JPH11513686A

JPH11513686A - Fibrinogen receptor antagonist

Info

Publication number: JPH11513686A
Application number: JP9515931A
Authority: JP
Inventors: アスキユー，ベン・シー; ハートマン，ジヨージ・デイー; デユーガン，マーク・イー; ヤング，ステイーブン・デイー; ハツチンソン，ジヨン・エイチ; ウエイ，ジヨン・エス; エグバートソン，メリツサ・エス; バサロ，ローラ・エム; リビー，ローラ・エイ; アイル，ネイサン・シー; クロース，エイミー・イー; ハルチエンコ，ワジル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-10-19
Filing date: 1996-10-15
Publication date: 1999-11-24
Also published as: AU713247B2; EP0866705A4; CA2234967A1; AU7432296A; EP0866705A1; WO1997014417A1

Abstract

(57)【要約】例えば（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する線維素原受容体拮抗薬。 (57) Abstract: A fibrinogen receptor antagonist having, for example, the structure of (I) or (II).

Description

【発明の詳細な説明】線維素原受容体拮抗薬発明の背景本発明は、細胞接着の調節、ならびに線維素原および他の蛋白質の血小板に対する結合の阻害、血小板のｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ線維素原受容体部位への特異的凝集の阻害に関するものである。線維素原は、血漿中に存在する糖蛋白質であって、血小板凝集および線維素形成に関与する。血小板は、全ての哺乳類の血液で認められる細胞様の無核断片であり、やはり血液凝固に関与する。線維素原とＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体部位との相互作用は、正常な血小板機能にとって必須であることが知られている。血管が怪我などの原因によって損傷を受けると、血小板が破れた内皮下表面に付着する。接着した血小板は次に、生理活性成分および凝集物質を放出する。凝集は、トロンビン、エピネフリンまたはＡＤＰなどの作働薬の特異的な血小板膜受容体への結合によって開始する。作働薬による刺激により、血小板表面に潜在している線維素原受容体が露出し、線維素原が糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複合体に結合する。天然物および合成ペプチドを用いて、接着および血小板凝集の機序を明らかにする努力が行われてきた。例えば、ロースラーティら（Rouslahti and Pierschb acher，Science，238，491-497(1987)）は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン（osteopontin）、コラーゲン類、トロンボスポンジン、線維素原およびフォン・ビルブラント因子などの細胞外基質および血液に存在する接着性蛋白質について記載している。それらの蛋白は、その糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ認識部位としてトリペプチドであるアルギニン−グリシン−アルパラギン酸（ＲＧＤ）を有している。そのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸を含むトリペプチド類は、２個の膜をつなぐサブユニットを有する異種二量体蛋白質である構造的に関連のある受容体インテグリン類の少なくとも１つによって認識される。その著者らは、個々の蛋白質におけるトリペプチド配列のコンホメーションが認識特異性にとって必須である可能性があると述べている。シェレシュ（Cheresh，Proc.Nat'l Acad．Sci.U.S.A.，84，6471-6475，(1987 )）は、構造的に血小板上のＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体と類似しているが、抗原的・機能的には異なるヒト内皮細胞によって発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向性の接着受容体について記載している。この受容体は、線維素原、フォン・ビルブラント因子およびビトロネクチンへの内皮細胞付着に直接関与する。ピエルシュバッハーら（Pierschbacher and Rouslahti J.of Biol.Chem.，262 (36)，17294-17298(1987)）は、受容体の認識・結合にはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列のみが十分な信号であり、従ってトリペプチド配列のコンホメーションが決定因子となると考えられるという仮説を立てている。各種合成ペプチドを製造して、著者らは、その配列へのエナンチオマー的な置換もしくは付加によって影響を受けるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの立体化学的コンホメーションが受容体−リガンド相互作用に大きく影響しているという結論に達している。この著者らはさらに、非末端残基であるＰｅｎとＣｙｓの間のジスルフィド架橋形成によるデカペプチドの環化によって、ペプチドはフィブロネクチンへの接着阻害においてかなり効果が低下することを示している。同じ著者がさらに、接着促進活性を保持したフィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド体について記載している（Proc Nat'l Acad. Sci.U.S.A.，81，5985-5988(1984)）。テトラペプチド認識部位を有するペプチドは、米国特許４５８９８８１号および４６１４５１７号に記載されている。フィブロネクチンの細胞結合領域における多くの大きいポリペプチド断片は細胞接着活性を有する（例えば、米国特許４５１７６８６号、４６６１１１１号、４５７８０７９号参照）。ルゲリら（Ruggeri et al.，Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.，83，5708-5712(19 86)）は、ＲＧＤおよび血小板への線維素原結合を阻害するＲＧＤのアスパラギン酸残基に付着したバリンを有する長さ１６残基となるように設計した一連の合成ペプチドについて調べている（Koczewiak et al.，Biochem.23,1767-1774(198 4); Ginsberg et al.，J.Biol.Chem.260(7)，3931-3936(1985); Haverstick et al.，Blood 66(4)，946-952(1985)も参照）。他の阻害薬が、欧州特許出願２７５７４８号および２９８８２０号に開示されている。ヘビ毒から多くの低分子量ポリペプチド因子が単離されている。それらの因子は明らかに、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体への高い親和性を有する。例えばフアンら（Huang et al., J.Biol.Chem.，262，16157-16163(1987); Huang et al.，Biochemistry，28，66 1-666(1989)）は、ＲＧＤサブユニットを含む７２アミノ酸ポリペプチドであるヘビ毒トリグラミン(venom trigramin)の一次構造について記載している。ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対する高い親和性を有する別の化合物として、エキスタチン（Echistatin）がある。このポリペプチドには４９個のアミノ酸があり、ＲＧＤサブユニットと各種ジスルフィド架橋を有する(Gan et al.，J.Biol.Ch em.，263，19827-19832(1988))(Dennis et al.，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA，87 ，2471-2475(1989)も参照)。しかしながらそれらのヘビ毒因子は、ビトロネクチン受容体およびフィブロネクチン受容体を含む接着性蛋白受容体類の他のものに対しても高い親和性を持つことから、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体選択的ではない。フィブロネクチンおよびビトロネクチンの細胞接着促進効果を倍化または阻害し得るある種のポリペプチドにトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐが存在することが知られているが、トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは活性が低い。現在、この配列に連結している他のアミノ酸が結合特異性にどのように影響しているかについてはほとんど解明されていない。米国特許５０２３２３３号には、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有し、血小板凝集阻害剤として有用な小さい環状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許５０３７８０８号には、線維素原および／または細胞外基質蛋白と血小板ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の間の相互作用に拮抗することによって作用すると考えられているインドリル骨格を有する血小板凝集阻害剤の使用が開示されている。米国特許５０３７８０８号には、血小板凝集を阻害するＡｓｐ残基を保持するグアニジノペプチド様作用性化合物が開示されている。ＷＯ９０１４１０３号には、抗体−ポリペプチド接合体であって、該ポリペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有する接合体の使用が開示されている。ＷＯ９１１１４５８号には、血小板凝集阻害剤であるプロリン残基が側鎖として延びている大きい環状ペプチドの使用が開示されている。ＷＯ９１０１３３１号には、環にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐおよびチオエーテル結合を有する合成環状ペンタペプチドである小さい環状血小板凝集阻害剤が開示されている。米国特許５０５１４０５号にも、哺乳動物血における血小板凝集および血栓形成を阻害するペプチドとＮ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ −バリンなどのシュードペプチドの使用が開示されている。ＥＰ４４５７９６号には、分子内ピペラジン誘導体またはピペリジン誘導体を有し得る直鎖化合物が開示されている。ＥＰ４３７３６７号には、直鎖ポリペプチド線維素原受容体拮抗剤が開示されている。米国特許５２５６８１２号には、Ｒ¹−Ａ−（Ｗ）_a −Ｘ−（ＣＨ₂）_b−（Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ¹はグアニジジノ部分もしくはアミジノ部分であり、ＡおよびＢは特異的なモノ置換アリール部分もしくは複素環部分から選択される）の構造の化合物が開示されている。線維素原による血小板への結合を阻害することで血小板凝集を阻害すると考えられる複数の化合物またはペプチド類縁体が知られているが、本発明は、かなりの結合活性を有することから、本明細書に記載の理由によって有用である新規な線維素原受容体拮抗剤を提供するものである。多くの非常に重大な疾患および障害に、血管内血栓・塞栓を起こす高血栓性合併症が関与している。心筋梗塞、卒中、静脈炎および多くの他の重大な状態があることから、新規かつ有効な線維素原受容体拮抗剤が必要とされている。発明の概要本発明の線維素原受容体拮抗剤は下記式の構造を有するものＸ−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｊおよびそれの医薬的に許容される塩であり、例えば以下の構造のものである。本発明の化合物は、血小板に対する線維素原の結合阻害ならびに血小板の凝集阻害に有用である。上記の化合物は、線維素原受容体に作用を及ぼす方法において、治療上有効であるが無毒性の量のそのような化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する段階を有する方法において使用することができる。本発明の別の特徴は、医薬的に許容される担体と、それに分散している有効であるが無毒性の量のそのような化合物を含有する医薬組成物である。本発明はさらに、哺乳動物において血小板の凝集を阻害する薬剤、血小板性血栓症を防止する薬剤、血栓塞栓症を防止する薬剤または再閉塞を防止する薬剤の製造での、請求項１に記載の化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用を含むものである。発明の詳細な説明式１の線維素原受容体拮抗薬化合物は、血小板への線維素原の結合阻害および血小板凝集阻害に有用である。本発明の線維素原受容体拮抗薬は、下記式の構造を有するものＸ−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｊならびに医薬的に許容される塩である。式中、Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された５または６員の単環式芳香環系、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された９または１０員の２環式芳香環系であり、その場合、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜8アルキル、アミノ、アミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜3アシルアミノ、Ｃ₁ _〜3アシルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜4 アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシＣ₁ _〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ₁ _〜6 アルキル、Ｃ₁ _〜3アルコキシカルボニル、Ｃ₁ _〜3アルコキシカルボニルＣ₁ _〜 ₆ アルキル、カルボキシＣ₁ _〜6アルキルオキシ、水酸基およびヒドロキシＣ₁ _〜6 アルキルから成る群から選択される。Ｙは適宜に存在し、Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₄ _〜10シクロアルキル、ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＮＲ³−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｏ、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁ _〜8アルキルアリール（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリールＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−Ｓ（Ｏ）_n、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−Ｓ（Ｏ）_n、アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＣＯ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＳＯ₂、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−ＳＯ₂、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＮＲ³−（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＮＲ³、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＮＲ³、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＮＲ³−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−アリール−ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−アリール−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル− ＳＯ₂−ＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＲ¹＝ＣＲ²（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＲ¹＝ＣＲ²、（ＣＨ₂）₁ _〜6ＣＲ¹＝ＣＲ²、（ＣＨ₂）₁ _〜6ＣＲ¹＝ＣＲ²（ＣＨ₂）₁ _〜6、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）₁ _〜6、Ｃ≡Ｃ、（ＣＨ₂）₁ _〜6Ｃ≡Ｃ、（ＣＨ₂）₁ _〜6Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＣＨ（ＯＨ）または（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6であり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、であり、ｍは０〜３であり、Ｅは−ＣＨ−または−Ｎ−であり。Ｇは−ＣＨ−または− Ｎ−であり、Ｂはであり、ｐおよびｑは０〜６から独立に選択される整数であり、メチレン単位は未置換またはＲ¹およびＲ²から選択される１以上の基で置換されている。ただし、Ｂが（ＣＨ₂）_pの場合には、Ａは１以上のヘテロ原子を含まなければならない。Ｊはであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に、水素、フッ素、ヒドロキシＣ₁ _〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、水酸基、Ｃ₁ _〜6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ₁ _〜6アルキルオキシ、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニルオキシ、アミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ₁ _〜8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノカルボニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノスルホニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノスルホニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキルから選択され、その場合、アルキル基およびアリール基は未置換であるか、Ｒ¹およびＲ²から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、Ｒ¹²は、水酸基、Ｃ₁ _〜8アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ₁ _〜6アルキルオキシ、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルキルオキシ、アリールＣ₁ _〜8アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルキルオキシ、ならびにアミド連結によって結合したＬもしくはＤアミノ酸であって、該アミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸であるかまたはＣ₁ _〜6アルキルによってエステル化されているアミノ酸である。本発明のこれら化合物類は、以下の構造を有するものならびにそれらの医薬的に許容される塩である。式中、Ｘは１個もしくは２個の窒素原子を含み、未置換もしくは−ＮＨ₂で置換されている５〜６員の単環式芳香族環系であり、Ｙは適宜存在して、Ｃ₁ _〜8アルキルであり、ｎ’は１、２または３であり、Ｅは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ｐおよびｑは０〜６から独立に選択される整数であり、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²およびＲ²は前記で定義した通りである。本発明のこの化合物類の小群には、下記の構造を有する化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩がある。式中、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁ _〜8アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜6アルキル、ヒドロキシＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルもしくはアリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｒ₁₀は水素、 −ＮＨＣＯＲ²、 −ＮＨ₂、 −ＮＨ₂ＳＯ₂Ｒ²または −ＯＨであり、Ｒ¹²は水素、 −ＯＲ²、 −ＯＣＨ₂ＯＣＯＲ²または −ＯＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ²）₂であり、Ｒ²は前記で定義した通りである。この小群の化合物のある群には、下記の構造式を有する化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩がある。式中、Ｘは下記から成る群から選択される芳香族複素環である。この群の小群には、下記の構造を有する化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩がある。式中、Ｒ⁸はであり、Ｒ²はである。この小群の具体的な例としては、［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル） −２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（１−９）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１０）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ジメチルアミノグリコールアミドエステル（１−１１）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸メチルヘキシルアミノグリコールアミドエステル（１−１２）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（１−１５）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１６）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２− ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルエステル（１−１９）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２− ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（１−２０）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸メチルエステル（３−９）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸（３ −１０）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸ピバロイルオキシメチルエステル（３−１１）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β −アラニンエチルエステル（３−１２）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（３−１３）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（３−１５）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３−エチニル−β−アラニン（３−１７）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−ブチロラクトン（６−３）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシ）ブタン酸（６−４）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル）ブチロラクトン（７−５）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−ヒドロキシ）ブタン酸（７−６）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピビルオキシ（pivyloxy）メチルエステル［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステルイソブチリルプロピオル酸［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（８−２）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−３）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ −β−アラニン（９−４）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−５）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン（９−６）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］ −アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−７）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］ −アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン（９−８）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−β−アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−７）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチック−β−アラニン（１０− ８）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ベンジルエステル（１０ −９）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（１０−１０）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニン・エチルエステル（１１− ３）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニン（１１−４）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−２−クロロベンジル−β−アラニン（１１−５）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−２−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−６）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−７）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−４−フルオロフエニルエチル−β−アラニン（１１ −１２）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン（１１−１３）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−４−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−１４）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−４−クロロベンジル−β−アラニン（１１−１５）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３−（２−チエニルメチル）−β−アラニン（１１ −１６）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３−ベンジルチエニル）−β−アラニン（１１−１７）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−（１−ナフチル）−β−アラニン（１１−１８）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニン（１１−１９）［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン・エチルエステル（１２−４）［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（シクロヘキシル）エチル］−β−アラニン（１２−６）３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（メチルプロピル］−β−アラニン（１２−７）３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−プロピル］−β−アラニン（１２−８）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−フェニルスルホニルメチル）−β−アラニン（１２−９）３−（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−（Ｓ）−アスパルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド・ベンジルエステル（１３−４）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド（１３−５）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル−α−［２−フェニル）エチル］アミド（１３− ６）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１ −イル］アセチル−アスパルチル−α−［ビス−２−フェニル）エチル］アミド（１３−７）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル α−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチル］アミド（１３−８）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３− アミノプロピオン酸（１４−７）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３− アミノプロピオン酸エチル（１４−８）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペロン− １−イル］アセテート−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル（１４−９）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸エチル（１５−４）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸（１５− ５）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−シクロプロピルエチニルプロパン酸（１５−６）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（１−プロピニル）プロパン酸（１５ −７）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸（１５−８）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン・エチルエステル（１６−２ａ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ａ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（１−ピリジル）エチル−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ａ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル−β−アラニン・エチルエステル：ジアステレオマーＡ（１６−６ａ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ｂ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ｂ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ｃ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ｃ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−β−アラニン・エチルエステル：ジアステレオマーＡ（１６−６ｂ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル・２塩酸塩（１７−２）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１７−３）Ｎ−［３−Ｒ−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル（１７−５）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１７−６）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・ピバロイルオキシ −メチルエステル（１７−７）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボニルメチルエステルＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−β−アラニン・エチルエステル（１７−１１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−β−アラニン（１７−１２）Ｎ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル（１８−５）Ｎ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１８−６）Ｎ−［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ）−イル］アセチル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（１９−７）［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（２０ −６）［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（２０−７）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸・プロピルエステル（２１−３）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸（２１− ４）ならびに、これらの医薬的に許容される塩が挙げられる。上記の化合物の具体的な塩には、［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピビルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−３）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−４）［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン・トリフルオロ酢酸塩（１２−５）［３（Ｒ）−［２（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］− アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・イソブチリルプロピオル酸塩酸塩（８−５）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボニルメチルエステル・２塩酸塩（１７−８）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・２塩酸塩（１７− ９）などがある。線維素原受容体拮抗薬活性の評価に使用される一つの試験は、ＡＤＰ刺激血小板の阻害評価に基づいたものである。凝集には、線維素原が血小板線維素原受容体部位に結合し、それを占有する必要がある。線維素原結合の阻害薬は凝集を阻害する。本発明で特許請求される化合物に関連する阻害を求めるために使用されるＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイでは、ヒト血小板を新鮮血液から単離し、分画遠心分離法とそれに続く２％ウシ血清アルブミンを含む二価イオンを含有しないタイロード緩衝液（ｐＨ７．４）中でのセファロース２Ｂによるゲル濾過によって酸クエン酸塩／ブドウ糖に回収する。血小板凝集は、時系列式血小板凝集計で３７℃にて測定する。反応混合物には、ゲル濾過ヒト血小板（２×１０⁸個／ｍＬ）、線維素原（１００μｇ／ｍＬ）、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）および被験化合物を含有させる。他の化合物を加えてから１分後に１０ｍＭＡＤＰを加えることで、凝集を開始する。その後反応を２分間以上経過させる。凝集阻害の程度を、阻害剤不在下で認められる凝集率のパーセントとして表す。ＩＣ₅₀は、特定化合物を含まない対照との比較で、凝集を５０％だけ阻害するその特定化合物の用量である。以下の代表的化合物について調べ、０．０８〜６４μＭの範囲にＩＣ₅₀値を有することが認められた。［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１０）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１６）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２− ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（１−２０）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸（３ −１０）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸ピバロイルオキシメチルエステル（３−１１）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシ）ブタン酸（６−４）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（８−２）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピビルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−３）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−４）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン（９−６）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチック−β−アラニン（１０− ８）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−７）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン（１１−１３）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−４−クロロベンジル−β−アラニン（１１−１５）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニン（１１−１９）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル α−［２−（４）メトキシフェニル）エチル］アミド（１３−５）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１ −イル］アセチル−アスパルチル−α−［ビス−２−フェニル）エチル］アミド（１３−７）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３３−ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸（１５−８）「医薬的に許容される塩」とは、一般に遊離塩基と好適な有機もしくは無機の酸とを反応させることによって製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味するものとする。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩（ teoclate）、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などがある。本発明の化合物はキラルであり、ラセミ混合物および一般式の別個のエナンチオマーは本発明の範囲に含まれる。さらに、Ｅ異性体およびＺ異性体などの一般式の全てのジアステレオマーが、本発明の範囲に含まれる。さらに、一般式の水和物ならびに無水組成物および多形体も本発明に含まれる。記載の化合物のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血流に吸収された場合に、薬剤の形のものを放出するような形で開裂し、その薬剤の治療上の効力を高める化合物誘導体である。「医薬的に有効な量」という用語は、研究者または臨床医が検討している組織、系または動物の生理的応答または医学的応答を誘発するだけの量の薬剤または医薬品を意味するものとする。「抗凝血剤」という用語は、ヘパリンおよびワーファリンを含むものとする。「血栓溶解剤」とは、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子などの薬剤を含むものとする。「血小板抗凝集剤」という用語は、アスピリンおよびジピリダモールなどの薬剤を含むものとする。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどの炭素数１〜約１０の直鎖または分岐のアルカン；プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテニレン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン− １−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イルなどの炭素数２〜約１０の直鎖または分岐のアルケン；あるいは、エチニル、プロピニル、ブチン−１ −イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン− ３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルなどの炭素数２〜約１０の直鎖または分岐のアルキンを意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ピリジン、ピペリジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールならびにそれらのアミノ置換およびハロゲン置換誘導体のような、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環を意味する。「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、メチルオキシ、プロピルオキシおよびブチルオキシのように、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分を有するものである。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分とアリールが上記で定義した通りであるアリール部分とを有するものである。Ｃ₀ _〜nまたはＣ₁ _〜nという表現（ｎはそれぞれ、１〜１０または２〜１０の整数であることができる）は、アリールアルキル単位またはアルキルアリール単位のアルキル部分を指す。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがある。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、ブテニルピリジンおよびペンテニルピリジンなどがある。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を含むものである。「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。本開示を通じで使用される標準的命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載してから、結合点に向かって隣接する官能基を記載する。例えば、Ｃ₁ _〜5アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ₁ _〜6アルキルは、以下のものに等しくなる。本発明の化合物に好適なアミノ酸には、天然のＬまたはＤアミノ酸があり、それには例えば、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンおよびＬ−バリンなどの蛋白アミノ酸のようなヒトに存在する天然Ｌ−アミノ酸類、ならびに、Ｄ−バリン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｄ−オルニチン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−システインおよびＤ−アスパラギン酸塩などの細菌および真菌によって産生される抗生物質中などで認められるもののような非蛋白アミノ酸である天然Ｄ−アミノ酸類などがある（Zubay″BIOCHEMISTRY″Addis on-Wesley Publishing Company，Inc.(Reading，MA)1983 pp.867-870 および St ryer″BIOCHEMISTRY″W.H.Freeman and Company（New York，NY）3rd Edition 1 988 pp.16-21参照）。以下に記載されている反応図式および実施例では、各種試薬略称が以下の意味を有する。ＢＯＣ（またはＢｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニルＰｄ−Ｃ：パラジウム／活性炭触媒ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＣＢＺ：カルボベンジルオキシＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレンＣＨＣｌ₃：クロロホルムＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェートＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩オキソン：ペルオキシモノ硫酸カリウムＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらはそれぞれ、持続性製剤すなわち徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳剤などの経口製剤で投与することができる。同様にその化合物は、静脈投与（大量注入または注入）剤、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤で投与することができ、それらのいずれの製剤も製薬業界の当業者には公知である。有効であるが無毒性の量での所望の化合物を抗凝集剤として使用することができる。本発明の化合物は、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体への線維素原の結合を阻害することで血栓症を防止することが望ましい患者に投与することができる。それら化合物は、動脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管での手術（動脈移植片、頚動脈血管内膜切除術）および心血管術において有用である。凝集した血小板は、血栓および血栓塞栓を形成し得る。本発明の化合物をこれらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止することができる。心血管術には体外循環を使用して、血液に酸素供給するのが普通である。血小板は体外循環の表面に付着する。付着は、血小板膜上のｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａと循環表面に吸着された線維素原との間の相互作用によって決まる（Gluszko et al.，Amer.J.Physiol.，252(H)，615-621(1987)）。人工表面から放出される血小板は、止血機能の障害を示す。本発明の化合物を投与して、付着を防止することができる。これらの化合物の他の利用分野は、血栓溶解療法時およびその療法後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止、ならびに血管形成術または冠動脈バイパス術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止などがある。それら化合物を用いて、心筋梗塞を防止することができる。本発明の化合物を利用する投与方法は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の化合物もしくはそれの塩などの各種因子に応じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態の進行の予防、対処または停止を行う上で有効な薬剤量を容易に決定・処方することができる。適応の効果を得るべく使用する場合の本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。代表的には、成人患者についての経口用量は１ｍｇ、１０ｍｇまたは１００ｍｇである。静脈投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入時で約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。有利には、本発明の化合物は、１日２回、３回または４回の分割投与で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物を、好適な鼻腔内媒体の局所使用を介して、あるいは当業者には公知の経皮貼付剤の形態を用いる経皮的経路を介して、鼻腔内形態で投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行う。本発明の方法において、本明細書に詳細に記載の化合物は有効成分とすることができ、代表的には、所期の投与剤型、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬方面の実務と一致する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては総称で「担体」材料と称する）と混合して投与する。例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、活性医薬成分を、乳糖、でんぷん、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液剤での経口投与の場合、経口用医薬成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ乳糖などの天然糖；コーン甘味料；アカシア，トラガカントガムもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム；カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することで投与することもできる。本発明の化合物はさらに、標的指向性薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル− メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物を、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸化合物、ならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤徐放を行う上で有用な生物分解性ポリマー類に結合させることができる。本発明の化合物はさらに、各種血管系病理の治療において、プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼなどの好適な抗凝血剤または血栓溶解剤と併用で投与することもできる。それらは、ヘパリン、アスピリンまたはワーファリンと併用することもできる。併用には、同時投与または別個での投与による有効な血栓症予防または血栓溶解を行うものなどがある。本発明の新規化合物は、以下の実施例の手順に従って製造した。本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例に具体的に記載されているもののいずれかまたは全てである。しかしながらこれら化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成すると解釈すべきではなく、いかなる組み合わせの化合物またはその部分もそれ自体で一つの属を形成することができる。以下の実施例には、ビニルピリジン、イミダゾールなどの出発原料を用いて、Ｘが５員または６員の単環式芳香族環系である本発明の化合物の製造手順が例示してある。Ｘが９員の多環式芳香族融合環系である本発明の化合物は、好適な閉環条件下に２−アミノ−３−ブロモチオフェン、２−ニトロ−３−ブロモチオフェン、２ −アミノ−３−ブロモピロールおよび２−アミノ−３−ブロモフランなどの置換５員環原料を適切な化合物と反応させて、９員融合環系の形成を行うことで製造することができる。Ｘが１０員多環式芳香族環系である本発明の化合物は、ナフチリジンなどの原料を用いるか（Hamada,Y.et al.，Chem.Pharm.Bull.Soc.，1971，19(9)，1857-1 862）、あるいは好適な閉環条件下にアミノアルデヒドピリジンを好適なケトンと反応させて１０員融合環系を形成することで製造することができる。実施例ではさらに、Ｂが−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などの−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_n−である本発明の化合物を製造する方法も例示してある。Ｂが−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂−などの−（ＣＨ₂）_mＮＲ³ Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_n−である化合物を製造するには、化合物１−８などの酸についてクルチウス反応を行ってアミンを形成し、次に縮合を行って最終生成物を得ることができる。Ｂが−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−などの−（ＣＨ₂）_mＮＲ³（ＣＨ₂）_n −である化合物を得るには、化合物１−８などの酸をボランによって還元してそれの相当するアルコールとし、そのアルコールを四臭化炭素／三臭化リンで臭化物に変換し、臭化物をアルキル化して最終生成物を形成することができる。実施例にはさらに、Ａが下記の構造である本発明の化合物の製造方法が例示してある。Ａが下記の構造である化合物を製造するには、下記の市販原料を用い、アルキル化を行って、最終生成物を得ることができる。Ａが下記の構造を有する化合物を製造するには、下記の市販原料テトラヒドロピリミジン−２−オンを用い、アルキル化を行って最終生成物を得ることができる。Ａが下記の構造を有する化合物を製造するには、ホワイトら（E.H.White et al.，J.O.C.52 p.2162(1987)）の方法に従って製造される下記の化合物などの原料を用いることができる。Ａが下記の構造を有する化合物を製造するには、米国特許５２８１５８５号第５３欄２５行および第７９欄５０〜６１行に記載の化合物１２４などの原料を用いることができる。Ａが下記の構造を有する化合物を製造するには、米国特許５２８１５８５号第２６欄５行および第５８欄５〜２４行に記載の化合物１９などの原料を使用することができる。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに例示するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程について公知の変更を行って、これら化合物を製造できることは容易に理解できるであろう。温度はいずれも、別段の断りがない限り℃単位である。３−（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（化合物８−２）および［３（Ｒ） −［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（Ｒ）−キニニウム（化合物９−１）は以下のようにして製造される。（２−ピペリドン−１−イル）酢酸エチルの製浩（ａ２）５リットルの４頸丸底フラスコに、２−ピペリドンａ１（１６０．００ｇ、１．６１４ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．４４リットル）およびＴＭＥＤＡ（２０６．３ｇ、１．７７５ｍｏｌ）を入れた。固体が全て溶解するまで混合物を攪拌し、３ Åモレキュラーシーブス（２６ｇ）を加えた。終夜攪拌後、混合物を濾過し、モレキュラーシーブスをＴＨＦ（０．４８Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、攪拌機、滴下漏斗、窒素導入管、冷却装置および温度計プローブを取り付けた乾燥した５リットル４頸丸底フラスコに移し入れた。溶液を冷却して−１０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、１．０６Ｌ、１．６９５ｍｏｌ）を、内部温度を０℃未満に維持しながら、６０分間かけてゆっくり加えた。ｎ−ＢｕＬｉを約５０％加えた時に、混合物が乳濁した。ｎ −ブチルリチウムは、内部温度＜５℃を維持しながら２〜４時間かけて加えることができ、最終収率に悪影響はなかった。唯一の欠点は、乳濁混合物の粘度がわずかに上昇したことであった。加えた後、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却して−１０℃とし、ブロモ酢酸エチル（２８３．１ｇ、１．６９５ｍｏｌ）を、内部温度を０℃未満に維持しながら、１５分間かけて加えた。内部温度を＜２０℃に維持しながらブロモ酢酸エチルを０．５〜１時間かけて加えることができ、最終収率に悪影響はなかった。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に昇温させて２３℃とし、この温度で２時間熟成した（または必要に応じて終夜）。反応混合物を−５〜０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら、ＮａＣｌ（１７０ｇ）の２ＮＨＣｌ溶液（１．７８Ｌ）に投入して反応停止した。得られた水相のｐＨは６であった。混合物を１２Ｌの分液漏斗に移し入れ、２層に分液した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した（１リットルで３回）。合わせた有機層を濃縮したほぼ乾固させ、アセトニトリルとの共沸（６００ｍＬで３回）によって脱水した（５０℃、水道水による減圧）。混合物を濾過し、共沸蒸留を行うことで、少量のＮａＣｌを除去した。濾過ケーキをアセトニトリル５００ｍＬで洗浄した。得られた褐色溶液をそのまま次の段階に用いた。酢酸イソプロピル／ヘキサンからの結晶化によって、純粋な固体生成物を単離した。融点：７０〜７１℃ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）δ：１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．４２（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ） ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、６３ｍＨｚ）δ：１４．１、２１．３、２３．１、３２．１、４８．６、４９．２、６１．１、１６９．１、１７０．４［（±）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸エチルの製造（ａ３）攪拌機、窒素導入管、冷却装置および温度計プローブを取り付けた２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、ピペリドン−エステルａ２（５５．６ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ；３６重量％；段階１から）、アセトニトリル（６３．０ｍＬ）、無水ヨウ化ナトリウム（１７．８１ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．１１ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）を入れた。固体が全て溶解するまで混合物を攪拌した。溶液を冷却して０℃とし、内部温度を＋５℃以下に維持しながら５分間かけてクロロトリエチルシラン（１７．９１ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１〜２時間攪拌した。得られた混合物を冷却して−５〜０℃とし、内部温度を０℃以下に維持しながら、４−ビニルピリジン（１３．０９ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応を０℃で１〜２時間熟成させ、内部温度を＜２０℃に維持しながら、冷（０℃）１ＮＨＣｌ溶液（１４０ｍＬ）をゆっくり（１０分間）加えることで反応停止した。最終ｐＨは１．５〜２．５であった。その酸性溶液（ｐＨ約２）を５０％ＩＰＡＣ／ヘキサンで抽出した（１６０ｍＬで２回）。抽出中、ピペリドン−エステルａ２（５〜７％）、トリエチルシロキサンおよび残留する中性化学種を除去した。得られた水溶液にＩＰＡＣを加え（１２０ｍＬを１回）、混合物を冷却して５〜１０℃とした。高攪拌下に、固体重炭酸ナトリウム（１０ｇ；ｐＨ６まで）と５ＮＮａＯＨ（約２２ｍＬ；ｐＨ９．７まで）をゆっくり加えることで混合物をｐＨ９．５〜１０の塩基性とし、分液した。水溶液をトルエンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。抽出後、水層に約０．１％の生成物が残った。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（５０ｍＬで３回）。３回の洗浄は、９５％以上のＥｔ₃Ｎ・ＨＩ／ＮａＩを除去する上で必要であった。重炭酸塩洗浄液に失われた生成物は、０．５％未満であった。得られた有機層の総量は４６０ｍＬであり、ＫＦは５．１ｍｇ／ｍＬであった。減圧下に６０℃で蒸留することで、有機層を共沸的に脱水した。４５０ｍＬを留去した後（最終ＫＦ＝＜１００ｍｇ／ｍＬ）、蒸留を終了し、脱水トルエン１５０ｍＬ（総量＝２００ｍＬ）およびシリカ１２ｇ（６０〜２００メッシュ）を加えた。１時間攪拌後、混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエン１００ｍＬで洗浄した。シリカ処理によって、かなりの量の着色・極性・ガム状不純物が除去された。合わせた濾液について定量を行ったところ、生成物ａ３が含有されていた。それを減圧下に濃縮した（５０℃、１００ｍＢａｒ）。ほとんどの溶媒を留去した後、バッチをＩＰＡで洗浄して（１００ｍＬで３回）、ＩＰＡ中の最終濃度２５重量％（８６ｇ）を得た。この溶液をそのまま次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ⁺） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．０９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ＡＢのＡ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ＡＢのＢ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ） ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．７、１７．３、２２．２、２７．９、２８．０、３６．２、４４．６、４４．９、５６．６、１１９．５、１４５．２、１４６．６、１６４．７、１６８．２［（±）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸の製造（ａ４）ピリジン−エチルエステルａ３（２１．３ｇ、７３．３５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（２５重量％）に、窒素雰囲気下に２０℃で、５分間かけて４８．８％水酸化ナトリウム水溶液（７．８２ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣによるモニタリングでａ３が完全に消費されたことが認められるまで、反応混合物を２時間攪拌した。混合物を冷却して５〜１０℃とし、ＮａＣｌ５０ｍｇを種として加え、内部温度を＜１５℃に維持しながら、１０分間かけて３６．６％塩酸（９．５０ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えることで反応を停止した。最終ｐＨは５．４５であった。得られた混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびソルカ −フロック（Solka-Floc；５ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を１５０ｍＬ焼結ガラス漏斗（１０〜１５ｍｍ）に堆積したソルカ−フロック（ＩＰＡ１０ｍＬで濡らしたもの５ｇ）層を通して濾過した。濾過ケーキをＩＰＡ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ：２０ｍＬ：１０ｍＬ）の混合物で洗浄した。洗浄液の濾過には約３分間を要した。合わせた濾液には、ＨＰＬＣ分析で測定したところでは、定量的収率で酸ａ− ４が含まれていた。濾液を、５０℃で減圧下での共沸蒸留によって脱水した。ほとんどの溶媒を留去した後、混合物をＩＰＡで数回洗浄し（５０ｍＬで３回）、最終濃度３０重量％（最終重量＝６０ｇ）とし、ＫＦは＜１０００ｍｇ／ｍＬとなった。混合物に９を種として加え、種の床が形成されるまで攪拌した。次にヘキサン（２０ｇ、３０．５ｍＬ）を１時間かけて加え、１２時間熟成した。冷却して１０℃とし、０．５時間攪拌した後、固体を焼結ガラス漏斗による濾過によって回収した。濾過ケーキを４０：６０ＩＰＡ：ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に減圧乾燥して、淡ベージュ結晶固体としてａ４を得た。融点：１４４〜１４５℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６３（ＭＨ⁺） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ＡＢのＡ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ＡＢのＢ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ） ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １７．４、２２．４、２８．１、２８．４、３６．３、４４．９、４５．１、１２０．４、１４２．７、１４９．８、１６７．７、１６８．３元素分析；Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｏ₃Ｎ₂ 計算値：Ｃ、６４．１１；Ｈ、６．９２；Ｎ、１０．６８実測値：Ｃ、６４．１５；Ｈ、７．１６；Ｎ、１０．６６キニーネを用いた［（±）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（ａ４）の分割による［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸キニニウム（９−１）の製造２５０ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン酸ａ４（１２．０４ｇ、純度９６．６％、４４．３４ｍｍｏｌ）、キニーネ（１４．８９ｇ、４５．９０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（８０．８ｍＬ：ＫＦ＜０．１ｍｇ／ｍＬ）を入れた。混合物を窒素雰囲気下に６５℃で１５分間加熱して、固体を全て溶かした。得られた溶液を放冷して２０℃とした。溶液が４５℃に達した時点で、それに９９．５％ｅｅキニーネ塩９−１約１０ｍｇを種として加えた。終夜攪拌後、混合物を冷却して５〜６℃とし、０．５〜１時間熟成させた。窒素気流下に中程度の細孔性のフリット漏斗で固体を回収した。濾過ケーキを冷（５〜１０℃）ＴＨＦ：ヘキサン（５０：５０）５０ｍＬで洗浄し、窒素気流下に減圧乾燥して、９−１１２．７２ｇを白色固体として得た。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（Ｒ）−キニニウム（９−１）の製造攪拌機、冷却管、窒素ガス導入管、温度計プローブを取り付けた三頸３Ｌ丸底フラスコに、分割段階からのピリジン酸キニーネ塩母液（１．８４Ｌ、７７．７ｇ／Ｌ、５４５ｍｍｏｌ）および固体ナトリウムエトキシド（６７ｇ、９８１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を５時間加熱還流した（８３〜８５℃）。得られた混合物を冷却して１５℃とし、３７％塩酸（５６ｍＬ）をゆっくり加えて、ｐＨ８．１〜８．３（２３℃で）とした。バッチにＴＨＦ（１．８４Ｌ）およびソルカ−フロック（８０ｇを加えた。１時間攪拌後、混合物を焼結ガラス漏斗（中程度の細孔性）のソルカ−フロック（４０ｇ、ＴＨＦで予め濡らしたもの）層に通して濾過してＮａＣｌを除去し、次にＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に４５℃で濃縮し、トルエンで洗浄して（３００ｍＬで３回）水を除去し、次にイソプロピルアルコールで洗浄して（３００ｍＬで３回）トルエンを除去した。混合物のＫＦは、洗浄後に５００ｍｇ／ｍＬ未満でなければならない。イソプロピルアルコール（７５０ｍＬ）をバッチに加えて、キニーネ塩１ｇ当たりＩＰＡ３ｍＬの最終濃度を得た。混合物を窒素雰囲気下に７０〜７５℃で１５〜３０分間加熱して、固体を全て溶かした。得られた溶液を放冷して徐々に室温に戻した。バッチ温度が４５℃に達した時点で、混合物にキニーネ塩９−１０．１ｇを種として加えた。２２℃で終夜攪拌後、混合物を冷却して５〜１０℃とし、０．５時間熟成させた。バッチを焼結ガラスフィルター（中程度の細孔性）で濾過し、湿ったケーキを冷ヘキサン／ＴＨＦ（１：１、１０℃、３５０ｍＬで２回）洗浄し、次に窒素雰囲気下に減圧乾燥した。［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル−２−ピペリドン− １−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ベンジルエステル（ａ７）の製造ＭＴＢＥ１４０ｍＬおよび水７．５ｍＬを入れた三頸フラスコに、ピリジン酸キニーネ塩９−１１０ｇを加えた。その攪拌懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム７．５ｍＬをゆっくり加えた。水溶液の最終ｐＨを＜１２に調節しなければならない。２層を分液した後、水層をＭＴＢＥ４５ｍＬで抽出した。最後の段階からのピリジン酸ナトリウム塩ａ８（１４ｍｍｏｌ）の水溶液のｐＨを必要に応じて１ＮＨＣｌで調節して９〜１１．５とした。このピリジン酸ナトリウム塩溶液を攪拌しながら、それに３（Ｒ）アミノ酪酸ベンジル・ヘミ硫酸塩(Celgene；３．４８ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（５９ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．２９ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２〜３時間攪拌して、ＨＰＬＣ判定で全てのピリジン酸が消費されていることを確認した。反応が完結した後、２層を分液した。水層を別の酢酸イソプロピル１４．７ｍＬで抽出した。合わせた有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液１５ｍＬで洗浄し、次に水３０ｍＬで２回洗浄した。合わせた有機溶液を直接次の段階に用いた。３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（８−２）の製造最後の段階からのピリジンアミドベンジルエステルａ７の酢酸イソプロピル溶液を減圧下に濃縮して（ポット温度４０℃）容量を８Ｌとし、メタノール１０Ｌを加え、溶液を再度濃縮して８Ｌとした（ＫＦ＜５００mg／mL）。メタノール洗浄を４回繰り返して（温度５０℃以下、１０ｃｍＨｇ）、酢酸イソプロピルを全てメタノールで置換した（最大ＩＰＡＣ含有率＝ベンジルエステルに対して５０モル％）。得られたエステルを加水分解して、相当する酸８−２を形成した。反応図式１反応図式１（続き）ヘキセン酸（１−２）５−ヘキセン−１−オール(Aldrich、２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）溶液を冷却して０℃とし、橙赤色が安定するだけの量のジョーンズ試薬（約１５０ｍＬ）で処理した。イソプロピルアルコールで過剰の試薬を処理し、溶媒を減圧下に除去した。緑色様残留物をＨ₂Ｏに溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１０％ＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、外部加熱を行わずに注意深く溶媒留去して、１−２を透明油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）５−ヘキセノイルクロライド（１−３）１−２（６．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（２５ｍＬ）溶液をオキサリルクロライド（１２．４ｍＬ）で処理し、ＤＭＦ１滴を加えた。反応液が激しく発泡し、淡黄色となった。１．５時間後、フラスコに外部加熱を行わずに、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。ＣＨＣｌ₃を油状物に加え、得られた溶液を前記と同様の方法で溶媒留去して、１−３を透明油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）Ｎ−（５−ヘキセノイル）−４−（Ｓ）ベンジルオキサゾリジノン（１−４）４−（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をアルゴン下に冷却して−７８℃とした。反応温度を−７８℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウムの２．１Ｍ溶液（２７．１ｍＬ）を滴下した。１−３（７．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を滴下することでオキサゾリジノンアニオンを処理し、３０分間かけて昇温させて室温とした。ｐＨ７のリン酸緩衝液５０ｍＬで反応を停止し、ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで希釈し、分液を行った。１０％ＫＨＳＯ₄溶液で水層を酸性化してｐＨ７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ｐＨ７の緩衝液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてカラムクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−４を透明無色油状物として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．４１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（２ｄ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）Ｎ−［５−ヘキセン−２−（Ｒ）−（ｔ−ブチルアセテート）−オイル］−４− （Ｓ）ベンジルオキサゾリジノン（１−５）１−４（３．１６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下に入れ、冷却して−７８℃とした。反応温度を−６０℃以下に維持しながら、ＮａＮ（ＴＭＳ）₂の１Ｍ溶液（１３．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。透明赤色溶液を再度冷却して−７８℃とし、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（５．１４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間攪拌後、反応液を０．５時間かけて昇温させて−３０℃とし、次に再冷却して−５０℃とし、１０％ＫＨＳＯ₄溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。分液を行い、有機層をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−５を透明油状物として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．５７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．３（ｍ、５Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（２ｄ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）Ｎ−［５−ペンタナール−２（Ｒ）（ｔ−ブチルアセテート）−オイル］−４− （Ｓ）ベンジルオキサゾリジノン（１−６）１−５（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。ピリジン（１０滴）を加え、オゾンを溶液に吹き込んで液を青色とした。１０分間攪拌後、アルゴンを溶液に吹き込んで液を無色とし、ジメチルスルフィド（１．３ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、溶液を昇温させて室温とした。０．５時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で５回洗浄して過剰のＤＭＳＯを除去した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去して、１−６を黄褐色油状物として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．１５３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３ −イル］アセテートｔ−ブチルエステル（１−７）細かく切ったアルミホイル（２．３ｇ、８５ｍｍｏｌ）を懸濁させた１−６（３．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、２−１（１．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ₂（０．２ｇ）で処理した。１５分後、細かい灰色沈殿が生じ、反応液が昇温した。１８時間攪拌後、反応液をソルカ−フロックで濾過し、ケーキを攪拌し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液の溶媒留去を行って褐色油状物を得て、それを無溶媒にて１００℃で６時間加熱した。油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄した。酸性水層を塩基性化してｐＨ７とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−７を透明油状物として得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２８ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、３．６５〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．７（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３ −イル］アセテート（１−８）１−７（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させ、昇温させて０℃とした。ガス発生が認められた。２０分後、溶液を濃縮して、１−８を黄褐色固体として得た。Ｒｆ（１０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７５（ｄ、２Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（１−９）１−８（０．５６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れて得られたスラリーを、３−（Ｒ）−アミノ酪酸ベンジル（４−１）（（米国特許５２８１５８５号の化合物５４について記載の方法で製造）、０．４６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．７３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、反応液は均質となった。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈し、分液を行った。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って純度の低い１−９を得た。それをさらに、ＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄することで精製を行った。水層を中和してｐＨ７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、溶媒留去して１−９を得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．３７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１０）１−９（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／ＣのＥｔＯＨスラリーを加え、風船圧での水素雰囲気とした。反応混合物を１時間攪拌し、セライト濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して残留物を得た。それについてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０／０．２５／０．２５ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）精製を行って、１−１０を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、３．３（埋没）．２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４（ｄｄ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ジメチルアミノグリコールアミドエステル（１−１１）１−１０（０．０８３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）スラリーにＣｓＣＯ₃（０．０４１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と、１−１２の製造で使用したメチルヘキシルアミノブロモアセトアミドの製造について記載の方法に従ってブロモアセチルブロマイドおよびジエチルアミンから製造したジメチルアミノブロモアセトアミド（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とを加えた。１８時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。水層を濃縮し、残留物をＣＨ₃ＣＮに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、褐色固体として１−１１を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７５（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、５．７（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ、８Ｈ）、３．２（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｍ、６Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸メチルヘキシルアミノグリコールアミドエステル（１−１２）メチルヘキシルアミン（Aldrich、５ｍＬ。３３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液にトリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）およびブロモアセチルブロマイド（Aldrich、２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間経過させた。溶液をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ０．３１）を行って、メチルヘキシルアミノブロモアセトアミドを褐色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｃｌ₃）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０（２ｓ、３Ｈ）、１．６（２ｍ、２Ｈ）、１．３（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）１−１０（０．０８３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１ −１１に関して説明した方法に従ってＣｓＣＯ₃（０．００４１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびメチルヘキシルアミノブロモアセトアミド（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１−１２を粘稠性固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｂｓ、４Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセテートｔ−ブチルエステル（１−１３）１−７の製造について記載の方法に従って、１−６および２−５から、化合物１−１３を製造した。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０〜１．９（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセテート（１−１４）１−８の製造について記載の方法に従って、化合物１−１３をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理して、１−１４を白色固体として得た。Ｒｆ（１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）０．２６ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７５（ｄ、２Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ．２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（１−１５）１−９の製造について記載の方法に従って、化合物１−１４を４−１（米国特許５２８１５８５号の化合物５４について記載の方法に従って製造）と結合させて、１−１５を黄色油状物として得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．３３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．２（ｍ、６Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ、６Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１６）１−１０の製造について記載の方法に従ってＨ₂および１０％Ｐｄ／炭素で化合物１−１５を処理して、１−１６を白色固体として得た。Ｒｆ（１０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．７６ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセテートｔ−ブチルエステル（１−１７）１−７の製造について記載の方法に従って、化合物１−６および５−５を処理して、１−１７と未環化材料の混合物を固体として得た。固体を少量のＭｅＯＨに溶かし、加熱して８０℃とした。４時間後、粗生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１０〜２０％アセトン／ヘキサン）、１−１７を得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．２１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセテート（１−１８）１−８の製造について記載の方法に従って化合物１−１７を処理して、１−１８をピンク固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．７１（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルエステル（１−１９）１−１８（０．４６５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−（３−ピリジル）プロパン酸エチル（J.Org.Chem.，1993，58， 7948；０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルジカルボキサミド（０．６１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）で処理し、溶液のｐＨをＮＭＭで調節して６とした。４時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、アンモニアで飽和した２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）、１−１９を黄色油状物として得た。Ｒｆ（１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃；アンモニアで飽和）０．４７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、２Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（１−２０）１−１９（０．３７８ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）、１−２０を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．６１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｔ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ、３Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）反応図式２４−ピリジル−２−エチルアミン（２−１）ビニルピリジン（１６１．４ｍＬ、１．５ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２４０．７ｇ、４．５ｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１．２Ｌ）スラリーを１８時間加熱還流した。得られた均質溶液を３ＮＮａＯＨによってｐＨ１３の塩基性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で繰り返し抽出した。有機抽出液を合わせ、濃縮して緑色油状物を得て、それを分留して２−１をコハク色液体として得た。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．７４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、１．５（ｂｓ、２Ｈ）３−（４−ピリジル）−１−クロロプロパン（２−３）３−ピリジルプロパノール（２−２）（ICN Biochemicals、１４．２ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をトリフェニルホスフィン（４７．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）および四塩化炭素（１７．４ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）の順に処理して、２４時間攪拌した。反応物を濾過し、固体をＥｔ₂Ｏで洗浄した。濾液を濃縮して黄色固体を得て、それをＥｔ₂Ｏで磨砕した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−３を黄色油状物として得た。Ｒｆ（５０％アセトン／ヘキサン）０．５１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）３−（４−ピリジル）−１−プロピルアジド（２−４）２−３（７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液をナトリウムアジド（２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で７２時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。Ｈ₂Ｏ洗浄液をｐＨ１１の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して、２− ４を黄色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）３−（４−ピリジル）−１−プロピルアミン（２−５）２−４（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をトリフェニルホスフィン（４３．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）で処理し、得られたスラリーを２４時間高攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄した。水層を合わせ、１ＮＮａＯＨでｐＨ１３の塩基性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で繰り返し抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、２−５を黄色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）反応図式３反応図式３（続き）２−（３−ブテニル）マロン酸ジエチル（３−２）金属ナトリウム（１９．５ｇ、０．８１３ｍｏｌ）をＥｔＯＨ１リットルで処理して得たＮａＯＥｔの溶液を冷却して０℃とし、マロン酸ジエチル（３−１、１００ｇ、０．６２５ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液をさらに０．５時間攪拌し、１−ブロモ−３−ブテン（７６．１ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。反応物を１８時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＨ₂Ｏに溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒除去した。残留物の分留によって（０．２５〜０．４ｍｍＨｇ、７０〜８０℃）、３−２を透明液体として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．７３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（２ｄ、２Ｈ）、４．２（２ｑ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（２ｔ、６Ｈ）２−（３−プロパナール）マロン酸ジエチル（３−３）３−２（２０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液をアルゴン下に冷却して−７８℃とし、オゾンを溶液に吹き込んで青色とした。溶液にアルゴンを吹き込んで無色とし、次にジメチルスルフィド（１３７ｍＬ）で処理し、昇温させた。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで希釈し、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して、３−３を透明油状物として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．３１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．９（ｓ、１Ｈ）、４．２（２ｑ、４Ｈ）、３．４（ｔ、１Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．２（ｑ、２Ｈ）、１．３（２ｔ、６Ｈ）２−（３−（４−アミノエチルピリジン）プロピル）マロン酸ジエチル（３−４）３−３（２０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、細かく切ったアルミホイル（１２．６ｇ、０．４７ｍｏｌ）、２−１（１２ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ₂（０．１ｇ、触媒量）を加えた。１５分後、灰色沈殿が生成した。１８時間攪拌後、灰色懸濁液をソルカフロックで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ１リットルで洗浄した。溶媒を留去して、３−４をコハク色油状物として得た。Ｒｆ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．３４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、４．２（２ｑ、４Ｈ）、３．３２（ｔ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（２ｔ、６Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル−２−ピペリドン− ３−イル］ギ酸エチルエステル（３−５）未希釈の３−４を減圧下に１００℃で６時間加熱した。暗褐色残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１０〜２０％ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、３−５を得た。Ｒｆ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．４４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｔ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−（エチルホルミル）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（３−６）３−５（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して０ ℃とした。ＬｉＮ（ＴＭＳ）₂（１Ｎヘキサン溶液、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０．５時間攪拌し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈し、分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って、３−６を黄色油状物として得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．３２ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｄ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（３−７）３−６（５．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を１ＮＮａＯＨ（１５６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して６０℃とした。１時間後、反応液を１ＮＨＣｌ（１５６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）でｐＨ５．５の酸性とし、反応物を１００℃で４８時間加熱した。反応液を濃縮して白色固体を得た。それをＣＨ₃ＣＮに懸濁させ、濾過した。固体をＣＨ₃ＣＮで洗浄し、濾液を濃縮して黄褐色油状物を得た。それは３−７と３−８の混合物であった。Ｒｆ３−７（９７：１３：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．８２Ｒｆ３−８（９７：１３：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．１４ ¹ＨＮＭＲ（３−７）（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル−２−ピペリドン− ３−イル］酢酸（３−８）３−７と３−８の混合物（４．５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。反応物を昇温させて０℃とし０．５時間経過させ、濃縮して黄褐色固体を得た。それについてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）を行って、３−８を黄褐色固体として得た。Ｒｆ（９７：１３：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．１４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸メチルエステル（３−９）３−８（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を４−５（０．４９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間攪拌した後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって３−９を白色固体として得た。得られたジアステレオマー混合物の特性は以下の通りであった。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５（ｄ、４Ｈ）、７．２５〜７．１５（ｍ、１０Ｈ）、７．１（２ｄ、４Ｈ）ｇ、５．４（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９〜２．８５（ｍ、１２Ｈ）、２．６５（ｍ、埋没）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、６Ｈ）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸（３− １０）３−９（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ／４ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（０．３８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０／０．５／０．５ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により、３−１０をジアステレオマー混合物として得た。Ｒｆ（１０／１／１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）０．４６ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４（ｄ、４Ｈ）、７．３〜７．１５（ｍ、１４Ｈ）、５．３（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２５（埋没）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、８Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸ピバロイルオキシメチルエステル（３−１１）３−１０（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＣｓＣＯ₃（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピバリン酸クロロメチル（Aldrich、０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、緑色溶液をＨ₂ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてのクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配）によって、３−１１を粘着性固体として得た。ジアステレオマー混合物の特性は以下の通りであった。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２９ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４（ｄ、４Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、１４Ｈ）、５．７（ｍ、４Ｈ）、５．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３（埋没）、２．９（ｍ、８Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ）、１．７５（ｍ）、１．５（ｍ）、１．１８（ｓ、１８Ｈ）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル］−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステル（３−１２）３−８（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１７−４（１．０当量、３０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．０当量、０．３８ｍＬ）のＣＨ₃ＣＮ（６ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＢＯＰ試薬（１当量、５０８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。ＣＨ₃ＣＮを減圧下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ₂、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）。３−１２３５０ｍｇを固体として回収した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１８（３Ｈ、ｔ）、１．５１〜１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．８７（２Ｈ、ｍ）、１．８９〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．５５〜２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．７６〜２．８９（４Ｈ、ｍ）、３．０８〜３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．４１〜３．６２（２Ｈ、ｍ）、４．０２〜４．１２（２Ｈ、ｑ）、５．３９〜５．４９（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｔ）、７．２４〜７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、８．４８（２Ｈ、ｍ）、８．５５〜８．６１（１Ｈ、ｍ）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル］−３（Ｓ）−３−ピリジル）−β−アラニン（３−１３）３−１２（３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：３、４ｍＬ）溶液を攪拌し、それに１ＮＮａＯＨ（３．０当量、２．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６５時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak C-18 カラム、０．１％ＴＦＡを含むＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配）によって精製した。３−１３１３５ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として回収した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ：Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．４８〜１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６９〜１．９８（３Ｈ、ｍ）、２．３８〜２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．５１〜２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．９１〜２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．０８〜３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、５．３７〜５．４３（１Ｈ、ｍ）、７．８２〜７．９７（１Ｈ、ｍ）、７．９８（２Ｈ、ｄ）、８．３８〜８．５０（１Ｈ、ｍ）、８．６３〜８．７５（３Ｈ、ｍ）、８．８４（１Ｈ、ｄ）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン・ジアステレオマーＡ（３−１５Ａ）［１−（２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］酢酸３ −８と３（Ｒ，Ｓ）−（４−フェネチル）−β−アラニン・メチルエステル・塩酸塩１２−４ａを、標準ペプチド法（ＢＯＰ）を用いて結合させた。メチルエステル生成物を加水分解し、３−１３の手順を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ）元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄・２．４５ＴＦＡ計算値：Ｃ、５０．１０；Ｈ、４．７０；Ｎ、５．８６実測値：Ｃ、５０．０７；Ｈ、４．７４：Ｎ、５．４６ＦＡＢＭＳｍ／ｚ＝４３８（ｍ＋１）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン・ジアステレオマーＢ（３−１５Ｂ）［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］酢酸３ −８と３（Ｒ，Ｓ）−（４−フェネチル）−β−アラニン・メチルエステル・塩酸塩１２−４ａを、標準ペプチド法（ＢＯＰ）を用いて結合させた。メチルエステル生成物を加水分解し、３−１３の手順を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．５４〜１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．９８（５Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．４７（２Ｈ、ｍ）、２．５７〜２．７４（４Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）、３．３５〜３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．６２〜３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．１６〜４．２７（１Ｈ、ｍ）、７．１２〜７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．９９（２Ｈ、ｄ）、８．６８（２Ｈ、ｄ）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３−エチニル−β−アラニン・ジアステレオマーＡ（３−１７Ａ）［１−（２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］酢酸３ −８と３−エチニル−β−アラニン・エチルエステル・塩酸塩（７−１０）を、標準ペプチド法（ＢＯＰ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、３−１３の手順を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩３− １７Ａとして得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ）元索分析；Ｃ₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄・０．８５Ｈ₂Ｏ・１．９５ＴＦＡ計算値：Ｃ、４６．２２；Ｈ、４．５１；Ｎ、７．０６実測値：Ｃ、４６．２２；Ｈ、４．５０；Ｎ、７．４６ＦＡＢＭＳｍ／ｚ＝３５８（ｍ＋１）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３−エチニル−β−アラニン・ジアステレオマーＢ（３−１７Ｂ）［１−（２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］酢酸と３−エチニル−β−アラニン・エチルエステル・塩酸塩を、標準ペプチド法（ＢＯＰ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩３−１７Ｂとして得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（ＳｉＯ₂、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．５３〜１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．８４〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．３７〜２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．５２（１Ｈ、ｄ）、２．５５〜２．６４（１Ｈ、ｍ）、２．６４〜２．７４（３Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｔ）、３．３３〜３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．６３〜３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．９４〜５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．９７（２Ｈ、ｄ）、８．７１（２Ｈ、ｄ）反応図式４（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルグリシン（４−３）（Ｒ）−フェニルグリシン（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）とジオキサン（３０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）のスラリーを冷却して０℃とし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温して室温とし、０．５時間後に追加の１ＮＮａＯＨ（７．５ｍＬ）を加えて溶液のｐＨを再度１０に調節した。１８時間後、溶液のｐＨを１ＮＮａＯＨで再度１０に調節し、追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．９ｇを追加した。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、分液した。水層を１０％ＫＨＳＯ₄でｐＨ４の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して、４−３を吸湿性白色固体として得た。Ｒｆ（９７：３：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．２８ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｄ、１Ｈ）、１．１（ｓ、９Ｈ）３−（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル（４−４）４−３（３．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を冷却して−１５℃とし、ＮＭＭ（１．３２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１．５６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。白色沈殿が形成した。反応液をジアゾメタン溶液で処理して、均質な黄色溶液を得た。反応液を昇温して室温として２０分間経過させ、アルゴンを吹き込み、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶かし、酢酸銀（０．９０４ｇ）のトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液で処理した。反応液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４−４を油状物として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．６８ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｂｓ、１Ｈ）、５．１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）３−（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル・塩酸塩（４−５）４−４（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を昇温して０℃とし、０．５時間経過させ、減圧下に濃縮して、４−５を黄色固体として得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．４１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．４２（ｓ、５Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）反応図式５２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−４−ピコリン（５−２）２−アミノ−４−ピコリン５−１（Aldrich、２０ｇ、０．１８５ｍｏｌ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４４ｇ、０．２ｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を還流させたものに３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液をさらに２時間還流し、冷却して室温とし、１８時間攪拌した。得られた溶液の溶媒留去を行い、ＣＨＣｌ₃およびＭｅＯＨを用いて残留物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル層の頂部に加えた。カラムをヘキサン１リットルで流し、次に１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって化合物を溶離して、５−２を白色固体として得た。Ｒｆ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ブロモメチルピリジン（５−３）５−２（１２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して −７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．１Ｍヘキサン溶液５５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）で処理して黄色溶液を得た。溶液を昇温して０℃とし、０．５時間経過させて、黄色懸濁液を得た。その懸濁液を再度冷却して−７８℃とし、大口径カニューレを用いて、断熱材を施し予め−７８℃まで冷却しておいた滴下漏斗に移し入れた。予め−１００℃に冷却しておいた臭化シアン（４９ｇ、４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を高攪拌したものに、懸濁液を滴下した。得られた黄橙赤色溶液を０．５時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ３００ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、１０％ＫＨＳＯ₄（３０ｍＬで２回）およびブラインで洗浄し、溶媒留去した。残留物をＣＨＣｌ₃およびＭｅＯＨでシリカゲルに吸収させ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配でクロマトグラフィーを行って、５−３を白色固体として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．４３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−シアノメチルピリジン（５−４）５−３（７．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液を、シアン化カリウム（１６．２ｇ、２４９ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（６０ｍＬ）溶液を一気に加えることで処理した。明赤色溶液を０．５時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を希ＮａＨＣＯ₃とＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配し、分液を行った。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂ で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。赤色残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−４をオフホワイト固体として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．２１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）２−Ｎ−Ｂｏｃアミノ−４−（２−アミノエチル）ピリジン（５−５）５−４（３．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（１４０ｍＬ）および濃アンモニア水（７０ｍＬ）スラリーにラネーニッケル（５０％／Ｈ₂Ｏ、３ｍＬ）を加え、パール装置で６０ｐｓｉにて水素化を行った。６時間後、溶液にアルゴンを吹き込み、ソルカ−フロックで濾過し、濃縮して、緑色油状物を得た。油状物について、ベンゼンおよびヘプタンと共沸を行い、クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）を行うことで、５−５を明黄色油状物として得た。Ｒｆ（２０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃；アンモニアで飽和）０．６７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）反応図式６３−（Ｓ）−アミノブチロラクトン塩酸塩（６−２）６−１（J.Chem.Soc.Chem.Comm.1987,p51；０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。反応液を昇温させて０℃とし、１時間経過させ、溶媒留去して、６−２を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５（ｂｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｂｓ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−ブチロラクトン（６−３）９−１（１．２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および６−２（０．２６４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をＥＤＣ（０．４３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃによってＨＯＢＴを溶離し、次にＥｔＯＡｃ、そして次に９７：１０：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）を行った。純度の低い生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、９５：５０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡのＣＨ₃ＣＮ溶液から８０−２０への勾配）とそれに続くカラムクロマトグラフィー（２５〜３５％イソプロパノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製することで、６−３を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．３〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｄｄ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．５（ｍ、５Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシ）酪酸（６−４）６−３（０．１５５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）懸濁液を２時間攪拌し、１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）を行って、６−４を吸湿性白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）反応図式７反応図式７（続き）Ｓ−３−ベンジルカルボキシ−３−ＢＯＣ−アミノプロパナール（７−２）７−１（Tet.Lett.1991，32(7)923；７．０７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液をオキサリルクロライド（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．８ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１７５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却したものに滴下した。１５分間攪拌後、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を昇温させて室温とし、Ｈ₂ＯおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。分液を行い、有機層を１０％ＫＨＳＯ₄およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、７− ２を無色油状物として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．３３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．６３（ｂｄ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）３−（Ｓ）−ＢＯＣ−アミノ−４−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチロラクトン（７ −３）７−２（２．９６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液を冷却して−２０℃とし、フェニルリチウム(３ＭＥｔ₂Ｏ溶液３．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)で処理した。反応液を昇温して室温とし、１８時間攪拌し、１０％ＨＣｌで反応停止し、Ｈ₂Ｏで希釈し、１Ｎ NaOH で中和した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、粗生成物を固体として得た。それをヘキサンで磨砕して、７−３をベンジルアルコールで汚染された白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．５（ｂｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂｓ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、２．５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチロラクトン塩酸塩（７− ４）７−３（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させ、昇温して０℃として０．５時間経過させ、濃縮して７−４を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．７（ｂｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル）ブチロラクトン（７−５）６−３の生成について記載の方法に従って化合物７−４を８−１に結合させて、７−５を吸湿性白色固体として得た。Ｒｆ（８０％アセトン／ヘキサン）０．２３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３（ｄ、２Ｈ）、７．４３〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、１．３〜１．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０〜１．５（ｍ、６Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル）酪酸（７−６）７−５（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ溶液をＬｉＯＨ（０．０２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）を行って、７−６を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．７２ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｔ、１Ｈ）、３．６（ｔ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）反応図式８［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピバロイルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−３）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（８−２、１．１０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かし、ＣｓＣＯ₃（１．０３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびピバリン酸クロロメチル（０．４１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を終夜攪拌後、追加のピバリン酸クロロメチル（０．４１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに２時間続けた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アルミナ、ＥｔＯＡｃから５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って油状物を得て、それをＥｔ₂Ｏに溶かした。ＴｓＯＨを加えてｐＨを酸性とし、エーテル層を傾斜法によって油状残留物から分け、残留物を追加のエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、塩８−３を白色の吸湿性固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０（ｂｒｓ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．７２（ＡＢｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ＡＢｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝６，２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜１．８５（ｍ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−４）酸８−２（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶かし、Ｃｓ₂ ＣＯ₃（９５９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルブロモアセトアミド（１．２５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで再度希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後、得られた油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、１．１当量のｐ−ＴｓＯＨ／Ｈ₂Ｏで処理し、濃縮して、８−４を吸湿性白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．３５（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．５３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．２１（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．２０（ｍ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．５５（ｍ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）Ｎ，Ｎ−ジエチルブロモアセトアミドは以下のようにして製造した。ジエチルアミン（１．５４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂７５ｍＬと次にブロモアセチルブロマイド（１．２９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｎ，Ｎ−ジエチルブロモアセトアミドを催涙性黄色油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．３０（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・イソブチリルプロピオレート・塩酸塩（８−５）酸８−２（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（３５５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃ （２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ中で混合した。５０℃で１６時間加熱後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、濃縮し、Ｅｔ₂Ｏ５ｍＬに溶かし、１ＭＨＣｌ／Ｅｔ₂ Ｏ１ｍＬを加え、濃縮し、ヘキサンで磨砕して、８−５を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．２２（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．６３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）反応図式９反応図式９（続き）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−３）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］酢酸（Ｒ）−キニニウム（ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２６７１、米国特許出願０８／３９１８５１号に記載）（９−１、５１７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル・塩酸塩（９−２）（２．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍＬ中−１０℃ にて混合し、ＥＤＣ（１．８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外した。終夜攪拌後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、アミド９−３を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４８（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．６０（ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、５Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン（９ −４）９−３（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５０％ＴＨＦ水溶液３ｍＬに溶かし、１ＮＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）によって、酸（９−４）を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．１８（シリカ、４０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３２（ｂｒｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、５Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．５５（ｍ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−５）９−３（１．９３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、反応液をＨ₂風船下に２日間攪拌した。セライト濾過後、濃縮を行って、９−５を黄色油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．８（シリカ、４５：１：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４９（ｄｄ、Ｊ＝４、２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５，２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ＡＢｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ＡＢｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン（９−６）エステル９−５（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１ＮＬｉＯＨ（３００μ Ｌ、０．３ｍｍｏｌ）の５０％ＴＨＦ水溶液（２ｍＬ）の溶液に加えた。２時間後、反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、２０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）、９−６を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ：０．２０（シリカ、２０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ＡＢｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５，４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５，７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．５７（ｍ、５Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］−アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−７）アミン９−５（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３８６μＬ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の溶液を０℃で攪拌し、それにエタンスルホニルクロライド（１８１μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却浴を外し、溶液を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃを希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９−７を無色油状物として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．１７（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｂｔ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｂｑ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］−アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン（９−８）９−７（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１ＮＮａＯＨ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で混合した。室温で１時間攪拌後、反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって精製して、９−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．３６（シリカ、１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｑｔ、Ｊ＝６，２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）反応図式１０反応図式１０（続き）４−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ピリジル）酪酸（１０−１）保護されたピコリン５−２（９０ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＮ₂下にＴＨＦ３Ｌに溶かし、冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、６７５ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間経過させ、得られた橙赤色懸濁液を冷却して−７８℃とした。３−ブロモプロピオン酸メチル（７９ｇ、０．４７ｍｏｌ）を２分間かけて加えた。１５分後、冷却浴を外し、混合物を昇温して−２０℃とし、その時点でＨＯＡｃ（６０ｍＬ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液で反応停止した。溶液をＥｔＯＡｃ２Ｌで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、それらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。合わせた有機層を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＨ１．５Ｌおよび１ＮＮａＯＨ１．５Ｌ（１．５ｍｏｌ）に溶かした。１時間後、反応液を１／３に濃縮し、ＥｔＯＡｃ４Ｌで希釈し、水層を除去した。水層のｐＨを１０％ＫＨＳＯ₄で４〜５とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｌで２回）。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、酸１０−１を黄色油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．６５（シリカ、２０：１：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（５重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）３−［４−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ピリジル）ブタノイル］−４（Ｓ） −ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０−２）酸１０−１（６６７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９７μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２ｍＬ中で混合し、冷却して−７８℃とし、ピバロイルクロライド（３１９μｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を昇温して０℃とし、１時間経過させ、冷却して−７８℃とした。第２のフラスコにおいて、４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４６４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．６４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。第２の溶液を第１の溶液に加え、混合液を０℃で１時間昇温させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１０−２を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．４１（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３，３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３，１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（５重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）３−［４−（２−アミノ−４−ピリジル）−２（Ｒ）−（２−シアノエチル）ブタノイル］−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０−３）Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）₄（２．１９ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）をＴｉＣｌ₄（１ＭのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、２２．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。１５分後、ＤＩＰＥＡ（５．５１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えたところ、溶液が深赤色に変色した。１０分間攪拌後、オキサゾリジノン１０−２（２．６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１時間後、アクリロニトリル（３．９０ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って、ニトリル１０−３を橙赤色ガムとして得た。ＴＬＣＲｆ０．１２（シリカ、ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３，３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３，１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン（１０− ４）ニトリル１０−３（９．４８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＮＨ₃で飽和させたｉ −ＰｒＯＨ２００ｍＬに溶かした。５％Ｒｈ／アルミナ（１０．６９ｇ）を加え、混合物をパール振盪器で、Ｈ₂圧５０ｐｓｉにて水素化した。３日後、反応混合物をセライト濾過し、ＮＨ₃で再度飽和させ、新鮮な５％Ｒｈ／アルミナ（３．００ｇ）で処理し、５０ｐｓｉでさらに１日間水素化した。セライト濾過後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂、次に１０％、２０％および３０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ラクタム１０−４を結晶黄色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．４８（シリカ、２０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）（３（Ｒ）−［２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）酢酸ｔ−ブチル（１０−５）ラクタム１０−４（２４６ｍｇ。１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３２ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とし、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２１８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を攪拌した懸濁液に加え、１時間後、水を加えることで反応を停止した。室温まで昇温した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、次に１０％から２０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行って、エステル１０−５を得た。ＴＬＣＲｆ０．５４（シリカ、１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｂｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）酢酸塩酸塩（１０−６）１０−５（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留トリフルオロ酢酸をトルエンで共沸にて除去した。油状固体を１ＮＨＣｌで希釈し、濃縮して、塩酸塩１０−６を得た。ＴＬＣＲｆ０．１（シリカ、３０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ７．６８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７３（Ｉ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、６Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−β−アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−７）１０−６（１１５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、β−アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１４０μ Ｌ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液を攪拌し、それに室温でＢＯＰ（２４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂と次に５％から１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、アミド１０−７を透明油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．６５（シリカ、１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１５，６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチック−β−アラニン（１０−８）エステル１０−７（７６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留トリフルオロ酢酸をトルエンで共沸的に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって、１０−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．１２（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｓ、２Ｈ）、３．４１（ｂｍ、４Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｂｍ、６Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−β−アラニン（１０−９）１０−６（１３０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、４−１（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１６０μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに室温でＢＯＰ（２７５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ₂Ｏ（３回）、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂と次に５％から１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、アミド１０−９を透明油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．４８（シリカ、１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２，３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｂｍ、３Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（１０−１０）エステル１０−９（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ３．５ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、反応液をＨ₂風船下に６時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって、１０−１０を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．２７（シリカ、６０％ＥｔＯＡＣ／１０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ７．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝７，１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）反応図式１１Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−ベンジル β−アラニン・エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（１１−２）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（７９６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液を冷却したもの（−１０℃）に、クロルギ酸イソブチル（０．４７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を冷却して０℃とし、ジアゾメタン（１１ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で処理した。０℃で２時間攪拌後、冷却浴を外し、アルゴンによる追い出しで過剰のジアゾメタンを除去した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。黄色固体を純粋エタノール（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および安息香酸銀（２０６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えたところ、激しくガスを発生した後に、反応混合物は黒変した。得られた混合物をシリカゲルで濃縮し、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、エチルエステルを白色ロウ状固体として得た。上記生成物（６５７ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、ＴＦＡ塩１１−２６５９ｍｇ（８８．２％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．３〜７．１（ｍ、５Ｈ）、５．０〜４．５（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒｔ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４，７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１４，１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニン（１１−４）［（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル］酢酸（Ｒ）−キニニウム（９−１）（４２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニンエチル・トリフルオロ酢酸塩１１−２（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４４０μ Ｌ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。溶離液を３％メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、アミドエステル１１−３を得た。１１−３（１２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し（ＴＬＣでモニタリング）、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨ７に調節した。混合物を濃縮し、溶離液をアセトニトリル−水（５０分間かけての０％から５０％への勾配溶離）を溶離液とするＣ−１８カラムでのＨＰＬＣを行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって１１−４を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ、５Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・１．５４ＴＦＡ・０．４８Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．５２；Ｈ、５．２２；Ｎ、６．９１実測値：Ｃ、５３．５３；Ｈ、５．２３；Ｎ、７．１２（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−２−クロロベンジル−β−アラニン（１１−５）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−クロロフェニルアラニンに代え、１１ −４について記載の方法に従って、［３（Ｒ）−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−２−クロロベンジル−β −アラニン（１１−５）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ、５Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₄・１．９４ＴＦＡ・０．２８Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、４．４９；Ｎ、６．１４実測値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、４．５０；Ｎ、６．３１（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−２−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−６）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フルオロフェニルアラニンに代え、１１−４について記載の方法に従って、［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−２−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−６）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．５８〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ、５Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₄・１．６４ＴＦＡ・０．９０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５０．８２；Ｈ、４．９２；Ｎ、６．５２実測値：Ｃ、５０．８１；Ｈ、４．９１；Ｎ、６．７１［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−７）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−３−フルオロフェニルアラニンに代え、１１−４について記載の方法に従って、［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−７）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１〜６．９（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．５８〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ、５Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₄・１．６４ＴＦＡ・０．６２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．２２；Ｈ、４．８７；Ｎ、６．５７実測値：Ｃ、５１．２３；Ｈ、４．８６；Ｎ、６．５９５−（４−フルオロフェニル）−２（Ｅ）−ペンタン酸エチル（１１−１０）３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸１１−８（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に、ＮＭＭ（１．１５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．６７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．５１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を水、塩酸（０．２Ｍ）、ブラインの順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、所望のアミドを無色透明油状物として得た。ＬＡＨ（１９２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍＬ）懸濁液を冷却したもの（−５５℃）に、上記のアミド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水エーテル溶液を、反応温度を−５０℃以下に維持しながら加えた。添加が終了した後、反応混合物を昇温させて５℃とし、次に再度冷却して−３５℃とした。硫酸水素カリウムの飽和水溶液（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、セライト層で濾過した。濾液を塩酸（０．２Ｍ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に濾液を濃縮して、アルデヒド１１−９を得た。上記アルデヒド（０．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２．２９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物をシリカゲルで濃縮し、溶離液を２：５酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を回収・濃縮することで、α， β−不飽和エステル１１−１００．７ｇを得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、３Ｈ）、５．８２（ｄｔ、Ｊ＝１５．６，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル β−アラニンエチル（１１−１１）（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルベンジルアミン（１．２４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を冷却したものに（０℃）、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、２．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた明赤色溶液を０℃で２０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。５−（４−フルオロフェニル）−２（Ｅ）−ペンタン酸エチル１１−１０（０．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。得られた黄色溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液６．５ｍＬによって反応停止した。そのエーテル系溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を１５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収・濃縮によって、所望のビスベンジルアラニンを無色透明油状物として得た。ビスベンジルアラニン（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素４４ｍｇおよびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、パール水素添加装置で水素ガス圧５０ｐｓｉの雰囲気に１７時間曝露した。得られた混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル β−アラニンエチル１１−１１を酢酸塩として定量的に得た。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］アセチル−３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル−β−アラニン（１１ −１２）３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル−β−アラニンエチル１１−１１を代わりに用いて、１１−４について記載の方法に従って、［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］アセチル−３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル−β−アラニン（１１−１２）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．２２〜１．７３（ｍ、９Ｈ）元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＦＮ₃Ｏ₄・１．２３ＴＦＡ・０．９５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、５．４５；Ｎ、６．８６実測値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、５．４５；Ｎ、６．８２［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン（１１−１３）３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸を代わりに用いて、１１−４および１１−１２について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン（１１−１３）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．４（ｍ、５Ｈ）、２．２２〜１．７３（ｍ、９Ｈ）元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆・１．３０ＴＦＡ・０．７６Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．３９；Ｈ、５．３０；Ｎ、６．５３実測値：Ｃ、５３．３８；Ｈ、５．２９；Ｎ、６．６０［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−４−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−１４）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−フルオロフェニルアラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１４を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−４−クロロベンジル−β−アラニン（１１−１５）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−４−クロロフェニルアラニンを代わりに用いて、１１ −４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１５を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３−（２−チエニルメチル）−β−アラニン（１１− １６）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−（２−チエニルメチル）−β−アラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１６を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３−ベンジルチエニル）−β−アラニン（１１−１７）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−（３−ベンゾチエニル）−β−アラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１７を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−（１−ナフチル）−β−アラニン（１１−１８）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−（１−ナフチル）−β−アラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１８を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニン（１１ −１９）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１ −１９を製造した。反応図式１２Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニンエチル（１２−２）Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−ホモフェニルアラニンを代わりに用いて、４−４について用いた方法と実質的に同様の方法に従って、１２−２を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝５，１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１５，７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニンエチル塩酸塩（１２−３）４−５について記載の方法に従って、１２−２のＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌガスで処理して、１２−３を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５，１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．３，１５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン− １−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニンエチルエステル（１２−４）ピリジン酸９−１（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および３（Ｒ）−［２− （フェニル）エチル］−β−アラニンエチル塩酸塩１２−３（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ；３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチル塩酸塩について前述の経路によって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニンから製造）を、ＨＯＢＴ（１６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃ Ｎ（１７６μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）とともに無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした。室温で１４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬで４回）、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）の順で洗浄し、ＮａＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてのフラッシュクロマトグラフィーによって、１２−４を無色ガラス状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン− １−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニントリフルオロ酢酸塩（１２−５）１２−４を、１ＮＬｉＯＨの水性メタノール溶液で加水分解し、分取逆相ＨＰＬＣによって単離し、酸１２−５をそれのＴＦＡ塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．８３（ｍ、６Ｈ）１２−５について用いた方法と実質的に同様の方法に従って、以下の化合物を製造した。３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］アセチル−３（Ｒ）−［２−（シクロヘキシル）エチル］−β−アラニン（１２−６） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．２０（ｍ、１２Ｈ）、１．０１（ｍ、６Ｈ）、６．２３（ｍ、２Ｈ）３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（メチルプロピル］−β−アラニン（１２−７） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝５，１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｍ、６Ｈ）３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−プロピル］−β−アラニン（１２−８） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝５，５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３−フェニルスルホニルメチル）−−アラニン（１２−９） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６〜７．６（ｍ、８Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）反応図式１３Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパルチル−α−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−β−ベンジルエステル（１３−２）クロロギ酸イソブチル（１．３６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、市販のＮ−Ｂｏｃ −Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステｒｙ（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．０８ｍＬ、０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−１５℃ に冷却したものに加えた。得られた混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、次に４ −メトキシフェネチルアミン（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を昇温させて室温とした。２．５時間後、沈殿したＮＭＭ塩酸塩を濾過によって除去し、得られた溶液の溶媒留去を行った。黄色残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄して１３−２を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）からの再結晶によって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）Ｌ−アスパルチル−α−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−β− ベンジルエステル（１３−３）１３−２の酢酸エチル溶液の脱保護を行い、０℃にて無水ＨＣｌガスで処理して、１３−３を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）３−（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン −１−イル］アセチル−（Ｓ）−アルバルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド・ベンジルエステル（１３−４）アミド１３−３を、６−４について記載の方法に従ってピリジン酸９−１に結合させて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％ＣＨ₃ＯＨ／酢酸エチル）によって１３−４を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．１５（ｍ、６Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ、６Ｈ）３−（Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−アルバルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド（１３−５）ベンジルエステル１３−４を５０％水性エタノール５０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）で処理した。混合物をＨ₂囲気下に１２時間攪拌し、セライト濾過し、濃縮して、１３−５を白色結晶固体として得た。融点＝２０３〜２０４℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．１５（ｍ、６Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ、６Ｈ）１３−５について使用した方法と実質的に類似の方法に従って、下記の化合物を製造した。３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−アルバルチル−α−［２−フェニル）エチル］アミド（１３−６）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−アルバルチル−α−［ビス−２−フェニル）エチル］アミド（１３−７）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−アルバルチル α−［Ｎ−メチル−Ｎ−２（フェニル）エチル］アミド（１３−８）反応図式１４反応図式１４（続き）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン（１４−２）Ｌ−アスパラギン（１０．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子および滴下漏斗を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ジオキサン５０ｍＬとともに、１Ｎ水酸化ナトリウム（１７０ｍＬ、１６６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を高攪撹拌しながら、それにｐ−トルエンスルホニルクロライド（１５．８８ｇ、８３．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、冷却して０℃とし、濃塩酸によってｐＨ２〜３の酸性とした。所望の生成物１４−２が、白色結晶固体（２０．３ｇ、９４％）として生成し、それを濾過によって回収した。ＴＬＣＲｆ＝０．５５（１０：０．１ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、８．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ，ｄ（重複）、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、３Ｈ）、６．８７（ｓ，ｂｒ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、Ｈ₂Ｏ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．０８，１５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．１１，１５．３８Ｈｚ、１Ｈ）２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸（１４ −３）水酸化ナトリウム（２１ｇ、５２５ｍｍｏｌ）の水溶液（水３００ｍＬ）を冷却したものに（−１５℃）、温度を０℃以下に維持するような速度で、臭素（５．０３ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間混合し、その次亜臭素酸ナトリウム溶液に、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン（１４−２）（２１．５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の１０％ＮａＯＨ（４０ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）を一気に加えた。この混合物を冷却しながら２０分間攪拌してから油浴に入れ、８０〜９０℃で４０分間加熱した。次に溶液を氷浴で冷却し、濃塩酸を滴下することでｐＨ７に調節した。得られた白色固体を減圧濾過によって単離し、真空乾燥機で乾燥して、１４ −３（１４．２ｇ、７３．６％）を得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４０（１０：０．１ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．２〜７．２（ｂｒ、２Ｈ、（ＮＨ、ＣＯＯＨ））、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７〜３．０（ｂｒ、２Ｈ、（ＮＨ₂、Ｈ₂Ｏ））、３．１２（ｑ、Ｊ＝４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．６４，１１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．５２，１１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４−４）１リットル耐圧瓶中、ジオキサン（１００ｍＬ）に酸１４−３（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を懸濁させた。瓶を冷却して−１５℃とし、イソブチレン（１００ｍＬ）をジオキサン中に濃縮させた。濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍＬ）を加え、瓶を密封し、室温で３６時間攪拌した。瓶を開け、過剰のイソブチレンを注意深く排気した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去して、１４− ４を白色結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル・塩酸塩（１４−５）１４−３（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール５０ｍＬに溶かした。軽い還流が起こるだけの速度でＨＣｌガスを導入した。３０分後、ガスの導入を停止し、溶液を２．５時間加熱還流し、溶媒留去し、残留物をエタノールから結晶化して、１４−５を白色結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル・トルエンスルホン酸塩（１４−６）１４−３（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、ベンジルアルコール（１０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３．８７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）とともに、無水ベンゼン１５０ｍＬに懸濁させた。ディーンスタークトラップで理論量の水が回収されるまで、混合物を還流させた（８．５時間）。得られた溶液を冷却し、無水エーテル１００ｍＬを加えて、１４−６を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン −１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸（１４−７）ピリジン酸９−１を、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて、アミン１４−４と結合させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次にＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：４）で処理することでｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱エステル化を行った。得られたＴＦＡ塩１４−７を分取ＨＰＬＣによって単離した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６〜３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．２（ｍ、６Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１〜１．８（ｍ、６Ｈ）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン −１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル（１４−８）１４−７に関して記載の方法に従って、９−１および１４−５から標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝４，１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝５，１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．４８（ｍ、５Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペロン−１ −イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル（１４−９）前記の方法に従って、９−１および１４−６から標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、７Ｈ）、４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．５（ｍ、５Ｈ）反応図式１５３（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチニルアゼチジノン（１５−２）攪拌子、低温温度計、アルゴン導入管および隔膜を取り付けた５００ｍＬの三頸丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびエチニルベンゼン（６０ｍｍｏｌ、６．１ｍＬ）を加えた。この溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（６０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液２４ｍＬ）を、温度を−５０℃ 以下に維持するような速度で注射器で加えた。添加が完了したら、溶液を３０分間熟成し、３（Ｒ，Ｓ）−ベンゾイルアゼチジノン（１５ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、温度を−６０℃以下に維持しながら、注射器でゆっくり加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間熟成し、昇温して０℃とした。０℃で飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加えることで反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液した。有機相をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過および溶媒の減圧除去によって、３（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチニルアゼチジノン（１５−２）を結晶固体として得た。それをそれ以上精製せずに段階Ｂで使用した。３−アミノ−５−フェニル−４−ペンチン酸エチル（１５−３）攪拌子および活栓を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、３−フェニルエチニルアゼチジノン（１５−２）（１０．５ｍｍｏｌ、１．８０ｇ）およびエタノール性ＨＣｌ（２．５Ｍ溶液１００ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。エタノール性ＨＣｌを減圧下に除去し、残留物を少量のＨ₂Ｏに溶かした。この溶液をＮａＨＣＯ₃溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液をアンモニア飽和ＣＨＣｌ₃とするシリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、１５−３を得た。３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸エチル（１５ −４）攪拌子およびアルゴン導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェニル−４−ペンチン酸（１０．２ｍｍｏｌ、２．２２ｇ）、Ｎ−［３（Ｒ）−［２−ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン −１−イル］酢酸（９−１）（１０．２ｍｍｏｌ、２．６８ｇ）、エチル−３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１０．２ｍｍｏｌ、２．０４ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．２ｍｍｏｌ、１．４４ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。固体が全て説けたら、トリエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１８．５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かした。この溶液をＮａＨＣＯ₃ 水溶液、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過、減圧下での溶媒除去によって、油状物４．３ｇを得た。これについて溶離液を５％２− プロパノール／ＣＨＣｌ₃とするシリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、１５−４を油状物として得た。３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸（１５−５）アルゴン導入管および攪拌子を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン −１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸エチル（１５−４）（８．２３ｍｍｏｌ、３．８０ｇ）、ＤＭＥ（６０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｍｏｌ、１Ｎ溶液３０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。反応液を１ＮＨＣｌで中和し、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、熱ＣＨ₃ＣＮ／アセトンの１：１混合液での磨砕を行い、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。この残留物について、溶離液を１２：１０：１：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ：ＮＨ₄ＯＨとするシリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、１５−５をアンモニウム塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ａｂＱ、２Ｈ、Ｊ＝１２，１６Ｈｚ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３５（ｓ、５Ｈ）、８．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６６（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−シクロプロピルエチニルプロパン酸（１５−６）エチニルベンゼンをエチニルシクロプロパンに代えて、１５−５について記載の方法と同様にして、３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−シクロプロピルエチニルプロパン酸１５−６を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ ０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（Ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（１−プロピニル）プロパン酸（１５− ７）エチニルベンゼンをプロピンに代えて、１５−５について記載の方法と同様にして、３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２ −ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（１−プロピニル）プロパン酸１５−７を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ １．５９〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．５４（ｍ、２Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸（１５−８）エチニルベンゼンを３，３−ジメチル−１−ブチンに代えて、１５−５について記載の方法と同様にして、３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４ −イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３，３− ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸（１５−８）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ １．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｍ、２Ｈ）反応図式１６反応図式１６（続き）３（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ａ）マロン酸（１．４５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を純粋ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、ＮＨ₄ＯＡｃ（１．２１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、２−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下に１８時間加熱還流した。溶液を冷却し、沈殿を減圧濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、風乾して、白色粉末を得た。沈殿のＥｔＯＨ溶液にＨＣｌガスを５分間通し、混合物を活栓にて密閉して１時間経過させた。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ｂ）原料として３−フルオロベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１６−１ａに記載の方法に従って、標題化合物を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ δ：７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．０３（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ｃ）原料として４−フルオロベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１６−１ａに記載の方法に従って、標題化合物を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ δ：７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル（１６−２ａ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ａ）を、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させて、逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）および凍結乾燥による精製後に、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・２．２５ＴＦＡ・０．２０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４９．５１；Ｈ、４．６０；Ｎ、５．８７実測値：Ｃ、４９．４９；Ｈ、４．５７；Ｎ、６．００ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４５６（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ａ）エステル１６−２ａをメタノール中ＬｉＯＨ水溶液を用いて加水分解し、溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）を用いた粗生成物の精製および最初に溶出した物質の回収によって、凍結乾燥後に標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．７５ＴＦＡ・０．４０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５０．１９；Ｈ、４．５４；Ｎ、６．６３実測値：Ｃ、５０．１７；Ｈ、４．５０；Ｎ、６．９０ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（ｍ＋Ｉ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（１−ピリジル）エチル−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ａ）エステル１６−２ａをメタノール中ＬｉＯＨ水溶液を用いて加水分解し、溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）を用いた粗生成物の精製および２番目に溶出した物質の回収によって、凍結乾燥後に標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．８０ＴＦＡ計算値：Ｃ、５０．５０；Ｈ、４．４３；Ｎ、６．６４実測値：Ｃ、５０．４９；Ｈ、４：４０；Ｎ、６．８７ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル−β−アラニンエチルエステル：ジアステレオマーＡ（１６−６ａ）酸１６−４ａを純粋ＥｔＯＨに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に５分間吹き込んだ。溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）を用いた粗生成物の精製によって、凍結乾燥後に標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ δ：８．６８（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｔ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．６２ＴＦＡ・１．１０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．３９；Ｈ、５．１６；Ｎ、６．３７実測値：Ｃ、５１．３９；Ｈ、５．１６；Ｎ、６．３８Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ｂ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ｂ）を、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、１６−４ａについての方法を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．９０ＴＦＡ・１．０５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４８．５５；Ｈ、４．５６；Ｎ、６．３４実測値：Ｃ、４８．５４；Ｈ、４．５１；Ｎ、６．５５ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル］エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−βアラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ｂ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩を、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、１６−５ａについての方法を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．７５ＴＦＡ・０．８５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４９．５５；Ｈ、４．６２；Ｎ、６．５４実測値：Ｃ、４９．５４；Ｈ、４．６４；Ｎ、６．８５Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ｃ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩１６−１ｃを、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、１６−４ａについての方法を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．６０ＴＦＡ・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５０．４８；Ｈ、４．７１；Ｎ、６．７４実測値：Ｃ、５０．４６；Ｈ、４．６６；Ｎ、６．８５ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ｃ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩を、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、１６−５ａについての方法を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．５５ＴＦＡ・１．５０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４９．６６；Ｈ、４．８８；Ｎ、６．６６実測値：Ｃ、４９．５９；Ｈ、４．５２；Ｎ、７．０５ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル：ジアステレオマーＡ（１６−６ｂ）１６−６ａの方法に従って、実施例１６−４ｂの酸を標題化合物に変換した。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・２．２０ＴＦＡ・１．２５ＣＨ₃ＣＮ計算値：Ｃ、５０．５７；Ｈ、４．７８；Ｎ、７．８６実測値：Ｃ、５０．５８；Ｈ、５．０２；Ｎ、７．８８ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４５６（Ｍ＋１）反応図式１７反応図式１７（続き）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１７−２）９−１（０．３９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１７−１（０．４０１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＮＭＭ（０．６０７ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．３４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間の攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏから１％ＴＦＡへの勾配）によって精製した。イオン交換樹脂（Bio-Rad AG 3-X4 樹脂、Ｃｌ~型）でさらに処理し、凍結乾燥することで、所望のエチルエステル塩酸塩（１７−２）を得た。元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄＋２ＨＣｌ＋Ｈ₂Ｏ＋１／４ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５４．４４；Ｈ、６．５８；Ｎ、１０．１６実測値：Ｃ、５４．３５；Ｈ、６．４７；Ｎ、９．９０ ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ０．９２〜１．１２（３Ｈ、ｍ）、１．４４〜２．０６（６Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．９８（４Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．６５（３Ｈ、ｍ）、３．８０〜４．０６（４＋Ｈ、ｍ）、５．２８〜５．３９（１Ｈ、ｍ）、７．６６〜７．９０（３Ｈ、ｍ）、８．３４〜８．６８（５Ｈ、ｍ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１７−３）１７−２の遊離塩基（１．２ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．１５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１：１：１）（２０ｍＬ）溶液で２４時間処理した。溶媒を除去し、残留物をＨ₂Ｏに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（D elta-Pak^TMＣ―１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。凍結乾燥によって標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄＋２．５ＣＦ₃ＣＯＯＨ計算値：Ｃ、４６．６２；Ｈ、４．１３；Ｎ、８．０６実測値：Ｃ、２６．２５；Ｈ、４．２０；Ｎ、８．４４ ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ １．６６〜２．１８（６Ｈ、ｍ）、２．３６〜２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．１２（４Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．９２〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、５．３８〜５．５２（１Ｈ、ｍ）、７．９０〜８．０７（３Ｈ、ｍ）、８．５４〜８．６４（１Ｈ、ｄ）、８．６６〜８．８０（３Ｈ、ｍ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［３−Ｒ−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステル（１７ −５）３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステル・２塩酸塩１７− ４（Rico et al.，J.Org.Chem.，1993，58，7648）を原料として、１７−２の場合と同様の方法で、標題化合物１７−５を製造した。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１） ¹ＨＮＭＲ（２塩酸塩）（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ １．１７〜１．２９（３Ｈ、ｔ）、１．６４〜２．２８（６Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１０（４Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．９２〜４．２２（４Ｈ、ｍ）、５．４０〜５．５４（１Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．１２（３Ｈ、ｍ）、８．６４〜８．９６（５Ｈ、ｍ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１７−６）標題化合物を１７−３の場合と類似の方法に従って製造し、逆相ＨＰＬＣ（De lta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏから０．１％ＴＦＡへの勾配）および凍結乾燥によって精製して、ビスＴＦＡ塩１７−６を得た。元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄＋２．５ＣＦ₃ＣＯＯＨ＋Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４５．４５；Ｈ、４．３１；Ｎ、７．８５実測値：Ｃ、４５．５９；Ｈ、４．０３；Ｎ、７．８１ ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ １．６５〜２．２６（６Ｈ、ｍ）、２．３８〜２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９２〜３．０９（４Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．９０〜４．２１（２Ｈ、ｄｄ）、５．３８〜５．５５（１Ｈ、ｍ）、７．９０〜８．０９（３Ｈ）、８．５２〜８．６０（１Ｈ、ｄ）、８．６６〜８．９１（４Ｈ、ｍ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・ピバロイルオキシメチルエステル（１７−７）１７−６の２塩酸塩（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、ピバリン酸クロロメチル（０．１５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応液をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）および凍結乾燥によって精製して、１７−７を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ０．９８（９Ｈ、ｓ）、１．４５〜２．０５（６Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．９６〜３．０８（２Ｈ、ｄ）、３．１０〜３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．８０〜４．０２（２Ｈ、ｑ）、５．３０〜５．４２（１Ｈ、ｍ）、５．５８（２Ｈ、ｓ）、７．６８〜７．７８（２Ｈ、ｄ）、７．８６〜７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．４０〜８．５０（３Ｈ、ｍ）、８．５２〜８．６０（１Ｈ、ｄ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルエステル・２塩酸塩（１７−８）１７−７の２塩酸塩（０．１４５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１．９５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で５分間攪拌し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．０９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を終夜攪拌する。反応液をＣＨ₃ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、無機物を濾去し、濾液を濃縮して粘稠残留物を得る。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ９２．５＝７．５）によって、純粋な遊離塩基を得た。Ｒｆ＝０．５２（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９：１）。遊離塩基のＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌ／エーテルで処理して、２塩酸塩１７−８を得た。元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅＋２．５ＨＣｌ＋２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、６．７４；Ｎ、１０．７６実測値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．２６ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８２〜０．９２（３Ｈ、ｂ）、０．９２〜１．０６（３Ｈ、ｔ）、１．４５〜２．０４（６Ｈ、ｍ）、２．２２〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．８５（２Ｈ、ｔ）、３．００〜３．４２（８Ｈ、ｍ）、３．８０〜４．００（２Ｈ、ｑ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、５．２８〜５．４０（１Ｈ、ｔ）、７．６８〜７．８４（３Ｈ、ｍ）、８．２８〜８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．４０〜８．４６（２Ｈ、ｄ）、８．４６〜８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・２塩酸塩（１７−９）１７−６（０．２９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、それにＣｓ₂ＣＯ₃（０．３９１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、（０．４９４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で７時間加熱した。反応液をＣＨ₃ＣＮ（１００ｍＬ）で希釈し、無機物を濾去し、濾液を濃縮して粘稠残留物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃− ＭｅＯＨ９５：５）によって、純粋な遊離塩基を得た。Ｒｆ＝０．２４（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９５：５）。遊離塩基のＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌ／エーテルで０℃にて処理して、２塩酸塩１７−９を得た。元素分析；Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆＋２．５ＨＣｌ＋Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．７７；Ｈ、６．６１；Ｎ、８．６５実測値：Ｃ、５４．０５；Ｈ、６．４７；Ｎ、８．３９ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８６〜１．００（６Ｈ、ｍ）、１．０４〜１．１５（３Ｈ、ｍ）、１．６４〜２．５４（１０Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１８（４Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．９０〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、５．４０〜５．５６（１Ｈ、ｍ）、６．５４〜６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．１（３Ｈ、ｍ）、８．５８〜８．９５（５−６Ｈ、ｍ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−βアラニン・エチルエステル（１７−１１）９−１および１７−１０（ＥＰ５４２７０８に記載）を用いて、化合物１７ −２の場合と同様にして、標題化合物１７−１１を製造した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９７：３）によって、純粋な遊離塩基を得た。Ｒｆ＝０．３５（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９５：５）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１９〜１．３３（３Ｈ、ｍ）、１．６０〜２．０（５Ｈ、ｍ）、２．１７〜２．４７（３Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．８２（４Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．８６〜４．２４（４Ｈ、ｍ）、５．０２〜５．１２（１Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、８．４５〜８．５４（２Ｈ、ｄ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル］エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−β−アラニン（１７−１２）化合物１７−３の場合と同様にして、標題化合物１７−１２を製造した。残留物について、逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）および凍結乾燥によって精製して、移動速度の大きい標題化合物のジアステレオマーのＴＦＡ塩を得た。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ＋１） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．６８〜２．３０（６Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．６４〜２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．９６〜３．１４（２Ｈ、ｂｔ）、３．２８〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．８８〜４．１８（２Ｈ、ｄｄ）、４．９５〜５．０６（１Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．０５（３Ｈ、ｄ）、８．６７〜８．８０（２Ｈ、ｄ）反応図式１８（２−ピペリドン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８−２）ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かしたＮ−トリメチルシリル−２−ピリドン（Hua et al.，J.Org.Chem.，1990，55，3682）（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）（１８− １）をアルゴン下に冷却して−７８℃とし、ＬＤＡ（１．５Ｍヘキサン；８６ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）で処理した。３０分後、溶液を昇温して−４５℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して−７８℃とし、そこでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を酸性とした。混合物を昇温させて室温とし、２．５時間攪拌してから、１ＮＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに投入した。ＥｔＯＡｃで抽出後（３回）、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去して、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を淡黄色固体（９．６ｇ）として得た。Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル；１５％アセトン／ＥｔＯＡｃ）。｛１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８−３）１８−２（１．３３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却したものを攪拌し、それにＬｉＨＭＤＳ（１．１当量、１．０Ｍ＝ＴＨＦ溶液６ｍＬ）を加えた。混合物を４５分間かけて昇温して−４０℃とし、冷却して−７０℃とし、１，４−ジブロモブタン（２．０当量＝１．５ｍＬ）を加えた。反応液を昇温して６０℃とした。２０時間後、イミダゾール（４．０当量＝１．７ｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ₂Ｏで２回、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、橙赤色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、１８−３３００ｍｇを油状物として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＳｉＯ₂、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４８〜１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．５９〜１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．８２〜２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．９２〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．４６〜２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．７９（１Ｈ、ｍ）、３．１４〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．４６（２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｔ）、６．９｛１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル｝酢酸（１８−４）ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（１８−３）を、−７８℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを用いて、酸に変換した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ Delta-PakＣ−１８カラム、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）を用いて精製した。標題化合物１８−４１４０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４５（ＳｉＯ₂、１０・０．５・０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．５５〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．７０〜２．０１（６Ｈ、ｍ）、２．５８〜２．７９（３Ｈ、ｍ）、３．２１〜３．４６（３Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．６７（１Ｈ、ｍ）、４．２４〜４．３８（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル（１８ −５）酸１７−４（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、標準的なＥＤＣ／ＨＯＢＴ条件下に１８−４（１当量、１１５ｍｇ）と結合させた。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ₂、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物１８−５を固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．２１（ＳｉＯ₂、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１５（３Ｈ、ｔ）、１．３７〜１．５２（６Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５９〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．８２〜２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．１６〜３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．２９〜３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．６１〜３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．９４〜４．１５（４Ｈ、ｍ）、５．３９〜５．５１（１Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、７．６１〜７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｍ）、８．５６〜８．６４（１Ｈ、ｄｄ）Ｎ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１８−６）１８−５（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／３ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに１ＮＮａＯＨ（３．０９当量、０．７８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製して、１８−６をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４８（ＳｉＯ₂、１０−０．５−０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₂ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．３７（１Ｈ、ｍ）、１．４９〜１．７０（３Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．９６（５Ｈ、ｍ）、２．４９〜２．７６（４Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．３４〜３．４４（２Ｈ、ｍ）、４．２１４．３６（２Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｔ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．７６〜７．８３（１Ｈ、ｍ）、８．２８〜８．３８（１Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．８８（１Ｈ、ｄｄ）、８．９３（１Ｈ、ｄ）反応図式１９反応図式１９（続き）［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−４）１９−１（１６ｇ、４１．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、１：１）溶液に、７８℃でオゾン（ガス）を、青色が消えなくなるまで吹き込んだ。−７８℃で１０分間攪拌後、反応液にアルゴンを吹き込んで、過剰のオゾンを除去した。ＤＭＳ（２当量、０．２７ｍＬ）を加えてから、冷却浴を外した。室温で１時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃで取り、Ｈ₂ Ｏで洗浄し（５回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に濃縮して、粗アルデヒド（ＩＩ）１７．２ｇを油状物として得た。１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（４．１３ｍｍｏｌ、０．４９ｍＬ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶かし、ＨＯＡｃとＥｔ₃Ｎを用いてｐＨを約６に調節した。粉砕・乾燥した４Åモレキュラーシーブスを加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、アルデヒド（ＩＩ）（１．７２ｇ、１．０当量）の溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、２０時間後にセライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、１９−４を油状物として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．３８（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、１．６４〜１．８７（３Ｈ、ｍ）、１．８８〜１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．３３〜２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．８６（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．３４〜３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．６８〜３．８１（１Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．１６（２Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ）−イル］酢酸（１９−５）ｔ−ブチルエステル（Ｉ）（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを用いて酸に変換した。溶媒を減圧下に除去して、１９−５を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．７１〜１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．９１〜２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．５６〜２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．７７〜２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．１４〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．５９〜３．６２（１Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｔ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｍ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ） −イル］アセチル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（１９−７）標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて、酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を３（Ｒ）−（２−フェネチル）− β−アラニンメチルエステル塩酸塩（１２−４ａ）と結合させた。メチルエステル生成物１９−６を１ＮＮａＯＨのＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液を用いて加水分解した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂ Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。標題化合物１９−７をトリフルオロ酢酸塩として回収した。ＴＬＣＲｆ＝０．６３（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．６７〜１．８６（６Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０８〜２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．５１〜２．７１（５Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．８５（１Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．８０（１Ｈ、ｍ）、４．１４〜４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．３０（２Ｈ、ｔ）、７．０５〜７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）反応図式２０反応図式２０（続き）反応図式２０（続き）２−［２−（４−ピリジル）エチル］アミノ−ニトロベンゼン（２０−１）２−１（６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）およびｏ−フルオロニトロベンゼン（Aldr ich、５．２ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）の水溶液（水５９ｍＬ）をＮａ₂ＣＯ₃（１５．６ｇ、０．１４７ｍｏｌ）で処理し、１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ１６０ｍＬで希釈し、６０℃で１８時間加熱した。均一溶液を、溶液がｐＨ２〜３となるまで１０％ＫＨＳＯ₄で希釈し、エーテルを加え、分液を行った。水層をさらに２回エーテルで洗浄し、ＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性とし、ＣＨＣｌ₃で抽出した。ＣＨＣｌ₃層を合わせ、ブラインで洗浄し、溶媒留去して、２０−１を褐色固体として得た。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．７５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５６（２ｓ、２Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．２（２ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）２−［２−（４−ピリジル）エチル］アミノアニリン（２０−２）２０−１（５．５６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）および風船圧の水素ガスで３．５時間処理したところ、最初黄色であった色が無色となった。反応液をソルカフロックで濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、濾液の溶媒留去を行って、２０−２を空気に感受性の淡褐色固体として得た。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．６５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５２（２ｓ、２Ｈ）、７．１６（２ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］ベンズイミダゾロン（２０−３）２０−２（４．６１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液をアルゴン下にカルボニルジイミダゾール（１７．６ｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１８時間攪拌し、水１００ｍＬで希釈し、３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルに吸収させてクロマトグラフィー（７５％アセトン／ヘキサンから１００％アセトンへの勾配）を行って、２０−３をイミダゾールとの混合物として得た。その粗生成物について１０％イソプロパノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で再度クロマトグラフィーを行って、純粋な２０−３を黄色油状固体として得た。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．３４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．３３（２ｓ、２Ｈ）、７．２４（２ｓ、２Ｈ）、７．０（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｎ’−（２−ｔ−ブチルアセチル）−ベンズイミダゾロン（２０−４）２０−３（３．５５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ（ＴＭＳ）₂（１６．３ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加え、溶液を４５分間攪拌し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。Ｈ₂Ｏによって反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％アセトン／ヘキサン）を行って、２０−４を油状黄色固体として得た。Ｒｆ（６０％アセトン／ヘキサンから１００％ヘキサンへの勾配）０．４３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｎ’−（２−アセチル）−ベンズイミダゾロン（２０−５）２０−４（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）懸濁液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。得られた均一溶液を昇温させて０℃とし、２時間経過させ、室温として２時間経過させた。白色沈殿が生成した。反応液を濃縮して、２０−５を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４（２ｓ、２Ｈ）、７．６３（２ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．０（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（２０− ６）２０−５（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−１（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液をＢＯＰ試薬（１．７９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、７５％アセトン／ヘキサンから１００％アセトンへの勾配溶離）、２０−６を透明油状物として得た。Ｒｆ（７０％アセトン／ヘキサン）０．３７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４６（２ｓ、２Ｈ）、７．３（ｍ、４Ｈ）、７．１３（２ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．４〜４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（２０−７）２０−６（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、水素を充填した風船下の条件とした。２時間後、反応液をソルカ−フロックで濾過し、ケーキを９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（４９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）、２０−７を白色固体として得た。Ｒｆ（４９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．２９ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ ８．１２（２ｓ、２Ｈ）、７．０（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）反応図式２１ α−フルオロ−β−アラニン（Ｄ，Ｌ）−ｎ−プロピル（２１−２）２１−１（American Tokyo Kasei、０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１０ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。反応液を１８時間攪拌し、再度冷却して０℃とし、ＨＣｌで再度飽和させ、さらに１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、２１−２を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．５１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ５．３８（ｄｄ、０．５Ｈ）、５．２５（ｄｄ、０．５Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９８（５、３Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸プロピルエステル（２１−３）９−１（２．５２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および（α−フルオロ−β−アラニン（Ｄ，Ｌ）−プロピル）（０．６０２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１００％アセトン）、トリフルオロ酢酸で処理し、凍結乾燥して、２１−３を白色固体として得た。Ｒｆ（１００％アセトン）０．５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６（２ｓ、２Ｈ）、７．８８（２ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、０．５Ｈ）、４．９（ｍ、０．５Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．０〜１．７（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸（２１−４）２１−３（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ、次に９８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）を行って、２１−４を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．５７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３（２ｓ、２Ｈ）、７．８（２ｓ、２Ｈ）、４．８（ｄｄ、０．５Ｈ）、４．６８（ｄｄ、０．５Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｄ、１Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、１Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．５（ｍ、６Ｈ）実施例２２錠剤の製剤活性化合物（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチック−β−アラニンをそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含む錠剤を以下に示すように製造する。活性化合物２５〜１００ｍｇを含有する投与用錠剤活性成分全て、セルロースおよび一部のコーンスターチを混和し、顆粒化して１０％コーンスターチペーストとする。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合する。得られた顆粒を打錠して、１錠当たりそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含有する錠剤を得る。実施例２３静脈投与用製剤上記の活性化合物の静脈投与用製剤は以下のように製剤する。活性化合物０．５〜１０．０ｍｇクエン酸ナトリウム５〜５０ｍｇクエン酸１〜１５ｍｇ塩化ナトリウム１〜８ｍｇ注射用水（ＵＳＰ）１リットルまでの残量上記の量を用いて、予め調製した塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの注射用水溶液に、活性化合物を室温で溶かす（ＵＳＰ、United State s Pharmacopeial Conventio，Inc.，Rockville，Maryland 出版の１９９５年度米国薬局方／国民医薬品集の１６３６頁、著作権１９９４）。実施例２４静脈注射用製剤（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチック−β−アラニン、クエン酸緩衝液および塩化ナトリウムを用いて、室温で医薬組成物を製造して、濃度０．２５ｍｇ／ｍＬとした。水８００ｇを標準的な医薬混合容器に入れた。（３（Ｒ）−［（２−アミノ− ４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチック−β−アラニン０．２５ｇをその水に溶かした。クエン酸ナトリウム２．７ｇおよびクエン酸０．１６ｇを加えて、最終的なクエン酸化合物濃度を１０ｍＭとした。塩化ナトリウム８ｇを加えた。水２００ｇを加えて、成分濃度を所望のものとした。得られた水系製剤の濃度は以下の通りであった。成分量（３（Ｒ）−［（２−アミノ− ４−ピリジル）エチル］−２− ０．２５ｍｇ／ｍＬピペリドン−１−イル）アセチック− β−アラニンクエン酸緩衝液１０ｍＭ塩化ナトリウム８ｍｇ／ｍＬ最終濃厚製剤を３０〜４０℃で標準的なＵＳＰＩ型ホウケイ酸ガラス容器に保存する。化合物投与の前に、濃厚製剤を４：１の比で希釈して、最終濃度０．０５ｍｇ／ｍＬとし、輸液バッグに移し入れる。治療投与本発明の化合物は、ヒトまたは哺乳動物の血小板の凝集もしくは付着の阻害が望まれる患者に投与することができる。本発明の化合物は血小板凝集阻害に有用であり、動脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管の手術（動脈移植片、頸動脈血管内膜切除術）および心血管術において利用可能である。凝集した血小板は血栓および血栓塞栓を生じる可能性がある。本発明の化合物をこれらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止することができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Fibrinogen receptor antagonist Background of the Invention The present invention relates to the regulation of cell adhesion and the binding of fibrinogen and other proteins to platelets. Of platelet binding, specificity of platelets to the gp IIb / IIIa fibrinogen receptor site It relates to the inhibition of dynamic aggregation. Fibrinogen is a glycoprotein present in plasma. Thus, it is involved in platelet aggregation and fibrin formation. Platelets are the blood of all mammals And is also involved in blood coagulation. With fibrinogen Interaction with the IIb / IIIa receptor site is essential for normal platelet function It is known that there is. If a blood vessel is damaged by injury or other causes, platelets may break on the subendothelial surface. Adhere to. The adhered platelets then release bioactive components and aggregates. Coagulation The collection consists of specific platelet membranes of agonists such as thrombin, epinephrine or ADP. Initiated by binding to the receptor. Potential on platelet surface due to agonist stimulation Exposed fibrinogen receptor exposes fibrinogen to glycoprotein Binds to the quality IIb / IIIa receptor complex. Using natural and synthetic peptides to elucidate the mechanisms of adhesion and platelet aggregation Efforts have been made. For example, Rouslahti and Pierschb acher, Science, 238, 491-497 (1987)) are fibronectin and vitronectin. , Osteopontin, collagens, thrombospondin, wire Exist in extracellular matrix and blood, such as Jiagen and von Willebrand factor It describes an adhesive protein. These proteins are derived from their glycoprotein IIb / I Arginine-glycine-alparagine which is a tripeptide as a IIa recognition site It has an acid (RGD). Including arginine-glycine-aspartic acid Tripeptides are heterodimeric proteins with subunits that connect the two membranes. Recognized by at least one of certain structurally related receptor integrins It is. The authors report the conformation of the tripeptide sequence in individual proteins. States that recognition may be essential for recognition specificity. Sheresh (Cheresh, Proc. Nat'l Acad. Sci.U.S.A., 84, 6471-6475, (1987 )) Is structurally IIb / III on platelets a. Similar to the complex, but originated by human endothelial cells that differ antigenically and functionally. Describes the Arg-Gly-Asp-directed adhesion receptors that appear. This Receptors for fibrinogen, von Willebrand factor and vitronectin Directly involved in skin cell adhesion. Pierschbacher and Rouslahti J. of Biol. Chem., 262 (36), 17294-17298 (1987)) describe that Arg-Gly-As is used for recognition and binding of receptors. Only the p-sequence is a sufficient signal, thus the conformation of the tripeptide sequence He hypothesizes that it may be a determinant. Manufacture of various synthetic peptides Thus, the authors assume that enantiomeric substitutions or additions to the sequence The affected stereochemical conformation of Arg-Gly-Asp is It has been concluded that Gand interactions are greatly affected. The authors Furthermore, decaying by the formation of a disulfide bridge between the non-terminal residues Pen and Cys Peptide cyclization causes peptide to inhibit adhesion to fibronectin This indicates that the effect decreases. The same authors also added fibronecti, which retained adhesion-promoting activity. (Proc Nat'l Acad.). Sci.U.S.A., 81, 5985-5988 (1984)). Peptides having a tetrapeptide recognition site Are described in U.S. Pat. Nos. 4,589,881 and 4,614,517. H Many large polypeptide fragments in the cell-binding domain of ibronectin are associated with cellular contacts. (See, for example, US Pat. Nos. 4,517,686, 4,661,111, and 45) No. 78079). Ruggeri et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A., 83, 5708-5712 (19 86)) is an asparagine of RGD that inhibits RGD and fibrinogen binding to platelets. A series of syntheses designed to be 16 residues long with valine attached to the acid residues Synthetic peptides (Koczewiak et al., Biochem. 23, 1767-1774 (198 4); Ginsberg et al., J. Biol. Chem. 260 (7), 3931-3936 (1985); Haverstick et. al., Blood 66 (4), 946-952 (1985)). Other inhibitors are disclosed in European Patent Application 27 Nos. 5,748,298 and 298,820. Many low molecular weight polypeptide factors have been isolated from snake venom. Those factors Clearly have a high affinity for the gp IIb / IIIa complex. For example, Huang et al., J. Biol. Chem., 262, 16157-16163 (1987); Huang et al., Biochemistry, 28, 66. 1-666 (1989)) is a 72 amino acid polypeptide containing an RGD subunit. Describes the primary structure of the snake venom trigramin. gp Another compound with high affinity for the IIb / IIIa complex is There is a statin (Echistatin). This polypeptide has 49 amino acids , RGD subunit and various disulfide bridges (Gan et al., J. Biol. Ch. em., 263, 19827-19832 (1988)) (Dennis et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 87. , 2471-2475 (1989)). However, those snake venom factors are To other types of adhesive protein receptors, including immunoreceptors and fibronectin receptors Gp IIb / IIIa complex selective because of its high affinity for Absent. Double or inhibit the cell adhesion promoting effect of fibronectin and vitronectin Tripeptide sequence Arg-Gly-Asp is present in certain possible polypeptides It is known that the tripeptide sequence Arg-Gly-Asp has an activity Low. Currently, how other amino acids linked to this sequence affect binding specificity. Little is known about the effect. USA No. 5,023,233 discloses a platelet aggregation inhibitor having the sequence Arg-Gly-Asp. Small cyclic hexapeptides useful as harmful agents are disclosed. US Patent 503 No. 7808 includes fibrinogen and / or extracellular matrix proteins and platelet gp IIb Is believed to act by antagonizing the interaction between the A / IIIa receptor The use of platelet aggregation inhibitors having an indolyl skeleton has been disclosed. US special No. 5037808 discloses a guanidinium containing an Asp residue that inhibits platelet aggregation. Nopeptidomimetic compounds are disclosed. WO 9014103 has anti- Body-polypeptide conjugate, wherein the polypeptide is Arg-Gly-Asp ( The use of a conjugate having an RGD) sequence is disclosed. WO 911458 discloses that a proline residue which is a platelet aggregation inhibitor has a side chain. The use of large cyclic peptides extending in length is disclosed. WO 91013 No. 31 includes a tripeptide sequence Arg-Gly-Asp and a thioether Small cyclic platelet aggregation inhibitor is a synthetic cyclic pentapeptide with a bond disclosed Have been. U.S. Pat. No. 5,501,405 also discloses platelet aggregation and mammalian blood. And peptides that inhibit thrombus formation N-amidino-piperidine-3-carboxylglycyl-L-aspartyl-L -The use of pseudopeptides such as valine is disclosed. EP 445796 No. includes linear compounds that may have intramolecular piperazine or piperidine derivatives Is disclosed. EP 437367 describes a linear polypeptide fibrinogen receptor Body antagonists have been disclosed. U.S. Pat. No. 5,256,812 includes R¹-A- (W)_a -X- (CH_Two)_b-(Y)_c-BZ-COOR (wherein, R¹Is the guanidizino part Or Amidino moieties, wherein A and B are specific monosubstituted aryl moieties. Or selected from heterocyclic moieties). Inhibition of platelet binding by fibrinogen may inhibit platelet aggregation Although a number of compounds or peptide analogs are known, the present invention Is useful for the reasons described herein. It is intended to provide a fibrinogen receptor antagonist. Many very serious diseases and disorders The harm is associated with hyperthrombotic complications causing intravascular thrombosis and embolism. Myocardial infarction, graduation Novel and effective fibrin due to medium, phlebitis and many other serious conditions Proto-receptor antagonist is necessary.Summary of the Invention The fibrinogen receptor antagonist of the present invention has a structure of the following formula: XYABJ And pharmaceutically acceptable salts thereof, for example, having the following structure: The compounds of the present invention inhibit fibrinogen binding to platelets and aggregate platelets Useful for inhibition. The above compounds are used in the method of acting on fibrinogen receptors. Thus, a therapeutically effective but non-toxic amount of such a compound is administered to a mammal, preferably Can be used in a method comprising the step of administering to a human. Another of the present invention Is characterized by a pharmaceutically acceptable carrier and an effective but non-toxic dispersion in it A pharmaceutical composition containing an amount of such a compound. The present invention further provides Platelets in things Drugs that inhibit blood coagulation, drugs that prevent thrombotic thrombosis, prevent thromboembolism A compound or a compound thereof according to claim 1 in the manufacture of a medicament or a medicament for preventing reocclusion. And pharmaceutically acceptable salts thereof.Detailed description of the invention A fibrinogen receptor antagonist compound of Formula 1 inhibits fibrinogen binding to platelets and Useful for inhibiting platelet aggregation. The fibrinogen receptor antagonist of the present invention has the following structure: XYABJ And pharmaceutically acceptable salts. Where: X is 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O and S Containing unsubstituted or R¹, R^Two, R^ThreeOr R^Four5 or 6 membered single substituted with Cyclic aromatic ring system, or Containing 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S , Unsubstituted or R¹, R^Two, R^ThreeOr R^Four9- or 10-membered bicyclic substituted with Aromatic ring system, In that case, R¹, R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs independently hydrogen, halo Gen, C₁ _~TenAlkyl, C_Three _{~ 8}Cycloalkyl, aryl, aryl C₁ _{~ 8}A Ruquil, amino, amino C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _{~ 3}Acylamino, C₁ _{~ 3}Asilua Mino C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylamino, C₁ _{~ 6}Alkylamino C₁ _{~ 8}Al Kill, C₁ _{~ 6}Dialkylamino, C₁ _{~ 6}Dialkylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _~Four Alkoxy, C₁ _~FourAlkoxy C₁ _{~ 6}Alkyl, carboxy, carboxy C₁ _{~ 6} Alkyl, C₁ _{~ 3}Alkoxycarbonyl, C₁ _{~ 3}Alkoxycarbonyl C₁ _~ ₆ Alkyl, carboxy C₁ _{~ 6}Alkyloxy, hydroxyl and hydroxy C₁ _{~ 6} Selected from the group consisting of alkyl. Y is present as appropriate, C₁ _{~ 8}Alkyl, C_Four _~TenCycloalkyl, NR^Three-CO-C₁ _{~ 8}Alkyl, NR^Three-CO, C₁ _{~ 8}Alkyl-NR^Three-CO, C₁ _{~ 8}Alkyl-NR^Three-CO-C₁ _{~ 8}Alkyl, CONR^Three-C₁ _{~ 8}Alkyl, CONR^Three, C₁ _{~ 8}Alkyl-CONR^Three, C₁ _{~ 8}Alkyl-CONR^Three-C₁ _{~ 8}Alkyl, OC₁ _{~ 8}Alkyl, O, C₁ _{~ 8}Alkyl-O, C₁ _{~ 8}Alkyl-OC₁ _{~ 8}Alkyl, S (O)_n-C₁ _{~ 8}Alkyl, S (O)_n, C₁ _{~ 8}Alkyl-S (O)_n, C₁ _{~ 8}Alkyl-S (O)_n-C₁ _{~ 8}Alkyl Aryl (CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl-S (O)_n, (CH_Two)₁ _{~ 6}Aryl-S (O)_n, Aryl-CO- (CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl-CO, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl-CO, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl-CO- (CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl-SO_Two− (CH_Two)₁ _{~ 6}, Aryl-SO_Two, (CH_Two)₁ _{~ 6}Aryl-SO_Two, (CH_Two)₁ _{~ 6}Aryl-SO_Two(CH_Two)₁ _{~ 6}, NR^Three− (CH_Two)₁ _{~ 6}, NR^Three, (CH_Two)₁ _{~ 6}-NR^Three, (CH_Two)₁ _{~ 6}-NR^Three− (CH_Two)₁ _{~ 6}, Aryl-CH (OH)-(CH_Two)₁ _{~ 6}, Aryl-CH (OH), (CH_Two)₁ _{~ 6}-Aryl-CH (OH), (CH_Two)₁ _{~ 6}-Aryl-CH (OH)-(CH_Two)₁ _{~ 6}, Aryl-CONH- (CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl-CONH, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl-CONH, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl-CONH- (CH_Two)₁ _{~ 8}, SO_Two-NR^Three-C₁ _{~ 8}Alkyl- SO_Two-NR^Three, C₁ _{~ 8}Alkyl-SO_Two-NR^Three, C₁ _{~ 8}Alkyl-SO_Two-NR^Three-C₁ _{~ 8}Alkyl, CO-C₁ _{~ 8}Alkyl, CO, C₁ _{~ 8}Alkyl-CO, C₁ _{~ 8}Alkyl-CO-C₁ _{~ 8}Alkyl, CH (OH) -C₁ _{~ 8}Alkyl, CH (OH), C₁ _{~ 8}Alkyl-CH (OH), C₁ _{~ 8}Alkyl-CH (OH) -C₁ _{~ 8}Alkyl, CR¹= CR^Two(CH_Two)₁ _{~ 6}, CR¹= CR^Two, (CH_Two)₁ _{~ 6}CR¹= CR^Two, (CH_Two)₁ _{~ 6}CR¹= CR^Two(CH_Two)₁ _{~ 6}, C≡C (CH_Two)₁ _{~ 6}, C≡C, (CH_Two)₁ _{~ 6}C≡C, (CH_Two)₁ _{~ 6}C≡C (CH_Two)₁ _{~ 6}, CH (OH)-(CH_Two)₁ _{~ 6}, CH (OH), (CH_Two)₁ _{~ 6}-CH (OH) or (CH_Two)₁ _{~ 6}-CH (OH)-(CH_Two)₁ _{~ 6}And n is an integer of 0 to 2, A is And m is 0 to 3, E is -CH- or -N-. G is -CH- or- N- B is And p and q are integers independently selected from 0 to 6; Or R¹And R^TwoSubstituted with one or more groups selected from However, B is (CH_Two)_pIn the case where A must contain one or more heteroatoms. J is And R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^TenAnd R¹¹Independently hydrogen, Fluorine, Hydroxy C₁ _{~ 6}Alkyl, Carboxy, Carboxy C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 8}Alkyl, Hydroxyl group, C₁ _{~ 6}Alkyloxy, Aryloxy, Aryl-C₁ _{~ 6}Alkyloxy, C_Three _{~ 8}Cycloalkyl, Aryl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyloxy, Amino C₁ _{~ 6}Alkyl, amino, C₁ _{~ 6}Alkylamino, C₁ _{~ 6}Alkylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylamino, Arylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, amino, C₁ _{~ 6}Dialkylamino, C₁ _{~ 6}Dialkylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminocarbonyloxy, C₁ _{~ 6}Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylaminocarbonyloxy, C₁ _{~ 8}Alkylsulfonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylsulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 8}Alkoxycarbonylamino, C₁ _{~ 8}Alkoxycarbonylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, Aryloxycarbonylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, Aryloxycarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkoxycarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkoxycarbonylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _{~ 8}Alkylcarbonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylcarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylcarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylcarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylcarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylcarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminocarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminocarbonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylaminocarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylaminocarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminosulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminosulfonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylaminosulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylaminosulfonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl, C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyl, C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylcarbonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylcarbonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminocarbonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Aminocarbonyl, C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonyl, C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Arylaminocarbonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Arylaminocarbonyl, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonyl, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Aminosulfonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Aminosulfonyl, C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonyl, C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Arylaminosulfonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Arylaminosulfonyl, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonyl, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonyl C₁ _{~ 8}Selected from alkyl, the In the case, the alkyl group and the aryl group are unsubstituted Or R¹And R^TwoSubstituted by one or more substituents selected from Well, R¹²Is Hydroxyl group, C₁ _{~ 8}Alkyloxy, Aryloxy, Aryl C₁ _{~ 6}Alkyloxy, C₁ _{~ 8}Alkylcarbonyloxy C₁ _~FourAlkyloxy, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylcarbonyloxy C₁ _~FourAlkyloxy, and L or D amino acids linked by an amide linkage, The rubonic acid moiety is a free acid or C₁ _{~ 6}Esterified by alkyl Amino acids. These compounds of the present invention have the following structures and their pharmaceutical It is a salt acceptable for. Wherein X contains one or two nitrogen atoms and is unsubstituted or -NH_TwoPut in A substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring system, Y is optionally present and C₁ _{~ 8}Alkyl, n 'is 1, 2 or 3; E is -CH- or -N-; G is -CH- or -N-; p and q are integers independently selected from 0 to 6, R⁸, R^Ten, R¹²And R^TwoIs as defined above. A subgroup of this compound of the invention includes compounds having the structure: There are pharmaceutically acceptable salts thereof. Where R⁸Is hydrogen, C₁ _{~ 8}Alkyl, Aryl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkyl, Hydroxy C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl, C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl or Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, R_TenIs hydrogen, -NHCOR^Two, -NH_Two, -NH_TwoSO_TwoR^TwoOr -OH, R¹²Is hydrogen, -OR^Two, -OCH_TwoOCOR^TwoOr -OCH_TwoOCON (R^Two)_TwoAnd R^TwoIs as defined above. One group of compounds in this subgroup includes compounds having the structural formula And pharmaceutically acceptable salts thereof. Wherein X is an aromatic heterocyclic ring selected from the group consisting of: A subgroup of this group includes compounds having the following structures and their pharmaceutically acceptable There are salts. Where R⁸Is And R^TwoIs It is. Specific examples of this small group include: [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidon-3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) pro Benzoic acid benzyl ester (1-9) [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid (1-10 ) [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid dimethyl ester Minoglycolamide ester (1-11) [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid methylhexene Silaminoglycolamide ester (1-12) [3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperide Ben-3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoate benzyl Ester (1-15) [3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperide N-3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid (1-1 6) [3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) ethyl) -2-] Piperidone-3-yl] acetamido] -3- (3 (S)-(pyridin-3-i R) Ethyl propanoate (1-19) [3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) ethyl) -2-] Piperidone-3-yl] acetamido] -3- (3 (S)-(pyridin-3-i Ru) propanoic acid (1-20) [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid Luster (3-9) [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid (3 -10) [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid Loyloxymethyl ester (3-11) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidon-3-yl] Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β -Alanine ethyl ester (3-12) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidon-3-yl] Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine (3-13) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidon-3-yl] Acetyl-3 (R)-(2-phenethyl) -β-alanine (3-15) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidon-3-yl] Acetyl-3-ethynyl-β-alanine (3-17) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S) -butyrolactone (6-3) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S)-(4-hydroxy) butanoic acid (6-4) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S)-(4 (R, S) -phenyl) butyrolact (7-5) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S)-(4 (R, S) -phenyl-4-hydroxy B) Butanoic acid (7-6) [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl ] Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine pivyloxy methyl Ruster [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / diethylaminoglycolamide Doster [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl isobutyrylpropiolate )]-2-Piperidon-1-yl] -acetyl-3 (R) -methyl- [beta] -alani N 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl] Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine (8-2) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-2 (S) -benzyloxycarbonylamino-β-alanine. Ethyl ester (9-3) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2- Piperidone-1-yl] acetyl-2 (S) -benzyloxycarbonylamino -Β-alanine (9-4) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-2 (S) -amino-β-alanine ethyl ester (9-5) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-2 (S) -amino-β-alanine (9-6) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1] -Acetyl-2 (S) -ethylsulfonylamino-β-alanine ethyl ester (9-7) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1] -Acetyl-2 (S) -ethylsulfonylamino-β-alanine (9-8) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-β-alanine tert-butyl ester (10-7) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-β-alanine (10- 8) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine benzyl ester (10 -9) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine (10-10) (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -benzyl-β-alanine ethyl ester (11- 3) (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -benzyl-β-alanine (11-4) (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -2-chlorobenzyl-β-alanine (11-5) (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -2-fluorobenzyl-β-alanine (11-6) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R) -3-fluorobenzyl-β-alanine (11-7) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R) -4-fluorophenylethyl-β-alanine (11 -12) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -3,4-methylenedioxyphenylethyl-β-a Lanin (11-13) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-4-fluorobenzyl-β-alanine (11-14) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-4-chlorobenzyl-β-alanine (11-15) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -3- (2-thienylmethyl) -β-alanine (11 -16) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2- Piperidone-1-yl) acetyl-3 (R) -3-benzylthienyl) -β-a Lanin (11-17) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R)-(1-naphthyl) -β-alanine (11-18) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R)-(1,1-diphenylmethyl) -β-alanine (1 1-19) [3 (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperide 1-yl) acetyl-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alani Ethyl ester (12-4) [3 (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperide 1-yl) acetyl-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alani N 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3 (R)-[2- (cyclohexyl) ethyl] -β-alanine ( 12-6) 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i L] acetyl-3 (R)-[2- (methyl Ropyr] -β-alanine (12-7) 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru) acetyl-3 (R) -propyl] -β-alanine (12-8) 3- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidon-1-yl) a Cetyl-3 (R) -phenylsulfonylmethyl) -β-alanine (12-9) 3- (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperide 1-yl] acetyl- (S) -aspartyl α- [2- (4) -methoxy Phenyl) ethyl] amide benzyl ester (13-4) 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-aspartyl α- [2- (4) -methoxyphenyl) ethyl ] Amide (13-5) 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-aspartyl-α- [2-phenyl) ethyl] amide (13- 6) 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidinone-1 -Yl] acetyl-aspartyl-α- [bi [S-2-phenyl) ethyl] amide (13-7) 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-aspartyl α- [N-methyl-N-2- (phenyl) ethyl Ru] amide (13-8) 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidino 1-yl] acetyl-2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3- Aminopropionic acid (14-7) 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidino 1-yl] acetyl-2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3- Ethyl aminopropionate (14-8) 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperone- 1-yl] acetate-2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3-a Minopropionic acid benzyl ester (14-9) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridone-1-yl] acetamido-3-phenylethynylpropanoate ( 15-4) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3-phenylethynylpropanoic acid (15- 5) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3-cyclopropylethynylpropanoic acid ( 15-6) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3- (1-propynyl) propanoic acid (15 -7) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3- (3,3-dimethyl-1-butynyl) Propanoic acid (15-8) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (R, S)-(2-fluorophenyl) -β-alanine Cyl ester (16-2a) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (2-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer -A (16-4a) N- [3 (R)-[2- (1-pyridyl) ethyl-2-pipe Ridone-1-yl] acetyl-3- (2-fluorophenyl) -β-alanine: Diastereomer B (16-5a) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (2-fluorophenyl-β-alanine ethyl ester: Diastereomer A (16-6a) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (3-fluorophenyl-β-alanine: diastereomer A (16-4b) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3- (3-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer -B (16-5b) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (4-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer -A (16-4c) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (4-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer -B (16-5c) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-pi Peridon-1-yl] acetyl-3- (3-fluorophenyl) -β-alanine Ethyl ester: diastereomer A (16-6b) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3- (R, S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyles Ter dihydrochloride (17-2) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3- (R, S)-(3-pyridyl) -β-alanine (17-3) N- [3-R- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester (1 7-5) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine (17-6) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine / pivaloyloxy -Methyl ester (17-7) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3- (S)-(3-pyridyl) -β-alanine.N, N-diethyl Lecarbonylmethyl ester N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3- (S)-(3-pyridyl) -β-alanine N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (R, S)-(3-ethynyl) -β-alanine ethyl ester (17-11) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (R, S)-(3-ethynyl) -β-alanine (17-12) N- [1- [4- (1-imidazole) butyl] -2-piperidon-3-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester (1 8-5) N- [1- [4- (1-imidazole) butyl] -2-piperidon-3-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine (18-6) N- [1- (3- (1-imidazole) propyl) -2-pi Peridone-3 (R) -yl] acetyl-3 (R)-(2-phenethyl) -β-a Lanin (19-7) [N '-[N- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] benzimidazolone] Acetamide] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid benzyl ester (20 -6) [N '-[N- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] benzimidazolone] Acetamide] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid (20-7) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3- (2 (R, S) -fluoro) propanoic acid Luster (21-3) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3- (2 (R, S) -fluoro) propanoic acid (21- 4) And pharmaceutically acceptable salts thereof. Specific salts of the above compounds include: [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / piviroxymethyl ester p-toluenesulfonic acid salt (8-3) [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / diethylaminoglycolamide Doester p-toluenesulfonate (8-4) [3 (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperide 1-yl] acetyl-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alani Trifluoroacetate (12-5) [3 (R)-[2 (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1]- Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine isobutyrylpropiolate hydrochloride (8-5) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine · N, N-diethyl Carbonyl methyl ester dihydrochloride (17-8) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine dihydrochloride (17- 9) and so on. One test used to assess fibrinogen receptor antagonist activity is ADP-stimulated blood plasma. It is based on the plate inhibition evaluation. Aggregation involves fibrinogen receiving platelet fibrinogen It needs to bind to and occupy a body part. Inhibitors of fibrinogen binding prevent aggregation Harm. Used to determine inhibition associated with the compounds claimed in the present invention. In an ADP-stimulated platelet aggregation assay, human platelets are isolated from fresh blood and fractionated. Centrifugation followed by 2% bovine serum albumin free of divalent ions Gel filtration on Sepharose 2B in Tyrode buffer (pH 7.4) To acid citrate / glucose. Platelet aggregation is measured at 37 ° C. with a time-series platelet aggregometer. The reaction mixture contains Gel-filtered human platelets (2 × 10⁸/ Ml), fibrinogen (100μg / mL) , Ca²⁺(1 mM) and the test compound. 1 after adding other compounds Aggregation is started after 10 minutes by adding 10 mM ADP. Then let the reaction run for 2 minutes Let it elapse. The extent of aggregation inhibition was determined by the percentage of aggregation observed in the absence of inhibitor. Expressed as IC₅₀Shows an aggregation of 50% compared to a control containing no specific compound. % That inhibits Is the dose of the particular compound. The following representative compounds were examined, and ICs were found in the range of 0.08 to 64 μM.₅₀Has value Was allowed to do so. [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid (1-10 ) [3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperide N-3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid (1-1 6) [3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) ethyl) -2-] Piperidone-3-yl] acetamido] -3- (3 (S)-(pyridin-3-i Ru) propanoic acid (1-20) [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid (3 -10) [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid Loyloxymethyl ester (3-11) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S)-(4-hydroxy) butanoic acid (6-4) 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl] Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine (8-2) [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / piviroxymethyl ester p-Toluenesulfonic acid salt (8-3) [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / diethylaminoglycolamide Doester p-toluenesulfonate (8-4) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-2 (S) -amino-β-alanine (9-6) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-β-alanine (10- 8) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R) -3-fluorobenzyl-β-alanine (11-7) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -3,4-methylenedioxyphenylethyl-β-a Lanin (11-13) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-4-chlorobenzyl-β-alanine (11-15) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R)-(1,1-diphenylmethyl) -β-alanine (1 1-19) 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-aspartyl α- [2- (4) methoxyphenyl) ethyl] Amide (13-5) 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidinone-1 -Yl] acetyl-aspartyl-α- [bis-2-phenyl) ethyl] amide (13-7) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3- (33-dimethyl-1-butynyl) p Lopanic acid (15-8) "Pharmaceutically acceptable salt" generally refers to the free base and a suitable organic or inorganic Means a non-toxic salt of a compound of the present invention produced by reacting with an acid Shall be. Representative salts include acetate, benzenesulfonate, benzoate, heavy Carbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium edetate, potassium Citrate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloriate De, edetate, edisylate, estrate, esylate, Malate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolylarsa Nylates (glycollylarsanilate), hexylresorcinol, hydravamin, odor Hydrochloride, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, milk Acid, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandel Acid, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucus , Napsylate, nitrate, oleate, oxalate, pamoe G, palmitate, pantothenic acid Salt, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearin Acid, basic acetate, succinate, tannate, tartrate, theocrate ( teoclate), tosylate, triethiodide, valerate and the like. The compounds of the present invention are chiral, racemic mixtures and distinct enantiomers of the general formula Omers are included within the scope of the present invention. Furthermore, general compounds such as E isomer and Z isomer All diastereomers of the formula are included in the scope of the present invention. In addition, water of the general formula The solvates and anhydrous compositions and polymorphs are also included in the present invention. Prodrugs such as ester derivatives of the described compounds are absorbed into the bloodstream of warm-blooded animals When released, it cleaves in such a way that it releases the drug form, Is a compound derivative that enhances the efficacy of The term “pharmaceutically effective amount” refers to the tissue that the researcher or clinician is considering. A sufficient amount of the drug or agent to elicit a physiological or medical response in the system or animal Pharmaceutical shall mean. The term “anticoagulant” refers to heparin and It shall contain farin. "Thrombolytic agents" refers to streptokinase and Containing drugs such as woven plasminogen activator And The term "platelet antiaggregant" refers to aspirin and dipyridamole. Which drugs should be included. The term "alkyl" refers to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso- A straight-chain or branched alka having 1 to about 10 carbon atoms such as amyl, hexyl and octyl; Propylenyl, buten-1-yl, isobutenyl, pentenen-1-yl , 2,2-methylbuten-1-yl, 3-methylbuten-1-yl, hexen- 2 to about 1 carbon atoms such as 1-yl, hepten-1-yl and octen-1-yl 0 linear or branched alkene; or ethynyl, propynyl, butyne-1 -Yl, butyn-2-yl, pentyn-1-yl, pentyn-2-yl, 3-meth Tilbutin-1-yl, hexyn-1-yl, hexyn-2-yl, hexyn- A straight chain having 2 to about 10 carbon atoms such as 3-yl and 3,3-dimethylbutyn-1-yl. Or branched alkyne. The term "aryl" refers to phenyl, pyridine, piperidine, imidazole , Thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole and their Amino substitution and halogen Zero, one or two selected from O, N and S, such as substituted derivatives It means a 5- or 6-membered aromatic ring having a terror atom. The term "alkyloxy" or "alkoxy" refers to methyloxy, pro- Alkyl is as defined above, such as pyroxy and butyloxy It has an alkyl moiety. The terms “arylalkyl” and “alkylaryl” refer to alkyl as The alkyl moiety and the aryl as defined above are as defined above And an aryl moiety. C₀ _{~ N}Or C₁ _{~ N}(N is an integer of 1 to 10 or 2 to 10, respectively) Can be a number) is an arylalkyl or alkylaryl unit Refers to the alkyl portion of Examples of arylalkyl include benzyl, fluorobe Benzyl, chlorobenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, fluorophenyl Ethyl, chlorophenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl and thienyl And nilpropyl. Examples of alkylaryl include toluene, ethylbenzene Nzen, propyl Benzene, methyl pyridine, ethyl pyridine, propyl pyridine, butyl pyridi , Butenyl pyridine and pentenyl pyridine. The term "halogen" includes fluorine, chlorine, iodine and bromine. You. The term "oxy" means an oxygen (O) atom. The term "thio" , Sulfur (S) atom. Under standard nomenclature used throughout this disclosure, First describe the terminal portion of the specified side chain, then the functional group adjacent to the point of attachment Is described. For example, C₁ _~FiveC substituted with alkylcarbonylamino₁ _{~ 6}Al Kills are equal to: Amino acids suitable for the compounds of the present invention include natural L or D amino acids, and For example, L-alanine, L-arginine, L-asparagine, L-aspa Laginic acid, L-cysteine, L-glutamine, L-glutamic acid, L-glycine , L-histidine, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methio Nin, L-phenylalanine, L-proline, L-seri , L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, L-valine and the like Natural L-amino acids such as protein amino acids existing in humans; Phosphorus, D-asparagine, D-glutamate, D-ornithine, D-phenyl Details such as alanine, D-leucine, D-cysteine and D-aspartate; Non-proteins such as those found in antibiotics produced by fungi and fungi There are natural D-amino acids which are white amino acids (Zubay "BIOCHEMISTRY" Addis on-Wesley Publishing Company, Inc. (Reading, MA) 1983 pp.867-870 and St. ryer ″ BIOCHEMISTRY ″ W.H. Freeman and Company (New York, NY) 3rd Edition 1 988 pp.16-21). In the reaction schemes and examples described below, various reagent abbreviations have the following meanings. Having. BOC (or Boc): t-butyloxycarbonyl Pd-C: palladium / activated carbon catalyst DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide CBZ: Carbobenzyloxy CH_TwoCl_Two： Methylene chloride CHCl_Three： Chloroform BOP: benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phos Honium, hexafluorophosphate EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide. Hydrochloride Oxone: potassium peroxymonosulfate LDA: lithium diisopropylamide The compounds of the present invention can be used as tablets, capsules (each of which Pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, It can be administered in oral formulations such as lops and emulsions. Similarly, the compound , Intravenous (mass injection or infusion), intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular injection And any of these formulations are known to those skilled in the pharmaceutical arts. It is. An effective but non-toxic amount of the desired compound can be used as an anti-aggregating agent. Can be. The compounds of the present invention may provide fibrin for the platelet membrane glycoprotein complex IIb / IIIa receptor. Administer to patients where it is desirable to prevent thrombosis by inhibiting the binding of the original Can be. These compounds can be used in arterial and organ procedures and / or Phase with the surface Surgery in peripheral vessels where interaction results in aggregation and consumption of platelets (arterial graft , Carotid endarterectomy) and cardiovascular surgery. Aggregated platelets Can form thrombi and thromboemboli. The compound of the present invention is administered to these surgical patients. To prevent the formation of thrombi and thromboemboli. It is common for cardiovascular surgery to use extracorporeal circulation to oxygenate the blood. Small blood The plate adheres to the surface of the extracorporeal circulation. Attachment is due to gp IIb / IIIa on platelet membrane Interaction between fibrinogen adsorbed on the circulating surface (Gluszko et al. al., Amer. J. Physiol., 252 (H), 615-621 (1987)). Blood released from artificial surfaces Platelets indicate impaired hemostatic function. Administration of the compound of the present invention to prevent adhesion. Can be. Other areas of application for these compounds include platelets during and after thrombolytic therapy Prevent thrombosis, thromboembolism and reocclusion, and angioplasty or coronary artery biology These include platelet thrombosis, thromboembolism, and prevention of reocclusion after pass surgery. Convert them The compound can be used to prevent myocardial infarction. The administration method using the compound of the present invention is based on the type, race, age, weight, and sex of the patient. And medical condition; severity of condition to be treated; Route of administration; renal and hepatic function of the patient; and the specific compound or The choice is made according to various factors such as its salt. Doctor or veterinarian with normal skills A physician should provide an effective amount of drug to prevent, deal with, or stop the progression of the condition. It can be easily determined and prescribed. The oral dose of the present invention when used to achieve an indication effect is about 0.01 mg / kg (body weight) / day to about 100 mg / kg (body weight) / day, preferably 0.0 1 to 100 mg / kg / day, most preferably 0.01 to 20 mg / kg / day. You. Typically, the oral dose for an adult patient is 1 mg, 10 mg or 100 mg. mg. For intravenous administration, the most preferred doses will range from about 1 to about 10 at a constant rate infusion. mg / kg / day. Advantageously, the compound of the invention is administered twice, three times or four times a day. It can be administered in divided doses. In addition, preferred compounds of the invention Via topical use of a suitable intranasal vehicle, or in the form of a transdermal patch as is known to those skilled in the art. It can be administered in intranasal form via a transdermal route using the agent. Transdermal administration To be administered in the form of a system, of course, the administration must be intermittent throughout the dosage regimen. But not continuously. In the method of the present invention, the compounds described in detail herein are useful. It can be the active ingredient and typically has the desired dosage form, ie, oral tablet, Appropriately selected with respect to psucel, elixir, syrup, etc. A suitable pharmaceutical diluent, excipient or carrier consistent with the practice of Are collectively referred to as "carrier" materials). For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active pharmaceutical ingredient may be administered as a milk Sugar, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, magnesium stearate Calcium, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol, etc. It can be combined with a non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier for oral use. In the case of oral administration in liquid form, the oral pharmaceutical ingredient may be ethanol, glycerin, water, etc. Can be combined with non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carriers for oral use . In addition, when desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrants and the like. And colorants can be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch; Latin; natural sugars such as glucose or beta-lactose; corn sweeteners; Natural and synthetic gums such as ragacanth or sodium alginate; Boxoxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax and the like. these Lubricants used in the formulation of sodium oleate, sodium stearate System, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride Thorium and the like. Disintegrators include starch, methylcellulose, agar, vent Knight, xanthan gum and the like, but are not limited thereto. Compounds of the present invention include small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles Can be administered in the form of a liposome administration system. Liposomes are cholesterol From various phospholipids such as cellulose, stearylamine or phosphatidylcholines Can be formed. The compounds of the present invention can be used as monoclonal carriers as individual carriers to which compound molecules are attached. It can also be administered using the body. The compounds of the invention may further be targeted It can also be combined with a soluble polymer as an active drug carrier. Such a polymer Are polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxy-propyl- Methacrylamide-phenol, polyhydroxy-ethyl-aspartamide-f Polyethylene oxides substituted with phenol or palmitoyl residues There can be gin etc. You. Furthermore, the compounds of the present invention can be used, for example, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid. Copolymer of polyglycolic acid and polyε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid , Polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycia Noacrylic acid compounds and crosslinked or amphiphilic block copolymers of hydrogels It can be bound to biodegradable polymers useful for sustained drug release such as coalescence. it can. The compounds of the invention may further be used in the treatment of various vascular pathologies, Activator or suitable anticoagulant or thrombolytic agent such as streptokinase Can also be administered. They can be heparin, aspirin or warfari Can be used together with Effective in combination with simultaneous or separate administration Thrombosis prevention or thrombolysis. The novel compounds of the present invention were prepared according to the procedures of the following examples. Most of the present invention Preferred compounds are any of those specifically described in these examples. Or all. However, these compounds form the only genus considered as the invention. Should not be construed as forming any compound or portion thereof in any combination. As such, it can form a genus. In the following examples, using starting materials such as vinylpyridine and imidazole, Illustrative procedures for preparing compounds of the present invention wherein X is a 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring system I have. Compounds of the present invention wherein X is a 9 membered polycyclic aromatic fused ring system can be prepared under suitable ring closing conditions. 2-amino-3-bromothiophene, 2-nitro-3-bromothiophene, 2 -Substitution such as -amino-3-bromopyrrole and 2-amino-3-bromofuran Manufactured by reacting a 5-membered ring material with an appropriate compound to form a 9-membered fused ring system can do. Compounds of the present invention wherein X is a 10-membered polycyclic aromatic ring system may be a compound such as naphthyridine or the like. (Hamada, Y. et al., Chem. Pharm. Bull. Soc., 1971, 19 (9), 1857-1) 862) or aminoaldehyde pyridine under suitable ring closure conditions To form a 10-membered fused ring system. In the examples, further, B is -CH_Two-(CH) such as C (O) NH-_Two)_mC (O) NR^Three(CH_Two)_nAlso illustrated are methods for preparing compounds of the present invention that are-. B is -CH_TwoNHC (O) CH_Two-Such as-(CH_Two)_mNR^Three C (O) (CH_Two)_nIn order to produce a compound of formula (1), an acid such as compound 1-8 is used. A Curtius reaction to form the amine and then a condensation to obtain the final product. Can be B is -CH_TwoNHCH_Two-Such as-(CH_Two)_mNR^Three(CH_Two)_n In order to obtain a compound of formula (1), an acid such as compound 1-8 is reduced with borane to obtain The corresponding alcohol, and the alcohol is brominated with carbon tetrabromide / phosphorus tribromide. And the bromide can be alkylated to form the final product. The examples further illustrate the preparation of the compounds of the present invention wherein A has the structure: It is. To produce a compound wherein A has the following structure: The following commercial raw materials The alkylation can be performed using to obtain the final product. To produce a compound wherein A has the following structure: The following commercially available raw material tetrahydropyrimidin-2-one Can be used to perform the alkylation to obtain the final product. To produce a compound wherein A has the following structure: Manufactured according to the method of White et al. (E.H. White et al., J.O.C. 52 p.2162 (1987)). The following raw materials such as the following compounds can be used. To produce a compound wherein A has the following structure: No. 5,281,585, column 53, line 25 and column 79, lines 50-61. Raw materials such as compound 124 can be used. To produce a compound wherein A has the following structure: Compounds described in US Pat. No. 5,281,585 at column 26, line 5 and column 58, lines 5 to 24. Raw materials such as the product 19 can be used. The following examples further illustrate details for the preparation of the compounds of the present invention. It is. A person skilled in the art will be aware of known changes in the following manufacturing procedure conditions and steps. To obtain these compounds It can be easily understood that it can be manufactured. All temperatures are otherwise noted All units are in ° C. 3- (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl] Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine (compound8-2) And [3 (R) -[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidon-1-yl] acetic acid ( R) -quininium (compound9-1Is manufactured as follows. Preparation of (2-piperidone-1-yl) ethyl acetate (a2) In a 5 liter 4-neck round bottom flask, add 2-piperidonea1(160.00g, 1 . 614 mol), THF (1.44 liters) and TMEDA (206.3). g, 1.775 mol). Stir the mixture until all solids are dissolved, Å Molecular sieves (26 g) was added. After stirring overnight, the mixture was filtered and The regular sieve was washed with THF (0.48 L). The combined filtrate is passed through a stirrer, dropping funnel, nitrogen inlet tube, cooling device and thermometer. Transferred to a dry 5 liter 4 neck round bottom flask fitted with a stove. Cool the solution -10 ° C, and n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 1.06 L, 1.695 mol) over 60 minutes while maintaining the internal temperature below 0 ° C. And slowly added. The mixture became milky when about 50% of n-BuLi was added. n -Butyl lithium is added over a period of 2 to 4 hours while maintaining an internal temperature <5 ° C. With no adverse effect on the final yield. The only disadvantage is that the viscosity of the emulsion mixture It was a sudden rise. After the addition, the reaction mixture was stirred at 0-5 <0> C for 1 hour. Reaction mixture The mixture was cooled to -10 ° C and ethyl bromoacetate (283.1 g, 1.695 m ol) was added over 15 minutes while maintaining the internal temperature below 0 ° C. Internal temperature Ethyl bromoacetate is added over 0.5-1 hour while maintaining the temperature at <20 ° C. With no adverse effect on the final yield. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, The temperature was then raised to 23 ° C. and aged at this temperature for 2 hours (or finished as needed). Night). The reaction mixture was cooled to -5 to 0 ° C while maintaining the internal temperature below 20 ° C. The reaction was quenched by pouring into NaCl (170 g) in 2N HCl solution (1.78 L). Was. The pH of the obtained aqueous phase was 6. The mixture was transferred to a 12 L separatory funnel and separated into two layers. The aqueous layer is Extracted with pill (3 times with 1 liter). The combined organic layers were concentrated to near dryness and azeotroped with acetonitrile (600 m L 3 times) (50 ° C., reduced pressure with tap water). Filter the mixture, A small amount of NaCl was removed by azeotropic distillation. Acetonitrile filter cake And washed with 500 mL. The resulting brown solution was used as is in the next step. Acetic acid Pure by crystallization from isopropyl / hexane A solid product was isolated. Melting point: 70-71 ° C ¹H NMR (CDCl_Three, 250 MHz) δ: 1.27 (t, J = 7.1 Hz) , 3H), 1.85 (brm, 4H), 2.42 (brm, 2H), 3.35 ( brm, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H ) ¹³C NMR (CDCl_Three, 63 mHz) δ: 14.1, 21.3, 23.1 , 32.1, 48.6, 49.2, 61.1, 169.1, 170.4[(±) 3- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i R] Production of ethyl acetate (a3) 250 mL equipped with stirrer, nitrogen inlet tube, cooling device and thermometer probe Piperidone-ester in a three-necked round bottom flaska2(55.6 g, 108.0 mm ol; 36% by weight; from step 1), acetonitrile (63.0 mL), anhydrous iodine Sodium fluoride (17.81 g, 118.8 mmol) and triethylamine ( 13.11 g, 129.6 mmol). Mix until all solids are dissolved Was stirred. Cool the solution to 0 ° C and keep the internal temperature below + 5 ° C. Chlorotriethylsilane (17.91 g, 19.94 mmol) over 5 minutes ) And stirred at 20 ° C. for 1-2 hours. The resulting mixture was cooled to -5 to 0 ° C while maintaining the internal temperature below 0 ° C. Add 4-vinylpyridine (13.09 g, 124.2 mmol) over 2 hours It was dropped. The reaction is aged at 0 ° C for 1-2 hours while maintaining the internal temperature at <20 ° C. And slowly (10 minutes) cold (0 ° C.) 1N HCl solution (140 mL) The reaction was stopped. Final pH was 1.5-2.5. The acidic solution (pH about 2) was extracted with 50% IPAC / hexane (160 m L twice). During extraction, piperidone-estera2(5-7%), triethylsilo The xane and residual neutral species were removed. IPAC was added to the resulting aqueous solution (120 mL once), and the mixture was cooled to 5 mL. -10 ° C. With high agitation, solid sodium bicarbonate (10 g; up to pH 6) The mixture was added by slow addition of 5N NaOH (about 22 mL; to pH 9.7). Was made basic to pH 9.5 to 10, and separated. The aqueous solution was extracted with toluene (2 × 150 mL). After extraction, About 0.1% product remained in the aqueous layer. The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (3 x 50 mL) . Three washes are 95% or more Et_ThreeNecessary for removing N.HI / NaI Was. Less than 0.5% of the product was lost to the bicarbonate wash. Obtained The total volume of the organic layer was 460 mL, and the KF was 5.1 mg / mL. The organic layer was azeotropically dehydrated by distillation at 60 ° C. under reduced pressure. 450 mL After distilling off (final KF = <100 mg / mL), the distillation was terminated and dehydrated toluene 1 50 mL (total volume = 200 mL) and 12 g of silica (60-200 mesh) added. After stirring for 1 hour, the mixture was filtered, and the filter cake was washed with 100 mL of toluene. Was cleaned. Silica treatment removes significant amounts of colored, polar and gum-like impurities. Was. When the combined filtrate was quantified, the producta3Was contained. So It was concentrated under reduced pressure (50 ° C., 100 mBar). Most of the solvent was distilled off Later, the batch was washed with IPA (3 × 100 mL) to a final concentration of 25 in IPA. % By weight (86 g). This solution was used as is in the next step. MS (EI) m / z 290 (M⁺) ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1. 50 (m, 1H), 1.60 to 1.90 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 3.10 to 3.30 (m, 2H) ), 3.77 (AB A, J = 17.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7. 1 Hz, 2H), 4.03 (B of AB, J = 17.2 Hz, 1H), 6.99 ( d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H) ¹³C NMR (CDCl_Three) 9.7, 17.3, 22.2, 27.9, 2 8.0, 36.2, 44.6, 44.9, 56.6, 119.5, 145.2, 146.6, 164.7, 168.2[(±) 3- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [A] Production of acetic acid (a4) Pyridine-ethyl estera3(21.3 g, 73.35 mmol) isop In a propyl alcohol solution (25% by weight) under nitrogen atmosphere at 20 ° C for 5 minutes And add a 48.8% aqueous sodium hydroxide solution (7.82 g, 95.36 mmol). I got it. With monitoring by HPLCa3Has been completely consumed The reaction mixture was stirred for 2 hours until was observed. The mixture was cooled to 5-10 ° C., seeded with 50 mg of NaCl, While maintaining the temperature at <15 ° C., 36.6% hydrochloric acid (9.50 g, The reaction was stopped by slow addition of 95.36 mmol). Final pH is 5. 45. To the resulting mixture was added MeOH (20 mL), THF (40 mL) and Solka. -Floc (Solka-Floc; 5 g) was added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture Was deposited on a 150 mL sintered glass funnel (10 to 15 mm). Filtered through a 5 g) layer of IPA wet with 10 mL. Filter cake with IPA / THF / MeOH (50 mL: 20 mL: 10 mL) Washed with the mixture. It took about 3 minutes to filter the washing liquid. The combined filtrates contain acid yield in quantitative yield as determined by HPLC analysis.a- 4 Was included. The filtrate was dehydrated by azeotropic distillation at 50 ° C. under reduced pressure. Distill most solvents After removal, the mixture was washed several times with IPA (3 × 50 mL) to a final concentration of 30 wt. % (Final weight = 60 g), KF was <1000 mg / mL. To the mixture9Was added as a seed and stirred until a seed bed formed. Then hexane (20 g, 30.5 mL) was added over 1 hour and aged for 12 hours. Cool and 1 After being brought to 0 ° C. and stirring for 0.5 hour, the solid was filtered by filtration through a sintered glass funnel. Received. The filter cake was washed with 40:60 IPA: hexane (50 mL), Dry under reduced pressure under a stream of air to obtain a light beige crystalline solida4I got Melting point: 144-145 ° C MS (EI) m / z 263 (MH⁺) ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 1.70 (m, 1H), 1.80 to 2.05 ( m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.9 0 (A of AB, J = 17.1 Hz, 1H), 4.32 (B of AB, J = 17.1) Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 6 . 0Hz, 2H) ¹³C NMR (CDCl_Three) Δ 17.4, 22.4, 28.1, 28.4, 36.3, 44.9, 45.1, 120.4, 142.7, 149.8, 167.7, 168.3 Elemental analysis; C₁₄H₁₈O_ThreeN_Two Calculated: C, 64.11; H, 6.92; N, 10.68. Found: C, 64.15; H, 7.16; N, 10.66[(±) 3- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi using quinine [3 (R)-(-)-[2- (peridon-1-yl] acetic acid (a4) Pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-yl] quininium acetate ( 9-1) Manufacturing Pyridine acid in a 250 mL round bottom flaska4(12.04 g, purity 96.6% , 44.34 mmol), quinine (14.89 g, 45.90 mmol) and And isopropyl alcohol (80.8 mL: KF <0.1 mg / mL) . The mixture was heated at 65 ° C. under a nitrogen atmosphere for 15 minutes to dissolve all solids. Profit The solution was allowed to cool to 20 ° C. When the solution reaches 45 ° C, 99 . 5% ee quinine salt9-1About 10 mg was added as a seed. After stirring overnight, the mixture Was cooled to 5-6 ° C. and aged for 0.5-1 hour. Collect the solids in a medium porosity fritted funnel under a stream of nitrogen. Was. Filter cake with 50 mL of cold (5-10 ° C.) THF: hexane (50:50) Wash and dry under reduced pressure under a stream of nitrogen,9-112.72 g were obtained as a white solid. .[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Production of (R) -acetic acid (R) -quininium (9-1) Three neck 3L round bottom equipped with stirrer, cooling pipe, nitrogen gas inlet pipe, thermometer probe The flask is charged with quinine pyridine acid mother liquor from the splitting step (1.84 L, 77.7 L). g / L, 545 mmol) and solid sodium ethoxide (67 g, 981 m mol). The mixture was heated at reflux (83-85 ° C.) for 5 hours. The resulting mixture was cooled to 15 ° C. and 37% hydrochloric acid (56 mL) was slowly added. Therefore, the pH was adjusted to 8.1 to 8.3 (at 23 ° C.). THF (1.84 L) and Solker-Floc (80 g were added to the batch.1 After stirring for an hour, the mixture is placed in a sintered glass funnel (medium porosity) with Solker-Flok ( 40 g, pre-wetted with THF), filtered through a layer to remove NaCl. Was washed with THF (300 mL). The filtrate is concentrated under reduced pressure at 45 ° C., washed with toluene (3 × 300 mL) And then washed with isopropyl alcohol (3 x 300 mL) Was removed. The KF of the mixture must be less than 500 mg / mL after washing Absent. Add isopropyl alcohol (750 mL) to the batch and add quinine salt 1 A final concentration of 3 mL of IPA per gram was obtained. The mixture is heated under a nitrogen atmosphere at 70-75 ° C for 15-30 minutes to remove all solids. Melted. The resulting solution was allowed to cool and gradually returned to room temperature. Batch temperature at 45 ° C Once reached, add quinine salt to the mixture9-10.1 g was added as a seed. After stirring at 22 ° C overnight, the mixture was cooled to 5-10 ° C and aged for 0.5 hour. Was. The batch is filtered through a sintered glass filter (medium porosity) and the wet cake Was washed with cold hexane / THF (1: 1, 10 ° C., 2 × 350 mL), then nitrogen Decompression under atmosphere Dried.[3 (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl-2-piperidone- 1-yl] acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine benzyl ester (a 7) Manufacturing Pyridine was added to a three-necked flask containing 140 mL of MTBE and 7.5 mL of water. Acid quinine salt9-1 10 g were added. Add 2N sodium hydroxide to the stirred suspension 7.5 mL was slowly added. The final pH of the aqueous solution must be adjusted to <12 No. After separating the two layers, the aqueous layer was extracted with 45 mL of MTBE. Pyridic acid sodium salt from the last stepa8(14 mmol) aqueous solution p H was adjusted as necessary with 1N HCl to 9-11.5. This pyridine acid While stirring the sodium salt solution, benzyl 3 (R) aminobutyrate / hemisulfuric acid was added thereto. Acid salt (Celgene; 3.48 g, 14.36 mmol), isopropyl acetate (59 m L), HOBT (0.14 g, 1 mmol) and EDC (3.29 g, 17. 16 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2-3 hours and determined by HPLC It was confirmed that all the pyridine acid was consumed. After the reaction was completed, the two layers were separated. Separate the aqueous layer to another 14.7m isopropyl acetate Extracted with L. Wash the combined organic layers with 15 mL of 5% sodium bicarbonate solution, Next, it was washed twice with 30 mL of water. The combined organic solution was used directly for the next step.3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl] ace Production of tyl-3 (R) -methyl-β-alanine (8-2) Pyridine amide benzyl ester from the last stepa7Of isopropyl acetate The solution was concentrated under reduced pressure (pot temperature 40 ° C.) to a volume of 8 L, and methanol 10 L Was added and the solution was again concentrated to 8 L (KF <500 mg / mL). Methanol wash Purification was repeated 4 times (at a temperature of 50 ° C. or less, 10 cmHg), and isopropyl acetate was completely removed. (Maximum IPAC content = 50 relative to benzyl ester) Mol%). The resulting ester is hydrolyzed to the corresponding acid8-2Was formed. Reaction scheme 1 Reaction scheme 1 (continued) Hexenoic acid (1-2) 5-hexen-1-ol (Aldrich, 25 g, 0.25 mol) in acetone ( 1 L) Cool the solution to 0 ° C. and add Jones reagent (Q) in an amount sufficient to stabilize the orange-red color. (About 150 mL). Treat excess reagent with isopropyl alcohol and dissolve The medium was removed under reduced pressure. Greenish residue_TwoDissolved in O and extracted with EtOAc . The EtOAc layer was washed with 10% KHSO_FourSolution, washed with brine, MgSO_FourDehydrated with , Filtered and carefully evaporated without external heating,1-2As a clear oil I got it. ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 5.8 (m, 1H), 5.0 ( m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) H) 5-hexenoyl chloride (1-3) 1-2(6.5 g, 57 mmol) CHCl_Three(25 mL) Treated with luchloride (12.4 mL) and added one drop of DMF. The reaction solution is violent It foamed and became pale yellow. After 1.5 hours, the flask was dissolved without external heating. The medium was removed on a rotary evaporator. CHCl_ThreeWas added to the oil to give The solvent was distilled off from the solution in the same manner as above,1-3Was obtained as a clear oil. ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 5.8 (m, 1H), 5.05 (M, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) ) N- (5-hexenoyl) -4- (S) benzyloxazolidinone (1-4) 4- (S) -benzyloxazolidinone (10 g, 57 mmol) Of THF (100 mL) was cooled to -78 ° C under argon. Reaction temperature Is maintained at −78 ° C. while maintaining a 2.1 M solution of n-butyllithium (27.1 mL). ) Was added dropwise.1-3(7.5 g, 57 mmol) was added dropwise. The dinone anion was treated and warmed to room temperature over 30 minutes. Phosphorus pH 7 The reaction was stopped with 50 mL of acid buffer, diluted with 150 mL of EtOAc, and separated. Was. 10% KHSO_FourAcidify the aqueous layer with solution to pH 7 and extract with EtOAc did. The EtOAc layers were combined, pH 7 buffer, saturated NaHCO_ThreeSolution and block Washed with line, MgSO_Four, Filtered and evaporated. About residue Perform column chromatography (silica gel, 20-40% EtOAc / Xan),1-4Was obtained as a clear, colorless oil. Rf (20% EtOAc / hexane) 0.41 ¹H NMR (400 MHz. CDCl_Three) Δ 7.25 to 7.2 (m, 5H) 5.8 (m, 1H), 5.0 (2d, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.2 (M, 2H), 3.3 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (dd , 1H), 2.15 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) N- [5-Hexen-2- (R)-(t-butylacetate) -oil] -4- (S) benzyloxazolidinone (1-5) 1-4(3.16 g, 11.6 mmol) in THF (50 mL) And cooled to -78 ° C. Keeping the reaction temperature below -60 ° C , NaN (TMS)_Two1M solution (13.9 mL, 13.9 mmol) in a syringe Added in. The clear red solution was cooled again to -78 ° C and t-butyl bromoacetate ( 5.14 mL, 34.8 mmol) was added. After stirring at −78 ° C. for 0.5 hour, The solution was warmed to -30 ° C over 0.5 hours and then recooled to -50 ° C. , 10% KHSO_FourThe reaction was quenched with and diluted with EtOAc. Perform liquid separation and H_TwoO, washed with brine, MgSO_Four, Filtered and evaporated. The crude product is chromatographed (si Lycagel, 20% EtOAc / hexane),1-5Was obtained as a clear oil. Rf (30% EtOAc / hexane) 0.57 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.3 (m, 5H), 5.8 ( m, 1H), 5.0 (2d, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.2 (m, 3H) ), 3.35 (dd, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (dd, 1H), 2 . 15 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.41 (s , 9H) N- [5-pentanal-2 (R) (t-butyl acetate) -oil] -4- (S) benzyloxazolidinone (1-6) 1-5(3.4 g, 8.8 mmol) CH_TwoCl_Two/ MeOH (50 mL / 5 (0 mL) The solution was cooled to -78 ° C. Pili Gin (10 drops) was added and ozone was blown into the solution to turn the solution blue. 10 minutes stirring After stirring, argon was blown into the solution to make the solution colorless, and dimethyl sulfide (1.3 mL, 17.6 mmol) was added. Remove the cooling bath and allow the solution to warm to room temperature. Was. After stirring for 0.5 h, the reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc. Washed 5 times with water to remove excess DMSO. The organic layer is dehydrated (MgSO 4_Four) , Filtered and evaporated1-6Was obtained as a tan oil. Rf (20% EtOAc / hexane) 0.15 3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-3 -Yl] acetate t-butyl ester (1-7) Suspended finely cut aluminum foil (2.3 g, 85 mmol)1-6( 3.3 g (8.5 mmol) of MeOH (50 mL) solution,2-1(1.2 g, 10.2 mmol) and HgCl_Two(0. 2g). After 15 minutes, a fine gray precipitate formed and the reaction warmed. 18 After stirring for an hour, the reaction solution was filtered through Solka-Flok, the cake was stirred, and MeOH ( 150 mL). Evaporation of the solution gave a brown oil which was Heat at 100 ° C. for 6 hours with solvent. Dissolve the oil in EtOAc and add 10% KH SO_FourAnd washed. The acidic aqueous layer was basified to pH 7 and extracted with EtOAc, The organic layer was concentrated. The residue was chromatographed (silica gel, 10% EtOAc / hexane),1-7Was obtained as a clear oil. Rf (10% MeOH / EtOAc) 0.28 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.5 (d, 2H), 7.18 (D, 2H), 3.65 to 3.5 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.1 2 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.7 (dd, 1H), 2.65 (m , 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 1H) ), 1.7 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) 3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-3 -Il] acetate (1-8) 1-7(0.62 g, 1.9 mmol) in EtOAc (10 mL) cooled To −78 ° C., saturated with HCl gas, and heated to 0 ° C. Gas generation Admitted. After 20 minutes, the solution was concentrated and1-8Was obtained as a tan solid. Rf (10: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) 0.5 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.75 (d, 2H), 8.1 (D, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.4 (m, 2H) ), 3.2 (m, 2H), 2.6 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (M, 1H), 1.75 (m, 1H) [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone- Benzyl 3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoate Tell (1-9) 1-8(0.56 g, 1.9 mmol) in acetonitrile (10 mL) The slurry obtained in this manner is converted to benzyl 3- (R) -aminobutyrate (4-1) ((US special Compound of No. 5228158554), 0.46 g, 1 . 9 mmol), BOP reagent (1.0 g, 2.5 mmol) and NMM (0. 73 mL, 6.6 mmol). After 20 minutes, the reaction became homogeneous. 2 After hours, the reaction was washed with EtOAc and H_TwoThe mixture was diluted with O and separated. Organic layer Washed with line, MgSO_Four, Filtered and concentrated. Black for residue Perform low-purity chromatography (silica gel, 10% MeOH / EtOAc). I1-9I got It was further dissolved in EtOAc, 10% KHSO_FourPurification was performed by washing with. Neutralize the aqueous layer to pH 7, Extracted with EtOAc. Combine the organic layers, wash with brine, dry (MgSO 4)_Four ), Filtered and evaporated1-9I got Rf (10% MeOH / EtOAc) 0.37 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.5 (d, 2H), 7.35 (M, 5H), 7.2 (d, 2H), 6.7 (m, 1H), 5.1 (s, 2H) 4.38 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3. 15 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.48 (m , 2H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.2 (d, 3H) [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone- 3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid (1-10) 1-9(0.5 g, 1.14 mmol) in 10 mL of EtOH (10 mL) A Pd / C EtOH slurry was added to form a hydrogen atmosphere at balloon pressure. Reaction mixture Was stirred for 1 hour and filtered through celite. Wash the filter cake with MeOH and concentrate the filtrate. Shrinkage gave a residue. Chromatography (silica gel, 10/0 . 25 / 0.25 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO) Perform purification and1-10The white Obtained as a colored solid. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 8.42 (d, 2H), 7.3 8 (d, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.6 (m, 3H), 3.3 (buried) . 2.95 (t, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.51 (dd, 1H), 2 . 4 (dd, 1H), 2.3 (dd, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.85 ( m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.4 (d, 3H) [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone- 3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid dimethylami Noglycolamide ester (1-11) 1-10(0.083 g, 0.18 mmol) in DMF (2 mL) slurry CsCO_Three(0.041 g, 0.126 mmol),1-12Used in the manufacture of According to the method described for the preparation of methylhexylaminobromoacetamide Dimethylaminobutene prepared from bromoacetyl bromide and diethylamine Lomoacetamide (0.035 g, 0.18 mmol) was added. 18 hours later , The reaction was diluted with EtOAc and H_TwoWashed with O. The aqueous layer was concentrated and the residue H_ThreeSuspended in CN and filtered. Concentrate the filtrate as a brown solid1-11Get Was. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.75 (d, 2H), 8.0 5 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.2 (M, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.5-3.3 ( m, 8H), 3.2 (t, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.54 (m, 2H) , 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.6 (m , 1H), 1.1 (m, 6H) [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone- Methylhexyl 3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoate Ruaminoglycolamide ester (1-12) CH in methylhexylamine (Aldrich, 5 mL, 33 mmol)_TwoCl_Twosolution Triethylamine (5.5 mL, 39.6 mmol) and bromoacetyl Lomide (Aldrich, 2.9 mL, 33 mmol) was added and 1 hour passed . H solution_TwoWashed with O and brine, MgSO_Four, Filtered and evaporated did. The residue was chromatographed (silica gel , 30% EtOAc / hexane, Rf 0.31) to give methylhexyl Minobromoacetamide was obtained as a brown oil. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeCl_Three2.) δ 3.83 (s, 2H); 35 (m, 2H), 3.0 (2s, 3H), 1.6 (2m, 2H), 1.3 (m , 6H), 0.9 (m, 3H) 1-10(0.083 g, 0.18 mmol) in DMF (2 mL)1 -11 CsCO according to the method described for_Three(0.0041g, 0.126 mmol) and methylhexylaminobromoacetamide (0.047 g, 0 . 18 mmol),1-12Was obtained as a viscous solid. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.7 (m, 2H), 8.05 (M, 2H), 5.65 (d, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.8 (m, 1H) ), 3.7 (m, 1H), 3.4 (m, 4H), 3.25 (t, 2H), 2.6 (M, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (b s, 4H), 1.2 (d, 3H), 0.9 (m, 3H) 3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperidone- 3-yl] acetate t-butyl ester (1-13) 1-7According to the method described for the production of1-6and2-5From the compound1-13 Was manufactured. Rf (10% MeOH / EtOAc) 0.25 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.45 (d, 2H), 7.1 (D, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.23 (m, 1H) ), 2.76 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H) , 2.0-1.9 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.42 (s, 9H) 3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperidone- 3-yl] acetate (1-14) 1-8According to the method described for the preparation of1-13With HCl / EtO Process with Ac,1-14Was obtained as a white solid. Rf (10: 0.5: 0.5 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO) 0.26 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.75 (d, 2H), 8.0 (D, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.01 (m.2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) [3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid benzyl ester Steal (1-15) 1-9According to the method described for the preparation of1-14To4-1(US special Compound of No. 5228158554Produced according to the method described for hand,1-15Was obtained as a yellow oil. Rf (10% MeOH / EtOAc) 0.33 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.45 (d, 2H), 7.3 5 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.1 (s, 2 H), 4.32 (m, 1H), 3.5-3.2 (m, 6H), 2.6-2.5 ( m, 6H), 2.4 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.75 (m, 2H) , 1.73 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (d, 3H) [3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid (1-16 ) 1-10According to the method described for the preparation of H_TwoAnd 10% Pd / carbon Compound1-15Process1-16Was obtained as a white solid. Rf (10: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) 0.76 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.4 (d, 2H), 7.3 ( d, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.35 (m, 1H) ), 2.64 (m, 4H), 2.5 (dd, 1H), 2.35 (m, 2H), 1 . 9 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.18 (d 3H) 3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) ethyl) -2-pipe Ridon-3-yl] acetate t-butyl ester (1-17) 1-7According to the method described for the preparation of1-6You And5-5Process1-17And a mixture of uncyclized material was obtained as a solid. solid Was dissolved in a small amount of MeOH and heated to 80 ° C. After 4 hours, the crude product was Chromatography (silica gel, 10-20% / Hexane),1-17I got Rf (20% EtOAc / hexane) 0.21 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.85 (s, 1H), 8.2 (D, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.7-3.5 (M, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.9-2.8 ( m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) 3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) ethyl) -2-pipe Ridon-3-yl] acetate (1-18) 1-8According to the method described for the preparation of the compound1-17Process1-1 8 Was obtained as a pink solid. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.71 (d, 1H), 6.8 4 (m, 2H), 3.7 to 3.5 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.35 (M, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.62 (m, 3H), 1.95 (m, 1 H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 1H) [3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) ethyl) -2-pi Peridon-3-yl] acetamido] -3- (3 (S)-(pyridin-3-yl ) Propanic acid ethyl ester (1-19) 1-18(0.465 g, 1.48 mmol) and 3- (S)-(3-pyri Jil) ethyl propanoate (J. Org. Chem., 1993, 58, 7948; 0.3 g, 1.59 mmol) in DMF (14 mL) was added to hydroxy Benzotriazole (0.42 g, 3.1 mmol) and dicyclohexyldi Treated with carboxamide (0.61 g, 2.96 mmol) and adjusted the pH of the solution to NM Adjusted to M to give 6. After 4 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was Perform chromatography (silica gel, 2% CH saturated with ammonia)_ThreeOH / CHCl_Three),1-19Was obtained as a yellow oil. Rf (10% CH_ThreeOH / CHCl_Three; Saturated with ammonia) 0.47 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.58 (s, 1H), 8.4 8 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.23 (d d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.45 (t, 1 H), 4.05 (q, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3 . 1 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.55 ( m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.7 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H), 1.17 (t, 2H) [3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) ethyl) -2-pi Peridon-3-yl] acetamido] -3- (3 (S)-(pyridin-3-yl ) Propanic acid (1-20) 1-19(0.378 g, 0.768 mmol) in dioxane (5 mL) Was treated with 1N NaOH (2 mL, 2 mmol) for 20 minutes. Concentrate the solution Chromatography (silica gel, 9: 1: 1 EtOH / H)._TwoO / NH_FourOH),1-20Was obtained as a white solid. Rf (9: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) 0.61 ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (m, 1H) , 6.65 (m, 2H), 5.1 (t, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.1 5 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 3H), 1.4 (m, 1 H) Reaction scheme 2 4-pyridyl-2-ethylamine (2-1) Vinylpyridine (161.4 mL, 1.5 mol) and ammonium chloride ( 240.7 g, 4.5 mol) in 1: 1 MeOH / H_TwoO (1.2L) slurry Was heated to reflux for 18 hours. The resulting homogeneous solution was adjusted to pH 13 with 3N NaOH. And CH_TwoCl_TwoAnd extracted repeatedly. Combine the organic extracts and concentrate You get a green oil and fractionate it2-1Was obtained as an amber liquid. Rf (5% MeOH / CHCl_Three; NH_Three0.74) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.5 (d, 2H), 7.15 (D, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.5 (bs, 2 H) 3- (4-pyridyl) -1-chloropropane (2-3) 3-pyridylpropanol (2-2) (ICN Biochemicals, 14.2 g, 0. 1 mol) in THF (200 mL) was added to triphenylphosphine (47.2 g). , 0.18 mol) and carbon tetrachloride (17.4 mL, 0.18 mol) in that order. Treated and stirred for 24 hours. The reaction was filtered and the solid was_TwoWashed with O. Filtration Concentrate the liquid to give a yellow solid, which is_TwoTriturated with O. Chromatography (Silica gel, 30% EtOAc / hexane)2-3With a yellow oil I got it. Rf (50% acetone / hexane) 0.51 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.54 (d, 2H), 7.1 5 (d, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.1 (m, 2 H) 3- (4-pyridyl) -1-propyl azide (2-4) 2-3(7 g, 41.2 mmol) in DMSO (150 mL) Treat the solution with sodium azide (2 g, 45.3 mmol) and heat at 65 ° C. for 72 hours For a while. Dilute the solution with EtOAc and add H_TwoO and saturated NaHCO_ThreeWash with Was. H_TwoThe O wash was basified to pH 11 and extracted with EtOAc. Organic layer Combined, washed with brine and dried over MgSO_Four, Filtered, evaporated and2- 4 Was obtained as a yellow oil. ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.5 (d, 2H), 7.15 (D, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.92 (m, 2H) ) 3- (4-pyridyl) -1-propylamine (2-5) 2-4 (7.3 g, 41.2 mmol) of H_TwoO (100 mL) and THF (200 mL) solution with triphenylphosphine (43.3 g, 165 mmol) And the resulting slurry was stirred vigorously for 24 hours. Dilute the solution with EtOAc , 10% KHSO_FourAnd washed. Combine the aqueous layers and pH with 1N NaOH 13 basic and CH_TwoCl_TwoAnd extracted repeatedly. CH_TwoCl_TwoCombine the layers and Wash in line, concentrate,2-5Was obtained as a yellow oil. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.4 (d, 2H), 7.3 ( d, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.8 (m, 2H) Reaction scheme 3 Reaction Scheme 3 (continued) Diethyl 2- (3-butenyl) malonate (3-2) Metallic sodium (19.5 g, 0.813 mol) in 1 liter of EtOH The solution of NaOEt obtained by the treatment was cooled to 0 ° C., and diethyl malonate (3-1 , 100 g, 0.625 mol) were added dropwise over 0.5 hours. After dripping, The reaction solution was further stirred for 0.5 hour, and 1-bromo-3-butene (76.1 mL, 0.1 mL) was added. (75 mol) in EtOH (100 mL) was added dropwise over 45 minutes. Reactant Was heated at reflux for 18 hours, cooled and the solvent was removed under reduced pressure. The residue is H_TwoSoluble in O And washed with EtOAc. The organic layer is washed with brine and dried over MgSO_FourDehydrated with , Filtered and solvent removed. By fractional distillation of the residue (0.25-0.4 mmHg, 70-80 ° C),3-2Was obtained as a clear liquid. Rf (20% EtOAc / hexane) 0.73 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 5.8 (m, 1H), 5.0 ( 2d, 2H), 4.2 (2q, 4H), 3.36 (t, 1H), 2.1 (m, 2 H), 2.0 (m, 2H), 1.25 (2t, 6H) Diethyl 2- (3-propanal) malonate (3-3) 3-2(20 g, 93.4 mmol) in 1: 1 CHCl_Three/ MeOH (50 0 mL) The solution was cooled to −78 ° C. under argon and ozone was bubbled through the solution. Blue. Argon is bubbled through the solution to make it colorless and then dimethyl sulfide ( 137 mL) and the temperature was raised. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is removed under reduced pressure And the residue was diluted with 150 mL of EtOAc,_TwoO, washed with brine, M gSO_Four, Filtered, evaporated and3-3Was obtained as a clear oil. Rf (20% EtOAc / hexane) 0.31 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 9.9 (s, 1H), 4.2 ( 2q, 4H), 3.4 (t, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.2 (q, 2H) 1.3 (2t, 6H) Diethyl 2- (3- (4-aminoethylpyridine) propyl) malonate (3-4 ) 3-3(20 g, 93.4 mmol) CH_ThreeOH (600 mL) solution Aluminum foil (12.6 g, 0.47 mol),2-1(12g, 9 8 mmol) and HgCl_Two(0.1 g, catalyst amount) was added. 15 minutes later, gray A precipitate formed. After stirring for 18 hours, the gray suspension was filtered through Solka Floc and filtered. The cake was washed with 1 liter of MeOH. Evaporate the solvent,3-4The amber color Obtained as an oil. Rf (4% MeOH / CHCl_Three; NH_Three0.34) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.5 (d, 2H), 7.13 (D, 2H), 4.2 (2q, 4H), 3.32 (t, 1H), 2.9 (m, 2 H), 2.8 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.9 (m, 2H), 1. 5 (m, 2H), 1.26 (2t, 6H) 3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl-2-piperidone- 3-yl] formic acid ethyl ester (3-5) Undiluted3-4Was heated at 100 ° C. under reduced pressure for 6 hours. About dark brown residue Perform chromatography (silica gel, 10-20% CH)_ThreeOH / EtOA c),3-5I got Rf (4% MeOH / CHCl_Three; NH_Three0.44) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.5 (d, 2H), 7.18 (D, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.5 (m, 1H) ), 3.4 (t, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.0 5 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.3 (t, 3H ) 3 (R, S)-(ethylformyl)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) L) -2-piperidon-3-yl] acetic acid t-butyl ester (3-6) 3-5(5.5 g, 20 mmol) in THF (100 mL) was cooled to 0 mL. ° C. LiN (TMS)_Two(1N hexane solution, 22 mL, 22 mmol) Was added dropwise, the solution was stirred for 0.5 hour, and t-butyl bromoacetate (2.9 mL, 20 mL) was added. mmol) and stirred for 1 hour. The reaction was washed with EtOAc and H_TwoDiluted with O The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. Combine the organic layers and wash with brine , MgSO_Four, Filtered, evaporated and the residue chromatographed. -(Silica gel, 10% MeOH / EtOAc)3-6The yellow oil As obtained. Rf (10% MeOH / EtOAc) 0.32 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.5 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3. 45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.9 (m , 2H), 2.7 (d, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.23 (t, 3H) 3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone -3-yl] acetic acid t-butyl ester (3-7) 3-6(5.6 g, 15.6 mmol) in EtOH (150 mL) Treated with NaOH (156 mL, 156 mmol) and heated to 60 ° C. After 1 hour, the reaction was pH 5.5 with 1N HCl (156 mL, 156 mmol). The reaction was heated at 100 ° C. for 48 hours. Concentrate the reaction to a white solid I got CH it_ThreeSuspended in CN and filtered. CH to solid_ThreeWash with CN and filter The solution was concentrated to give a tan oil. that is3-7When3-8Was a mixture of Rf3-7(97: 13: 1 CHCl_Three/ MeOH / HOAc) 0.82 Rf3-8(97: 13: 1 CHCl_Three/ MeOH / HOAc) 0.14 ¹H NMR (3-7) (400MHz, CD_ThreeOD) δ 8.5 (d, 2H) , 7.5 (d, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (m , 4H), 2.6 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) , 1.8 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) 3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl-2-piperidone- 3-yl] acetic acid (3-8) 3-7When3-8A mixture of (4.5 g) in EtOAc (100 mL) cooled To -78 ° C and saturated with HCl gas. The reaction was warmed to 0 ° C. Allow 5 hours to evaporate and concentrate to yellow A brown solid was obtained. Chromatography (silica gel, 10: 0.5 : 0.5 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO)3-8As a tan solid Obtained. Rf (97: 13: 1 CHCl_Three/ MeOH / HOAc) 0.14 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 8.42 (d, 2H), 7.3 8 (d, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.95 (t, 2 H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H) [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperide N-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid methyl Ester (3-9) 3-8(0.6 g, 2.3 mmol) CH_ThreeCN (10 mL) The solution4-5(0.495 g, 2.3 mmol), BOP reagent (1.0 g, 2. 3 mmol) and NMM (0.51 mL, 4.6 mmol). 18 After stirring for an hour, the reaction was diluted with EtOAc and_TwoO, saturated NaHCO_Threeand Wash with brine, dehydrate (Mg_TwoSO_Four), Filtered and evaporated. Column chromatography By chromatography (silica gel, 10% MeOH / EtOAc)3-9To Obtained as a white solid. The properties of the resulting diastereomer mixture are as follows: Was. Rf (10% MeOH / EtOAc) 0.27 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.5 (d, 4H), 7.25 ~ 7.15 (m, 10H), 7.1 (2d, 4H) g, 5.4 (m, 2H), 4 . 65 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.25 ( m, 1H), 3.15 (m, 3H), 2.9-2.85 (m, 12H), 2.6 5 (m, buried), 1.95 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.7 (m, 4H) H) 1.6 (m, 6H) [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperide N-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid (3- 10) 3-9(0.6 g, 1.4 mmol) in 1: 1: 1 THF / MeOH / H_Two O (4 mL / 4 mL / 4 mL) solution in LiOH (0.388 mg, 0.25 mm ol). After 1 hour, the reaction was concentrated. Chromatography (silica Gel, 10 / 0.5 / 0.5 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO)3-10 Was obtained as a diastereomer mixture. Rf (10/1/1 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO) 0.46 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.4 (d, 4H), 7.3- 7.15 (m, 14H), 5.3 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.25 (buried), 2.9 (m, 4H), 2.65 (m, 8H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1. 7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H) [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperide N-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid pivalo Iloxymethyl ester (3-11) 3-10(1.0 g, 2.4 mmol) in DMF (10 mL) was added to CsC O_Three(0.78 g, 2.4 mmol) and chloromethyl pivalate (Aldrich, 0.32 mL, 2.4 mmol). After 18 hours, the green solution was_TwoO And diluted with EtOAc. The layers were separated and the aqueous layer was washed with EtOAc. Organic layer And washed with brine, MgSO_Four, Filtered and The solvent was distilled off. Chromatography on the residue (silica gel, 100% E tOAc to 5% MeOH / EtOAc gradient)3-11The sticky solid and I got it. The properties of the diastereomer mixture were as follows: Rf (5% MeOH / EtOAc) 0.29 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.4 (d, 4H), 7.4- 7.2 (m, 14H), 5.7 (m, 4H), 5.38 (m, 2H), 3.6 ( m, 4H), 3.3 (buried), 2.9 (m, 8H), 2.65 (m, 4H), 2 . 4 (m, 2H), 1.9 to 1.8 (m), 1.75 (m), 1.5 (m), 1 . 18 (s, 18H) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] ace Tyl] -3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester (3-12 ) 3-8(300 mg, 1.15 mmol),17-4(1.0 equivalent, 306m mol), CH of N-methylmorpholine (3.0 equivalents, 0.38 mL)_ThreeCN ( BOP reagent (1 eq, 508 mg) was added to the solution while stirring the solution. Was. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. CH_ThreeThe CN is removed under reduced pressure and the crude product Was purified by column chromatography (SiO 2)._Two, 5% MeOH / CH_TwoCl_Two ).3-12 350 mg was collected as a solid. TLC: Rf = 0.35 (silica, 10% MeOH / CH_TwoCl_Two) ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 1.18 (3H, t), 1.51-1.67 ( 1H, m), 1.67 to 1.87 (2H, m), 1.89 to 2.02 (1H, m), 2.55 to 2.66 (2H, m), 2.76 -2.89 (4H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.41-3.6 2 (2H, m), 4.02 to 4.12 (2H, q), 5.39 to 5.49 (1H , M), 7.18 (1H, t), 7.24-7.39 (2H, m), 7.60- 7.70 (2H, m), 7.86 (1H, d), 8.48 (2H, m), 8.5 5-8.61 (1H, m) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] ace Tyl] -3 (S) -3-pyridyl) -β-alanine (3-13) 3-12(350 mg, 0.80 mmol) in MeOH / THF (1: 3, 4 Stir the solution and add 1N NaOH (3.0 eq, 2.4 mL) to it Was. The reaction mixture was stirred at room temperature for 65 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was reversed phase HPLC (Delta-Pak C-18 column, CH containing 0.1% TFA_ThreeCN / H_Two(O gradient).3-13 135 mg with trifluoroacetate And collected. TLC: Rf = 0.37 (silica, 10: 0.5: 0.5 EtOH: NH_FourO H: H_TwoO) ¹H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 1.48-1.69 (1H, m), 1.69- 1.98 (3H, m), 2.38 to 2.50 (1H, m), 2.51 to 2.71 (2H, m), 2.91 to 2.99 (2H, m), 3.08 to 3.21 (2H, m), 3.30 to 3.42 (2H, m), 3.58 to 3.83 (2H, m), 5 . 37 to 5.43 (1H, m), 7.82 to 7.97 (1H, m), 7.98 ( 2H, d), 8.38 to 8.50 (1H, m), 8.63 to 8.75 (3H, m ), 8.84 (1H, d) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] ace Tyl] -3 (R)-(2-phenethyl) -β-alanine diastereomer A ( 3-15A) [1- (2- (4-Pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] acetic acid3 -8 And 3 (R, S)-(4-phenethyl) -β-alanine methyl ester salt Acid salt12-4aWas coupled using the standard peptide method (BOP). Methyl es Hydrolyze the ter product,3-13Purify using the procedure described in Obtained as the fluoroacetate. TLC: Rf = 0.55 (silica, 10: 0.5: 0.5 EtOH.NH_Four OH ・ H_TwoO) Elemental analysis; C_{twenty five}H₃₁N_ThreeO_Four・ 2.45TFA Calculated: C, 50.10; H, 4.70; N, 5.86. Found: C, 50.07; H, 4.74: N, 5.46. FAB MS m / z = 438 (m + 1) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] ace Tyl] -3 (R)-(2-phenethyl) -β-alanine diastereomer B ( 3-15B) [1- [2- (4-Pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] acetic acid3 -8 And 3 (R, S)-(4-phenethyl) -β-alanine methyl ester salt Acid salt12-4aWas coupled using the standard peptide method (BOP). Methyl es Hydrolyze the ter product,3-13Purify using the procedure described in Obtained as the fluoroacetate. TLC: Rf = 0.55 (silica, 10: 0.5: 0.5 EtOH.NH_Four OH ・ H_TwoO) ¹H NMR (CD_ThreeOD) δ 1.54 to 1.69 (1H, m), 1.72 to 1.98 (5H, m), 2.34 to 2.45 (1H, m), 2.47 (2H, m ), 2.57-2.74 (4H, m), 3.18 (2H, t), 3.35-3. 43 (2H, m), 3.62 to 3.84 (2H, m), 4.16 to 4.27 (1 H, m), 7.12 to 7.28 (5H, m), 7.99 (2H, d), 8.68 (2H, d) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] ace Cyl-3-ethynyl-β-alanine diastereomer A (3-17A) [1- (2- (4-Pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] acetic acid3 -8 And 3-ethynyl-β-alanine ethyl ester hydrochloride (7-10), Ligation was performed using the standard peptide method (BOP). Hydrolyze the ethyl ester product Understand3-13Purify the title compound using trifluoroacetate3- 17A As obtained. TLC: Rf = 0.59 (silica, 10: 0.5: 0.5 EtOH.NH_Four OH ・ H_TwoO) Original cable analysis; C₉H_{twenty three}N_ThreeO_Four・ 0.85H_TwoO • 1.95TFA Calculated: C, 46.22; H, 4.51; N, 7.06. Found: C, 46.22; H, 4.50; N, 7.46 FAB MS m / z = 358 (m + 1) N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] ace Cyl-3-ethynyl-β-alanine diastereomer B (3-17B) [1- (2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-3-yl] acetic acid and 3-ethynyl-β-alanine / ethyl ester / hydrochloride was subjected to standard peptide method (B (OP). The ethyl ester product is hydrolyzed, purified and The title compound is trifluoroacetate3-17BAs obtained. TLC: Rf = 0.59 (SiO_Two, 10: 0.5: 0.5 EtOH.NH_Four OH ・ H_TwoO) ¹H NMR (CD_ThreeOD) δ 1.53 to 1.69 (1H, m), 1.72 to 1.84 (1H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.52 (1H, d), 2.55 to 2.64 (1H, m), 2. 64-2.74 (3H, m), 3.19 (2H, t), 3.33-3.43 (2 H, m), 3.63-3.84 (2H, m), 4.94-5.04 (1H, m) , 7.97 (2H, d), 8.71 (2H, d) Reaction Scheme 4 (R) -Nt-butyloxycarbonylphenylglycine (4-3) (R) -phenylglycine (5 g, 33 mmol) and dioxane (30 mL) , H_TwoCool the slurry of O (15 mL) and 1 N NaOH (15 mL) 0 ° C. and treated with di-t-butyl dicarbonate (7.9 g, 36.3 mmol). I understood. The reaction was warmed to room temperature and after 0.5 h additional 1 N NaOH (7 . (5 mL) was added and the pH of the solution was again adjusted to 10. After 18 hours, the pH of the solution Was adjusted to 10 again with 1N NaOH and additional di-t-butyl dicarbonate 3 was added. . 9 g were added. After 1 hour, the solution was diluted with EtOAc and separated. 1 water layer 0% KHSO_FourAcidified to pH 4 with and extracted with EtOAc. Combine EtOAc layers And washed with brine, MgSO_Four, Filtered, evaporated and4-3 Was obtained as a hygroscopic white solid. Rf (97: 3: 1 CHCl_Three/ MeOH / HOAc) 0.28 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three6.) δ 8.05 (bs, 1H); 4-7.3 (m, 5H), 5.1 (d, 1H), 1.1 (s, 9H) 3- (S) -Nt-butyloxycarbonylamino-3-phenylpropion Methyl acid (4-4) 4-3(3.0 g, 1.2 mmol) in EtOAc (60 mL) was cooled and cooled. To −15 ° C., NMM (1.32 mL, 12 mmol) and isochloroformate Treated with butyl (1.56 mL, 12 mmol). A white precipitate formed. reaction The liquid was treated with a diazomethane solution to obtain a homogeneous yellow solution. Heat the reaction solution to room The temperature was allowed to elapse for 20 minutes, then argon was bubbled in and concentrated. Residue in MeOH (65 mL) and silver acetate (0.904 g) in triethylamine (5 mL) Treated with solution. The reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed. (10% EtOAc / hexane)4-4Was obtained as an oil. Rf (30% EtOAc / hexane) 0.68 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.25 (m, 5H), 5.4 (Bs, 1H), 5.1 (bs, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.4 (s, 9H) Methyl 3- (S) -amino-3-phenylpropionate hydrochloride (4-5) 4-4(0.7 g, 2.5 mmol) in EtOAc (10 mL) was cooled -78 ° C and saturated with HCl gas. Heat the solution to 0 ° C, 0.5 hours And concentrated under reduced pressure,4-5Was obtained as a yellow solid. Rf (10% MeOH / CHCl_Three; NH_Three0.41) ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 7.42 (s, 5H), 4.7 5 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.1 (m, 2H) Reaction scheme 5 2-N-BOC-amino-4-picoline (5-2) 2-amino-4-picoline5-1(Aldrich, 20 g, 0.185 mol) Dichloroethane (250 mL) solution was added to di-t-butyl dicarbonate (44 g). , 0.2 mol) in a refluxed solution of dichloroethane (100 mL) Dropped over time. After the completion of the dropwise addition, the reaction solution was refluxed for another 2 hours, and cooled to room temperature. And stirred for 18 hours. The solvent of the obtained solution is distilled off, and CHCl_ThreeAnd Me The residue was absorbed on silica gel with OH and added to the top of the silica gel layer. Mosquito The ram was flushed with 1 liter of hexane and then catalyzed with 10% EtOAc / hexane Elute the compound,5-2Was obtained as a white solid. Rf (10% EtOAc / hexane) 0.3 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three7.) δ 10.05 (s, 1H); 23 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 2.34 ( s, 3H), 1.54 (s, 9H) 2-N-Boc-amino-4-bromomethylpyridine (5-3) 5-2(12 g, 57.6 mmol) in THF (100 mL) −78 ° C., and n-butyllithium (55 mL of a 2.1 M hexane solution, 115 m mol) to give a yellow solution. Heat the solution to 0 ° C and allow 0.5 hours This gave a yellow suspension. The suspension was cooled again to −78 ° C. Using a nut, transfer to a dropping funnel that has been insulated and cooled to -78 ° C in advance. I did it. Cyanogen bromide (49 g, 460 mmol The suspension was added dropwise to a solution of l) in THF (300 mL) with high stirring. Get The yellow-orange red solution was stirred for 0.5 hour,_TwoO into 300 mL, EtOA Extracted with c (300 mL). Separate and extract the aqueous layer twice more with EtOAc did. Combine organic layers, 10% KHSO_Four(2 × 30 mL) and brine and evaporated. Residue To CHCl_ThreeAnd silica gel with MeOH, 10-40% EtOAc Chromatography on a gradient of5-3Was obtained as a white solid . Rf (20% EtOAc / hexane) 0.43 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.4 (d, 1H), 7.97 (S, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 1.51 (s, 9H) 2-N-Boc-amino-4-cyanomethylpyridine (5-4) 5-3(7.0 g, 24.6 mmol) in DMF (240 mL) Potassium hydroxide (16.2 g, 249 mmol) in H_TwoO (60 mL) solution at once To be treated. Stir the light red solution for 0.5 h and remove the solvent under reduced pressure did. Residue Is diluted NaHCO_ThreeAnd CH_TwoCl_TwoAnd the layers were separated. CH layer_TwoCl_Two And dried (Na_TwoSO_Four), Filtered and evaporated. About red residue Perform chromatography (silica gel, 20-30% EtOAc / hexane) ),5-4Was obtained as an off-white solid. Rf (30% EtOAc / hexane) 0.21 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 9.03 (s, 1H), 8.4 4 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.54 (s, 9H) 2-N-Boc amino-4- (2-aminoethyl) pyridine (5-5) 5-4(3.9 g, 16.7 mmol) CH_ThreeOH (140 mL) and concentrated Raney nickel (50% / H_TwoO, 3mL ) And hydrogenated at 60 psi on a Parr apparatus. After 6 hours, add Blow gon And filtered through Solka-Floc and concentrated to give a green oil. About oily matter And azeotrope with benzene and heptane and chromatograph (silica gel, 2% CH saturated with ammonia_ThreeOH / CHCl_Three)5-5The light yellow Obtained as a colored oil. Rf (20% CH_ThreeOH / CHCl_Three; Saturated with ammonia) 0.67 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.1 (d, 1H), 7.72 (S, 1H), 6.9 (d, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 2H) ), 1.51 (s, 9H) Reaction scheme 6 3- (S) -aminobutyrolactone hydrochloride (6-2) 6-1(J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1987, p51; 0.92 g, 4.6 mmol) Cool the EtOAc (15 mL) solution to −78 ° C. and saturate with HCl gas . The reaction was warmed to 0 ° C., allowed to elapse for 1 hour, and evaporated.6-2The white Obtained as a solid. ¹1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.5 (bs, 2H), 4.4 5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.15 (bs, 1H), 2.9 (dd , 1H), 2.5 (m, 1H) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1- Yl] acetamide] -3 (S) -butyrolactone (6-3) 9-1(1.25 g, 1.93 mmol) and6-2 (0.264 g, 1.93 mmol) in DMF (10 mL) was added to EDC (0. 43 g, 2.25 mmol), HOBT (0.29 g, 2.1 mmol) and Treated with diisopropylethylamine (1.0 mL, 5.7 mmol), 18:00 For a while. The reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed (silica gel). Elute HOBT with 10% HOAc / EtOAc, then EtOAc, And then 97: 10: 1 CHCl_Three/ MeOH / HOAc). purity Low product was purified by preparative HPLC (reverse phase, 95: 5 0.1% aqueous TFA / 0.1 % TFA CH_ThreeGradient from CN solution to 80-20) followed by column chromatography Torography (25-35% isopropanol / CH_TwoCl_TwoPurify by By that6-3Was obtained as a white solid. ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.55 (d, 2H), 7.4 (d , 2H), 4.5 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.84 (s, 2H) 3.3 to 3.15 (m, 2H), 2.9 (dd, 1H), 2.6 (m, 2H) , 2.4 (dd, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.9 ~ 1.5 (m, 5H) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1- Yl] acetamide] -3 (S)-(4-hydroxy) butyric acid (6-4) 6-3(0.155 g, 0.337 mmol) of dioxane (2 mL) and Stir the 1N NaOH (2 mL) suspension for 2 hours and treat with 1N HCl (2 mL). The solvent was distilled off. The residue was chromatographed (silica gel, 90: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH)6-4Is a hygroscopic white solid I got it. ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.42 (d, 2H), 7.66 ( d, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.85 (d, 1H) ), 3.48 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.8 (t, 2H), 2 . 32 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.9 to 1.75 (m, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.6 (m, 1H) Reaction scheme 7 Reaction scheme 7 (continued) S-3-benzylcarboxy-3-BOC-aminopropanal (7-2) 7-1(Tet. Lett. 1991, 32 (7) 923; 7.07 g, 22.8 mmol) CH_Two Cl_Two(20 mL) solution with oxalyl chloride (2.9 mL, 33 mmol) And DMSO (2.8 mL, 39.5 mmol) in CH_TwoCl_Two(175mL) The solution was added dropwise to what was cooled to -78 ° C. After stirring for 15 minutes, triethylamine (3.5 mL, 25 mmol) was added dropwise and the solution was warmed to room temperature,_TwoO And CH_TwoCl_TwoDiluted. Separate and separate the organic layer with 10% KHSO_FourAnd bra And washed with Na_TwoSO_Four, Filtered and evaporated. Check for residue Chromatography (silica gel, 30% EtOAc / hexane)7- 2 Was obtained as a colorless oil. Rf (30% EtOAc / hexane) 0.33 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 9.63 (s, 1H), 7.3 5 (m, 5H), 5.63 (bd, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.36 ( m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.9 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H) 3- (S) -BOC-amino-4- (R, S) -phenyl-butyrolactone (7 -3) 7-2(2.96 g, 9.63 mmol) in THF (100 mL) was cooled. -20 ° C and phenyllithium (3M Et_TwoO solution 3.9mL, 12mmo 1). The reaction was warmed to room temperature, stirred for 18 hours, and 10% HCl Stop the reaction, H_TwoDiluted with O and neutralized with 1N NaOH. Concentrate the solution and add EtOA Extracted with c. The organic layer is washed with brine and Na_TwoSO_Four, Filtered and solvent Distilled off. Chromatography on the residue (silica gel, 15% EtOAc / Hexane) to give the crude product as a solid. Grinding it with hexane ,7-3Was obtained as a white solid contaminated with benzyl alcohol. ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.25 (m, 5H), 5.5 (Bs, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.9 (dd, 1H), 2.5 (dd, 1H), 1. 45 (s, 9H) 3- (S) -amino-4- (R, S) -phenyl-butyrolactone hydrochloride (7- 4) 7-3(0.3 g, 1.1 mmol) in EtOAc (10 mL) was cooled To −78 ° C., saturate with HCl gas, and raise the temperature to 0 ° C. for 0.5 hour. And concentrate7-4Was obtained as a white solid. ¹1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.7 (bs, 2H), 7.4 (M, 5H), 5.67 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.23 (dd , 1H), 2.73 (dd, 1H) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1- Yl] acetamido] -3 (S)-(4 (R, S) -phenyl) butyrolactone (7-5) 6-3According to the method described for the formation of7-4To8-1Combined with ,7-5Was obtained as a hygroscopic white solid. Rf (80% acetone / hexane) 0.23 ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.3 (d, 2H), 7.43-7 . 3 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 4.58 ( m, 1H), 3.9 (m, 2H), 1.3-1.15 (m, 2H), 3.05 ( dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0-1.5 (m, 6H) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1- Yl] acetamido] -3 (S)-(4 (R, S) -phenyl) butyric acid (7-6) 7-5(0.05 g, 0.12 mmol) in 1: 1: 1 THF / H_TwoO / M Treat the OH solution with LiOH (0.025 g, 0.6 mmol) for 0.5 h Let it pass. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by chromatography (silica). Gel, 9: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH)7-6The white solid As obtained. Rf (9: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) 0.72 ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.4 (d, 2H), 7.55 (d , 2H), 7.2 (m, 5H), 4.56 (t, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.8 (t, 1H), 3.6 (t, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.83 to 1.7 (m, 3H) , 1.53 (m, 2H) Reaction scheme 8 [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-1-yl] a Cetyl-3 (R) -methyl-β-alanine pivaloyloxymethyl ester p-Toluenesulfonic acid salt (8-3) 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-1-yl] a Cetyl-3 (R) -methyl-β-alanine (8-2, 1.10 g, 3.17 mm ol) was dissolved in 10 mL of DMF, and CsCO_Three(1.03g, 3.17mmo l) and chloromethyl pivalate (0.41 mL, 3.8 mmol) were added. . After stirring the suspension overnight, additional chloromethyl pivalate (0.41 mL, 3.8 mmol) was added and the reaction continued for a further 2 hours. Dilute the mixture with water and add EtOA c. (2 times), wash the combined organic extracts with water and then brine and dehydrate (MgSO_Four), Filtered and concentrated. Flash chromatography (alumina , EtOAc to 5% EtOH / EtOAc) To give an oil, which is_TwoDissolved in O. Add TsOH to adjust pH to acid The ether layer was separated from the oily residue by decantation and the residue was Wash with tel, dry under reduced pressure, salt8-3Was obtained as a white hygroscopic solid. ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.76 (t, J = 6 Hz, 2 H), 8.0 (brs), 7.83 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (brm, 1H), 5.72 (ABd, J = 12 Hz, 1H), 5.71 (ABd, J = 1 2 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.14 (ABd, J = 16 Hz, 1 H), 4.04 (ABd, J = 16 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 10 to 2.96 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 6 , 2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.17- 1.85 (m), 1.72 (m, 1H), 1.20 (s, 9H) [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidon-1-yl] a Cetyl-3 (R) -methyl-β-alanine diethylaminoglycolamide Steru-p-toluenesulfonate (8-4) acid8-2(2.0 g, 5.9 mmol) was dissolved in 30 mL of DMF, and Cs_Two CO_Three(959 mg, 2.95 mmol) and N, N-diethylbromoacetate Amide (1.25 g, 6.4 mmol) was added. After stirring overnight, concentrate the reaction , Diluted again with EtOAc, water, saturated NaHCO_ThreeAnd wash with brine and remove Water (MgSO_Four), Filtered and concentrated. Flash chromatography (silicone (10% MeOH / EtOAc), the resulting oil was dissolved in EtOAc, 1.1 equivalents of p-TsOH / H_TwoTreat with O, concentrate,8-4The hygroscopic white solid Obtained as body. TLC Rf 0.35 (silica, 20% MeOH / EtOAc) ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.53 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7 . 26 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (six lines, J = 7 Hz, 1H) 3.94 (ABd, J = 16 Hz, 1H), 3.85 (ABd, J = 16 Hz) , 1H), 3.35-3.20 (m), 2.91 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 . 60 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (M, 1H), 2.00 to 1.55 (m), 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.09 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H) N, N-diethylbromoacetamide was produced as follows. Diethyl Amine (1.54 mL, 14.9 mmol) and TEA (2.49 mL, 17 . 9 mmol) in CH_TwoCl_Two75 mL and then bromoacetyl bromide (1.2 9 mL, 14.9 mmol) was added dropwise. After 2 hours, the reaction was_TwoCl_TwoDiluted with And washed with water (twice) and brine, dried (MgSO 4)_Four), Filter and concentrate did. Flash chromatography (silica, 45% EtOAc / hexane) Gave N, N-diethylbromoacetamide as a tearing yellow oil . TLC Rf 0.30 (silica, 40% EtOAc / hex) Sun) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 3.84 (s, 2H), 3.4 0 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.26 ( t, J = 7 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i -Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine isobutyrylpropiole G. hydrochloride (8-5) acid8-2(500 mg, 1.44 mmol), isobutyl chloroformate (355 mg, 2.16 mmol), Cs_TwoCO_Three (234 mg, 0.72 mmol) and NaI (5 mg, 0.03 mmol) Were mixed in 10 mL of DMF. After heating at 50 ° C. for 16 hours, the reaction solution was diluted with water, saturated NaHCO_ThreeAnd washed with brine, dehydrated, concentrated, Flash chromatography (silica, EtOAc → 2% MeOH / EtOA) Purified by c), concentrated, Et_TwoO in 5 mL and 1M HCl / Et_Two Add 1 mL O, concentrate, triturate with hexane,8-5Was obtained as a white solid . TLC Rf 0.22 (silica, 2% MeOH / EtOAc) ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.63 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.58 (q, J = 5 Hz, 1H), 4 . 29 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.02 (T, J = 8 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 2 . 18 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.18 (D, J = 7 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.94 (m , 6H) Reaction scheme 9 Reaction Scheme 9 (continued) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i L] acetyl-2 (S) -benzyloxycarbonylamino-β-alanine D Cyl ester (9-3) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- [Il] acetic acid (R) -quininium (PCT / US94 / 12671, U.S. patent application 08/3911851) (9-1517 g, 8.0 mmol), 2 (S ) -Benzyloxycarbonylamino-β-alanine / ethyl ester / hydrochloride (9-2)(2.4 g, 7.9 mmol), HOBT (1.3 g, 9.6 mmol) l) and NMM (3.1 mL, 28 mmol) in -10 C in 40 mL DMF , EDC (1.84 g, 9.6 mmol) was added, and the cooling bath was removed. After stirring overnight, the mixture was concentrated, redissolved in EtOAc and saturated NaHCO 3_Three,water (3 times) and washed with brine, dried (MgSO 4)_Four), Filtered and concentrated. Flash chromatography Fee (silica, EtOAc to 10% MeOH / EtOAc) Do9-3Was obtained as a white solid. TLC Rf = 0.48 (silica, 20% MeOH / EtOAc) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 8.60 (dd, J = 5,1H z, 2H), 7.46 (s, 5H), 7.25 (d, J = 5 Hz, 2H), 7. 04 (brt, 1H), 6.02 (brd, 1H), 5.22 (s, 2H), 4 . 55 (m, 1H), 4.37 to 4.18 (m, 3H), 3.90 (d, J = 1 5Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.81 (m , 2H), 2.50 to 2.30 (m, 2H), 2.20 to 1.82 (m, 4H) , 1.78 (m, 1H), 1.40 (t, J = 6 Hz, 3H) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -2 (S) -benzyloxycarbonylamino-β-alanine (9 -4) 9-3(125 mg, 0.24 mmol) dissolved in 3 mL of 50% aqueous THF solution And 1N LiOH (0.5 mL, 0.5 mmol) was added. 2 hours later, reaction The liquid was concentrated. Flash chromatography (silica, 40: 1: 1 EtO H / H_TwoO / NH_FourOH), the acid (9-4) Was obtained as a white solid. TLC Rf = 0.18 (silica, 40: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourO H) ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.32 (brd, J = 6 Hz, 2 H), 7.44 (brd, J = 5 Hz, 2H), 7.24 (brs, 5H), 4 . 97 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 13 Hz, 1H), 4 . 01 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.29 (M, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2. 99 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.90 to 1.55 (m) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-2 (S) -amino-β-alanine ethyl ester (9-5) 9-3(1.93 g, 3.78 mmol) was dissolved in 20 mL of EtOH. 0% Pd / C (200 mg) was added, and the reaction mixture was treated with H_TwoStirred under balloon for 2 days. After filtration through Celite, concentration9-5Was obtained as a yellow oil. TLC Rf 0.8 (silica, 45: 1: 1 CH_TwoCl_Two/ MeOH / HO Ac) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.49 (dd, J = 4, 2H z, 2H), 7.16 (dd, J = 5.2 Hz, 2H), 7.10 (brt, 1 H), 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.08 (ABd, J = 15 Hz, 1H), 3.91 (ABd, J = 15 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3 . 50 to 3.35 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.70 to 2.45 (brs, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.08 to 1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.28 ( t, J = 7Hz, 3H) [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-2 (S) -amino-β-alanine (9-6) ester9-5(63 mg, 0.17 mmol) in 1 N LiOH (300 μl) L, 0.3 mmol) in 50% aqueous THF (2 mL). 2 hours Afterwards, the reaction was concentrated and purified by flash chromatography (silica , 20: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH),9-6Was obtained as a white solid . TLC Rf: 0.20 (silica, 20: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourO H) ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.31 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.94 (ABm, 2 H), 3.77 (dd, J = 7, 4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 15, 4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 15.7 Hz, 1H), 3.38-3. 23 (m, 2H), 2.70 to 2.57 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.95 to 1.57 (m, 5H)[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i ] -Acetyl-2 (S) -ethylsulfonylamino-β-alanine-ethyl Steal (9-7) Amine9-5(600 mg, 1.59 mmol), pyridine (386 μL, 4 . 77 mmol) and CH_TwoCl_Two(10 mL) solution was stirred at 0 ° C. Ethane sulfonyl chloride (181 μL, 1.91 mmol) was added. 1 o'clock After a while, the cooling bath was removed and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. Dilute the reaction with EtOAc H_TwoWash with O and brine, dehydrate, concentrate and flash chromatographic Purified by Raffy (silica, 5% MeOH / EtOAc)9-7Nothing Obtained as a colored oil. TLC Rf = 0.17 (silica, 5% MeOH / EtOAc) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.48 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.97 (bt, 1H), 5.64 (D, J = 9 Hz, 1H), 4.19 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3 . 64 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.72 (Bq, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (m , 4H), 1.66 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.2 6 (t, J = 7 Hz, 3H)[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i ] -Acetyl-2 (S) -ethylsulfonylamino-β-alanine (9-8) 9-7(300 mg, 0.64 mmol) and 1 N NaOH (2.0 mL) , 2.0 mmol) were mixed in EtOH (4 mL). After stirring for 1 hour at room temperature, The reaction was concentrated and flash chromatographed (silica, 10: 1: 1 Et OH / NH_FourOH / H_TwoO)9-8Was obtained as a white solid. TLC Rf = 0.36 (silica, 10: 1: 1 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO) ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.40 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.98 ( m, 2H), 3.67 (dd, J = 9.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H) 3.06 (qt, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.41 (M, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H) Reaction scheme 10 Reaction scheme 10 (continued) 4- (2-N-Boc-amino-4-pyridyl) butyric acid (10-1) Protected picoline5-2(90 g, 0.43 mol) with N_TwoTHF 3 below L, cooled to −78 ° C., and n-BuLi (1.6 M, 675 mL, 1 . 08 mol) was added over 30 minutes. The mixture is warmed to room temperature for 1 hour Over time, the resulting orange-red suspension was cooled to -78 ° C. 3-bromoprop Methyl onate (79 g, 0.47 mol) was added over 2 minutes. After 15 minutes, cool The bath was removed and the mixture was warmed to -20 ° C, at which time HOAc (60 mL) Was quenched with a solution of THF (250 mL). Dilute the solution with 2 L of EtOAc , Water, saturated NaHCO_ThreeAnd brine, dried (MgSO 4)_Four). Water layer Was extracted again with EtOAc (2 times), the organic layers were combined and washed with brine And dehydrated (MgSO 4_Four). The combined organic layers were filtered, concentrated and extracted with EtOH 1 . 5L and 1N NaOH was dissolved in 1.5 L (1.5 mol). After 1 hour, reduce the reaction solution to 1/3 Concentrated, diluted with 4 L of EtOAc and the aqueous layer was removed. PH of aqueous layer is 10% KH SO_FourAnd extracted with EtOAc (2 x 3 L). Block EtOAc layer Wash in line and dehydrate (MgSO 4_Four), Filter and concentrate the acid10-1The yellow Obtained as an oil. TLC Rf 0.65 (silica, 20: 1: 1 CH_TwoCl_Two/ MeOH / H OAc) ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.08 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 6.89 (d, J = 5 Hz, 1H), 2.66 ( t, J = 8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.92 (5 layers Line, J = 8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H) 3- [4- (2-N-Boc-amino-4-pyridyl) butanoyl] -4 (S) -Benzyl-2-oxazolidinone (10-2) acid10-1(667 mg, 2.38 mmol) and TEA (397 μL, 2 . 85 mmol) in 12 mL of THF, cool to −78 ° C. Loyl chloride (319 μg, 2.59 mmol) was added. 10 minutes later, reaction The liquid was heated to 0 ° C., allowed to elapse for 1 hour, and cooled to −78 ° C. The second hula In Sco, 4 (S) -benzyl-2-oxazolidinone (464 mg, 2. 62 mmol) was dissolved in 6 mL of THF, cooled to −78 ° C., and n-BuL i (1.6 M, 1.64 mL, 2.62 mmol) was added. The second solution to the first And the mixture was heated at 0 ° C. for 1 hour. Dilute the reaction with EtOAc , Water, saturated NaHCO_Three, 10% KHSO_FourAnd washed with brine, dehydrated (M gSO_Four), Filtered and concentrated. Flash chromatography (silica, 20 % EtOAc / hexane)10-2Was obtained as a white solid. TLC Rf 0.41 (silica, 40% EtOAc / hexane) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.17 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 to 7.24 (m , 3H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 5 Hz, 1 H), 4.67 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.30 (d d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.05 to 2.90 (m, 2H), 2.78 ( dd, J = 13,10 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 6 Hz, 2H), 2. 06 (quintuple, J = 8 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H) 3- [4- (2-amino-4-pyridyl) -2 (R)-(2-cyanoethyl) butyl Tanoyl] -4 (S) -benzyl-2-oxazolidinone (10-3) Ti (i-PrO)_Four(2.19 mL, 7.37 mmol) in TiCl_Four(1M CH_TwoCl_TwoSolution, 22.1 mL, 22.1 mmol) CH_TwoCl_Two(40 mL) was added to the solution at 0 ° C. 15 minutes later, DIPE When A (5.51 mL, 30 mmol) was added, the solution turned deep red. After stirring for 10 minutes, oxazolidinone10-2(2.6 g, 5.92 mmol) CH_TwoCl_Two(10 mL) solution, and after 1 hour at 0 ° C., acrylonitrile (3. 90 mL, 59 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The reaction solution is Diluted with OAc, NaHCO_ThreeAnd brine, dried (MgSO 4)_Four), Filtered and concentrated. Flash chromatography (silica, EtOAc to 2 % MeOH / EtOAc) to give the nitrile10-3Was obtained as an orange-red gum . TLC Rf 0.12 (silica, EtOAc) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.95 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.37 to 7.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.52 (m, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 13.3 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13,10 Hz, 1H), 2.60 to 2.45 (m, 2H), 2.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.20 to 2.06 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 1H) 3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone (10- 4) Nitrile10-3(9.48 g, 24.2 mmol) with NH_ThreeI saturated with -Dissolved in 200 mL of PrOH. Add 5% Rh / alumina (10.69 g) And the mixture was mixed with a Parr shaker_TwoHydrogenated at a pressure of 50 psi. 3 days later, reaction The mixture was filtered through celite and NH_ThreeWith fresh 5% Rh / alumina ( 3.00 g) and hydrogenated at 50 psi for another day. After Celite filtration , The mixture was concentrated and purified by flash chromatography (silica, CH_Two Cl_TwoAnd then 10%, 20% and 30% NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_Two), LA Kutam10-4Was obtained as a crystalline yellow solid. TLC Rf 0.48 (silica, 20% NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_Two) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.94 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5. 91 (brs, 1H), 4.41 (brs, 2H), 3.31 (m, 2H), 2 . 70-2.50 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.98 ( m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.80 to 1.65 (m, 2H), 1.5 6 (m, 1H) (3 (R)-[2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i R) t-butyl acetate (10-5) Lactam10-4(246 mg, 1.12 mmol) dissolved in 32 mL of THF And cooled to −78 ° C., NaHMDS (1M, 1.35 mL, 1.35 mm ol). After 15 minutes, t-butyl bromoacetate (218 μL, 1.35 mm ol) After 1 hour, the reaction was stopped by adding water. Rise to room temperature After warming, the mixture was extracted with EtOAc (3 times) and the combined organic layers were washed with water and brine. Wash in line and dehydrate (MgSO 4_Four), Filtered and concentrated. Flash chroma Tomography (silica, CH_TwoCl_Two, Then 10% to 20% NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_TwoGo to the ester10-5I got TLC Rf 0.54 (silica, 10% NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_Two) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.93 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.42 ( bs, 2H), 4.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1- Il) Acetic acid hydrochloride (10-6) 10-5(240 mg, 0.72 mmol), trifluoroacetic acid (5 mL) and And CH_TwoCl_Two(5 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. Concentrate the reaction mixture Then, residual trifluoroacetic acid was removed azeotropically with toluene. 1N H Dilute with Cl, concentrate and hydrochloride10-6I got TLC Rf 0.1 (silica, 30% NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_Two) ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 7.68 (d, J = 7 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.73 (I, J = 8 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.89 (M, 6H) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-β-alanine tert-butyl ester (10-7) 10-6(115 mg, 0.364 mmol), β-alanine tert-butyl Butyl ester hydrochloride (132 mg, 0.73 mmol) and NMM (140 μl) L, 1.27 mmol) in DMF (3.6 mL) and stirred at room temperature for B OP (241 mg, 0.55 mmol) was added. After stirring overnight, the mixture was concentrated. , Redissolved in EtOAc and saturated NaHCO_ThreeWash with water (3 times) and brine And dehydrated (MgSO 4_Four), Filtered and concentrated. Flash chromatography (Silica, CH_TwoCl_TwoAnd then 5% to 10% NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_Two) By amide10-7Was obtained as a clear oil. TLC Rf 0.65 (silica, 10% NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_Two) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.93 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.76 (bs, 1H), 6.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.39 (S, 1H), 3.97 (dd, J = 15.6 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.42 (t , J = 6 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.9 7 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (s , 9H) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1- Il) Acetic-β-alanine (10-8) ester10-7(76 mg, 0.187 mmol), trifluoroacetic acid (2 mL) and CH_TwoCl_Two(2 mL) was stirred at room temperature for 20 minutes. Reaction mixing The material was concentrated and residual trifluoroacetic acid was removed azeotropically with toluene. flash Chromatography (silica, 50% EtOAc / 10: 1: 1 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO)10-8Was obtained as a white solid. TLC Rf 0.12 (Silica, 50% EtOAc / 10: 1: 1 EtO H / NH_FourOH / H_TwoO) ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 7.17 (s, 1H), 6.83 ( m, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.41 (bm, 4H), 2.73 (t , J = 7 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.89 (Bm, 6H) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-β-alanine (10-9) 10-6(130 mg, 0.415 mmol),4-1(160 mg, 0.8 3 mmol) and NMM (160 μL, 1.45 mmol) in DMF (4 mL) )) While stirring the solution, add BOP (275 mg, 0.622 mmol ) I got it. After stirring overnight, the mixture was concentrated, redissolved in EtOAc,_TwoO (3 times ), Saturated NaHCO_Three, Washed with brine, dried (MgSO 4)_Four), Filter and concentrate did. Flash chromatography (silica, CH_TwoCl_TwoAnd then 5% to 10 % NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_Two) By the amide10-9With a clear oil I got it. TLC Rf 0.48 (silica, 10% NH_ThreeSaturated EtOH / CH_TwoCl_Two) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.93 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.34 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.51 ( d, J = 5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12, 3Hz, 2H), 4.35 (bm, 3H), 4.04 (d, J = 15Hz, 2H ), 3.83 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.57 (m , 4H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (brm, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7 Hz, 3H) (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine (10-10) ester10-9(145 mg, 0.32 mmol) in 3.5 mL of EtOH After dissolving, 10% Pd / C (100 mg) was added._Two6 hours under balloon Stirred. Celite filtration of the mixture And concentrated to an oil. Flash chromatography (silica, 50% E tOAc / 10: 1: 1 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO)10-10 Was obtained as a white solid. TLC Rf = 0.27 (silica, 60% EtOAC / 10: 1: 1 Et OH / H_TwoO / NH_FourOH) ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 7.72 (d, J = 6 Hz, 1H) , 6.83 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 ( dd, J = 7, 16 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.73 (t, J = 8Hz, 2H), 2.37 (m, 3H), 1.90 (m, 5H), 1.17 (d , J = 6.6 Hz, 3H) Reaction Scheme 11 N-Boc-3 (R) -benzyl β-alanine ethyl ester trifluoro Roacetate (11-2) N-Boc-D-phenylalanine (796 mg, 3 mmol), 4-methyl Cool a solution of morpholine (0.4 mL, 3.6 mmol) in ethyl acetate (35 mL) Then, isobutyl chloroformate (0.47 mL, 3.6 mm) ol). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, washed with water, brine , Dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was cooled to 0 ° C. Treated with a solution of methane (11 mmol) in ether. Stir at 0 ° C for 2 hours, then cool The bath was removed and excess diazomethane was removed by purging with argon. Got The solution was concentrated under reduced pressure. Dissolve the yellow solid in pure ethanol (20 mL) and dissolve The liquid was cooled to 0 ° C. Triethylamine (0.48 mL, 3.6 mmol) And silver benzoate (206 mg, 0.9 mmol) The reaction mixture turned black after developing. The mixture obtained is concentrated on silica gel. Column chromatography on silica gel with 25% ethyl acetate / hexane as eluent Ruffy went. Collection and concentration of appropriate fractions allows the ethyl ester to Obtained as a colored waxy solid. To a solution of the above product (657 mg) in methylene chloride (10 mL) was added trifluoro Acetic acid (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure , TFA salt11-2659 mg (88.2%) were obtained. ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.3-7.1 (m, 5H), 5.0-4.5 (brs, 3H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.7 8 (brt, 1H), 3.17 (dd, J = 14.7 Hz, 1H), 2.88 ( dd, J = 14, 17 Hz, 1H), 2.69 (d, 6 Hz, 2H), 1.25 (T, J = 7Hz) (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru) acetyl-3 (R) -benzyl-β-alanine (11-4) [(3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl] acetic acid (R) -quininium (9-1) (423 mg, 0.74 mmol), 3 (R) -benzyl-β-alanine ethyl ・ Trifluoroacetic acid salt11-2(260 mg, 0.72 mmol), HOBT ( 107 mg, 0.79 mmol) and diisopropylethylamine (440 μl) L, 2.5 mmol) in DMF (8 mL) at room temperature was added to EDC (150 mg, 0.78 mmol) was added. After stirring overnight, the mixture was concentrated and again in EtOAc. Dissolved and saturated NaHCO_Three, Water (3 times) and brine, dried (Mg SO_Four), Filtered and concentrated. The eluent is 3% methanol / chloroform. Amide esters by flash chromatography on Rica gel11-3 I got 11-3(126 mg, 0.28 mmol) in methanol (4 mL) A 1 M aqueous NaOH solution (1 mL, 1 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to Stir for hours (monitored by TLC) and adjust to pH 7 by adding trifluoroacetic acid did. The mixture was concentrated and the eluent was acetonitrile-water (0% over 50 minutes). HPLC was performed on a C-18 column using the eluent (gradient elution from 50% to 50%). By collecting and lyophilizing appropriate fractions11-4I got ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.70 (d, J = 6.6 Hz) , 1H), 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 5H), 4 . 45 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.02 (M, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.51 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.1 to 1.6 (m, 5H) Elemental analysis; C_{twenty four}H₂₉N_ThreeO_Four・ 1.54TFA ・ 0.48H_TwoO Calculated: C, 53.52; H, 5.22; N, 6.91. Found: C, 53.53; H, 5.23; N, 7.12. (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i L) Acetyl-3 (R) -2-chlorobenzyl-β-alanine (11-5) Instead of N-Boc-D-2-chlorophenylalanine,11 -4 [3 (R)-(pyridin-4-yl) ethyl] ] -2-piperidon-1-yl] acetyl-3 (R) -2-chlorobenzyl-β -Alanine (11-5) Manufactured. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.71 (d, J = 6.6 Hz) , 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 4 . 60 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.18 (M, 1H), 2.1 to 1.6 (m, 5H) Elemental analysis; C_{twenty four}H₂₈ClN_ThreeO_Four・ 1.94TFA ・ 0.28H_TwoO Calculated: C, 48.94; H, 4.49; N, 6.14. Found: C, 48.94; H, 4.50; N, 6.31. (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru) acetyl-3 (R) -2-fluorobenzyl-β-alanine (11-6) Instead of N-Boc-D-2-fluorophenylalanine,11-4About According to the method described, [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2- Piperidone-1-yl] acetyl-3 (R) -2-fluorobenzyl-β-ara Nin (11-6) Manufactured. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.71 (d, J = 6.6 Hz) , 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7 . 05 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.19 (M, 1H), 3.10 to 2.82 (m, 4H), 2.58 to 2.42 (m, 3H) H), 2.55 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.1 to 1.6 (m, 5 H) Elemental analysis; C_{twenty four}H₂₈FN_ThreeO_Four・ 1.64TFA ・ 0.90H_TwoO Calculated: C, 50.82; H, 4.92; N, 6.52. Found: C, 50.81; H, 4.91; N, 6.71. [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru) acetyl-3 (R) -3-fluorobenzyl-β-alanine (11-7) Instead of N-Boc-D-3-fluorophenylalanine,11-4About According to the method described, [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2- Piperidone-1-yl] acetyl-3 (R) -3-fluorobenzyl-β-ara Nin (11-7) Manufactured. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.71 (d, J = 6.6 Hz) , 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7 . 1 to 6.9 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3 . 19 (m, 1H), 3.10 to 2.82 (m, 4H), 2.58 to 2.42 ( m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.1 to 1.6 (m, 5H) Elemental analysis; C_{twenty four}H₂₈FN_ThreeO_Four・ 1.64TFA ・ 0.62H_TwoO Calculated: C, 51.22; H, 4.87; N, 6.57. Found: C, 51.23; H, 4.86; N, 6.59. Ethyl 5- (4-fluorophenyl) -2 (E) -pentanoate (11-10) 3- (4-fluorophenyl) propionic acid11-8(0.84g, 5mmo l) in ethyl acetate (15 mL) was cooled (0 ° C) and added to NMM (1.1). 5 mL, 10 mmol) and isobutyl chloroformate (0.67 mL, 5 mmol) l) was added. After stirring for 30 minutes, N, O-dimethylhydroxylamine HCl ( 0.51 g, 5.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Get The mixture was washed with water, hydrochloric acid (0.2 M) and brine in this order, and anhydrous magnesium sulfate was added. Dehydrated with um. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure to give the desired amide as a clear, colorless oil. Obtained as a solid. Cool a suspension of LAH (192 mg, 5 mmol) in anhydrous ether (20 mL) (-55 ° C) (1 g, 4.8 mmol) in anhydrous ether at a reaction temperature of -50 ° C or lower. Added while holding. After the addition was completed, the reaction mixture was warmed to 5 ° C and then It was cooled again to -35 ° C. Add a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (6 mL) Was. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered through a celite pad. Filtrate with hydrochloric acid (0.2M), washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. Decompression Concentrate the filtrate below and remove the aldehyde11-9I got Methylene chloride (15 mL) of the above aldehyde (0.67 g, 4.4 mmol) The solution was charged with (carboethoxymethylene) triphenylphosphorane (2.29 g, 6 . 5 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture is Concentrate on silica gel and run on silica gel with eluent 2: 5 ethyl acetate / hexane Column chromatography was performed. By collecting and concentrating appropriate fractions, α, β-unsaturated ester11-100.7 g was obtained. ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.14 (m, 2H), 6.9 8 (m, 3H), 5.82 (dt, J = 15.6, 7 Hz, 1H), 4.18 ( q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7 Hz), 2.51 (q, J = 7 Hz), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 3 (R) -4-fluorophenylethyl β-alanine ethyl (11-11) (R)-(+)-α-methylbenzylbenzylamine (1.24 g, 5.87) mmol) in anhydrous THF (65 mL) was cooled (0 ° C.) and n-Bu A hexane solution of Li (2.5 M, 2.4 mL, 6 mmol) was added. Got The light red solution was stirred at 0 ° C for 20 minutes and cooled to -78 ° C. 5- (4-full Orophenyl) -2 (E) -ethyl pentanoate11-10(0.7 g, 3.15 mmol) in THF (12 mL) was added dropwise over 15 minutes. The resulting yellow The solution was stirred at −78 ° C. for 15 minutes and then with 6.5 mL of a saturated aqueous ammonium chloride solution. The reaction was stopped. The ether solution was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. , Filtered and concentrated under reduced pressure. For the residue, Column chromatography on silica gel with 15% ethyl acetate / hexane as eluent Made a fee. By collecting and concentrating appropriate fractions, the desired bisbenzyl Was obtained as a colorless transparent oil. Bisbenzylalanine (300 mg, 0.69 mmol), glacial acetic acid (0.2 m L, 3.5 mmol), 44 mg of 10% palladium-carbon and methanol (5 0 mL) of the mixture in a Parr hydrogenator at an atmosphere of hydrogen gas pressure of 50 psi. Exposure was for 7 hours. The resulting mixture was filtered through a celite pad and concentrated under reduced pressure to give 3 (R) -4-fluorophenylethyl β-alanine ethyl11-11The acetate Was obtained quantitatively. [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i )] Acetyl-3 (R) -4-fluorophenylethyl-β-alanine (11 -12) 3 (R) -4-fluorophenylethyl-β-alanine ethyl11-11For Instead,11-4[3 (R)-[2- (pi Lysin-4-yl) ethyl] -2-piperidon-1-yl)] acetyl-3 (R ) -4-Fluorophenylethyl-β-alanine (11-12) was prepared. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.65 (d, J = 6.3 Hz) , 1H), 8.01 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.3 Hz) , 1H), 7.19 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.22 (m, 1H) ), 4.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 16 Hz, 1H) ), 3.49 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2 . 72 to 2.45 (m, 5H), 2.22 to 1.73 (m, 9H) Elemental analysis; C_{twenty five}H₃₀FN_ThreeO_Four・ 1.23TFA ・ 0.95H_TwoO Calculated: C, 53.81; H, 5.45; N, 6.86. Found: C, 53.81; H, 5.45; N, 6.82. [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i L) acetyl-3 (R) -3,4-methylenedioxyphenylethyl-β-ara Nin (11-13) Using 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) propionic acid instead,11-4 and11-12According to a method substantially similar to the method described for [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (R) -3,4-methylenedioxyphenylethyl-β-ara Nin (11-13) Manufactured. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.65 (d, J = 6.6 Hz) , 1H), 8.01 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.6 Hz) , 1H), 6.69 (brs, 1H), 6.65 (brs, 2H), 5.85 ( s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.21 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 5H), 2.22-1.73 (m, 9H) Elemental analysis; C₂₆H₃₁N_ThreeO₆・ 1.30TFA ・ 0.76H_TwoO Calculated: C, 53.39; H, 5.30; N, 6.53. Found: C, 53.38; H, 5.29; N, 6.60. [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i B) acetyl-4-fluorobenzyl-β-alanine (11-14) Using N-Boc-D-4-fluorophenylalanine instead,11-4 According to a method substantially similar to the method described for11-14Was manufactured. [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i G) acetyl-4-chlorobenzyl-β-alanine (11-15) Using N-Boc-3 (R) -4-chlorophenylalanine instead,11 -4 According to a method substantially similar to the method described for11-15Manufactured . [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru) acetyl-3 (R) -3- (2-thienylmethyl) -β-alanine (11- 16) N-Boc-3 (R)-(2-thienylmethyl) -β-alanine is used instead And11-4According to a method substantially similar to the method described for11-16 Was manufactured. [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru) acetyl-3 (R) -3-benzylthienyl) -β-alanine (11-17) ) N-Boc-3 (R)-(3-benzothienyl) -β-alanine is used instead And11-4According to a method substantially similar to the method described for11-17 Was manufactured. [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (R)-(1-naphthyl) -β-alanine (11-18) Using N-Boc-3 (R)-(1-naphthyl) -β-alanine instead,11-4 According to a method substantially similar to the method described for11-18Manufacture did. [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (R)-(1,1-diphenylmethyl) -β-alanine (11 -19) For N-Boc-3 (R)-(1,1-diphenylmethyl) -β-alanine Using11-4According to a method substantially similar to the method described for11 -19 Was manufactured. Reaction Scheme 12 N-Boc-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alanine ethyl (1 2-2) Using N-BOC-D-homophenylalanine instead,4-4About According to a method that is substantially similar to12-2Was manufactured. ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.25 (m, 5H), 6.4 3 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.05 (q, J = 8Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 5, 15Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.7 Hz, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.23 (t, J = 8 Hz, 3H) 3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alanine ethyl hydrochloride (12-3 ) 4-5Follow the method described for12-2HCl solution to EtOAc solution Process12-3I got ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.25 (m, 5H), 4.1 5 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 7.3, 1 5Hz, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.23 (t, J = 8Hz, 3H) [3 (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone- 1-yl) acetyl-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alanine Cyl ester (12-4) Pyridine acid9-1(320 mg, 1.20 mmol) and 3 (R)-[2- (Phenyl) ethyl] -β-alanine ethyl hydrochloride12-3(300 mg, 1. 38 mmol; 3 (R) -methyl-β-alanine ethyl hydrochloride By the road HOBT (162 m) from N-Boc-D-homophenylalanine. g, 1.20 mmol), EDC (230 mg, 1.2 mmol) and Et_Three Dissolved in anhydrous DMF (4 mL) with N (176 μL, 1.27 mmol) . After stirring at room temperature for 14 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL). , H_TwoO (4 × 100 mL), saturated NaHCO_ThreeAnd brine (10 each) 0 mL) in order._Four, Filtered and evaporated. To residue About flash chromatography12-4With a colorless glass I got it. ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 8.46 (d, J = 6.0 Hz) , 2H), 7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6 . 98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.16-4. 05 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.95 to 2.50 (m, 6H), 2.33 (m, 1H), 2.08 to 1.83 (m, 5H), 1.20 (t, J = 8Hz, 3H) [3 (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone- 1-yl) acetyl-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alanine Trifluoroacetate (12-5) 12-4Is hydrolyzed with an aqueous methanol solution of 1N LiOH, Isolated by PLC, acid12-5Was obtained as its TFA salt. ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 4.0 4 (m, 1H), 3.82 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2. 55 to 2.26 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.08 to 1.83 (m , 6H) 12-5According to a method substantially similar to the method used for The following compounds were prepared. 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-yl )] Acetyl-3 (R)-[2- (cyclohexyl) ethyl] -β-alanine ( 12-6) ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.8 1 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.46 (m , 3H), 2.01 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 12H), 1.0 1 (m, 6H), 6.23 (m, 2H) 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R)-[2- (methylpropyl) -β-alanine (12-7) ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 8.48 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.81 ( m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.00 (M, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.73 (m, 6H) 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-yl ) Acetyl-3 (R) -propyl] -β-alanine (12-8) ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 8.45 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.8 4 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 2.82 (t , J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 5.5 Hz, 1H), 2.2 3 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m , 2H), 1.36 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.69 (t, J = 7.8Hz, 3H) 3- [2- (pyridin-4-yl) ethyl-2-piperidon-1-yl) acetyl Ru-3-phenylsulfonylmethyl) -alanine (12-9) ¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 8.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.96 to 7.6 (m, 8H), 4.34 (m, 1H), 3.6 1 (m, 2H), 3.53 (t, J = 2.75 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H) H) 2.85 (T, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51 (m, 3H), 2.26 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1. 73 (m, H), 1.52 (m, 1H) Reaction Scheme 13 N-Boc-L-aspartyl-α- [2- (4-methoxyphenyl) ethyla Mino] -β-benzyl ester (13-2) Isobutyl chloroformate (1.36 mL, 10 mmol) was added to commercially available N-Boc. -L-aspartic acid β-benzyl ester (2.33 g, 10 mmol) and And a solution of NMM (1.08 mL, 0 mmol) in THF (50 mL) at −15 ° C. To the cooled one. The resulting mixture is stirred at -15 ° C for 30 minutes, then -Methoxyphenethylamine (1.51 g, 10 mmol) in THF (5 mL) The solution was added dropwise and the mixture was warmed to room temperature. After 2.5 hours, the precipitated NMM The hydrochloride was removed by filtration and the resulting solution was evaporated. Yellow residue Dissolve in ethyl acetate (100 mL) and add 10% KHSO_Four, Saturated NaHCO_Threeand Wash with brine (50 mL each)13-2To obtain ethyl acetate / hex (1: 4). ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.38 (m, 5H), 7.1 5 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6 . 53 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 5 . 15 (m, 2 H), 4.48 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 1.3 Hz, 6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7 Hz , 2H), 2.65 (dd, J = 1.9 Hz, 6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H) L-aspartyl-α- [2- (4-methoxyphenyl) ethylamino] -β- Benzyl ester (13-3) 13-2Deprotection of the ethyl acetate solution was performed and treated with anhydrous HCl gas at 0 ° C. hand,13-3Was obtained as the hydrochloride salt. ¹1 H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Δ 8.61 (t, J = 4.9) Hz, 1H), 8.31 (brs, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.15 ( d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.1 6 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (m , 2H), 2.86 (m, 2H), 3.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 3- (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone -1-yl] acetyl- (S) -arbaltyl α- [2- (4) -methoxyphenyl Enyl) ethyl] amide benzyl ester (13-4) Amide13-3To6-4Pyridine acid according to the method described for9-1Tied to Combined and chromatographed on silica gel (10% CH_ThreeOH / ethyl acetate By)13-4I got ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 8.45 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.38 (m, 5H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.1 8 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.0 1 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5 . 15 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12 Hz, 1H), 4 . 81 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.6 to 3.15 (m, 6H), 2.8 to 2.6 (m, 6H) 3- (R) -2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-arvaltyl α- [2- (4) -methoxyphenyl) ethyl] a Mid (13-5) Benzyl ester13-4Was dissolved in 50 mL of 50% aqueous ethanol, and 10% Treated with Pd / C (15 mg). Mixture with H_TwoStir under ambient atmosphere for 12 hours. Filtered, concentrated,13-5Was obtained as a white crystalline solid. Melting point = 203-2 04 ° C. ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 8.45 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.88 ( m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.5 to 3.15 (m, 6H), 2.8 to 2.6 (m, 6H) 13-5According to a method substantially similar to that used for Thus, the following compound was produced. 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -arvaltyl-α- [2-phenyl) ethyl] amide (13-6 ) 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -arvaltyl-α- [bis-2-phenyl) ethyl] amide (1 3-7) 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -arvaltyl α- [N-methyl-N-2 (phenyl) ethyl] Amide (13-8) Reaction Scheme 14 Reaction Scheme 14 (continued) Np-toluenesulfonyl-L-asparagine (14-2) L-asparagine (10.0 g, 75.7 mmol) was added to a magnetic stir bar and a drop. Placed in a 500 mL round bottom flask fitted with a lower funnel. With dioxane 50mL In addition, 1N sodium hydroxide (170 mL, 166.5 mmol) was added. Anti While stirring the reaction mixture with high stirring, p-toluenesulfonyl chloride (15 . A solution of 88 g (83.27 mmol) in dioxane (50 mL) was added. reaction The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, cooled to 0 ° C, and concentrated hydrochloric acid to pH 2-3. Acidified. Desired The product of14-2Was produced as a white crystalline solid (20.3 g, 94%) Was collected by filtration. TLC Rf = 0.55 (10: 0.1 CH_ThreeOH: NH_FourOH) ¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 7.91 (d, J = 8.79 Hz, 1H) , 7.64 (d, 8.06 Hz, 2H), 7.32 (s, d (overlap), J = 8. 06 Hz, 3H), 6.87 (s, br, 1H), 4.03 (m, 1H), 32 (s, H_TwoO), 2.49 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 7.08, 15.38 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 6.1) 1, 15.38 Hz, 1H) 2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3-aminopropionic acid (14 -3) Cool an aqueous solution (300 mL of water) of sodium hydroxide (21 g, 525 mmol) (-15 ° C), temperature below 0 ° C (5.03 mL, 97.5 mmol) was added at such a rate as to maintain The solution was mixed for 10 minutes and the N-p-toluenes solution was added to the sodium hypobromite solution. Ruphonyl-L-asparagine (14-2) (21.5 g, 75.0 mmol) A cooled (0 ° C.) solution of a 10% NaOH (40 mL) solution was added all at once. this The mixture is stirred for 20 minutes while cooling and then placed in an oil bath for 40 minutes at 80-90 ° C. For a while. The solution is then cooled in an ice bath and adjusted to pH 7 by dropwise addition of concentrated hydrochloric acid. Was. The resulting white solid was isolated by vacuum filtration and dried in a vacuum dryer,14 -3 (14.2 g, 73.6%). TLC Rf = 0.40 (10: 0.1 CH_ThreeOH: NH_FourOH) ¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 8.2-7.2 (br, 2H, (NH, C OOH)), 7.70 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.38 (8.18H z, 2H), 3.7-3.0 (br, 2H, (NH_Two, H_TwoO)), 3.12 (q , J = 4.76 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 4.64, 11.96 Hz) , 1H), 2.79 (dd, J = 9.52, 11.96 Hz, 1H), 2.36 (S, 3H) 2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3-aminopropionic acid ter t-butyl (14-4) In a 1 liter pressure bottle, add dioxane (100 mL) to acid14-3(5.0 g, 1 9.4 mmol) were suspended. The bottle was cooled to -15 ° C and isobutylene (1 00 mL) was concentrated in dioxane. Dark H_TwoSO_Four(5 mL) and tightly close the bottle. Sealed and stirred at room temperature for 36 hours. Open bottle and carefully evacuate excess isobutylene did. Dilute the solution with ethyl acetate (200 mL) and add 1N NaOH (200 mL). ). The organic layer is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Filtered and evaporated14- 4 Was obtained as a white crystalline solid. ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 7.68 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7 . 35 (J = 8.18 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.99 (m, 2H) H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) Ethyl 2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3-aminopropionate ・ Hydrochloride (14-5) 14-3(5.0 g, 19.4 mmol) in 50 mL of absolute ethanol Was. HCl gas was introduced at such a rate that only slight reflux occurred. 30 minutes later, gas introduction The solution was heated to reflux for 2.5 hours, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in ethanol. Crystallize from14-5Was obtained as a white crystalline solid. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz) , 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 3 . 91 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.89 (T, J = 7.8 Hz, 3H) 2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3-aminopropionic acid benzyl Luster Toluenesulfonate (14-6) 14-3(5.0 g, 19.4 mmol) in benzyl alcohol (10 mL) , 97 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.87 g, 20 . 4 mmol) and suspended in 150 mL of anhydrous benzene. Dean Star The mixture was refluxed until the theoretical amount of water had been collected in the vacuum trap (8.5 hours). ). Cool the resulting solution, add 100 mL of anhydrous ether,14-6The white Obtained as a solid. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz) , 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5) Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H) , 4.98 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.89 (m, 2H); 35 (s, 3H), 2.31 (s, 2H) 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidinone -1-yl] acetyl-2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3-a Minopropionic acid (14-7) Pyridine acid9-1Is converted to an amine using EDC and HOBt.14-4And join I let it. The product is purified by flash chromatography and then TFA / CH_TwoCl_TwoDeesterification of tert-butyl ester by treating with (1: 4) Was performed. The resulting TFA salt14-7Was isolated by preparative HPLC. ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 8.45 (d, J = 6 Hz, 2H) 7.6-3 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 17 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.6- 3.2 (m, 6H), 2.8 (m, 2H), 2.4 to 2.28 (m, 2H), 2 . 27 (s, 3H), 2.1 to 1.8 (m, 6H) 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidinone -1-yl] acetyl-2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3-a Ethyl minopropionate (14-8) 14-7According to the method described for9-1and14-5From the title compound I got ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz) , 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.8) Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (dd) , J = 4, 14 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 3 . 15 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.9 to 1.48 (m 5H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperone-1 -Yl] acetyl-2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3-amino Ethyl propionate (14-9) According to the method described above,9-1and14-6Afforded the title compound. ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.48 (d, 7.5 Hz, 2 H), 7.28 (m, 7H), 4.89 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.3 5 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.28 (m , 1H), 2.21 (s, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.83 to 1.5 ( m, 5H) Reaction Scheme 15 3 (R, S) -phenylethynylazetidinone (15-2) A 500-mL three-hole tube equipped with a stirrer, a low-temperature thermometer, an argon inlet tube, and a diaphragm. In a round neck flask, dehydrated THF (100 mL) and ethynylbenzene (60 m mol, 6.1 mL). The solution was cooled to -78 ° C and n-butyl Lithium (60 mmol, 24 mL of a 2.5 M hexane solution) was charged at −50 ° C. The syringe was added at a rate to maintain: When the addition is complete, let the solution stand for 30 minutes. After aging, 3 (R, S) -benzoylazetidinone (15 mmol, 2.87 g) ) In THF (50 mL) with a syringe while maintaining the temperature below -60 <0> C. Added slowly. The obtained solution was aged at -78 ° C for 1 hour, and the temperature was raised to 0 ° C. . Saturated NH at 0 ° C_FourThe reaction was stopped by adding a Cl aqueous solution. Mix the mixture with EtO Diluted with Ac and separated. Organic phase H_TwoWashed with O and brine. Dehydration (M gSO_Four), Filtration and removal of the solvent under reduced pressure to give 3 (R, S) -phenylethyl. Nilazetidinone (15-2) Was obtained as a crystalline solid. Without further purification Used in stage B. Ethyl 3-amino-5-phenyl-4-pentate (15-3) In a 25 mL round bottom flask equipped with a stir bar and a stopcock, add 3-phenylethyn Luazetidinone (15-2) (10.5 mmol, 1.80 g) and ethanol Aqueous HCl (100 mL of a 2.5 M solution) was added. The solution is stirred at room temperature for 18 hours. Stirred. The ethanolic HCl is removed under reduced pressure and the residue is_TwoMelted in O Was. This solution is added to NaHCO_ThreeBasified with solution and extracted with EtOAc. Matching The EtOAc extract was washed with brine, dried (Na_TwoSO_Four), Filtered and reduced pressure Concentrated down. For the residue, eluent was ammonia saturated CHCl_ThreeSiri Chromatography on Kagel (100 g)15-3I got 3 (R, S)-[3 (R) -2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperi Don-1-yl] acetamido-3-phenylethynylpropanoate ethyl (15 -4) In a 100 mL round bottom flask equipped with a stirrer and an argon inlet tube, 3 (R , S) -Amino-5-phenyl-4-pentynoic acid (10.2 mmol, 2.22 g), N- [3 (R)-[2-pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone -1-yl] acetic acid (9-1) (10.2 mmol, 2.68 g), ethyl-3- (N, N-dimethylamino) propyl carbodiimide hydrochloride (10.2 mmol , 2.04 g), N-hydroxybenzotriazole hydrate (10.2 mmol , 1.44 g) and DMF (15 mL). If you can preach all solids, Ethylamine (20.0 mmol, 2.79 mL) was added. The resulting mixture Stirred at room temperature for 18.5 hours. DMF under reduced pressure Removed and the residue was dissolved in EtOAc (200 mL). This solution is added to NaHCO_Three Aqueous solution, H_TwoWashed with O and brine. Dehydration (MgSO_Four), Filtration, under reduced pressure Removal of the solvent in afforded 4.3 g of an oil. About 5% 2- Propanol / CHCl_ThreeOn silica gel (100 g) Go to15-4Was obtained as an oil. 3 (R, S)-[3 (R) -2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperi Don-1-yl] acetamido-3-phenylethynylpropanoic acid (15-5) In a 200 mL round bottom flask equipped with an argon inlet tube and a stirrer, 3 (R , S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone -1-yl] acetamido-3-phenylethynylpropanoate ethyl (15-4 ) (8.23 mmol, 3.80 g), DME (60 mL) and And an aqueous solution of sodium hydroxide (30 mmol, 30 mL of a 1N solution) were added. this The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Neutralize the reaction with 1N HCl and evaporate the solvent under reduced pressure. Removed below. For the residue, hot CH_ThreePolishing with a 1: 1 mixture of CN / acetone Crushed and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. For this residue, eluent 12: 10: 1: 1 EtOAc: EtOH: H_TwoO: NH_FourSilage to be OH Chromatography (100 g).15-5With ammonium salt I got it. ¹1 H NMR (DMSO-d₆) Δ 1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 2 H), 1.78 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.6 5 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.91 (abQ, 2H, J = 12, 16 Hz), 5.09 (m, 1H), 6.70 (brs, 1H), 7.22 (d , 2H, J = 6 Hz), 7.35 (s, 5H), 8.50 (d, 2H, J = 6H) z), 8.66 (brd, 1H, J = 8 Hz) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pipe Ridon-1-yl] acetamido-3-cyclopropylethynylpropanoic acid (1 5-6) Replacing ethynylbenzene with ethynylcyclopropane,15-5Described about 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ) Ethyl] -2-piperidone-1-yl] acetamido-3-cyclopropyle Tinylpropanoic acid15-6Was manufactured. ¹H NMR (D_TwoO) δ 0.48 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 1 . 08 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.03 (M, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.62 (d, 2H, J = 6.7 Hz) , 2.87 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.22 (m, 2H), 3.86 ( M, 2H), 4.75 (t, 1H, J = 6.6 Hz, 7.80 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.48 (d, 2H, J = 6 Hz) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pipe Ridon-1-yl] acetamido-3- (1-propynyl) propanoic acid (15- 7) Instead of ethynylbenzene with propyne,15-5In the same way as described for To give 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2 -Piperidone-1-yl] acetamido-3- (1-propynyl) propanoic acid1 5-7 Was manufactured. ¹H NMR (D_TwoO) δ 1.59 to 1.75 (m, 5H), 1.90 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.69 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.31 (m, 2 H), 3.93 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.54 (m, 2H) 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pipe Ridon-1-yl] acetamido-3- (3,3-dimethyl-1-butynyl) p Lopanic acid (15-8) Replacing ethynylbenzene with 3,3-dimethyl-1-butyne,15-5About 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridine-4) -Yl) ethyl] -2-piperidone-1-yl] acetamido-3- (3,3- Dimethyl-1-butynyl) propanoic acid (15-8) Manufactured. ¹H NMR (D_TwoO) δ 1.07 (m, 9H), 1.69 (m, 2H), 1 . 89 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.40 (brs, 1H), 2. 68 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.92 ( m, 2H), 4.83 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 7.85 (m, 2H), 8.54 (m, 2H) Reaction scheme 16 Reaction scheme 16 (continued) 3 (R, S)-(2-fluorophenyl) -β-alanine ethyl ester hydrochloride (16-1a) Malonic acid (1.45 g, 13.9 mmol) was dissolved in pure EtOH (50 mL). Scarecrow, NH_FourOAc (1.21 g, 15.7 mmol) was added. After 5 minutes at room temperature , 2-fluorobenzaldehyde (1.5 g, 12.1 mmol) was added and mixed The material was heated at reflux under argon for 18 hours. Cool the solution and filter the precipitate by vacuum filtration. Collected, washed with EtOH and air dried to give a white powder. EtOH solution of the precipitate HCl gas was passed for 5 minutes, and the mixture was sealed with a stopcock for 1 hour. solvent Was removed to give the title compound as a white solid. ¹H NMR (CD_ThreeOD) δ 7.60 (t, 1H), 7.50 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H), 5.00 (t, 1H), 4.15 (q, 2H), 3. 15 (m, 2H), 1.20 (t, 3H) 3 (R, S)-(3-fluorophenyl) -β-alanine ethyl ester hydrochloride (16-1b) Examples except that 3-fluorobenzaldehyde was used as a raw material16-1aTo The title compound was obtained as a solid according to the method described. ¹1 H NMR δ: 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 4.75 (T, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.0 3 (R, S)-(4-fluorophenyl) -β-alanine ethyl ester hydrochloride (16-1c) Examples except that 4-fluorobenzaldehyde was used as a raw material16-1aTo The title compound was converted to a solid according to the method described. I got it. ¹1 H NMR δ: 7.50 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 4.75 (T, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.20 (t, 3H) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R, S)-(2-fluorophenyl) -β-alanineethyl Steal (16-2a) 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl] vinegar acid(9-1) And 3 (R, S)-(2-fluorophenyl-β-alanineethyl Stele hydrochloride (16-1a) Using the standard peptide method (EDC / HOBT) After binding, reverse-phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 column; ACN / H_TwoO + 0. After purification by lyophilization (1% TFA gradient) and lyophilization, the title compound was Obtained as the acid salt. Elemental analysis; C_{twenty five}H₃₀N_ThreeO_FourF₁・ 2.25TFA ・ 0.20 H_TwoO Calculated: C, 49.51; H, 4.60; N, 5.87. Found: C, 49.49; H, 4.57; N, 6.00. FAB MS m / z 456 (M + 1) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (2-fluorophenyl) -alanine: diastereomer A ( 16-4a) ester16-2aIs hydrolyzed using an aqueous solution of LiOH in methanol, Was removed. Reversed phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 column; ACN / H_TwoO + 0. Purification of the crude product using a 1% TFA gradient) and recovery of the first eluted material After lyophilization, the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt. Elemental analysis; C_{twenty five}H₂₆N_ThreeO_FourF₁・ 1.75TFA ・ 0.40H_TwoO Calculated: C, 50.19; H, 4.54; N, 6.63. Found: C, 50.17; H, 4.50; N, 6.90. FAB MS m / z 428 (m + I) N- [3 (R)-[2- (1-pyridyl) ethyl-2-piperidone-1-yl] Acetyl-3- (2-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer B (16-5a) ester16-2aIs hydrolyzed using an aqueous solution of LiOH in methanol, Was removed. Reversed phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 column; ACN / H_TwoO + 0. 1% TFA gradient) for purification of the crude product and recovery of the second eluted material Thus, the title compound was obtained as a trifluoroacetate salt after lyophilization. Elemental analysis; C_{twenty five}H₂₆N_ThreeO_FourF₁・ 1.80 TFA Calculated: C, 50.50; H, 4.43; N, 6.64. Found: C, 50.49; H, 4:40; N, 6.87. FAB MS m / z 428 (M + 1) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (2-fluorophenyl-β-alanine ethyl ester: dia Stereomer A (16-6a) acid16-4aWas dissolved in pure EtOH and HCl gas was bubbled through the solution for 5 minutes . The solvent was removed. Reversed phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 column; ACN / H_TwoO (+ 0.1% TFA gradient) to give the title after lyophilization The compound was obtained as the trifluoroacetate salt. ¹1 H NMR δ: 8.68 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.40 (T, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.60 (t, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.91 (d, 2H) , 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.84 (d, 2H) , 2.45 (m, 1H), 1.96 (m, 6H), 1.18 (t, 3H) Elemental analysis; C_{twenty five}H₃₀N_ThreeO_FourF₁・ 1.62TFA ・ 1.10H_TwoO Calculated: C, 51.39; H, 5.16; N, 6.37. Found: C, 51.39; H, 5.16; N, 6.38. N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (3-fluorophenyl-β-alanine: diastereomer A (16-4b) 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl)] Acetic acid (9-1) And 3 (R, S)-(3-fluorophenyl) -β-alanineethyl Luster hydrochloride (16-1b) Using standard peptide method (EDC / HOBT) And join I let it. Hydrolyzing the ethyl ester product,16-4aUsing the method about Purification afforded the title compound as the trifluoroacetate salt. Elemental analysis; C_{twenty three}H₂₆N_ThreeO_FourF₁・ 1.90TFA ・ 1.05H_TwoO Calculated: C, 48.55; H, 4.56; N, 6.34. Found: C, 48.54; H, 4.51; N, 6.55. FAB MS m / z 428 (M + 1) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl] ethyl) -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (3-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer B (16-5b) 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl)] Acetic acid (9-1) And 3 (R, S)-(3-fluorophenyl) -β-alanineethyl Luster hydrochloride, standard Coupling was performed using the peptide method (EDC / HOBT). Ethyl ester product Hydrolyze,16-5aPurify using the method described for Obtained as the fluoroacetate. Elemental analysis; C_{twenty three}H₂₆N_ThreeO_FourF₁・ 1.75TFA ・ 0.85H_TwoO Calculated: C, 49.55; H, 4.62; N, 6.54. Found: C, 49.54; H, 4.64; N, 6.85. N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (4-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer A (16-4c) 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl] vinegar acid(9-1) And 3 (R, S)-(4-fluorophenyl) -β-alanineethyl Ester hydrochloride16-1cUsing the standard peptide method (EDC / HOBT) Combined. Hydrolyzing the ethyl ester product,16-4aPurified using the method described in The title compound was obtained as the trifluoroacetate. Elemental analysis; C_{twenty three}H₂₆N_ThreeO_FourF₁・ 1.60TFA ・ 0.75H_TwoO Calculated: C, 50.48; H, 4.71; N, 6.74. Found: C, 50.46; H, 4.66; N, 6.85. FAB MS m / z 428 (M + 1) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (4-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer B (16-5c) 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-yl] vinegar acid(9-1) And 3 (R, S)-(4-fluorophenyl) -β-alanineethyl Transfer the ester hydrochloride with a standard Ligation was performed using the peptide method (EDC / HOBT). Add the ethyl ester product Hydrolyze,16-5aPurify using the method described in Obtained as oroacetate. Elemental analysis; C_{twenty three}H₂₆N_ThreeO_FourF₁・ 1.55TFA ・ 1.50H_TwoO Calculated: C, 49.66; H, 4.88; N, 6.66. Found: C, 49.59; H, 4.52; N, 7.05. FAB MS m / z 428 (M + 1) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (3-fluorophenyl) -β-alanine ethyl ester: di Asteromer A (16-6b) 16-6aExample according to the method of16-4bWas converted to the title compound. Elemental analysis; C_{twenty five}H₃₀N_ThreeO_FourF₁・ 2.20 TFA ・ 1.25CH_ThreeCN Calculated: C, 50.57; H, 4.78; N, 7.86. Found: C, 50.58; H, 5.02; N, 7.88. FAB MS m / z 456 (M + 1) Reaction scheme 17 Reaction scheme 17 (continued) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (R, S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester Hydrochloride (17-2) 9-1(0.393 g, 1.5 mmol),17-1(0.401 g, 1.5 mmol) and HOBT (0.228 g, 1.65 mmol) in dehydrated DMF ( The solution was stirred while NMM (0.607 g, 6 mmol) and And EDC (0.345 g, 1.8 mmol) were added. After stirring for 24 hours, The medium is removed and the residue is_TwoTake up in O (25 mL) and extract with EtOAc. Organic Phase is saturated NaHCO_ThreeAnd brine and dried (Na_TwoSO_Four), Concentrate , The residue was subjected to reverse phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 column; CH_ThreeCN / H_TwoFrom O (Gradient to 1% TFA). Ion exchange resin (Bio-Rad AG 3-X4 tree Fat, Cl ~ type) and freeze-dried to give the desired ethyl ester salt Acid salts (17-2) Got. Elemental analysis; C_{twenty four}H₃₀N_FourO_Four+ 2HCl + H_TwoO + 1/4 EtOAc Calculated: C, 54.44; H, 6.58; N, 10.16. Found: C, 54.35; H, 6.47; N, 9.90. ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) [delta] 0.92-1.12 (3H, m); 1.44 to 2.06 (6H, m), 2.20 to 2.35 (1H, m), 2.72 -2.98 (4H, m), 3.09-3.65 (3H, m), 3.80-4.0 6 (4 + H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 7.66-7.90 (3 H, m), 8.34 to 8.68 (5H, m) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (R, S)-(3-pyridyl) -β-alanine (17-3) 17-2Of free base (1.2 mmol) in LiOH.H_TwoO (0.151 g, 3.6 mmol) THF / MeOH / H_TwoO (1: 1: 1) (20 mL) solution For 24 hours. The solvent was removed and the residue was_TwoO and reverse phase HPLC (D elta-Pak^TMC-18 Column; CH_ThreeCN / H_Two(O + 0.1% TFA gradient). freeze drying Gave the bis-TFA salt of the title compound. Elemental analysis; C_{twenty two}H₂₆N_FourO_Four+ 2.5CF_ThreeCOOH Calculated: C, 46.62; H, 4.13; N, 8.06. Found: C, 26.25; H, 4.20; N, 8.44. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 1.66 to 2.18 (6H, m ), 2.36 to 2.52 (1H, m), 2.90 to 3.12 (4H, m), 32-3.54 (2H, m), 3.92-4.20 (2H, m), 5.38-5 . 52 (1H, m), 7.90 to 8.07 (3H, m), 8.54 to 8.64 ( 1H, d), 8.66 to 8.80 (3H, m), 8.90 (1H, s) N- [3-R- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl] Acetyl-3- (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester (17 -5) 3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester dihydrochloride17- 4 (Rico et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 7648)17-2Place The title compound is obtained in the same manner as17-5Was manufactured. FAB MS m / z 439 (M + 1) ¹1 H NMR (dihydrochloride) (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 1.17 to 1.2 9 (3H, t), 1.64 to 2.28 (6H, m), 2.45 to 2.52 (1H , M), 2.95-3.10 (4H, m), 3.30-3.54 (2H, m), 3.92 to 4.22 (4H, m), 5.40 to 5.54 (1H, m), 7.94 ８8.12 (3H, m), 8.64 to 8.96 (5H, m) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine (17-6) The title compound17-3Prepared by a method similar to that of lta-Pak^TMC-18 column; CH_ThreeCN / H_TwoGradient from O to 0.1% TFA) And purified by lyophilization to obtain bis-TFA salt17-6I got Elemental analysis; C_{twenty two}H₂₆N_FourO_Four+ 2.5CF_ThreeCOOH + H_TwoO Calculated: C, 45.45; H, 4.31; N, 7.85. Found: C, 45.59; H, 4.03; N, 7.81. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) [delta] 1.65-2.26 (6H, m ), 2.38 to 2.52 (1H, m), 2.92 to 3.09 (4H, m), 30-3.54 (2H, m), 3.90-4.21 (2H, dd), 5.38- 5.55 (1H, m), 7.90 to 8.09 (3H), 8.52 to 8.60 (1 H, d), 8.66 to 8.91 (4H, m) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine / pivaloyloxime Cyl ester (17-7) 17-6Dihydrochloride (0.100 g, 0.207 mmol) in dehydrated DMF (5 mL) solution with Cs_TwoCO_Three(0.130 g, 0.4 mmol) are added. Obtained The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and chloromethyl pivalate (0.151 g, 1. 0 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for another hour. H_TwoO (25 mL) and extracted with EtOAc. Wash the organic layer with brine and remove Water (Na_TwoSO_Four), Concentrated, and the residue was subjected to reverse phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 Ram; CH_ThreeCN / H_TwoO + 0.1% TFA gradient) and lyophilization hand,17-7I got ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO) δ 0.98 (9H, s) 1.45 to 2.05 (6H, m), 2.20 to 2.35 (1H, m), 2 . 74 to 2.88 (2H, t), 2.96 to 3.08 (2H, d), 3.10 3.34 (2H, m), 3.80-4.02 (2H, q), 5.30-5.42 (1H, m), 5.58 (2H, s), 7.68-7.78 (2H, d), 7. 86 to 7.96 (1H, m), 8.40 to 8.50 (3H, m), 8.52 to 8 . 60 (1H, d), 8.66 (1H, s) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (S)-(3-pyridyl) -β-alanine N, N-diethyl Carbamoyl methyl ester dihydrochloride (17-8) 17-7Dihydrochloride (0.145 g, 0.3 mmol) in dehydrated DMF (5 mL) ) In solution, Cs_TwoCO_Three(1.95 g, 0.6 mmol) is added. The resulting mixture Stir at room temperature for 5 minutes After stirring, 2-chloro-N, N-diethylacetamide (0.090 g, 0.6 mm ol) and the mixture is stirred overnight. The reaction solution was CH_ThreeDilute with CN (50mL) After filtration, the inorganic substance is filtered off and the filtrate is concentrated to give a viscous residue. Hula on silica gel Flash chromatography (CHCl_Three-MeOH 92.5 = 7.5) To give pure free base. Rf = 0.52 (CHCl_Three/ MeOH, 9: 1) . The free base in EtOAc was treated with HCl / ether to give the dihydrochloride salt.17-8 I got Elemental analysis; C₂₈H₃₇N_FiveO_Five+ 2.5HCl + 2H_TwoO Calculated: C, 51.67; H, 6.74; N, 10.76. Found: C, 51.97; H, 6.65; N, 10.26. ¹H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 0.82-0.92 (3H, b), 0.92- 1.06 (3H, t), 1.45 to 2.04 (6H, m), 2.22 to 2.36 (1H, m), 2.72 to 2.85 (2H, t), 3.00 to 3.42 (8H, m) 3.80-4.00 (2H, q), 4.70 (2H, s), 5.28-5 . 40 (1H, t), 7.68 to 7.84 (3H, m), 8.28 to 8.38 ( 1H, d), 8.40 to 8.46 (2H, d), 8.46 to 8.54 (1H, d ), 8.80 (1H, s) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine dihydrochloride (17-9) ) 17-6(0.290 g, 0.6 mmol) in dehydrated DMF (10 mL) Stir and add Cs_TwoCO_Three(0.391 g, 1.2 mmol) was added. Obtained The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes (0.494 g, 3.0 mmol), NaI ( 0.090 g, 0.6 mmol) was added and the mixture was heated at 50 ° C. for 7 hours. Anti CH solution_ThreeDilute with CN (100 mL), filter off inorganics, concentrate the filtrate and concentrate A thick residue was obtained. Flash chromatography on silica gel (CHCl_Three− MeOH 95: 5) gave pure free base. Rf = 0.24 (CHC l_Three/ MeOH, 95: 5). EtOAc solution of free base with HCl / ether Treated at 0 ° C, dihydrochloride17-9I got Elemental analysis; C₂₉H₃₈N_FourO₆+ 2.5HCl + H_TwoO Calculated: C, 53.77; H, 6.61; N, 8.65. Found: C, 54.05; H, 6.47; N, 8.39. ¹H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 0.86-1.00 (6H, m), 1.04- 1.15 (3H, m), 1.64 to 2.54 (10H, m), 2.95 to 3.1 8 (4H, m), 3.30 to 3.55 (2H, m), 3.90 to 4.20 (2H , M), 5.40 to 5.56 (1H, m), 6.54 to 6.60 (1H, m), 7.94-8.1 (3H, m), 8.58-8.95 (5-6H, m) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl-2-piperidone-1-yl] Acetyl-3 (R, S)-(3-ethynyl) -β-alanine ethyl ester (1 7-11) 9-1and17-10(Described in EP 542708)17 -2 In the same manner as in the above, the title compound17-11Was manufactured. Silica gel Rush chromatography (CHCl_Three/ MeOH, 97: 3) A smart free base was obtained. Rf = 0.35 (CHCl_Three/ MeOH, 95: 5). ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 1.19 to 1.33 (3H, m), 1.60 to 2.0 (5H, m), 2.17 to 2.47 (3H, m), 2.60 to 2.82 ( 4H, m), 3.32 to 3.51 (2H, m), 3.86 to 4.24 (4H, m ), 5.02 to 5.12 (1H, m), 7.08 to 7.24 (3H, m), 45-8.54 (2H, d) N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl] ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R, S)-(3-ethynyl) -β-alanine (17-12) Compound17-3In the same manner as in the above, the title compound17-12Was manufactured. Residual For the product, reverse phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 column; CH_ThreeCN / H_TwoO + 0.1% TFA gradient) and purified by lyophilization to give fast moving titles. The diastereomeric TFA salt of the compound was obtained. FAB MS m / z 358 (M + 1) ¹H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 1.68-2.30 (6H, m), 2.40- 2.54 (1H, m), 2.64 to 2.80 (3H, m), 2.96 to 3.14 (2H, bt), 3.28 to 3.54 (2H, m), 3.88 to 4.18 (2H , Dd), 4.95 to 5.06 (1H, m), 7.94 to 8.05 (3H, d) , 8.67-8.80 (2H, d) Reaction scheme 18 (2-Piperidone-3-yl) acetic acid tert-butyl ester (18-2) N-trimethylsilyl-2-pyridone (Hua) dissolved in THF (400 mL) et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3682) (20 g, 0.12 mol) (18- 1 ) Was cooled to -78 ° C under argon and LDA (1.5M hexane; 86m L, 0.13 mol). After 30 minutes, the solution was warmed to -45 ° C. After 0 min, cool again to -78 ° C where tert-butyl bromoacetate was added. (22.5 mL, 0.15 mol) was acidified. Allow the mixture to warm to room temperature And stirred for 2.5 hours before being poured into 1N HCl / EtOAc. EtOA After extraction with c (3 times), the organic phase was washed with brine and dried (MgSO 4)._Four),solvent Evaporation gave an oil. For purification by silica gel chromatography (20% acetone / EtOAc) Thus, the title compound was obtained as a pale yellow solid (9.6 g). Rf = 0.32 (silica gel; 15% acetone / EtOAc). {1- [4- (1-Imidazole) butyl] -2-piperidon-3-yl} acetic acid tert-butyl ester (18-3) 18-2(1.33 g, 6.25 mmol) in THF (30 mL) was added to -7. The mixture cooled to 0 ° C. was stirred, and LiHMDS (1.1 equivalent, 1.0 M = T HF solution (6 mL) was added. The mixture was warmed to -40 ° C over 45 minutes and cooled The temperature was lowered to -70 ° C, and 1,4-dibromobutane (2.0 equivalents = 1.5 mL) was added. I got it. The temperature of the reaction solution was raised to 60 ° C. After 20 hours, imidazole (4.0 equivalents) = 1.7 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. DMF is removed under reduced pressure , Take up the residue in EtOAc and add H_TwoTwice with O, saturated NaHCO_Three, Washed with brine And dehydrated (MgSO 4_Four) And concentrated to give an orange-red oil. Column chromatography Raffy (3% MeOH / CH_TwoCl_Two→ 5% MeOH / CH_TwoCl_Two)18-3 300 mg was obtained as an oil. Rf = 0.53 (SiO_Two, 10% MeOH / CH_TwoCl_Two). ¹H NMR (CDCl_Three) [Delta] 1.43 (9H, s), 1.48 to 1.57 ( 2H, m), 1.59 to 1.68 (1H, m), 1.73 to 1.80 (2H, m ), 1.82 to 2.01 (2H, m), 1.92 to 2.02 (1H, m), 46 to 2.57 (1H, m), 2.60 to 2.68 (1H, m), 2.70 to 2 . 79 (1H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.30-3.46 ( 2H, m), 3.98 (2H, t), 6.9 {1- [4- (1-Imidazole) butyl] -2-piperidon-3-yl} acetic acid (18-4) t-butyl ester (200 mg, 0.62 mmol) (18-3) To -7 Converted to the acid at 8 ° C. using HCl / EtOAc. The crude product was subjected to reverse phase HPLC ( Delta-Pak C-18 column, CH_ThreeCN / H_TwoO + 0.1% TFA gradient) Purified. Title compound18-4 140 mg of trifluoroacetic acid Obtained as salt. TLC Rf = 0.45 (SiO_Two, 10.0.5.0.5EtOH.NH_Four OH ・ H_TwoO) ¹H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 1.55-1.70 (2H, m), 1.70- 2.01 (6H, m), 2.58 to 2.79 (3H, m), 3.21 to 3.46 (3H, m), 3.54 to 3.67 (1H, m), 4.24 to 4.38 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.92 (1H, s) N- [1- [4- (1-imidazole) butyl] -2-piperidon-3-yl] Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester (18 -5) acid17-4(140 mg, 0.5 mmol) in standard EDC / HOBT strip Below18-4(1 equivalent, 115 mg). Solvent was removed under reduced pressure . Column chromatography of crude product Purified by chromatography (SiO_Two, 60% EtOAc / hexane → 1 00% EtOAc), desired product18-5Was obtained as a solid. TLC Rf = 0.21 (SiO_Two, 60% EtOAc / hexane) ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 1.15 (3H, t), 1.37-1.52 ( 6H, m), 1.67 to 1.80 (2H, m), 2.59 to 2.75 (2H, m ), 2.82 to 2.93 (2H, m), 3.05 to 3.14 (1H, m), 16-3.25 (1H, m), 3.29-3.34 (1H, m), 3.61-3 . 73 (2H, m), 3.94-4.15 (4H, m), 5.39-5.51 ( 1H, m), 6.93 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.61 to 7.7 6 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.47 (1 H, m), 8.56 to 8.64 (1H, dd) N- [1- [4- (1-imidazole) butyl] -2-piperidon-3-yl] Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine (18-6) 18-5(120 mg, 0.26 mmol) in MeOH / THF (2 mL / 3 mL) solution while stirring it with 1N NaOH (3.09 eq, 0.78 m L) was added. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Solvent is removed under reduced pressure to produce crude The product was subjected to reverse phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 column, CH_ThreeCN / H_TwoO + 0.1% TFA gradient),18-6Was obtained as the trifluoroacetate salt. TLC Rf = 0.48 (SiO_Two, 10-0.5-0.5EtOH.NH_TwoO H ・ H_TwoO) ¹H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 1.37 (1H, m), 1.49-1.70 ( 3H, m), 1.72 to 1.96 (5H, m), 2.49 to 2.76 (4H, m ), 2.90-3.30 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m); 214.36 (2H, m), 5.40 (1H, t), 7.52 (1H, s), 7 . 63 (1H, s), 7.76 to 7.83 (1H, m), 8.28 to 8.38 ( 1H, m), 8.61 (1H, d), 8.88 (1H, dd), 8.93 (1H , D) Reaction Scheme 19 Reaction Scheme 19 (continued) [1- (3- (1-imidazole) propyl) -2-piperidone-3 (R) -i Ru] tert-butyl acetate (19-4) 19-1(16 g, 41.34 mmol) CH_TwoCl_Two-MeOH (200m L, 1: 1) Blow ozone (gas) at 78 ° C until the blue color disappears I was crowded. After stirring at −78 ° C. for 10 minutes, the reaction solution was blown with argon to Dzon has been removed. Add DMS (2 eq, 0.27 mL) and remove the cooling bath Was. After 1 hour at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was taken up in EtOAc and H_Two Wash with O (5 times), dehydrate (MgSO 4)_Four), Concentrated under reduced pressure to give the crude aldehyde (II) 17.2 g was obtained as an oil. 1- (3-aminopropyl) imidazole (4.13 mmol, 0.49 mL ) Was dissolved in dichloroethane (15 mL), and HOAc and Et were dissolved._ThreePH using N Adjusted to about 6. Crushed and dried 4% molecular sieves were added. Reaction mixing The mass was cooled to 0 ° C. and a solution of aldehyde (II) (1.72 g, 1.0 equiv) Was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and filtered through celite after 20 hours. Filtration The solution was concentrated under reduced pressure and the residue_TwoPartitioned between O and EtOAc. Saturate organic layer NaHCO_Three,bra And then dried (MgSO 4)_Four) And concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Mosquito By column chromatography (5% MeOH / EtOAc)19-4The oil Obtained as a solid. TLC Rf = 0.38 (10% MeOH / CHCl_Three; NH_ThreeSaturated with) ¹H NMR (CDCl_Three) [Delta] 1.42 (9H, s), 1.64-1.87 ( 3H, m), 1.88 to 1.97 (2H, m), 2.33 to 2.46 (1H, m ), 2.52-2.63 (2H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 3. 13-3.26 (2H, m), 3.34-3.47 (1H, m), 3.68-3 . 81 (1H, m), 4.04 to 4.16 (2H, m), 7.17 (1H, s) , 7.27 (1H, s), 8.31 (1H, [1- (3- (1-imidazole) propyl) -2-piperidone-3 (R) -i Ru] acetic acid (19-5) t-butyl ester (I) (380 mg, 1.18 mmol) Was converted to the acid at −78 ° C. using HCl / EtOAc. Remove solvent under reduced pressure do it,19-5Was obtained as a white solid. ¹H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 1.71-1.89 (2H, m), 1.91- 2.02 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.56 to 2.67 (2H, m ), 2.77-2.88 (1H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 40-3.52 (1H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 4.27 (2 H, t), 7.56 (1H, m), 7.71 (1H, m), 8.91 (1H, s) ) N- [1- (3- (1-imidazole) propyl) -2-piperidone-3 (R) -Yl] acetyl-3 (R)-(2-phenethyl) -β-alanine (19-7) Using standard peptide method (EDC / HOBT), acid (150 mg, 0.57 m mol) to 3 (R)-(2-phenethyl)- β-alanine methyl ester hydrochloride (12-4a). Methyl este Products19-6Is hydrolyzed using 1N NaOH in MeOH / THF Was. The crude product was subjected to reverse phase HPLC (Delta-Pak^TMC-18 column, CH_ThreeCN / H_Two (O + 0.1% TFA gradient). Title compound19-7The trifluoro Collected as roacetate. TLC Rf = 0.63 (silica, 10: 0.5: 0.5 EtOH.NH_Four OH ・ H_TwoO) ¹H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 1.67-1.86 (6H, m), 1.86- 1.99 (2H, m), 2.08 to 2.21 (2H, m), 2.51 to 2.71 (5H, m), 2.74 to 2.85 (1H, m), 3.09 to 3.20 (1H, m), 3.40 to 3.52 (1H, m), 3.66 to 3.80 (1H, m), 4 . 14 to 4.30 (1H, m), 4.30 (2H, t), 7.05 to 7.26 ( 5H, m), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.93 (1H, s) Reaction Scheme 20 Reaction Scheme 20 (continued) Reaction Scheme 20 (continued) 2- [2- (4-pyridyl) ethyl] amino-nitrobenzene (20-1) 2-1(6 g, 49.1 mmol) and o-fluoronitrobenzene (Aldr ich, 5.2 mL, 49.1 mmol) in water (59 mL of water)_TwoCO_Three( 15.6 g, 0.147 mol), 1: 1 EtOH / H_TwoO 160 Dilute with mL and heat at 60 ° C. for 18 hours. The homogeneous solution is adjusted to pH 2-3. Until 10% KHSO_Four, And ether was added to carry out liquid separation. Water layer Washed twice with ether, basified to pH 10 with NaOH, CHCl_ThreeExtract with did. CHCl_ThreeCombine layers, wash with brine, evaporate,20-1The brown Obtained as a colored solid. Rf (5% MeOH / CHCl_Three; NH_Three0.75) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three7.) δ 8.56 (2s, 2H), 1 (d, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.2 (2 s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 3.6 (m, 2H) ), 3.02 (m, 2H) 2- [2- (4-pyridyl) ethyl] aminoaniline (20-2) 20-1(5.56 g, 22.8 mmol) in methanol (200 mL) Was treated with 10% Pd / C (1.6 g) and hydrogen gas at a balloon pressure for 3.5 hours. At that time, the color that was initially yellow became colorless. The reaction solution was filtered through Solka Floc, The cake was washed with methanol and the filtrate was evaporated.20-2Sensitive to the air Obtained as a light brown solid. Rf (5% MeOH / CHCl_Three; NH_Three0.65) ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three6.) δ 8.52 (2s, 2H); 16 (2s, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.7 (m, 3H), 3.42 ( t, 2H), 2.95 (t, 2H) N- [2- (4-pyridyl) ethyl] benzimidazolone (20-3) 20-2(4.61 g, 21.6 mmol) in THF (115 mL). Treatment with carbonyldiimidazole (17.6 g, 108.6 mmol) under lugon And heated at 60 ° C. for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature, stirred for 18 hours, Dilute with 100 mL, stir for 30 minutes, concentrate under reduced pressure, and residue on silica gel Absorption and chromatography (75% acetone / hexane to 100% acetone) Gradient)20-3Was obtained as a mixture with imidazole. Its coarse 10% isopropanol / CH for product_TwoCl_TwoAgain with chromatography Go and pure20-3Was obtained as a yellow oily solid. Rf (5% MeOH / CHCl_Three; NH_Three0.34) ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.33 (2s, 2H), 7. 24 (2s, 2H), 7.0 (m, 4H), 4.15 (t, 2H), 3.08 (t, 2H) N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -N '-(2-t-butylacetyl)- Nsimidazolone (20-4) 20-3(3.55 g, 14.8 mmol) in DMF (50 mL) aN (TMS)_Two(16.3 mL, 1.0 M THF solution) and add 45 mL of solution. And stirred with t-butyl bromoacetate (2.7 mL, 17 mmol) for 3 min. Stirred for 0 minutes. H_TwoThe reaction was quenched with O and the solvent was removed under reduced pressure. Residue Was subjected to chromatography (silica gel, 50% acetone / hexane). hand,20-4Was obtained as an oily yellow solid. Rf (gradient from 60% acetone / hexane to 100% hexane) 0.43 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.46 (m, 2H), 7.1 4 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.05 (T, 2H), 1.45 (s, 9H) N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -N '-(2-acetyl) -benzimida Zolone (20-5) 20-4(4.5 g, 12.7 mmol) in EtOAc (30 mL). Cooled to −78 ° C. and saturated with HCl gas. Raise the temperature of the obtained homogeneous solution To 0 ° C. for 2 hours and room temperature for 2 hours. A white precipitate forms Was. Concentrate the reaction,20-5Was obtained as a white solid. ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.4 (2s, 2H), 7.63 ( 2s, 2H), 7.1-7.0 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (T, 2H), 3.28 (t, 2H) [N '-[N- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] benzimidazolone] A Cetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid benzyl ester (20- 6) 20-5(0.75 g, 2.2 mmol) and4-1(0.6g, 2.5m mol) in acetonitrile (15 mL) was added to the BOP reagent (1.79 g, 4.0). mmol) and NMM (1.5 mL, 14 mmol) and stirred for 18 hours did. The reaction was concentrated, the residue was diluted with EtOAc and NaHCO_ThreeWash with Na_TwoSO_Four, Filtered and evaporated. Chromatography of the residue (Silica gel, 75% acetone / hexane to 100% acetone) Gradient elution),20-6Was obtained as a clear oil. Rf (70% acetone / hexane) 0.37 ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three6.) δ 8.46 (2s, 2H), 3 (m, 4H), 7.13 (2s, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.7 (D, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.43 (ABq, 2H), 4.4-4 . 3 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.5 (m , 2H), 1.15 (d, 3H) [N '-[N- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] benzimidazolone] A Cetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid (20-7) 20-6(0.4 g, 0.85 mmol) CH_Three10 in OH (5 mL) solution % Pd / C (0.1 g) was added, and the conditions were set under a balloon filled with hydrogen. 2 hours later The reaction was filtered through Solka-Flok and the cake was washed with 9: 1: 1 EtOH / H._TwoO / NH_FourWashed with OH. The filtrate is concentrated and the residue is chromatographed. (49: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH),20-7The white solid and I got it. Rf (49: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) 0.29 ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO + NaOD) δ 8.12 (2s, 2H) , 7.0 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.3 9 (s, 2H), 4.05 (m, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.31 (d d, 1H), 2.18 (dd, 1H), 1.05 (d, 3H) Reaction Scheme 21 α-Fluoro-β-alanine (D, L) -n-propyl (21-2) 21-1(American Tokyo Kasei, 0.5 g, 3.5 mmol) n-propa The knol (10 mL) suspension was cooled to 0 ° C. and saturated with HCl gas. reaction The solution was stirred for 18 hours, cooled again to 0 ° C., resaturated with HCl, Stir for 8 hours. Concentrate the reaction,21-2Was obtained as a white solid. Rf (9: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) 0.51 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 5.38 (dd, 0.5H), 5.25 (dd, 0.5H), 4.2 (m, 2H), 3.6 to 3.4 (m, 2H) ) 1.7 (m, 2H), 0.98 (5, 3H) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1- Yl] acetamido] -3- (2 (R, S) -fluoro) propanoate Steal (21-3) 9-1(2.52 g, 3.9 mmol) and (α-fluoro-β-alanine (D, L) -propyl) (0.602 g, 3.24 mmol) in DMF (15 m L) The solution was mixed with HOBT (0.49 g, 3.6 mmol), EDC (0.73 g, 3 . 8 mmol) and NMM (2.3 mL, 21 mmol) and 1 at room temperature. Stir for 8 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed. (Silica gel, 100% acetone), treat with trifluoroacetic acid and freeze-dry Dry,21-3Was obtained as a white solid. Rf (100% acetone) 0.5 ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.6 (2s, 2H), 7.8 8 (2s, 2H), 5.02 (m, 0.5H), 4.9 (m, 0.5H), 03 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.45-3. 2 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.0 to 1.7 (m, 4H), 1.6 (m, 3H), 0.85 (t, 3H) [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1- Yl] acetamido] -3- (2 (R, S) -fluoro) propanoic acid (21-4 ) 21-3(0.45 g, 1.1 mmol) in dioxane (2 mL) Treated with HCl (20 mL) and stirred for 18 hours. Concentrate the solution and remove the residue. Chromatography (9: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH, then 98 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH)21-4As a white solid Obtained. Rf (9: 1: 1 EtOH / H_TwoO / NH_FourOH) 0.57 ¹1 H NMR (400 MHz, D_TwoO) δ 8.3 (2s, 2H), 7.8 (2 s, 2H), 4.8 (dd, 0.5H), 4.68 (dd, 0.5H), 3.9 (M, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.6-3.4 (m , 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2 . 0 (m, 1H), 1.9 to 1.5 (m, 6H)Example 22 Formulation of tablets Active compound (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-pipe 25.0 mg each of (ridon-1-yl) acetyl-β-alanine and 50. Tablets containing 0 mg and 100.0 mg are prepared as shown below.Tablets for administration containing 25-100 mg of active compound Mix all active ingredients, cellulose and some corn starch, granulate Make 10% corn starch paste. The obtained granules are sieved, dried and the remaining Of corn starch and magnesium stearate. The obtained granules Tablet, Each tablet contains 25.0mg, 50.0mg and 100.0mg Obtain tablets.Example 23 Formulation for intravenous administration Formulations of the above active compounds for intravenous administration are prepared as follows. Active compound 0.5-10.0 mg Sodium citrate 5-50mg Citric acid 1-15mg Sodium chloride 1-8mg Water for injection (USP) Remaining amount up to 1 liter Using the above amounts, prepare previously prepared sodium chloride, citric acid and sodium citrate. Dissolve active compound at room temperature in aqueous solution of thorium for injection (USP, United State s Pharmacopeial Conventio, Inc., Rockville, Maryland, 1995 P. 1636 of the United States Pharmacopeia / National Pharmaceutical Collection, copyright 1994).Example 24 Formulation for intravenous injection (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-β-alanine, citrate Pharmaceutical compositions are prepared at room temperature using an acid buffer and sodium chloride to a concentration of 0 . It was 25 mg / mL. 800 g of water was placed in a standard pharmaceutical mixing container. (3 (R)-[(2-amino- 4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl) acetic-β-alani 0.25 g was dissolved in the water. 2.7 g of sodium citrate and citric acid 0.16 g was added to bring the final citrate compound concentration to 10 mM. Nato chloride 8 g of lium was added. 200 g of water was added to achieve the desired component concentration. Get The concentrations of the obtained aqueous preparations were as follows.component amount (3 (R)-[(2-amino- 4-pyridyl) ethyl] -2-0.25 mg / mL Piperidone-1-yl) acetyl- β-alanine Citrate buffer 10 mM Sodium chloride 8mg / mL Final concentrated formulation at 30-40 ° C in standard USP Type I borosilicate glass container save. Prior to compound administration, the concentrated formulation was diluted at a 4: 1 ratio to a final concentration of 0,1. Adjust to 05 mg / mL and transfer to an infusion bag.Therapeutic administration The compounds of the present invention are capable of inhibiting the aggregation or adhesion of human or mammalian platelets. It can be administered to the desired patient. The compounds of the present invention are useful for inhibiting platelet aggregation, for arterial and organ procedures and // platelet aggregation and consumption caused by interaction of platelets with artificial surfaces In peripheral vascular surgery (arterial graft, carotid endarterectomy) and cardiovascular surgery Available. Aggregated platelets can cause thrombus and thromboembolism . The compounds of the invention are administered to these surgical patients to form thrombi and thromboemboli. Can be prevented.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/06 ２３５Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３５ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハートマン，ジヨージ・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者デユーガン，マーク・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ヤング，ステイーブン・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハツチンソン，ジヨン・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウエイ，ジヨン・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者エグバートソン，メリツサ・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者バサロ，ローラ・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リビー，ローラ・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者アイル，ネイサン・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者クロース，エイミー・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハルチエンコ，ワジルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification symbol FI C07D 401/06 235 C07D 401/06 235 401/14 211 401/14 211 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE) , DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR) , NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK , LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN ( 72) Inventor Hartman, Jyozi Day, United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126. Avenue 126 (72) Inventor Young, Stephen D. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenille 126 (72) Inventor Hutchinson, Jillon H. United States, New Jersey 07065 , Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Wayway, Jyon S. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Egbertson, Melitssa S. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Basaro, Laura M. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Libby, Laura A United States, New Jersey 07065, Lowway East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Isle, Nathan Sea United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Claus, Amy E United States, New York · Jiyaji-07065, Rouei, East linker down-Abeniyu-126 (72) inventor Haruchienko, Wajiru USA, Niyu-Jiyaji-07065, Rouei, East linker down-Abeniyu-126

Claims

[Claims] 1. Compound having the structure of the following formula XYABJ And a pharmaceutically acceptable salt of the compound. [Where, X is 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O and S Containing unsubstituted or R¹, R^Two, R^ThreeOr R^Four5 or 6 membered single substituted with A cyclic aromatic ring system, or Containing 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S , Unsubstituted or R¹, R^Two, R^ThreeOr R^Four9- or 10-membered bicyclic substituted with An aromatic ring system, Where R¹, R^Two, R^ThreeAnd R^FourIs independently hydrogen, halogen, C₁ _~TenArchi Le, C_Three _{~ 8}Cycloalkyl, aryl, aryl C₁ _{~ 8}Alkyl, amino, ami No C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _{~ 3}Acylamino, C₁ _{~ 3}Acylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylamino, C₁ _{~ 6}Alkylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _{~ 6}Dialki Luamino, C₁ _{~ 6}Dialkylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _~FourAlkoxy, C₁ _~FourAlkoxy C₁ _{~ 6}Alkyl, carboxy, carboxy C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 3}Alkoxycarbonyl, C₁ _{~ 3}Alkoxycarbonyl C₁ _{~ 6} Alkyl, carboxy C₁ _{~ 6}Alkyloxy, hydroxyl and hydroxy C₁ _{~ 6} Selected from the group consisting of alkyl. Y is present as appropriate, C₁ _{~ 8}Alkyl, C_Four _~TenCycloalkyl, NR^Three-CO-C₁ _{~ 8}Alkyl, NR^Three-CO, C₁ _{~ 8}Alkyl-NR^Three-CO, C₁ _{~ 8}Alkyl-NR^Three-CO-C₁ _{~ 8}Alkyl, CONR^Three-C₁ _{~ 8}Alkyl, CONR^Three, C₁ _{~ 8}Alkyl-CONR^Three, C₁ _{~ 8}Alkyl-CONR^Three-C₁ _{~ 8}Alkyl, OC₁ _{~ 8}Alkyl, O, C₁ _{~ 8}Alkyl-O, C₁ _{~ 8}Alkyl-OC₁ _{~ 8}Alkyl, S (O)_n-C₁ _{~ 8}Alkyl, S (O)_n, C₁ _{~ 8}Alkyl-S (O)_n, C₁ _{~ 8}Alkyl-S (O)_n-C₁ _{~ 8}Alkyl Aryl (CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl-S (O)_n, (CH_Two)₁ _{~ 6}Aryl-S (O)_n, Aryl-CO- (CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl-CO, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl-CO, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl-CO- (CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl-SO_Two− (CH_Two)₁ _{~ 6}, Aryl-SO_Two, (CH_Two)₁ _{~ 6}Aryl-SO_Two, (CH_Two)₁ _{~ 6}Aryl-SO_Two(CH_Two)₁ _{~ 6}, NR^Three− (CH_Two)₁ _{~ 6}, NR^Three, (CH_Two)₁ _{~ 6}-NR^Three, (CH_Two)₁ _{~ 6}-NR^Three− (CH_Two)₁ _{~ 6}, Aryl-CH (OH)-(CH_Two)₁ _{~ 6}, Aryl-CH (OH), (CH_Two)₁ _{~ 6}-Aryl-CH (OH), (CH_Two)₁ _{~ 6}-Aryl-CH (OH)-(CH_Two)₁ _{~ 6}, Aryl-CONH- (CH_Two)₁ _{~ 8}, Aryl-CONH, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl-CONH, (CH_Two)₁ _{~ 8}Aryl-CONH- (CH_Two)₁ _{~ 8}, SO_Two-NR^Three-C₁ _{~ 8}Alkyl- SO_Two-NR^Three, C₁ _{~ 8}Alkyl-SO_Two-NR^Three, C₁ _{~ 8}Alkyl-SO_Two-NR^Three-C₁ _{~ 8}Alkyl, CO-C₁ _{~ 8}Alkyl, CO, C₁ _{~ 8}Alkyl-CO, C₁ _{~ 8}Alkyl-CO-C₁ _{~ 8}Alkyl, CH (OH) -C₁ _{~ 8}Alkyl, CH (OH), C₁ _{~ 8}Alkyl-CH (OH), C₁ _{~ 8}Alkyl-CH (OH) -C₁ _{~ 8}Alkyl, CR¹= CR^Two(CH_Two)₁ _{~ 6}, CR¹= CR^Two, (CH_Two)₁ _{~ 6}CR¹= CR^Two, (CH_Two)₁ _{~ 6}CR¹= CR^Two(CH_Two)₁ _{~ 6}, C≡C (CH_Two)₁ _{~ 6}, C≡C, (CH_Two)₁ _{~ 6}C≡C, (CH_Two)₁ _{~ 6}C≡C (CH_Two)₁ _{~ 6}, CH (OH)-(CH_Two)₁ _{~ 6}, CH (OH), (CH_Two)₁ _{~ 6}-CH (OH) or (CH_Two)₁ _{~ 6}-CH (OH)-(CH_Two)₁ _{~ 6}And n is 0_~An integer of 2, A is And m is 0 to 3, E is -CH- or -N-, G is -CH- or- N- B is And m and n are integers independently selected from 0 to 6, Len unit is unsubstituted or R¹And R^TwoSubstituted with one or more groups selected from You. However, if B is (CH_Two)_pIn case A, A must contain one or more heteroatoms Must. J is And R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^TenAnd R¹¹Independently hydrogen, Fluorine, Hydroxy C₁ _{~ 6}Alkyl, Carboxy, Carboxy C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 8}Alkyl, Hydroxyl group, C₁ _{~ 6}Alkyloxy, Aryloxy, Aryl-C₁ _{~ 6}Alkyloxy, C_Three _{~ 8}Cycloalkyl, Aryl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyloxy, Amino C₁ _{~ 6}Alkyl, amino, C₁ _{~ 6}Alkylamino, C₁ _{~ 6}Alkylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylamino, Arylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, amino, C₁ _{~ 6}Dialkylamino, C₁ _{~ 6}Dialkylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminocarbonyloxy, C₁ _{~ 6}Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylaminocarbonyloxy, C₁ _{~ 8}Alkylsulfonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylsulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 8}Alkoxycarbonylamino, C₁ _{~ 8}Alkoxycarbonylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, Aryloxycarbonylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, Aryloxycarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkyloxycarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkyloxycarbonylamino C₁ _{~ 8}Alkyl, C₁ _{~ 8}Alkylcarbonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylcarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylcarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylcarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylcarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylcarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminocarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminocarbonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylaminocarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylaminocarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminosulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminosulfonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonylamino, C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylaminosulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylaminosulfonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonylamino, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonylamino C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl, C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyl, C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylcarbonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylcarbonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylcarbonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Aminocarbonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Aminocarbonyl, C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonyl, C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Arylaminocarbonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Arylaminocarbonyl, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonyl, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminocarbonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Aminosulfonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Aminosulfonyl, C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonyl, C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Arylaminosulfonyl C₁ _{~ 8}Alkyl, Arylaminosulfonyl, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonyl, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylaminosulfonyl C₁ _{~ 8}Selected from alkyl, here Wherein the alkyl and aryl groups are unsubstituted or¹And R^TwoChoose from May be substituted by one or more substituents R¹²Is Hydroxyl group, C₁ _{~ 8}Alkyloxy, Aryloxy, Aryl C₁ _{~ 6}Alkyloxy, C₁ _{~ 8}Alkylcarbonyloxy C₁ _~FourAlkyloxy, Aryl C₁ _{~ 8}Alkylcarbonyloxy C₁ _~FourAlkylo Kishi, and L or D amino acids linked by an amide linkage, The rubonic acid moiety is a free acid or C₁ _{~ 6}Esterified by alkyl Amino acids. ] 2. 2. The compound of claim 1 having the structure: Acceptable salt. Wherein X contains one or two nitrogen atoms and is unsubstituted or -NH_Twoso A substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring system, Y is optionally present and C₁ _{~ 8}Alkyl, n 'is 1, 2 or 3; E is -CH- or -N-; G is -CH- or -N-; p and q are integers independently selected from 0 to 6, R⁸, R^Ten, R¹²And R^TwoIs as defined above. ] 3. 3. A compound according to claim 2 having the structure: Acceptable salt. [Wherein, R⁸Is hydrogen, C₁ _{~ 8}Alkyl, Aryl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkyl, Hydroxy C₁ _{~ 6}Alkyl, C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl, C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, Arylsulfonyl, Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl or Aryl C₁ _{~ 6}Alkylsulfonyl C₁ _{~ 6}Alkyl, R^TenIs hydrogen, -NHCOR^Two, -NH_Two, -NH_TwoSO_TwoR^TwoOr -OH, R¹²Is hydrogen, -OR^Two, -OCH_TwoOCOR^TwoOr -OCH_TwoOCON (R^Two)_TwoAnd R^TwoIs as defined above. ] 4. 4. A compound according to claim 3 having the structural formula: Acceptable salts. [Wherein, X is an aromatic heterocyclic ring selected from the group consisting of: ] 5. 4. A compound according to claim 3 having the structure: Acceptable salt. [Wherein, R⁸Is hydrogen, And R^TwoIs hydrogen, It is. ] 6. [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -Methyl) propanoic acid benzyl ester [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid dimethyl ester Minoglycolamide ester [3 (R)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone -3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid methylhexene Silamino glycol amide ester [3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperide Ben-3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoate benzyl ester [3 (R)-[1- (3- (pyridin-4-yl) propyl) -2-piperide N-3-yl] acetamido] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid [3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) Ethyl) -2-piperidon-3-yl] acetamido] -3- (3 (S)-(pi Lysin-3-yl) propanoic acid ethyl ester [3 (R)-[1- (2- (2-aminopyridin-4-yl) ethyl) -2-] Piperidone-3-yl] acetamido] -3- (3 (S)-(pyridin-3-i Ru) propanoic acid [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid Ruster [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid [3 (R, S)-[1- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperi Don-3-yl] acetamido] -3- (3 (S) -phenyl) propanoic acid Loyloxymethyl ester N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidon-3-yl] Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidon-3-yl] Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidon-3-yl] Acetyl-3 (R)-(2-phenethyl) -β-alanine N- [1- [2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidon-3-yl] Acetyl-3-ethynyl-β-alanine [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S) -butyrolactone [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S)-(4-hydroxy) butanoic acid [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S)-(4 (R, S) -phenyl) butyrolact N [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3 (S)-(4 (R, S) -Phenyl-4-hydroxy) butanoic acid [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / piviroxymethyl ester [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / diethylaminoglycolamide Doster [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl)]-2-piperidone-1 -Yl] -acetyl-3 (R) -methyl-β-alanineisobutyrylpropiole To 3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl] Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-2 (S) -benzyloxycarbonylamino-β-alanine. Ethyl ester [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-2 (S) -benzyloxycarbonylamino-β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2- Piperidone-1-yl] acetyl-2 (S) -amino-β-alanine-ethyl Steal [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-2 (S) -amino-β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1] -Acetyl-2 (S) -ethylsulfonylamino-β-alanine ethyl ester Le [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1] -Acetyl-2 (S) -ethylsulfonylamino-β-alanine (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-β-alanine tert-butyl ester (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-β-alanine (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine benzyl ester (3 (R)-[(2-amino-4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1 -Yl) acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -benzyl-β-alanine ethyl ester (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -benzyl-β-alanine (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -2-chlorobenzyl-β-alanine (3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -2-fluorobenzyl-β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R) -3-fluorobenzyl-β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2- Piperidone-1-yl] acetyl-3 (R) -4-fluorophenylethyl-β -Alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -3,4-methylenedioxyphenylethyl-β-a Lanin [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-4-fluorobenzyl-β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-4-chlorobenzyl-β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -3- (2-thienylmethyl) -β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl) acetyl-3 (R) -3-benzylthienyl) -β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R)-(1-naphthyl) -Β-alanine [3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R)-(1,1-diphenylmethyl) -β-alanine [3 (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperide 1-yl) acetyl-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alani N-ethyl ester [3 (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperide 1-yl) acetyl-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alani N 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (R)-[2- (cyclohexyl) ethyl] -β-alanine 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3 (R)-[2- (methylpropyl) -β-alanine 3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru) acetyl-3 (R) -propyl] -β-alanine 3- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidon-1-yl) a Cetyl-3 (R) -phenylsulfonylmethyl) -β-alanine 3- (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperide 1-yl] acetyl- (S) -aspartyl α- [2- (4) -methoxy Phenyl) ethyl] amide / benzyl ester 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-aspartyl α- [2- (4) -methoxyphenyl) ethyl Amide 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-aspartyl-α- [2-phenyl) ethyl] amide 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidinone-1 -Yl] acetyl-aspartyl-α- [bis-2-phenyl) ethyl] amide 3- (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidone-1- Yl] acetyl-aspartyl α- [N-methyl-N-2- (phenyl) ethyl Le] amide 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidino 1-yl] acetyl-2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3- Aminopropionic acid 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperidino 1-yl] acetyl-2 (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3- Ethyl aminopropionate 3- (R-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperone- 1-yl] acetate-2- (S)-(p-toluenesulfonylamino) -3- Aminopropionic acid benzyl ester 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Ethyl peridon-1-yl] acetamido-3-phenylethynylpropanoate 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3-phenylethynylpropanoic acid 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3-cyclopropylethynylpropanoic acid 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3- (1-propynyl) propanoic acid 3 (R, S)-[3 (R)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridon-1-yl] acetamido-3- (3,3-dimethyl-1-butynyl) Propanoic acid N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (R, S)-(2-fluorophenyl) -β-alanine Chill ester N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (2-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer ー A N- [3 (R)-[2- (1-pyridyl) ethyl-2-piperidone-1-yl Acetyl-3- (2-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer B N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (2-fluorophenyl-β-alanine ethyl ester: Diastereomer A N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-pi Peridone-1-yl] acetyl-3- (3-fluorophenyl-β-alanine: Diastereomer A N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3- (3-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer ー B N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (4-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer ー A N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (4-fluorophenyl) -β-alanine: diastereomer ー B N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl) -2-piperidone-1-i L] acetyl-3- (3-fluorophenyl) -β-alanine ethyl ester : Diastereomer A N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3- (R, S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyles Ter dihydrochloride N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3- (R, S)-(3-pyri Jill) -β-alanine N- [3-R- [2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine / pivaloyloxy -Methyl ester N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3- (S)-(3-pyridyl) -β-alanine.N, N-diethyl Lecarbonylmethyl ester N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i Ru] acetyl-3- (S)-(3-pyridyl) -β-alanine N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (R, S)-(3-ethynyl) -β-alanine ethyl ester Le N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (R, S)-(3-ethynyl) -β-alanine N- [1- [4- (1-imidazole) butyl] -2-piperidon-3-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine ethyl ester N- [1- [4- (1-imidazole) butyl] -2-piperidon-3-yl Acetyl-3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine N- [1- (3- (1-imidazole) propyl) -2-piperidone-3 (R ) -Yl] acetyl-3 (R)-(2-phenethyl) -β-alanine [N '-[N- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] benzimidazolone] Acetamide] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid benzyl ester [N '-[N- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] benzimidazolone] Acetamide] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2 -Piperidone-1-yl] acetamido] -3- (2 (R, S) -fluoro) p Lopanic acid / propyl ester [[3 (R)-(2- (pyridin-4-yl) ethyl) -2-piperidone-1 -Yl] acetamido] -3- (2 (R, S) -fluoro) propanoic acid A compound according to claim 5 selected from the group consisting of: Acceptable salt. 7. [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1- Yl] acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / piviroxymethylester Le-p-toluenesulfonate [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl)]-2-piperidone-1-yl Acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine / diethylaminoglycolamide Doester / p-toluenesulfonate [3 (R)-(-)-[2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2-piperide 1-yl] acetyl-3 (R)-[2- (phenyl) ethyl] -β-alani Trifluoroacetate [3 (R)-[2 (pyridin-4-yl) ethyl] -2-pi Peridone-1] -acetyl-3 (R) -methyl-β-alanine isobutyryl Lopiolate hydrochloride N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine · N, N-diethyl Carbonyl methyl ester dihydrochloride N- [3 (R)-[2- (4-pyridyl) ethyl] -2-piperidone-1-i [Acetyl] -3 (S)-(3-pyridyl) -β-alanine dihydrochloride The salt according to claim 6, which is selected from the group consisting of: 8. [N '-[N- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] benzimidazolo [Acetamide] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid benzyl ester [N '-[N- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] benzimidazolone] Acetamide] -3- (3 (R) -methyl) propanoic acid The compound according to claim 1, which is selected from: 9. Inhibition of fibrinogen binding to platelets in the mammal; inhibition of platelet aggregation; Treatment of thrombus formation or embolization; or The compound according to claim 1, which is used for preventing formation of a thrombus or emboli. 10. An effective amount of the compound of claim 1 in preventing fibrinogen binding and a physician. Binding of fibrinogen to platelets in mammals, comprising a pharmaceutically acceptable carrier A composition that inhibits binding. 11. An effective amount of the compound of claim 1 in preventing fibrinogen binding and a physician. Having a pharmaceutically acceptable carrier, the fibrinogen acts at its receptor site A composition that inhibits platelet aggregation in a mammal by blocking the effect of platelets. 12. Fibrinogen binding in combination with thrombolytics and pharmaceutically acceptable carriers A fibrinogen comprising a compound according to claim 1 in an amount effective for prevention. Inhibits platelet aggregation in mammals by blocking action at the receptor site Composition. 13. Combined anticoagulant and pharmaceutically acceptable carrier to prevent fibrinogen binding A fibrinogen comprising a compound according to claim 1 in an amount effective to arrest it. Inhibits platelet aggregation in mammals by blocking action at the receptor site Composition. 14． 11. A method for treating a mammal comprising treating the mammal with the composition of claim 10. Inhibits fibrinogen binding to platelets in products how to. 15. A fibrinogen comprising treating a mammal with the composition of claim 11. Platelet coagulation in the mammal by blocking action at its receptor site How to inhibit the collection. 16. 13. A fibrinogen comprising treating a mammal with the composition of claim 12. Platelet coagulation in the mammal by blocking action at its receptor site How to inhibit the collection. 17． 14. A fibrinogen comprising treating a mammal with the composition of claim 13. Platelet coagulation in the mammal by blocking action at its receptor site How to inhibit the collection. 18. Two or more drugs selected from thrombolytics, anticoagulants and antiplatelet agents; An effective amount in preventing fibrinogen binding in combination with a pharmaceutically acceptable salt The fibrinogen acts at its receptor site, containing the compound of claim 1 A composition that inhibits platelet aggregation in a mammal by blocking the effect of platelets. 19. A fibrinogen comprising treating a mammal with the composition of claim 18. Platelet coagulation in the mammal by blocking action at its receptor site How to inhibit the collection. 20. Inhibition of fibrinogen binding to platelets in the mammal; Inhibition of platelet aggregation; treatment of thrombus formation or embolization; or thrombus or occlusion The compound according to claim 5, which is used for preventing plug formation. 21. An effective amount of the compound of claim 5 in preventing fibrinogen binding and a physician. Binding of fibrinogen to platelets in mammals, comprising a pharmaceutically acceptable carrier A composition that inhibits binding. 22. An effective amount of the compound of claim 5 in preventing fibrinogen binding and a physician. Having a pharmaceutically acceptable carrier, the fibrinogen acts at its receptor site A composition that inhibits platelet aggregation in a mammal by blocking the effect of platelets. 23. 22. A fibrinogen comprising treating a mammal with the composition of claim 21. To act on its receptor sites to block platelets in the mammal. A method of inhibiting fibrinogen binding of a. 24. 23. A fibrinogen comprising treating a mammal with the composition of claim 22. Platelet coagulation in the mammal by blocking action at its receptor site How to inhibit the collection. 25. Inhibition of platelet aggregation, prevention of thrombotic thrombosis, prevention of thromboembolism in mammals In the manufacture of pharmaceuticals to prevent Use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.