alkyl group represented by X
The position frjt may be in the range of 1 to 5 or 2 to 5 carbon atoms.
本発明に係るα−置換ウレイドベンジルペニシリン類は
、その3位および場合によりYKカカルキシル基を有す
る念め、核基において種々の塩基性物質と塩を形成する
ことができ、中でも医薬として許容されうる塩基性物質
との塩は重要である。Since the α-substituted ureidobenzylpenicillins according to the present invention have a YK cacarxyl group at the 3-position and in some cases, they can form salts with various basic substances at the nuclear group, and among them are pharmaceutically acceptable. Salts with basic substances are important.
そのような塩の例として、無機塩基の壇、たとえばナト
リウムおよびカリウムのごときアルカリ金曜の塩、カル
シウムのごときアルカリ土類金属の塩および有機塩基の
塩たとえば、プ四カインおよびジベンジルエチレンジア
ミン塩があげられる。Examples of such salts include the bases of inorganic bases, such as alkali metal salts such as sodium and potassium, the salts of alkaline earth metals such as calcium, and the salts of organic bases, such as salts of tetraquine and dibenzylethylenediamine. It will be done.
これらの塩は、常法により、すなわち、該カルボキシル
基を、当モル量の上述の坩基で処理することKより製造
す・ることができる。These salts can be prepared by conventional methods, ie, by treating the carboxyl group with an equimolar amount of the above-mentioned crucible group.
本発明の化合物の中には、6−アセトアミド基中の不整
炭素原子のため、光学異性体が存在する。Optical isomers exist in the compounds of the present invention due to the asymmetric carbon atom in the 6-acetamido group.
DL−、D−およびL−異性体、更には場合によ夛ジア
ステレオマーが存在するが、これらは何れも本発明の範
囲に含まれる。The DL-, D- and L-isomers, as well as optionally multiple diastereomers, are present and are all within the scope of this invention.
一般式(1)で表わされる化合物、α−置換ウレイドベ
ンジルペニシリン類は種々の方法で製造することができ
る。The compound represented by the general formula (1), α-substituted ureidobenzylpenicillins, can be produced by various methods.
例えば、一般式(Iン
(式中、B 11 け水素原子、水酸基または保護され
た水酸基を、R6け水酸基または保護され走水酸基を、
YIFi前記一般式(1)におけるYと同一であるかま
たは、Y中に水酸基またはカルボキシル基が存在すると
きは、それC等)が保護されているものを意味する。X
け前記と同一である。)で表わされるα−置換ウレイド
フェニル酢酸ま九はその反応性誘導体と、一般式(1)
(式中、R7け水素原子または保護基を意味する。)で
表わされる6−アミノペニシラン酸またはその反応性誘
導体とを反応させ、次いでR11,♂ ntまたはYl
が保護基を有する場合は、それ(等)を除去することを
特徴とする製法である。For example, if the general formula (In (formula), B 11 represents a hydrogen atom, hydroxyl group or a protected hydroxyl group, R6 represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group,
YIFi is the same as Y in the above general formula (1), or when a hydroxyl group or carboxyl group is present in Y, it means that the group (C, etc.) is protected. X
Same as above. α-Substituted ureidophenylacetic acid represented by ) is a reactive derivative thereof, and 6-aminopenicillanic acid or with its reactive derivative and then R11,♂ nt or Yl
If the compound has a protecting group, this production method is characterized by removing it (and so on).
一般式(II)において、Bll 、RIGおよびYl
に含まれる水酸基の保護基は、緩和な東件で容易釦脱離
する基であれば足り、例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、クロロアセチル基のごと
きアシル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル
基のごときアラルキル基、またはそれらのアリル核上に
メトキシ某、ニトロ某等の置換基を有する置換アラルキ
ル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメ
チルメトキシシリル基、ジエチルメトキシシリル基、ト
リメトキシシリル基、トリエトキシシリル基・ごときル
基、テトラヒト日ピラニル基のごとき水酸基のために通
常用いられる保護基等を挙げることがでクロロメチル基
、 2.2.2−トリクロロエチル基、2、2.2−
)リフルオロエチル基のとさきハロゲン化低級アルキル
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基のごと
きアラルキル基またはそれらのアリル核上にメトキシ基
、ニトロ基等の置換基を有する置換アラルキル基を挙げ
ることができる。In general formula (II), Bll, RIG and Yl
As the protecting group for the hydroxyl group contained in , it is sufficient that the group is a mild group and can be easily removed, such as formyl group, acetyl group,
Acyl group such as propionyl group, butyryl group, chloroacetyl group, aralkyl group such as benzyl group, benzhydryl group, trityl group, substituted aralkyl group having a substituent such as methoxy, nitro, etc. on the allyl nucleus thereof, trimethylsilyl Protecting groups commonly used for hydroxyl groups such as triethylsilyl group, dimethylmethoxysilyl group, diethylmethoxysilyl group, trimethoxysilyl group, triethoxysilyl group, tetrahydropyranyl group, etc. chloromethyl group, 2.2.2-trichloroethyl group, 2,2.2-
) Substituted aralkyl groups having a halogenated lower alkyl group, benzyl group, benzhydryl group, aralkyl group such as trityl group, or a substituent such as methoxy group or nitro group on the allyl nucleus of the trifluoroethyl group. I can do it.
一般式(1)で表わされるa−置換ウレイドフェニル酢
喰の反応性誘導体とけ、反応に関与するカルボキシル基
が活性化され走置導体を意味する。When the reactive derivative of the a-substituted ureidophenyl acetate represented by the general formula (1) is dissolved, the carboxyl group involved in the reaction is activated and it becomes a running conductor.
例えば酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハロゲ
ン化物等である。Examples include acid anhydrides, active esters, active amides, acid halides, and the like.
具体的には、例えばピバリン酸・トリクロル酢酸・ペン
タン酸のごとき脂肪族カルボン酸との温合無水物;アル
キル炭酸混合無水物;フェニル燐酸混合無水物;芳香族
カルボン酸混合無水物;1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
リルエステル、ス4−ジニトロフェニルエステル、N−
ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシ
フタルイミジルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、フェニルアソフェニルエステル、シアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル;イミダゾール、トリア
ゾール、テトラゾール等との酸アミド等である。Specifically, for example, warm anhydrides with aliphatic carboxylic acids such as pivalic acid, trichloroacetic acid, and pentanoic acid; alkyl carbonic acid mixed anhydrides; phenylphosphoric acid mixed anhydrides; aromatic carboxylic acid mixed anhydrides; 1-hydroxy Benzotriazolyl ester, 4-dinitrophenyl ester, N-
Hydroxysuccinimidyl ester, N-hydroxyphthalimidyl ester, pentachlorophenyl ester, phenyl asophenyl ester, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester; acid amides with imidazole, triazole, tetrazole, etc.
なお、Rが保護基、就中、エステルを構成し得る基を意
味する場合、アミド結合形成反応は、置換ウレイドフェ
ニル酢酸を反応性誘導体に導くことなく、カルボン酸の
ままでN、N’−ジシクロへキシルカルボシイξド、N
、N’−ジエチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル
−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、N、N’−
ジイソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド類を
縮合剤として用いて効率よく行なわせることもできる。In addition, when R means a protecting group, especially a group capable of forming an ester, the amide bond forming reaction does not lead the substituted ureidophenylacetic acid to a reactive derivative, but converts the substituted ureidophenylacetic acid into an N,N'- dicyclohexylcarboside, N
, N'-diethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N,N'-
The reaction can also be carried out efficiently by using carbodiimides such as diisopropylcarbodiimide as a condensing agent.
更に、一般式(1)において、R” 、 R’およびf
に含まれる水酸基およびカルボキシル基の総てが保護さ
れている場合は、該α−置換ウレイドフェニル酢酸をハ
ロゲン化物の形で反応に供することができる。酸ハロゲ
ン化物に導びくには、塩化オキザリル、塩化チオニルの
ごとき通常使用されるハロゲン化剤を作用させる方法、
或はジメチルホルムアミドまたはN−メチルホルムアニ
リドと塩化チオニル、オキシ塩化燐、トリクロロメチル
クロロホルメートまたはホスゲン等との反応で得られる
レルスマイヤー試薬を作用させる方法が用いられる。Furthermore, in general formula (1), R'', R' and f
When all of the hydroxyl groups and carboxyl groups contained in are protected, the α-substituted ureidophenylacetic acid can be subjected to the reaction in the form of a halide. In order to obtain an acid halide, a method using a commonly used halogenating agent such as oxalyl chloride or thionyl chloride,
Alternatively, a method may be used in which a Relsmeier reagent obtained by reacting dimethylformamide or N-methylformanilide with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, trichloromethylchloroformate, phosgene, or the like is used.
一般式(II)で表わされる6−アミノペニシラン酸の
R7が保護基である場合、#保護基の例として、アルカ
リ金属、アルカリ土類金属、トリエチルアミン・N−メ
チルピペリジン・ピリジン等の塩を形成しうる無機また
は有機塩基、り四ロメーチル基、2.2.2−)リクロ
ロエチル基、λ2,2−トリフルオロエチル基のごとき
ハロゲン化低級アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基のごときアラルキル基またはそれらの
アリル核上にメトキシ基、ニトロ基等の置換基を有する
置換アラルキル基、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、ジメチルメトキシシリル基、ジエチルメトキシ
シリル基、トリメトキシシリル基、トリフェニルシリル
基のごときシリル基等を挙げることができる。When R7 of 6-aminopenicillanic acid represented by general formula (II) is a protecting group, # examples of the protecting group include salts of alkali metals, alkaline earth metals, triethylamine, N-methylpiperidine, pyridine, etc. Inorganic or organic bases that can be formed, halogenated lower alkyl groups such as the tetralomethyl group, 2.2.2-)lichloroethyl group, λ2,2-trifluoroethyl group, aralkyl groups such as the benzyl group, benzhydryl group, trityl group Substituted aralkyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, dimethylmethoxysilyl group, diethylmethoxysilyl group, trimethoxysilyl group, triphenylsilyl group having a substituent such as methoxy group or nitro group on the group or their allyl nucleus. Examples include silyl groups such as the like.
また、該6−アミツベニシラン酸の反応性誘導体とは、
6−アミノ基が活性化された誘導体を意味する。活性化
は、例えばトリメチルシリル基のごときシリル基の導入
によ)行なわれる。In addition, the reactive derivative of 6-amitubenicilanic acid is
It means a derivative in which the 6-amino group is activated. Activation is carried out, for example, by the introduction of a silyl group, such as a trimethylsilyl group.
アミド結合形成反応は、溶媒中で行なうのが好ましく、
溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、アセトニトリル、ジオキサ
ン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、
酢酸エチルのごとき不活性布S溶媒が用いられる。これ
らのうち親水性溶媒は水と混合して使用することも可能
である。The amide bond forming reaction is preferably carried out in a solvent,
As a solvent, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridine, acetonitrile, dioxane, chloroform, dichloromethane, dichloroethane,
An inert cloth S solvent such as ethyl acetate is used. Among these, hydrophilic solvents can also be used in combination with water.
反応は、通常冷却ないし室温で行なわれるが、加温下で
行なうこともある。すなわち、通常は一30〜30℃の
範囲から選ばれるが、好ましくは、α−置換ウレイドフ
ェニル酢酸を活性エステルおよび活性アミドの形で用い
る場合は0〜10℃、酸無水物の形で用いる場合は−1
5〜−5℃、またけ峻へaゲン化物の形で用いる場合t
f−20〜−10℃である。The reaction is usually carried out under cooling or at room temperature, but may also be carried out under heating. That is, the temperature is usually selected from the range of -30 to 30°C, but preferably 0 to 10°C when α-substituted ureidophenylacetic acid is used in the form of an active ester or active amide, and preferably 0 to 10°C when used in the form of an acid anhydride. is -1
5 to -5℃, when used in the form of a genide.
f-20 to -10°C.
反応時間け、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって異なるが、通常、0.5〜48時間、好まし
くは1〜24時間の範囲で適宜選択される。Although it varies depending on the reaction time, reaction temperature, compound used in the reaction, solvent, etc., it is usually appropriately selected within the range of 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
アミド結合形成反応を行なわせた後、当該生成物が保護
基を有する場合はその除去を行なう。After carrying out the amide bond forming reaction, if the product has a protecting group, it is removed.
前記Bn 、 BISおよびYlに含まれる水酸基の保
護基の除去は、アシル基の場合は、無機または有機塩基
による処理により行なうことができ、無機塩基の例とし
て、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属、水酸化マグネシウム。In the case of an acyl group, the protective group for the hydroxyl group contained in Bn, BIS and Yl can be removed by treatment with an inorganic or organic base. Examples of the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Alkali metal hydroxide, magnesium hydroxide.
水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類全
域塩、炭酸水素ナトリウム。Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, alkali metal carbonate salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, all-alkaline earth carbonate salts such as magnesium carbonate and calcium carbonate, and sodium hydrogen carbonate.
炭酸水素カリウム等の東炭酸アルカリ金属塩、燐酸カル
シウムのごとき@醗アルカリ土類金属塩、燐酸水素ジナ
トリウム、燐酸水素ジカリウム等の燐酸水素アルカリ金
属塩、アンモニア等を挙げることができ、有機塩基の例
として、アルカリ金属の酢酸塩、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン等のトリアルキルアミン、ジエチルアミ
ノエタノール、トリエタノールアミン等のアルコールア
ミンを挙げることができる。これ等塩基によるアシル基
の除去は、水またはアルコール性水酸基を有する有機溶
媒(例えば、メタノール、エタノール。Examples include alkali metal salts of carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkaline earth metal salts such as calcium phosphate, alkali metal salts of hydrogen phosphate such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate, ammonia, etc. Examples include alkali metal acetates, trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine, and alcohol amines such as diethylaminoethanol and triethanolamine. Removal of acyl groups with these bases can be carried out using water or organic solvents containing alcoholic hydroxyl groups (eg, methanol, ethanol).
エタノールアミン)或はそれ等の混合物を用いて行なわ
れる。好ましい例として、メタノール性アンモニアI
) IJエチルアミン−トリエタノールアミン−ジメチ
ルホルムアミド混合物を挙げることができる。ethanolamine) or a mixture thereof. As a preferred example, methanolic ammonia I
) IJ Ethylamine-triethanolamine-dimethylformamide mixture may be mentioned.
保護基がアラルキル基または置換アラルキル基である場
合は接触還元、例えばパラジウム−炭素を用いた接触還
元により除去を行なうことができる。更に、t−ブチル
基、メトキシメチル基、7エナシル基、テトラヒドロピ
ラニル基等およびシリル基は、塩酸のごとき無機酸を用
いて除去することができる。When the protecting group is an aralkyl group or a substituted aralkyl group, it can be removed by catalytic reduction, for example using palladium-carbon. Furthermore, t-butyl groups, methoxymethyl groups, 7-enacyl groups, tetrahydropyranyl groups, etc. and silyl groups can be removed using an inorganic acid such as hydrochloric acid.
前記Y1に含まれるカルボキシル基の保護基および前記
R1が意味するところの保護基の除去は、ノ・ロゲン化
低級アルキル基の場合は金属と酸、例えば亜鉛−酢酸に
よる還元により、アラルキル基および置換アラルキル基
の場合は接触還元、例えばパラジウム−炭素を用いた接
触還元により、或は嘴、例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸
、ベンゼンスルホン酸、p−)ルエンスルホン酸、塩酸
、陽イオン交換樹脂等の有機若しくけ無機酸または塩化
アルミニウムのごときルイス酸を用いて行なうことがで
き、更にシリル基は上記酸あるいけメタノールのごとき
アルコールによる処理によ)除去することができる R
7が塩形成塙基の堝今は酸で処理することKより除去す
ることができる。The protective group for the carboxyl group contained in Y1 and the protective group meant by R1 can be removed by reducing the aralkyl group and substituted In the case of aralkyl groups, catalytic reduction, e.g. using palladium on carbon, or beak, e.g. formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-)luenesulfonic acid, hydrochloric acid, cation exchange resins, This can be carried out using an inorganic acid or a Lewis acid such as aluminum chloride, and the silyl group can be removed by treatment with the above-mentioned acids or an alcohol such as methanol.
The salt-forming base of 7 can be removed by treatment with acid.
反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に従って容
易に行なうことができる0例えば、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン。Isolation and purification of the target product from the reaction mixture can be easily carried out according to conventional methods. For example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran.
酢酸エチルのごとき有機溶媒による抽出、或は活性炭素
、シリカゲル、イオン交換樹脂、デキストラン架橋重合
体、スチレン−ジビニルベンゼン若しくはアクリル酸エ
ステルの多孔質重合体等を用いた各種のクロマトグラフ
ィーを適用して行なうことができる。Extraction with organic solvents such as ethyl acetate, or various chromatography methods using activated carbon, silica gel, ion exchange resins, dextran crosslinked polymers, porous polymers of styrene-divinylbenzene or acrylic esters, etc. are applied. can be done.
前記一般式(II)で表わされるα−置換ウレイドフェ
ニル酢酸は新規化合物であるが、例えば相当するα−ア
ミノフェニル酢酸に、水酸基および(または)カルボキ
シル基が保護された相当するN−置換ベンゾイル−N−
置換アルキルカルバミン酸ハライドを反応させ、次いで
必要により保護基を脱離させるととKより型造すること
ができる。The α-substituted ureidophenylacetic acid represented by the general formula (II) is a new compound. N-
A mold can be prepared from K by reacting a substituted alkylcarbamic acid halide and then removing a protecting group if necessary.
ここで用いられる保護基及びそれ等の脱離手段は、Ra
、 BllおよびYlの保護基について前述した通り
である。The protecting groups used here and their removal means are Ra
, Bll and Yl are as described above.
前記一般式(1)で表わされる化合物、α−置換ウレイ
ドベンジルペニシリン類の他の製法は、一般式(P/)
¥−
(式中、Rsは保護された水酸基を意味する YlけY
K相当する基であって、水酸基またはカルボキシル基が
存在するときけ、それ(等)が保護されているものを意
味する。ZけI・ロゲン原子を意味する。)で表わされ
るN−ペンゾイルカルノくミン酸ハライド類と一般式(
V)
11
(式中、R11およびR7け前記と同一)で表わされる
α−アミノベンジルペニシリン類またはその反応性誘導
体とを反応させ、次いで、生成物中に存在する保護基を
除去することを#徴とする方法である。Another method for producing the compound represented by the general formula (1), α-substituted ureidobenzylpenicillins, is the general formula (P/) ¥- (wherein, Rs means a protected hydroxyl group).
K means a group corresponding to a hydroxyl group or a carboxyl group, if present, which is protected. ZkeI means a rogen atom. ) and the general formula (
V) Reacting with α-aminobenzylpenicillin represented by 11 (wherein R11 and R7 are the same as above) or a reactive derivative thereof, and then removing the protecting group present in the product. This is a method of using it as a sign.
一般式(FN)において、RaおよびY”K含まれる保
護基け、それぞれtおよびfにおいて述べたと同一であ
る。一般式(V)で表わされるα−アミノベンジルペニ
シリン類の反応性誘導体とけ、そのα−アミノ基が活性
化された誘導体であり、而してその活性化は、該アミノ
基にトリメチルシリル基のごと勇シリル基を導入するこ
とKよシ行なわれる。In the general formula (FN), the protective groups contained in Ra and Y''K are the same as those described in t and f, respectively. It is a derivative in which an α-amino group is activated, and the activation is carried out by introducing a silyl group such as a trimethylsilyl group into the amino group.
反応は溶媒中で行なわせるのが好ましく、溶媒としては
、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ピリジン。The reaction is preferably carried out in a solvent, and examples of the solvent include acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, and pyridine.
ジオキサン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジク四ル
エタン、酢酸エチルのごとき不活性有機溶媒が用いられ
る。これらのうち親水性溶媒は水と混合して使用するこ
とも可能である。Inert organic solvents such as dioxane, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate are used. Among these, hydrophilic solvents can also be used in combination with water.
反応は、通常冷却ないし加温下で行なわれるが、好まし
くけ0〜30℃である0反応時間は、通常1〜48時間
、好ましくは1〜IO時間の範囲で選ばれる。The reaction is usually carried out under cooling or heating, and the reaction time, which is preferably 0 to 30°C, is usually selected in the range of 1 to 48 hours, preferably 1 to IO hours.
生成物中に存在する保護基の除去は、Bll 、 R6
゜R7およびYlの保護基の除去として述べた手段と同
・精製は前述したと同様な手段によ)行なわれる。Removal of protecting groups present in the product is performed by Bll, R6
The purification is carried out by the same means as described above for the removal of the protecting groups of R7 and Yl.
一般式(W)で表わされるN−ペンゾイルカルノくミン
酸ハライド類は新規化合物であるが、相当するベンズア
ミド又はその誘導体にジクロルメタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルのごとき有機溶媒中で、ホスゲン、ト
リクロロメチルクロルホルメートのごときカルボニル化
剤を反応させることにより製造することができる。N-penzoylcarnocumic acid halides represented by the general formula (W) are new compounds, but when the corresponding benzamide or its derivative is mixed with phosgene, trichloromethylchloroform, etc. in an organic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, or ethyl acetate. It can be produced by reacting a carbonylating agent such as mate.
一般式(1)で表わされるα−置換ウレイドベンジルペ
ニシリン類の一種である光学異性体の製造は、前記製造
方法において、所望の光学活性を有するα−置換ウレイ
ドフェニル酢酸(一般式(H))、α−アミノベンジル
ペニシリン類(一般式(V) ’)を用いることKより
、また所望のジアステレオマーを形成しうる光学活性を
有するN−ベンゾイルカルバミン酸ハライド類(一般式
(IV) )を用いることにより、効率よく行なうこと
ができる。上記光学活性物質は、通常の光学分割技術を
適用して得ることができる。The production of an optical isomer, which is a type of α-substituted ureidobenzylpenicillins represented by the general formula (1), is carried out in the above production method using α-substituted ureidophenylacetic acid (general formula (H)) having the desired optical activity. , by using α-aminobenzylpenicillins (general formula (V)'), and N-benzoylcarbamic acid halides (general formula (IV)) having optical activity capable of forming a desired diastereomer. By using this, it can be carried out efficiently. The above-mentioned optically active substance can be obtained by applying ordinary optical resolution techniques.
本発明の目的化合物、すなわち、前記一般式q)で表わ
される化合物およびその医薬として許容され得る塩は他
のペニシリン系化合物の場合と同様に、種々の投与方法
に適する形態に処方され得る。The object compound of the present invention, that is, the compound represented by the general formula q) and its pharmaceutically acceptable salts, can be formulated into forms suitable for various administration methods, as in the case of other penicillin compounds.
従って、本発明の実施の態様にはヒト又は動物医薬用に
適した種々の製薬組成物が含まれる。それらの組成物は
必要な製薬担体又は賦形剤を使用して常法により提供さ
れる。すなわち、注射用組成物として提供する場合は油
性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、乳濁液のごとき
剤形をとることができる。Accordingly, embodiments of the invention include a variety of pharmaceutical compositions suitable for use in human or veterinary medicine. These compositions are provided in conventional manner using the necessary pharmaceutical carriers or excipients. That is, when provided as an injectable composition, it can take the form of a suspension, solution, or emulsion in an oily or aqueous vehicle.
坐剤とすることもでき、通常の坐剤基質、たとえばココ
ア乳脂、或(dその他のグリセリドを用いることができ
る。Suppositories may also be provided, using conventional suppository substrates such as cocoa milk fat or other glycerides.
これらの組成物は投与方法にしたがって0.1%以上、
たとえば5〜99%好ましくけ10〜60%の話性物質
を含有することができる。These compositions may contain 0.1% or more, depending on the method of administration.
For example, it can contain from 5 to 99%, preferably from 10 to 60%, of talkative substances.
ヒトに対する投与量は、通常成人の場合io。The dosage for humans is usually io for adults.
〜3000■の範囲で選ばれる。たとえば投与経路、回
数あるいけ体重、年令、症状にもよるが1日500〜2
000TIIgの投与量が好ましい例である。Selected in the range of ~3000■. For example, depending on the route of administration, frequency, weight, age, and symptoms, 500 to 200 mg/day
A dose of 000TIIg is a preferred example.
本発明の目的化合物の薬学上の特徴を示すために、その
幾つかKついて、各種菌に対する菌発育最小阻止濃度(
MIO,Q/d)およびマウスにおけるシュードモナス
−隋に対する感染治療・実験の結束(gDso)を、従
来核菌に効力を有することが知られている6 −[D
(−)−α−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピ
ペラジニルカルボニルアミノ)フェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸(一般名ピベラシリン)および6− CD
(−)−α−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)−3−メチル−1−ウレイド)−α−フェニルアセ
トアミド〕ペニシランlv(以下、化合物Zともいう。In order to demonstrate the pharmaceutical characteristics of the target compounds of the present invention, some of them were evaluated at the minimum inhibitory concentration (minimum inhibitory concentration) against various bacteria.
MIO, Q/d) and Pseudomonas sui infection treatment/experimental unity (gDso) in mice with 6-[D
(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)phenylacetamide]
Penicillanic acid (generic name Piveracillin) and 6-CD
(-)-α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido)-α-phenylacetamide] penicillane lv (hereinafter also referred to as compound Z).
西独特許公開公報’m2921324に記載)と比較し
て示す。(described in West German Patent Publication 'm2921324).
1、 M T O測定結果
(1) 試験方法
下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。ノ・−ト・インフエージ冒ン・プロス中で一
夜培養し100〜1000倍希釈した試験菌株の1白金
耳を、各漏電の化合物を含むハート・イン7S−ジ曹ン
・アガー(HI寒天)に接種し、37℃で20時間培養
した後MIOを測定した。1. MTO measurement results (1) Test method In vitro antibacterial activity was measured by the agar plate multiple dilution method described below. One platinum loop of the test strain, which had been cultured overnight in Note Infage Protein Pross and diluted 100 to 1000 times, was placed on Heart-in-7S-dicarbonate agar (HI agar) containing each of the compounds of interest. After inoculation and culturing at 37°C for 20 hours, MIO was measured.
(2)結果 表−1に示す、試験化合物を示す記号(A。(2) Results The symbol (A) indicating the test compound shown in Table-1.
B、・・・・・)は実施例における記号に対応する(以
下同じ)。B, ...) correspond to the symbols in the examples (the same applies below).
2、FiDso測定結果
(1)試験方法
5週令、体重21〜25fのddY系雄マウス5匹t−
1グループとして用いた。被検菌株は、プレイン・ハー
ト・イン7エージ冒ン・アガー上、37℃で一夜培養さ
れたものを5%ムチン中に懸濁させて、マウスの腹腔内
に投与された。2. FiDso measurement results (1) Test method 5 ddY male mice, 5 weeks old and weighing 21 to 25 f.
They were used as one group. The test bacterial strain was cultured overnight at 37° C. on Plain Heart Inn 7Ag agar, suspended in 5% mucin, and intraperitoneally administered to mice.
試験化合物は、種々の濃度に調製され、薗接種の1時間
および3時間後にマウスに皮下注射された。5日後、各
投与量におけるマウスの生存数から、B DsoMを算
出した。Test compounds were prepared at various concentrations and injected subcutaneously into mice 1 and 3 hours after inoculation. After 5 days, BDsoM was calculated from the number of surviving mice at each dose.
イ2) 試−一趣結4早シ
、F記結果は、本発明の目的化合物が、試験管内て生体
内活性では優れていることを示している。B2) Test - The results in Section 4 and F show that the target compound of the present invention has excellent in vitro and in vivo activity.
以下に実施例を挙げて、本発明の目的化合物の製造方法
を風体的に説明する。EXAMPLES The method for producing the target compound of the present invention will be explained in detail with reference to Examples below.
実施例1゜
(1)N−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒ
ドロキシベンズアミド5.Ofとトリメチルシリルクロ
ライド12.99とを含む乾燥ジクロルメタン70肩l
の幇燭液にトリエチルアミン11.5f’を含すr乾燥
ジクロルメタン溶液40−を氷−氷冷却下に滴下する。Example 1゜(1) N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide5. 70 liters of dry dichloromethane containing Of and 12.99 kg of trimethylsilyl chloride
A solution of 40 cm of dry dichloromethane containing 11.5 f' of triethylamine was added dropwise to the candle solution under ice-ice cooling.
混液を窒素雰囲気中40分間加熱遣流言せ、次いで冷却
下、−10〜−5℃でトリクロロメチルクロルホルメー
トλ8!!tlを滴下する。The mixture was heated in a nitrogen atmosphere for 40 minutes, then cooled at -10 to -5°C with trichloromethyl chloroformate λ8! ! Drip tl.
液温を徐々に上昇させ、0〜5℃で2時間攪拌した後、
減圧下に過剰のホスゲンおよび溶媒を留去する。残渣に
冷却した乾燥ジクロルメタン80mjを加え、不溶物を
自然濾過により除去し、徒述の反応に供する。After gradually increasing the liquid temperature and stirring at 0 to 5°C for 2 hours,
Excess phosgene and solvent are distilled off under reduced pressure. 80 mj of cooled dry dichloromethane is added to the residue, insoluble materials are removed by gravity filtration, and the mixture is subjected to the reaction described below.
(2)無水アンピシリンIO,8fとトリエチルアミン
7.11を含む乾燥ジクロルメタン溶液100tdにト
リメチルシリルクロライド7.8f’f5〜10℃で滴
下する。同温度で1時間攪拌したも上記(1)で調製し
たジクロルメタン溶液を0〜5℃で攪拌下に滴下する。(2) Trimethylsilyl chloride 7.8f' was added dropwise to 100 td of a dry dichloromethane solution containing 8f of anhydrous ampicillin IO and 7.11% of triethylamine at 5 to 10°C. After stirring at the same temperature for 1 hour, the dichloromethane solution prepared in (1) above was added dropwise at 0 to 5° C. while stirring.
5〜10℃で1時間攪拌した後、減圧下に室温で蒸発乾
固させ、残渣に酢酸エチル300dと冷6N−塩酸LO
O*lの混合液を加え有機層を分取する。該有機層を冷
飽和食塩水300WLlで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液300d’″c2回にわけて抽出す
る0分離した水層を酢酸エチル100gqeで洗浄し、
これに酢酸エチル250dを加え、冷6N−塩酸で両値
を約1.5とし、更に食塙を加えて水性層を飽和させた
後、有機層を分取する。該有機#を冷飽和食塩水100
dで洗浄螢、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。残留物を活性炭素(クロマトグラフ
用)のカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで
溶出させる。溶出液を集め、液量が約301111にな
るまで減圧濃縮し、次いでこれを鷺−ヘキサン30〇−
中に攪拌下に加えると、6− CD (−)−α−(3
−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)−3−(3−ヒ
ドロキシプロピル)−1−ウレイド)−α−フェニルア
セトアミド〕ペニシラン酸(以下化合物Aともいう)5
.Ofが白色粉末とし得られる。After stirring for 1 hour at 5-10°C, it was evaporated to dryness at room temperature under reduced pressure, and the residue was mixed with 300 d of ethyl acetate and cold 6N hydrochloric acid LO.
Add a mixture of O*l and separate the organic layer. The organic layer was washed with 300 WL of cold saturated brine, and then extracted twice with 300 d'''c of cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution.The separated aqueous layer was washed with 100 gqe of ethyl acetate,
250 d of ethyl acetate is added thereto, and both values are brought to about 1.5 with cold 6N hydrochloric acid. After adding a sachet of food to saturate the aqueous layer, the organic layer is separated. The organic #100 in cold saturated saline solution
The washed fireflies were dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to column chromatography on activated carbon (chromatograph grade) and eluted with ethyl acetate. The eluate was collected and concentrated under reduced pressure until the volume was approximately 3011111, and then this was mixed with 300% of Sagi-hexane.
6-CD(-)-α-(3
-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1-ureido)-α-phenylacetamide] penicillanic acid (hereinafter also referred to as compound A) 5
.. Of is obtained as a white powder.
I RνKB’(m−1):3700〜2300.
1775゜aS
1675.1600.1515
N M R(DMSO−d6.60MHz)δ(IP)
:L41(3H。I RνKB'(m-1): 3700-2300.
1775゜aS 1675.1600.1515 N M R (DMSO-d6.60MHz) δ (IP)
:L41 (3H.
s)、1.55(3)(、s)、14〜2.0(2H,
br)。s), 1.55(3)(,s), 14-2.0(2H,
br).
3.36(2H,t 、J=6Hz)、3.75C2H
,br)。3.36 (2H, t, J=6Hz), 3.75C2H
,br).
4.20(IH、s ) 、 5.3−5.8 (3H
,S) 、6.7〜7.5(8H,m) 、9.2(2
H,br)UV λBt0HssD) : 209(
3,lX10’) 、295(sa!
6.3X10’)、225(肩)、271(6,lX1
03)塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
(イ)実施例1(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−亀4−ジヒドロキシベンズアミド5、O2の
代わシにN−(5−ヒドロキシペンチル)−↓4−ジヒ
ドロキシベンズアミド5.0 fを用い、以下同様に処
理すると6− CD (−) −α−(3−(3,4−
ジヒドロキシベンゾイル)−3−(5−ヒドロキシペン
チル)−1−ウレイド)−α−7エニルアセトアミド〕
ベニ7ラン酸(以下化合物Cともいう) 5.2 fが
白色の粉末として得られる。4.20 (IH, s), 5.3-5.8 (3H
, S), 6.7-7.5 (8H, m), 9.2 (2
H,br)UV λBt0HssD): 209(
3, lX10'), 295 (sa! 6.3X10'), 225 (shoulder), 271 (6, lX1
03) Ferric chloride color reaction: positive (dark green) (a) In Example 1 (1), in place of N-(3-hydroxypropyl)-kame 4-dihydroxybenzamide 5, O2, N-(5 -Hydroxypentyl)-↓Using 5.0 f of 4-dihydroxybenzamide and following the same treatment, 6-CD(-)-α-(3-(3,4-
dihydroxybenzoyl)-3-(5-hydroxypentyl)-1-ureido)-α-7enylacetamide]
Beny7lanic acid (hereinafter also referred to as compound C) 5.2 f is obtained as a white powder.
I RyKB’(i’): 3700〜2200.1
770゜ガ*tLM
1675.1600.1515
N M R(DM80−d6.60MHz)δ(P)
: 1.3 (6H。I RyKB'(i'): 3700-2200.1
770°ga*tLM 1675.1600.1515 N M R (DM80-d6.60MHz) δ(P)
: 1.3 (6H.
brs)el、41(3H* s) +1.55(3)
T+ s)+3.1〜3.9(4H,鶏) =4.21
(IH,s) 、5.3〜5.8(3H9嘱)、6.7
〜7−5(8H,惟)、9.14(LH。brs)el, 41(3H*s) +1.55(3)
T + s) + 3.1~3.9 (4H, chicken) = 4.21
(IH,s), 5.3-5.8 (3H9嘱), 6.7
〜7-5(8H,戟), 9.14(LH.
d IJ−7Hz ) −9,24(I H−d *
J−7Hz )UV λBt0Hss(g) :20
7(2,2X10’)、225(1az
肩) 、272(4,0X10”) 、293(4,3
X103)塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
(ロ)実施例1(1)においてN−(3−ヒドロキシエ
トキシ)−&4−ジヒドロキシベンズアミド5、Ofの
代わ)にN−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル
)−’&4−ジヒドVキシベンズアミド5.Ofを用い
以下同様に処理すると6− CD (−)−α−(3−
(3,4−ジヒドロキシベンソイル)−3−(2−(2
−ヒドロキシエトキシ)エチル)−1−ウレイド〕−α
−フェニルアセトアミド〕ペニシラン啼(以下化合物り
ともいう)5.2fが白色の粉末として得られる。dIJ-7Hz) -9,24(IH-d*
J-7Hz) UV λBt0Hss(g): 20
7 (2,2X10'), 225 (1az shoulder), 272 (4,0X10''), 293 (4,3
X103) Ferric chloride color reaction: positive (dark green) (b) In Example 1 (1), N-(2- (2-Hydroxyethoxy)ethyl)-'&4-dihyde V-xybenzamide5. Using Of and processing in the same way below, we get 6- CD (-)-α-(3-
(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-(2
-hydroxyethoxy)ethyl)-1-ureido]-α
-phenylacetamide] penicillane (hereinafter also referred to as compound ri) 5.2f is obtained as a white powder.
I RyKBr(i’):3700〜2200.1
775゜惰aS
1675.1600,1515.105ON M R,
(T)M2O−d6,60MHz)δ(11111)
: 1.41 (3H。I RyKBr(i'): 3700-2200.1
775° inert aS 1675.1600, 1515.105ON M R,
(T)M2O-d6,60MHz)δ(11111)
: 1.41 (3H.
s) 、1.55(3Hes) 、3.3〜4.1(8
H,m) 。s), 1.55 (3Hes), 3.3-4.1 (8
H, m).
4.20 (IH、s ) 、 5.3〜5.8(3H
,愕)、6.7〜7.6(8H,@) 、9.08(1
1(、d 、J−7Hz) 。4.20 (IH, s), 5.3-5.8 (3H
, appalled), 6.7-7.6 (8H, @), 9.08 (1
1 (,d, J-7Hz).
9.20 (IH、d 、J=7Hz )UV λ”
0H*m(g) : 207(2,8X10’) 、
224η1S雲
(肩)、270(4,6X10”)、295(4,6X
lO’)塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
(ハ)実施例1(1)においてN−(3−ヒドロキシ7
’oビル)−14−ジヒドロキシベンズアミド5、Of
の代わりにN−(2−メトキシエチル)−3,4−qヒ
ドロキシベンズアミド5.Ofを用い、はつトリメチル
シリルクロライドを9.7 f。9.20 (IH, d, J=7Hz)UV λ”
0H*m(g): 207(2,8X10'),
224η1S cloud (shoulder), 270 (4,6X10”), 295 (4,6X
lO') Ferric chloride color reaction: positive (dark green) (c) In Example 1 (1), N-(3-hydroxy 7
'o-bil)-14-dihydroxybenzamide 5, Of
N-(2-methoxyethyl)-3,4-q hydroxybenzamide instead of 5. of trimethylsilyl chloride at 9.7 f.
トリエチルアミンを8.62を用い、以下同様(C処理
すると、6−CD (−)−α−(3−(3,4−ジヒ
ドロキシベンゾイル)−3−(2−メトキシエチル)−
1−ウレ(l−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸く以下化合物Eともいう) 7. OS’が白色の粉
末として得られる。Using triethylamine 8.62 and the same procedure (C treatment, 6-CD (-)-α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-methoxyethyl)-
1-Ure(l-α-phenylacetamido)penicillanic acid (hereinafter also referred to as compound E) 7. OS' is obtained as a white powder.
I RνKB’(ci’):3700〜2300.1
775゜惰as
1675.1600,1515,1055N M R(
DMSO−d6.60MHz)δ(P)1.41(3)
(。I RνKB'(ci'): 3700-2300.1
775° as 1675.1600,1515,1055N M R(
DMSO-d6.60MHz) δ(P)1.41(3)
(.
s)+1.56(3H,s)、3.18(3H,s)。s) +1.56 (3H, s), 3.18 (3H, s).
3.40(2f(、br) 、3.85(21(、br
)、鋸i苺卸−躊i4.20 (IH、s ) 、 5
.3〜5.8(3H,s)、6.7〜7.6(8)(、
%)、9.11(IH。3.40(2f(,br), 3.85(21(,br)
), saw i strawberry wholesale - hesitation i4.20 (IH, s), 5
.. 3-5.8 (3H, s), 6.7-7.6 (8) (,
%), 9.11 (IH.
d 、J=7Hz) 、9.15(IH,d 、J=7
Hz)U V2”OHss(g):208(2,8X
10’)、2240Fり。d, J=7Hz), 9.15(IH,d, J=7
Hz) U V2”OHss (g): 208 (2,8X
10'), 2240F.
aW
272(5,9X103) 、295(5,9X10’
)塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
(ニ)実施例1(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル’) −3,4−ジヒドロキシベンズアミド5.
Olの代わりにN−(2−シアノエチル)−3,4−ジ
ヒドロキシベンズアミド4.Ofを用い、1つトリメチ
ルシリルクロライドを7.9f、)リエチルアミンを7
.12用い、以下同様に処理すると、6− CD (−
)−α−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)−
3−(2−シアノエチル)−1−ウレイド)−α−7エ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸(以下化合物Fともい
う)4.Ofが白色の粉末として得られる。aW 272 (5,9X103), 295 (5,9X10'
) Ferric chloride color reaction: positive (dark green) (d) N-(3-hydroxypropyl')-3,4-dihydroxybenzamide in Example 1 (1)5.
N-(2-cyanoethyl)-3,4-dihydroxybenzamide instead of Ol4. Of, one trimethylsilyl chloride 7.9f,) ethylamine 7.
.. 12 and the same treatment thereafter, 6-CD (-
)-α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-
3-(2-cyanoethyl)-1-ureido)-α-7enylacetamide]penicillanic acid (hereinafter also referred to as compound F)4. Of is obtained as a white powder.
I R,yKB’(ffi’):3700〜230
0.2200゜15m
1770.1685,1600,151ON M R(
DMSO−d6,60MHz)δ(P):1.41(3
H。IR,yKB'(ffi'): 3700-230
0.2200゜15m 1770.1685,1600,151ON M R(
DMSO-d6, 60MHz) δ(P): 1.41(3
H.
s) 、L55(31−1,s) 、2.78(2H,
br)、3.98(2H,br)、4.20(IH,s
) 、5.3〜5.8 (3H1犠)、6.7〜7.5
(8H,%) 、9.09(IH,4J−7Hz )
、 9.14 (IH,d 、J−7Hz )tOH
U V2 sm(f):207(18
X10)、225(肩)−11&8m
276(5,lX1G”)、295(5,5X1G”)
塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
(ホ)実施例1(1)においてN〜(3−ヒドロキシプ
ロピル)−14−ジヒドロキシベンズアミドい、且つ、
トリメチルシリルクロライドを5.9P、 トリエチ
ルアミンを5.32用い、以下同様に処理すると6−
(D (−)−α−(3−(3,4−ジヒドロキシベン
ゾイル)−3−エトキシカルボニルメチル−1−ウレイ
ド)−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン嘴(以下
化合物Gともいう) 4. Ofが白色の粉末として得
られる。s), L55(31-1,s), 2.78(2H,
br), 3.98 (2H, br), 4.20 (IH, s
), 5.3-5.8 (3H1 sacrifice), 6.7-7.5
(8H, %), 9.09 (IH, 4J-7Hz)
, 9.14 (IH, d, J-7Hz) tOH U V2 sm(f): 207 (18
X10), 225 (shoulder) - 11&8m 276 (5,1X1G"), 295 (5,5X1G")
Ferric chloride color reaction: positive (dark green) (e) N-(3-hydroxypropyl)-14-dihydroxybenzamide in Example 1 (1), and
Using 5.9P of trimethylsilyl chloride and 5.32P of triethylamine, and following the same treatment, 6-
(D (-)-α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-ethoxycarbonylmethyl-1-ureido)-α-phenylacetamide] penicillane beak (hereinafter also referred to as compound G) 4. Of is white Obtained as a powder.
IRνKBr(cR−”) :3700〜2200 、
1770 。IRνKBr(cR-”): 3700-2200,
1770.
π−1z
1730.1685,1600,1515N M R(
DMSO−d6.60MHz )δ(−) : LO〜
1.4 (3H。π-1z 1730.1685,1600,1515N M R(
DMSO-d6.60MHz)δ(-): LO~
1.4 (3H.
惰) 、1.40(3T(、s) 、1.55(3H,
s)、3.8〜4.6(4H,s) 、4.20(LH
,s) 、5.3〜5.9(3H2囁)、6.7〜7.
6(8H,惰)、9.22(IH。inertia), 1.40(3T(,s), 1.55(3H,
s), 3.8-4.6 (4H, s), 4.20 (LH
, s), 5.3-5.9 (3H2 whisper), 6.7-7.
6 (8H, inertia), 9.22 (IH.
d 、J=7Hz) 、9.47(IH,d 、J−7
Hz)UVλ”0Hss(’)=208(15X10’
)、226(肩X11m
258(4,8X10”) 、294(4,8X10”
)慣化第二鉄呈色反応:@性(暗緑色)
(へ)実施例1(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−3,4−ジヒドロキクベンズアミド5、Of
の代わりに、N−ベンジル−人4−ジヒドロキシベンズ
アミド5.Ofを用い、且つト1)メチルシリルクロラ
イドを8.4f、)リエチルアミンを7.5f用い、以
下同様に処理すると6− CD (−)−α−(3−(
3,4−ジヒドロキシペンソイル)−3−ベンジル−1
−ウレ()’ )−α−フェニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸(以下化合物Hともいう)4.Ofが白色の粉末
として得られる。d, J=7Hz), 9.47(IH, d, J-7
Hz)UVλ"0Hss(')=208(15X10'
), 226 (Shoulder x 11m 258 (4,8X10"), 294 (4,8X10")
) Acclimatized ferric color reaction: @-type (dark green)
5. Instead of N-benzyl-4-dihydroxybenzamide. By using Of, 8.4f of 1) methylsilyl chloride, and 7.5f of ethylamine, 6-CD (-)-α-(3-(
3,4-dihydroxypensoyl)-3-benzyl-1
-Ure()')-α-phenylacetamide]penicillanic acid (hereinafter also referred to as compound H)4. Of is obtained as a white powder.
I RyKB’(m−1):3700〜2200.1
770゜a1
1680.1600.151O
N M R(D M 80−d@ 、 60MHz)δ
(IF):1.42(3)(。I RyKB' (m-1): 3700-2200.1
770゜a1 1680.1600.151O NMR (DM 80-d@, 60MHz) δ
(IF): 1.42 (3) (.
s)、1.55(3H,s)、4.21(LH,s)、
4.8〜5.1(2H,brs) 、5.3〜5.8(
3H,m) 、6.7〜7.6(13H,m) 、9.
16(IH,d 、J−7Hz)。s), 1.55 (3H, s), 4.21 (LH, s),
4.8-5.1 (2H, brs), 5.3-5.8 (
3H, m), 6.7-7.6 (13H, m), 9.
16 (IH, d, J-7Hz).
9.24(IH,d 、J=7Hz)
TJ V λ”OH8m(#) : 208(3,2
X10’) 、272(4,7′lI&8g1
X103)、295(5,3だ103)塩化第二鉄呈色
反応:陽性(暗緑色)
(ト)実施例1(1)においてN−(3−ヒドロキシ7
’ o ヒk ) −3,4−ジヒドロキクベンズアミ
ド05、Ofの代わりにN−シアノメチル−&4−ジヒ
ドロキシベンズアミド2.7 fを用い、院つ、トリメ
チルシリルクロライドを5.8f、トリエチルアミンを
5.29用い、以下同様忙処理すると6−CD(−)−
α−(3−(3,4−ジヒドロキシベンソイル)−3−
シテノメチルー1−ウレイド)−α−クエニルアセトア
ミド〕ペニシラン酸(以下化合物Iともいう) 2.
Of力(白色の粉末として得られる。9.24 (IH, d, J=7Hz) TJ V λ”OH8m (#): 208 (3,2
X10'), 272 (4,7'lI&8g1 Hydroxy 7
'ohik) -3,4-dihydroquibenzamide 05, using 2.7 f of N-cyanomethyl-&4-dihydroxybenzamide instead of Of, using 5.8 f of trimethylsilyl chloride, and 5.29 f of triethylamine. , and following busy processing, 6-CD(-)-
α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-
cytenomethyl-1-ureido)-α-quenylacetamide] penicillanic acid (hereinafter also referred to as compound I) 2.
Of force (obtained as a white powder).
I RWKB’ (m’) : 3700〜2300
.1770゜ag
1700.1600.1515
N M R(DMSO−ds、60MHz )δ(!!
II):1.41(3)(。I RWKB'(m'): 3700-2300
.. 1770°ag 1700.1600.1515 NMR (DMSO-ds, 60MHz) δ(!!
II): 1.41(3)(.
s) 、1−56(3H,s) 、4.20(IH,s
)、4.6(2H、brs) 、 5.3=、 5.8
(3H、m) 、 6.8〜7.6(8H= s)
−9,21(2H# d * J !7 Hz )U
V 2 ” 0Hs91L(’) ’ 207 (3
,3×10’) $ 226 (IF) −S
278(6,9X103)、296(7,4X103)
塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
(チ)実施例1(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−14−ジヒドロキシベンズアミド5、Ofの
代わりKN−フルフリル−3,4−ジヒドロキシベンズ
アミド5.Ofを用い、且つ、トリメチルシリルクロラ
イドを9.21F、)IJエチルアミンを8.2f用す
、以下同様に処理すると6−CD(−)−α−(3−(
3,4−ジヒドロキシベンゾイル)−3−フルフリル−
1−ウレイド)−a−7エニルアセトアミド〕ペニシラ
ン崎(以下化合物Jと本いう) 5.5 fが白色の粉
末として得られる。s) , 1-56 (3H, s) , 4.20 (IH, s
), 4.6 (2H, brs), 5.3=, 5.8
(3H, m), 6.8-7.6 (8H=s)
-9,21(2H#d*J!7Hz)U
V 2 ” 0Hs91L(') ' 207 (3
,3×10') $ 226 (IF) -S 278 (6,9X103), 296 (7,4X103)
Ferric chloride color reaction: positive (dark green) (h) KN-furfuryl-3,4-dihydroxy instead of N-(3-hydroxypropyl)-14-dihydroxybenzamide 5,Of in Example 1 (1) Benzamide 5. By using Of, trimethylsilyl chloride at 9.21F, ) IJ ethylamine at 8.2F, and the same treatment, 6-CD(-)-α-(3-(
3,4-dihydroxybenzoyl)-3-furfuryl-
1-ureido)-a-7enylacetamide] penicillansaki (hereinafter referred to as compound J) 5.5 f is obtained as a white powder.
I RW−、、Co5t ): 3700〜2200
.1770 。IRW-,,Co5t): 3700-2200
.. 1770.
1680.1600.151O
NMR(DM80−d6,60MHz)’(lpl)
: L41 (3H,5)−1,55(3H,s )
、4.20(IH,s) 、4.8〜5.1(2H、b
rs) 、 5.’3〜5.8 (3Hts) 、 K
l〜7.6(11H,s) 、9.18(2H,d、J
=7Hz)UVλ、。、sm(g) : 20g (1
4X 10’) 、272 (5,3XIO”)、29
4(5,8X103)塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑
色)
(す)実施例1(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−3,4−ジヒドロキシベンズアミド5.02
0代わりにN−(3−アセトキシプロピル)−3,4−
ジヒドロキシベンズアミド5. Ofを用い、且つ、ト
リメチルシリルクロライドを8.1?、トリエチルアミ
ンを7.2を用い、以下同様に処理すると6− CD
(−)−α−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル
)−3−(3−アセトキシプロピル)−1−ウレイドJ
−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン轡(以下化合
物にと4いう)1stが白色の粉末として得られる。1680.1600.151O NMR (DM80-d6, 60MHz)' (lpl)
: L41 (3H,5)-1,55(3H,s)
, 4.20 (IH, s) , 4.8-5.1 (2H, b
rs), 5. '3~5.8 (3Hts), K
l ~ 7.6 (11H, s), 9.18 (2H, d, J
=7Hz) UVλ,. , sm (g): 20g (1
4X 10'), 272 (5,3XIO"), 29
4(5,8X103) Ferric chloride color reaction: Positive (dark green) (S) N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide 5.02 in Example 1 (1)
0 instead of N-(3-acetoxypropyl)-3,4-
Dihydroxybenzamide5. Using Of and trimethylsilyl chloride at 8.1? , using triethylamine in 7.2 and following the same treatment, 6-CD
(-)-α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(3-acetoxypropyl)-1-ureido J
-α-phenylacetamide] penicillane (hereinafter referred to as compound 4) 1st is obtained as a white powder.
I R&1.、(m):3700〜23G0.177
5゜1730.1680,1600,1510゜N M
R(DM80−d@、60MHz)J(P):141(
3H,s)。I R&1. , (m): 3700-23G0.177
5゜1730.1680,1600,1510゜N M
R (DM80-d@, 60MHz) J(P): 141(
3H,s).
15〜2.1(2H,br) tl、55(3Hes)
tl、8g(3H,s)、16〜tl(4H,s)、
4.21(IH。15-2.1 (2H, br) tl, 55 (3Hes)
tl, 8g (3H, s), 16~tl (4H, s),
4.21 (IH.
* ) * 5.3〜5.8 (3Hsm) # 6.
8〜7.6 (8Hes)*9.1741H,d 、J
=7Hz)、9.30(IH,d。* ) * 5.3~5.8 (3Hsm) #6.
8~7.6 (8Hes) *9.1741H, d, J
=7Hz), 9.30 (IH, d.
J−7Hz)
U V 2”OHm5 (g) : 205 (2,
8X10’) 、223(Jlf)。J-7Hz) UV 2”OHm5 (g): 205 (2,
8X10'), 223 (Jlf).
%a#
272(4,0X103)、293(4,4X103)
塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
実施例2
(1)N−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒド
ロキシベンズアミド5.Ofとトリメチルシリルクロラ
イドl 3.8 fを乾燥ジクロルメタン30dとテト
ラヒドロ7ラン30−の混合溶媒に懸濁させ、これにト
リエチルアミン12.39を含む乾燥ジクロルメタン溶
婿30ゴを氷−水冷却下に滴下する。混液を窒素雰囲気
中40分間加熱這流言せ、次いで冷却下、−1O〜−5
℃でトリクロロメチルクロルホルメート3.0−を滴下
する。液温を徐々に上昇させ、0〜5℃で2時間攪拌し
た後、減圧下K”−114剰のホスゲンおよび溶媒を留
去する。残渣に#、燥クジクロルメタン80d加え、不
溶物を自然p過により除去し、後述の反応に供する。%a# 272 (4,0X103), 293 (4,4X103)
Ferric chloride color reaction: Positive (dark green) Example 2 (1) N-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydroxybenzamide5. Of and trimethylsilyl chloride 3.8 f are suspended in a mixed solvent of 30 d of dry dichloromethane and 30 d of tetrahydrochloride, and 30 d of dry dichloromethane containing 12.39 d of triethylamine is added dropwise to this under ice-water cooling. . The mixed solution was heated in a nitrogen atmosphere for 40 minutes, then cooled to -1O to -5
3.0° C. of trichloromethyl chloroformate is added dropwise. After gradually raising the liquid temperature and stirring at 0 to 5°C for 2 hours, the excess phosgene and the solvent are distilled off under reduced pressure. 80 d of dry dichloromethane is added to the residue, and the insoluble matter is naturally purified. It is removed by filtration and subjected to the reaction described below.
(2)無水アンピシリン11.6 fとトリエチルアミ
ン7.6fを含む乾燥ジクロルメタン溶液110*/に
トリメチルシリルクロライド8.4fを5〜10℃で滴
下する。同温實で1時間攪拌した後、上記(1)で請判
したジクロルメタン溶液を0〜5℃で攪拌下に滴下する
。5〜10℃で1時間攪拌した後、冷飽和食塩水約10
0*/を加え有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩
水300−で洗浄し、次いで冷吻和炭酸水素ナトリウム
水溶液300trrlで2回にわけて抽出する0分離し
た水層を酢酸エチル100−で洗浄し、これ((酢酸エ
チル25〇−を加え、冷6N−塩酸で…値を約1.5と
17、−に11塩を加えて水性層を胞和させた後、有機
層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水100w7で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。残留物を8ephadex L H−20
(FINE CHI!1Ml0ALs社製デキストラン
架橋重合体の商品名)のカラムクロマトグラフィーに付
し、アセトンで溶出させる0次いで液量が約304にな
るまで減圧濃縮しこれをジエチルエーテル300wt1
で処理すると6− CD (−)−α−(3−(3,4
−ジヒドロキシベンゾイル)−3−(2−ヒドロキシエ
チル)−1−ウレイド)−α−フェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸(以下化合物Bともいう) 3. Ofが
白色の粉末として得られる。(2) 8.4 f of trimethylsilyl chloride is added dropwise to 110*/dry dichloromethane solution containing 11.6 f of anhydrous ampicillin and 7.6 f of triethylamine at 5 to 10°C. After stirring for 1 hour at the same temperature, the dichloromethane solution obtained in (1) above is added dropwise with stirring at 0 to 5°C. After stirring at 5-10°C for 1 hour, cooled saturated saline solution
Add 0*/ and separate the organic layer. The organic layer was washed with 300ml of cold saturated brine, and then extracted in two portions with 300trrl of cold anastomated aqueous sodium bicarbonate solution.The separated aqueous layer was washed with 100ml of ethyl acetate, and this ((ethyl acetate) 250- was added, and the value was adjusted to about 1.5 and 17 with cold 6N hydrochloric acid.After adding 11 salt to the - to hydrate the aqueous layer, the organic layer was separated.The organic layer was cooled and saturated. After washing with 100w7 brine, drying over anhydrous magnesium sulfate, and distilling off the solvent under reduced pressure.The residue was washed with 8ephadex L H-20.
(trade name of dextran cross-linked polymer manufactured by FINE CHI! 1Ml0ALs) was subjected to column chromatography, eluted with acetone, concentrated under reduced pressure until the liquid volume was about 30%, and diluted with diethyl ether 300wt1.
When treated with 6-CD (-)-α-(3-(3,4
-dihydroxybenzoyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-ureido)-α-phenylacetamide]
Penicillanic acid (hereinafter also referred to as compound B) 3. Of is obtained as a white powder.
I RνKBr(ffi”):3700〜2200
,1770゜W雲
1675.1600,151O
N M R(DMSO−da 、 60MHz )δ(
P):1.41(3H。I RνKBr(ffi”): 3700-2200
,1770゜W cloud 1675.1600,151O NMR (DMSO-da, 60MHz) δ(
P): 1.41 (3H.
s) 、1.56(3H,s) 、3.3〜4.1(4
H,s) 。s), 1.56 (3H, s), 3.3-4.1 (4
H,s).
4.21(IH、s ) 、5.3〜5.8 (3H,
り 、6.7〜7.6(8H,m) 、9.21(IH
,d 、J−7Hz) 。4.21 (IH, s), 5.3-5.8 (3H,
ri, 6.7-7.6 (8H, m), 9.21 (IH
, d, J-7Hz).
9.33(IH,d、J=7Hz)
UV λ”OHnmcl) : 204 (3,3X
1 (1’)、221(愕ατ
肩)、266(5,4X103) 、295(5,6X
103)塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
実施例3
アモキシシリン・3水和物12.9 fの乾燥ジクロル
メタン70d聚濁液に、10〜15℃でN、0−ビス(
トリメチルシリル)アセトアミド119f1fr:加え
均一になるまで攪拌し、これに実施例1(1)で調製し
たジクロルメタン溶液を5〜10℃で滴下する。同温ス
で1時間攪拌し、減圧下に室温で蒸発乾固させた後、残
渣に酢酸エチル250育11テトラヒドロフラン50−
及び冷IN−塩酸100rdの混合液を加え、有機層を
分取する。該有機層を冷飽和食塩水300mlで洗浄し
、次いで冷胞和炭酸水素す) IJウム水溶液300m
ノで2回に分けて目的物を抽出する。これに酢酸エチル
250−とテトラヒドロフラン50WtI!との混合溶
媒を加え、冷6N−塩酸で田値を約1.5とし、次いで
食塩を加えて水性層を飽和させた後、有機i@を分取す
る。分取した有機層を冷飽和食塩水100ザで洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。残留物を活性炭素(クロマトグラフィー用)のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出させる
。溶出液を集め、液量が約304になるまで減圧濃縮し
、次いでこれを300m1のエチルエーテル中にキ拌下
に加えると、6− CD (−)−α−(3−(3,4
−ジヒドロキシベンゾイル)−3−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−1−ウレイド)−α−(4−ヒドロキシフェ
ニル)アセトアミド〕ペニシラン酸(以下化合物りとも
いう)4.5fが白色の粉末として得られる。9.33 (IH, d, J=7Hz) UV λ”OHnmcl): 204 (3,3X
1 (1'), 221 (Shoulder ατ shoulder), 266 (5,4X103), 295 (5,6X
103) Ferric chloride color reaction: Positive (dark green) Example 3 N, 0-bis(
Trimethylsilyl)acetamide 119f1fr: Add and stir until homogeneous, and the dichloromethane solution prepared in Example 1 (1) is added dropwise to this at 5-10°C. After stirring for 1 hour in the same temperature bath and evaporating to dryness under reduced pressure at room temperature, the residue was mixed with ethyl acetate 250%, 11% tetrahydrofuran, 50%.
A mixed solution of 100 ml of cold IN-hydrochloric acid is added, and the organic layer is separated. The organic layer was washed with 300 ml of cold saturated saline, and then cooled with 300 ml of IJum aqueous solution.
Extract the target substance in two steps. Add to this 250 WtI of ethyl acetate and 50 WtI of tetrahydrofuran! After adding a mixed solvent with and bringing the value to about 1.5 with cold 6N hydrochloric acid, the aqueous layer was saturated by adding common salt, and the organic i@ was fractionated. After washing the separated organic layer with 100ml of cold saturated saline,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and remove the solvent under reduced pressure. The residue is subjected to column chromatography on activated carbon (for chromatography) and eluted with acetone. The eluate was collected and concentrated under reduced pressure until the liquid volume was about 30 mm, and then added to 300 ml of ethyl ether with stirring to give 6-CD (-)-α-(3-(3,4
-dihydroxybenzoyl)-3-(3-hydroxypropyl)-1-ureido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamide]penicillanic acid (hereinafter also referred to as compound Ri) 4.5f is obtained as a white powder.
T R,vK8’(il):3700〜2300 、
1770゜η1az
1680.1610.1515
N M R(DMSO−do、 60MHz )δ(F
) : 1.42 (3H、s )。TR, vK8'(il): 3700-2300,
1770゜η1az 1680.1610.1515 NMR (DMSO-do, 60MHz) δ(F
): 1.42 (3H, s).
1.56(3H,s) 、1.3〜1.9(2H,br
)、3.1〜4.0(4H,s) 、4.20(IH
,m ) 、 5.3〜5.7(3H,m)、6.
5〜7.3(7H,w) 、9.0(2H。1.56 (3H, s), 1.3 to 1.9 (2H, br
), 3.1-4.0 (4H, s), 4.20 (IH
, m), 5.3-5.7 (3H, m), 6.
5-7.3 (7H, w), 9.0 (2H.
br)
UVλP!to)]鱈(ε):206(2,8X10’
)、224(2,2惰4z
XIO’)、276(6,6X103)、283(6,
4X103)、295(5,4X10 )
塩化第二鉄呈色反応:陽性(暗緑色)
実施例4゜
(1)D(−)−フェニルグリシン4.72とトリメチ
ルシリルクロライド7.81とを含む乾燥ジクロルメタ
ン100−の聚濁液に、トリエチルアミン7゜11を5
〜10℃で滴下する0次いでN、O−ビス(トリメチル
シリル)アセトアミドINII!を同温度で滴下し、常
温で1時間攪拌した後、実施例1(1)で調製したジク
ロルメタン溶液を5〜10℃で攪拌下に滴下する。同温
度で1時間攪拌し、次いで減圧下に室温で蒸発乾固させ
た後、残渣に酢酸エチル300Mと冷IN−塩酸100
mJの混合液を加え、有機層を分取する。核有#!層を
冷飽和食塩水300WLl!で恍浄した後、冷飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液300Wdlで2回に分けて目的
物を抽出する0次いで該水層に酢酸エチル250++/
を加え、冷6N−塩酸で…値を約1.5とし、これに食
塩を加えて水性層を飽和させた後、有機層を分取する。br) UVλP! to)] Cod (ε): 206 (2,8X10'
), 224 (2,2 inert4z XIO'), 276 (6,6X103), 283 (6,
4X103), 295(5,4X10) Ferric chloride color reaction: Positive (dark green) Example 4゜(1) Dry dichloromethane containing 4.72 of D(-)-phenylglycine and 7.81 of trimethylsilyl chloride Add 7°11 of triethylamine to a 100-ml suspension.
0 then N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide INII! added dropwise at ~10°C! was added dropwise at the same temperature, and after stirring at room temperature for 1 hour, the dichloromethane solution prepared in Example 1 (1) was added dropwise while stirring at 5 to 10°C. After stirring at the same temperature for 1 hour and then evaporating to dryness under reduced pressure at room temperature, the residue was mixed with 300M of ethyl acetate and 100M of cold IN-hydrochloric acid.
Add mJ of the mixture and separate the organic layer. Nuclear #! Layer in cold saturated saline solution 300WLl! After washing with water, extract the target product in two portions with 300 Wdl of a cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
was added, the value was brought to about 1.5 with cold 6N hydrochloric acid, and after adding common salt to the aqueous layer to saturate the aqueous layer, the organic layer was separated.
分取した有機層を冷飽和食塩水100+y/で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。残留物をアセトン−クロロホルムで(3−ヒドロ
キシプロピル)−1−r:yvイト)フェニル酢酸5.
5fが白色結晶として得られた。After washing the separated organic layer with cold saturated saline solution 100+y/
Dry over anhydrous magnesium sulfate and remove the solvent under reduced pressure. 5. The residue was diluted with (3-hydroxypropyl)-1-r:yvit)phenylacetic acid with acetone-chloroform.
5f was obtained as white crystals.
融点 139〜141℃(分解)
元素分析 0111H2(lN207 ’H20として
0 HN
計算値(至) 56.16 5.46 6.89
実測値(至) 56.30 5.40 6.87I
RyKB’(611−”):3540.3500.1
690゜惰4x
1670.1595 .152O
N M R(DM807ds、60MHz)δ(P)
: 1.3〜2に、0 (2H。Melting point 139-141℃ (decomposition) Elemental analysis 0111H2 (lN207 'H20 as 0 HN Calculated value (to) 56.16 5.46 6.89
Actual value (to) 56.30 5.40 6.87I
RyKB'(611-"): 3540.3500.1
690° inertia 4x 1670.1595. 152O NMR (DM807ds, 60MHz) δ(P)
: 1.3 to 2, 0 (2H.
惰)、3.35(2H,t 、J=6Hz)、3.73
(2H。inertia), 3.35 (2H, t, J=6Hz), 3.73
(2H.
t 、J−6,5Hり、5.22(IH,d eJ−7
Hz)。t, J-6,5Hri, 5.22(IH, deJ-7
Hz).
6.7〜7.5(8H,惰)、9.19(1)(、d
、J−7Hz)塩化第二鉄呈色反応:@性(暗緑色)
(2)上記(1)で得られるフェニル酢酸4.Ofとト
リメチルシリルクロライド4.92を含むIIJF、%
ジクロルメタン50dの懸濁液罠、5〜lo℃でトリエ
チルアミン4.21を滴下後、15〜20℃で1時間攪
拌して上記フェニル酢酸のトリメチルシリル化溶液を得
、後述の反応に供する。6.7-7.5 (8H, inertia), 9.19 (1) (, d
, J-7Hz) Ferric chloride color reaction: @ character (dark green) (2) Phenyl acetic acid obtained in (1) above 4. IIJF containing Of and trimethylsilyl chloride 4.92%
After dropping 4.21 g of triethylamine into a suspension trap of 50 d of dichloromethane at 5 to 10° C., the mixture was stirred at 15 to 20° C. for 1 hour to obtain the trimethylsilylation solution of phenylacetic acid, which was used in the reaction described below.
(3)トリクロロメチルクロロホルメー)1.2Fを含
む乾燥ジクロルメタン溶液30dに、−20℃でジメチ
ルホルムアミド0.8fを加え0〜5℃で1時間攪拌し
た後、−300で上記(2)で調製したジクロルメタン
清液を加え、−10℃〜−15℃で1.5時間攪拌する
。次いでこれに6−アミツベニシラン酸2.9 f ?
含む乾燥ジクロルメタン50+1/の懸濁液にN、0−
ビストリメチルシリルアセトアミド5.5fを加えて溶
解させた液を、−10〜−15℃で滴下し、同一温度で
1時間攪拌する。(3) Trichloromethyl chloroformate) To 30 d of dry dichloromethane solution containing 1.2 F, 0.8 f of dimethylformamide was added at -20°C, stirred at 0 to 5°C for 1 hour, and then heated to -300° C. as described in (2) above. Add the prepared dichloromethane clear solution and stir at -10°C to -15°C for 1.5 hours. This was then added with 2.9 f? of 6-amitubenicilanic acid.
A suspension of dry dichloromethane containing 50+1/N, 0-
A solution prepared by adding and dissolving 5.5 f of bistrimethylsilylacetamide is added dropwise at -10 to -15°C, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour.
以下、実施例1(2)と同様な抽出操作及び精型を行い
化合物A 4. Ofを得る。このものは実施例1の方
法で得られたものと、I R、NMRおよびUVにおい
て一致した。Hereinafter, the same extraction operation and molding as in Example 1 (2) were performed to obtain compound A4. Get Of. This product was identical to that obtained by the method of Example 1 in IR, NMR and UV.
(イ)実施例4(1)において、N−(3−ヒドロキシ
プロピル)−3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代わ
りKN −(2−ヒドロキシエチル)−3゜4−ジヒド
ロキシベンズアミドを用い、以下同様の処理をし、D(
−)−α−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)
−3−(’2−ヒドロキシエチル)−1−ウレイド)
フェニル酢酸を合成し、このものを実施例4(2)と同
様の操作を行うことにより化合物Bを得る。このものは
実施例2の方法で得られたものとIR,NMRおよびU
Vにおいて一致した。(b) In Example 4 (1), KN-(2-hydroxyethyl)-3°4-dihydroxybenzamide was used instead of N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide, and the same treatment was carried out thereafter. and D(
-)-α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)
-3-('2-hydroxyethyl)-1-ureido)
Compound B is obtained by synthesizing phenylacetic acid and subjecting this product to the same operation as in Example 4 (2). This product was obtained by the method of Example 2 and IR, NMR and U
It was agreed in V.
(ロ)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル) −3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代わ
りにN−(5−ヒドロキシ4ンチル)−3、4−ジヒド
ロキシベンズアミドを用い、以下同様の処理をし、D(
−)−α−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)
−3−(5−ヒドロキシ4ンチル)−1−ウレイド)フ
ェニル酢酸を合成し、このものを実施例4(2)と同様
の操作を行うことばより、化合物Cを得る。このものは
実施例1(イ)の方法で得られたものとIR。(b) In Example 4 (1), N-(5-hydroxy 4-ethyl)-3,4-dihydroxybenzamide was used instead of N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide, and the same procedure was followed. Process and D(
-)-α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)
Compound C is obtained by synthesizing -3-(5-hydroxy-4-ethyl)-1-ureido)phenylacetic acid and subjecting this product to the same operation as in Example 4(2). This product has the same IR as that obtained by the method of Example 1 (a).
NMR訃よびUVK訃いて一致した。NMR and UVK results were consistent.
(ハ)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代わり
にN−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル) −
3,4−ジヒドロキシベンズアミドを用い以下同様の処
理をし、 D (−)−α−〔3−(3,4−ジヒドロ
キシベンゾイル)−3−(2−(2−ヒドロキシエトキ
シ)エチル)−1−ウレイド〕フェニル酢酸を合成し、
このものを実施例4(2)と同様の操作を行うことによ
り、化合物りを得る。このものは実施例1(ロ)の方法
で得られたものとIR,NMRおよびUVにおいて一致
した。(c) In Example 4 (1), instead of N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide, N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl) -
The same treatment was performed using 3,4-dihydroxybenzamide to obtain D (-)-α-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1- Synthesize ureido]phenylacetic acid,
This product is subjected to the same operation as in Example 4 (2) to obtain a compound. This product was identical to that obtained by the method of Example 1 (b) in IR, NMR and UV.
(ニ)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−3,4−ジヒドロキシベンズ−アミドの代わ
りにN−(2−メトキシエチル)−3,4−ジヒドロキ
シベンズアミドを用い、且つトリメチルシリルクロライ
ド及びトリエチルアミンの量を1モル当量分だけ減らし
て用い、以下同様の処理をし、D(−)−α−(3−(
3,4−ジヒドロキシベンゾイル)−3−(2−メトキ
シエチル)−1−ウレイド)フェニル酢酸を合成し、こ
のものを実施例4(2)と同様の操作を行うことにより
化合物Eを得る。このものは実施例1(ハ)の方法で得
られたものとIR,、NMRおよびUVにおいて一致し
た。(d) In Example 4 (1), N-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydroxybenzamide was used instead of N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide, and trimethylsilyl The amounts of chloride and triethylamine were reduced by 1 molar equivalent, and the same treatment was performed to obtain D(-)-α-(3-(
Compound E is obtained by synthesizing 3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-methoxyethyl)-1-ureido)phenylacetic acid and performing the same operations as in Example 4(2). This product was identical to that obtained by the method of Example 1 (c) in IR, NMR and UV.
(ホ)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル−3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代わりに
、N−(2−シアノエチル)−3,4−−ジヒドロキシ
ベンズアミドを用い、且つトリメチルシリルクロライド
及びトリエチルアミンの肴を1モル当量分だけ減らして
用い、以下同様の処理をし、D(−)−α−(3−(3
,4−ジヒドロキシベンゾイル)−3−(2−シアノエ
チル)−1−ウレイド)フェニル酢酸を合成し、とのも
のを実施例4(2)と同様の操作を行うことにより化合
物Fを得る。このものは実施例1(ニ)の方法で得られ
たものとIR,NMRおよびUVにおいて一致した。(E) In Example 4 (1), N-(2-cyanoethyl)-3,4-dihydroxybenzamide was used instead of N-(3-hydroxypropyl-3,4-dihydroxybenzamide), and trimethylsilyl chloride and Using the triethylamine garnish reduced by 1 molar equivalent, the same treatment was carried out to obtain D(-)-α-(3-(3
, 4-dihydroxybenzoyl)-3-(2-cyanoethyl)-1-ureido)phenylacetic acid, and then subjected to the same procedure as in Example 4(2) to obtain compound F. This product was identical to that obtained by the method of Example 1 (d) in IR, NMR and UV.
(へ)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代わり
にN−エトキシカルボニルメチル−亀4−ジヒドロキシ
ベンズアミドを用い、且つ、トリメチルシリルクロライ
ド及びトリエチルアミンの量を1モル当量分だけ減らし
て用い、以下同様の処理をし、D(−)−α−(3−(
亀4−ジヒドロキシベンゾイル)−3−エトキシカルボ
ニルメチル−1−ウレイド)フェニル酢酸を合成し、こ
のものを実施例4(2)と同様の操作を行うことにより
化合物Gを得る。このものは実施例1(ホ)の方法で得
られたものとITL。(f) Using N-ethoxycarbonylmethyl-kame 4-dihydroxybenzamide in place of N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide in Example 4 (1), and the amount of trimethylsilyl chloride and triethylamine. was reduced by 1 molar equivalent and treated in the same manner to obtain D(-)-α-(3-(
Compound G is obtained by synthesizing (4-dihydroxybenzoyl)-3-ethoxycarbonylmethyl-1-ureido)phenylacetic acid and subjecting this product to the same operation as in Example 4(2). This product was obtained by the method of Example 1 (e) and ITL.
NMRおよびUVにおいて一致した。Consistent in NMR and UV.
(ト)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキシフ
ロピ/l/)−3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代
わりにN−ベンジル−3,4−ジヒドロキシベンズアミ
ドを用い、qつ、トリメチルシリルクロライド及びトリ
エチルアミンの量を1モル当量分だけ減らして用い、以
下同様の処理をし、D(−)−α−(3−(3,4−ジ
ヒドロキシペンソイル)−3−ベンジル−1−ウレイド
)フェニル酢酸を合成し、とのものを実施例4(2)と
同様の操作を行うことにより化合物Hを得る。(G) In Example 4 (1), N-benzyl-3,4-dihydroxybenzamide was used instead of N-(3-hydroxyfuropi/l/)-3,4-dihydroxybenzamide, and q trimethylsilyl chloride The amount of triethylamine was reduced by 1 molar equivalent, and the same treatment was performed to obtain D(-)-α-(3-(3,4-dihydroxypensoyl)-3-benzyl-1-ureido)phenyl. Compound H is obtained by synthesizing acetic acid and performing the same operation as in Example 4 (2).
このものは実施例1(へ)の方法で得られたものとI
R、NMRおよびUVにおいて一致した。This product is the same as that obtained by the method of Example 1 (v).
Consistent in R, NMR and UV.
(チ)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル) −3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代わ
りにN−シアンメチル−3,4−ジヒドロキシベンズア
ミドを用い、且つ、トリメチルシリルクロライド及びト
リエチルアミンの量を1モル当量分だけ減らして用い、
以下同様の処理をし、D(−)−α−(3−(亀4−ジ
ヒドロキシベンゾイル) −3−!シアノエチルか−1
−ウレイドJフェニル酢涜を合成し、このものを実施例
4(2)と同様の操作を行うことにより化合物■を得る
。このものは実施例1(ト)の方法で得られたものとI
R,NMRおよびUVにおいて一致した。(H) Using N-cyanmethyl-3,4-dihydroxybenzamide in place of N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide in Example 4 (1), and the amount of trimethylsilyl chloride and triethylamine. is used by reducing it by 1 molar equivalent,
The same treatment was applied to D(-)-α-(3-(turtle 4-dihydroxybenzoyl)-3-!cyanoethyl-1
-Ureido J phenyl acetate was synthesized, and the same procedure as in Example 4 (2) was carried out to obtain compound (1). This product was obtained by the method of Example 1 (g) and I
They matched in R, NMR and UV.
(す)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキシプ
ロピル)−3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代わり
にN−フルフリル−3,4−ジヒドロキシベンズアミド
を用、且つトリメチルシリルクロライド及びトリエチル
アミンの量を1モル当量分だけ減らして用い、以下同様
の処理をし、D(−)−α−(3−(3,4−ジヒドロ
キシベンゾイル)−3−フルフリル−1−ウレイド)フ
ェニル酢峻ヲ合成し、このものを実施例4(2)と同様
の操作を行うことにより化合物Jを得る。(S) In Example 4 (1), N-furfuryl-3,4-dihydroxybenzamide was used instead of N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide, and the amounts of trimethylsilyl chloride and triethylamine were 1 Using the reduced molar equivalent, the same treatment was performed to synthesize D(-)-α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-furfuryl-1-ureido) phenyl acetate. Compound J is obtained by performing the same operation as in Example 4 (2).
このものは実施例1(チ)の方法で得られたものとIR
,NMRおよびUVにおいて一致した。This product is the same as that obtained by the method of Example 1 (h).
, NMR and UV.
、、(ヌ)実施例4(1)においてN−(3−ヒドロキ
シフェニル)−3,4−ジヒドロキシベンズアミド。,, (N) N-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydroxybenzamide in Example 4(1).
の代わシにN−(3−アセトキシプロピル)−&4−ジ
ヒドロキシベンズアミドを用い、且つ、トリメチルシリ
ルクロライド反びトリエチルアミンの量を1モル当量分
だけ減らして用い、以下同様の処理をし、D(−)−α
−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)−3−(
3−アセトキシプロピル)−1−ウレイド)フェニル酢
酸を合成し、このものを実施例4(2)と同様の操作を
行うととKよシ化合物Kを得る。このものは実施例1(
す)の方法で得られたものとI R,。Using N-(3-acetoxypropyl)-&4-dihydroxybenzamide instead of D, and reducing the amount of trimethylsilyl chloride and triethylamine by 1 molar equivalent, the same treatment was carried out to obtain D(-). −α
-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-(
3-acetoxypropyl)-1-ureido)phenylacetic acid was synthesized and subjected to the same operation as in Example 4 (2) to obtain Compound K. This is Example 1 (
IR, obtained by the method of
NMRおよびUVにおいて一致した。Consistent in NMR and UV.
(ル)実施例4(1)においてD (−)−フェニルグ
リシンの代シにD (−) −(4−ヒドロキシフェニ
ル)グリシンを用い、以下同様釦処理して、D(−)−
α−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)−3−
(3−ヒドロキシプロピル)−1−ウレイド)−α−(
4−ヒドロキシフェニル)酢酸を合成し、このものを実
施例4(2)と同様の操作を行うことにより化合物りを
得る。このものは実施@3の方法で得られたものとIR
。(l) In Example 4(1), D(-)-(4-hydroxyphenyl)glycine was used in place of D(-)-phenylglycine, and the same button treatment was carried out to give D(-)-
α-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-
(3-hydroxypropyl)-1-ureido)-α-(
4-Hydroxyphenyl)acetic acid was synthesized, and the same procedure as in Example 4(2) was carried out to obtain a compound. This is the one obtained by the method of implementation @3 and IR
.
NMRおよびUVにおいて一致した。Consistent in NMR and UV.
実施例5゜
(1)N−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジ4
fを加えた後、室温で攪拌しながらトリエチルアミン1
1.98 fをゆっくり滴下する。混合物を60分間加
熱還流した後、lO℃迄冷却し、次いでトリクロロメチ
ルクロロホルメートL6dを加え25℃で3時間攪拌す
る。Example 5゜(1) N-(3-hydroxypropyl)-3,4-di4
After adding f, add triethylamine 1 while stirring at room temperature.
Slowly drip 1.98 f. The mixture was heated under reflux for 60 minutes, then cooled to 10°C, then trichloromethylchloroformate L6d was added and stirred at 25°C for 3 hours.
(2)無水アンピシリン9.5fを酢酸エチル100−
中に懸濁させ、トリメチルシリルクロライド6゜52を
加えた後、水冷下に攪拌しながらトリエチルアミン6、
1 f ’iゆっくり滴下する。5〜10℃で1時間攪
拌した後(1)で調製したテトラヒドロフフン溶液を加
え、約20℃で1〜2時間攪拌する。反応終了後水20
0+Itlを加えさらに攪拌する。(2) 9.5f of anhydrous ampicillin was added to 100% of ethyl acetate.
After adding 6°52 of trimethylsilyl chloride, add triethylamine 6, while stirring under water cooling.
Slowly drip 1 f'i. After stirring at 5-10°C for 1 hour, the tetrahydrofuran solution prepared in (1) is added, and the mixture is stirred at about 20°C for 1-2 hours. After the reaction, 20 liters of water
Add 0+Itl and stir further.
充分攪拌した後静蟹し有機層を分取する。該有機層す)
IJウム水溶液2004で抽出する0分離した水層を
酢酸エチルで洗浄する。次いでこれに酢酸エチル200
4を加え、冷6N−塩酸で…値を約1〜2とし、更に食
塩を加えて水性層を飽和させた後、有機層を分取する。After stirring thoroughly, stir and separate the organic layer. (organic layer)
Extract with IJum aqueous solution 2004. Wash the separated aqueous layer with ethyl acetate. Then add 200 ml of ethyl acetate to this.
4 was added, the value was brought to about 1 to 2 with cold 6N hydrochloric acid, and after further adding common salt to saturate the aqueous layer, the organic layer was separated.
咳有機rfiIを冷飽和食塩水100−で3回洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで屹燥させ、減圧下に濃縮し、次
いでこれを算−ヘキサン50〇−中に攪拌下に加えると
、粗化合′#AA11.5fが黄白色の粉末として得ら
れる。After washing the cough organic rfiI three times with cold saturated saline 100-
It was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then added to 500 ml of hexane with stirring to obtain crude compound '#AA11.5f as a yellowish white powder.
この粗化合物A 7. Of及び炭酸水素す) IJウ
ム0゜Qf’4冷*30−!て溶解させた後、ダイヤイ
オンHP−30(商品名、三菱化成社製)を用いて、カ
ラムクロマトグラフィー(350d)に付し、水次いで
含水アセトン(アセトン濃度=10v/v%)で熔出さ
せる。集めた溶出液に酢酸エチル200−を加え、冷6
N−塩酸で声値を約1.5とし、次いで食塩を加えて水
層を飽和させた後、有機層を分取する。得られた有機層
管冷嘲和食塩水100m/で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に液量が約30affになるま
で濃縮する。これを5−ヘキサン300−中に攪拌下加
えると化合物A5.Ofが白色の粉末として得られる。This crude compound A7. Of and hydrogen carbonate) IJum0゜Qf'4 cold *30-! After dissolving it, it was subjected to column chromatography (350d) using Diaion HP-30 (trade name, manufactured by Mitsubishi Kasei Corporation), and dissolved with water and then aqueous acetone (acetone concentration = 10v/v%). let Add 200% of ethyl acetate to the collected eluate and cool for 60 minutes.
Adjust the volume to about 1.5 with N-hydrochloric acid, then add common salt to saturate the aqueous layer, and then separate the organic layer. After washing the obtained organic layer with 100 m/100 mL of chilled saline solution, it is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure until the liquid volume becomes about 30 aff. When this was added to 300% of 5-hexane under stirring, compound A5. Of is obtained as a white powder.
このものは実施例1の方法で得られたものとIR,NM
RおよびUVにおいて一致した。This product was obtained by the method of Example 1 and IR, NM
Matched in R and UV.
(イ)実施例5(1)において、N−(3−ヒドロキシ
プロピル) −3,4−ジヒドロキシベンズアミドの代
わりにN−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒド
ロキシベンズアミドを用い、以下同様の処理をし、化合
物Bを得る。このものは実施例2の方法で得られたもの
とI R、NMRおよびUVにおいて一致した。(B) In Example 5 (1), N-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydroxybenzamide was used instead of N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxybenzamide, and the same procedure was followed. Work up to obtain compound B. This product was identical to that obtained by the method of Example 2 in IR, NMR and UV.
(ロ)アモキシシリン・3水和物12.9 fの酢酸エ
チル70d懸濁液に、10〜15℃でN、0−ビス(ト
リメチルシリル)アセトアミド12.9fを加え均一に
なるまで攪拌し、これに実施例4(1)で調製したテト
ラヒドロフラン溶液を加え、約20℃で1〜2時間攪拌
する。以下同様の処理をし、化合物L 4.7 fを得
る。このものけ実飛例3の方法で得られたものとIR,
NMRおよびUVにおいて一致した。(b) To a suspension of 12.9 f of amoxicillin trihydrate in 70 d of ethyl acetate, 12.9 f of N,0-bis(trimethylsilyl)acetamide was added at 10 to 15°C and stirred until uniform. The tetrahydrofuran solution prepared in Example 4 (1) is added and stirred at about 20°C for 1 to 2 hours. Thereafter, the same treatment is performed to obtain compound L 4.7 f. What was obtained by the method of this example 3 and IR,
Consistent in NMR and UV.
出願人 中外製薬株式会社 代理人 安 @ 憲 章 第1頁の続き 0発 明 者 野藤隆夫 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 根橋敏行 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 原田祐輔 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 遠藤久男 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 木村孝雄 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 小島佳奈 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 松本雅彦 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 岡崎溶用 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 小川春樹 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内 0発 明 者 新藤実 東京都豊島区高田三丁目41番8 号中外製薬株式会社内Applicant: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Agent Yasu @ Kensho Continuation of page 1 0 shots by Takao Noto 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Toshiyuki Nehashi 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Yusuke Harada 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear by Hisao Endo 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Takao Kimura 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Kana Kojima 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Masahiko Matsumoto 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Okazaki dissolution 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots: Haruki Ogawa 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Minoru Shindo 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
Claims (1)
〜Sの低級アルキル基を、そしてYはXの置換基01〜
4の低級アルキル基、02〜4の低級アルカノイル基、
または水酸基若しくはOx〜4の低級アルコキシ基で置
換された02〜4の低級アルキル基t、R3は水素原子
または01〜4の低級アルキル基を、R4は水素原子、
ニトロ基または01〜4の低級アルコキシ基を、Rsけ
水酸基または基−00OR” (R”は前記と同一)を
意味し、%は、Yが基+OR”)sでであるときは2を
、その他の基であるときはlを、惰Fi1.2または3
を、jlけ0.1.2またけ3を意味する。)で表わさ
れる化合物またはその医薬として許容され得る塩。 2)クレーム1)において、Xが02〜5の低級アルキ
ル基、Yが基+OR”)s、R”がC7〜4の低級アル
カノイル基である化合物またはその医薬として許容ル基
、鴨が1である化合物またはその医薬として許容され得
る塩。 4)クレーム1)において、X#iC%〜5の低級アル
キル基を、そしてYけXの置換基であり、基−+0R2
)%。 たけ水酸基若しくはCの低級アルコキシ基で1〜4 で置換された02〜4の低級アルキル基を、R3は水素
原子またはC1〜4の低級アルキル基を R4け水素原
子、ニトロ基またはC1〜4の低級アルコキシ基をBS
は水酸基または基−00OR’ (R”は前記と同−)
を意味し、2けYが基+0♂)mであるときけ2を、そ
の他の基であるときFi1′III:、惰け1゜2また
け3を、Lは0.1.2または3を意味する化合物また
はその医薬として許容され得る塩。 5)クレームl)において、Xが02〜3の低級アルキ
ル基、Y カ基+OR”) s、R” カ水素i 子、
01〜3の低級アルキル基または「水嘴基で置換された
02〜3の低級アルキル基」であり、そして犠が1であ
る化合物またはその医薬として許容され得る塩。 6)クレーム5)において、R2が水素原子である化合
物またはその医薬として許容され得る塩。 7)クレーム1)〜6)の化合物またはその医薬として
許容され得る塩の少くとも1種を含有する抗菌剤。[Claims] 1) The following general formula (wherein BI Fi hydrogen atom or hydroxyl group, X is Os
- lower alkyl group of S, and Y is substituent 01 of X
4 lower alkyl group, 02-4 lower alkanoyl group,
or a 02-4 lower alkyl group substituted with a hydroxyl group or a lower alkoxy group of Ox~4, R3 is a hydrogen atom or a 01-4 lower alkyl group, R4 is a hydrogen atom,
A nitro group or a lower alkoxy group of 01 to 4, Rs means a hydroxyl group or a group -00OR"(R" is the same as above), and % is 2 when Y is a group +OR")s, For other groups, l is inertiaFi1.2 or 3
, means jl multiplied by 0.1.2 and multiplied by 3. ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2) In claim 1), X is a 02-5 lower alkyl group, Y is a group+OR")s, R" is a C7-4 lower alkanoyl group or a pharmaceutically acceptable group thereof, and KAMO is 1. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4) In claim 1), X#iC%~5 lower alkyl groups, and Y is a substituent of X, and the group -+0R2
)%. 02-4 lower alkyl group substituted with hydroxyl group or C1-4 lower alkoxy group, R3 is hydrogen atom or C1-4 lower alkyl group, R4 is hydrogen atom, nitro group or C1-4 lower alkyl group BS lower alkoxy group
is a hydroxyl group or a group -00OR'(R" is the same as above -)
, when 2-digit Y is the base +0♂)m, 2 is used, and when it is other groups, Fi1'III:, 1° 2-3, L is 0.1.2 or 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5) In claim 1), X is a lower alkyl group of 02 to 3, Y group + OR'')s, R'' group,
A compound which is a lower alkyl group of 01-3 or "a lower alkyl group of 02-3 substituted with a water beak group" and whose formula is 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6) The compound according to claim 5), wherein R2 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7) An antibacterial agent containing at least one compound of claims 1) to 6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56106874A JPS5810585A (en) | 1981-07-10 | 1981-07-10 | Alpha-substituted ureidobenzylpenicillanic acid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56106874A JPS5810585A (en) | 1981-07-10 | 1981-07-10 | Alpha-substituted ureidobenzylpenicillanic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5810585A true JPS5810585A (en) | 1983-01-21 |
Family
ID=14444673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56106874A Pending JPS5810585A (en) | 1981-07-10 | 1981-07-10 | Alpha-substituted ureidobenzylpenicillanic acid |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5810585A (en) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54154782A (en) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and its salt |
JPS54163590A (en) * | 1978-06-13 | 1979-12-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Penicilunic acid derivative and salt thereof |
JPS5524135A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-21 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and its preparation |
JPS5732289A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin |
-
1981
- 1981-07-10 JP JP56106874A patent/JPS5810585A/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54154782A (en) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and its salt |
JPS54163590A (en) * | 1978-06-13 | 1979-12-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Penicilunic acid derivative and salt thereof |
JPS5524135A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-21 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and its preparation |
JPS5732289A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin |
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