JP2001500864A

JP2001500864A - Thrombin inhibitors

Info

Publication number: JP2001500864A
Application number: JP10513809A
Authority: JP
Inventors: ネイラー―オルセン，アデル・エム; ポンチセロ，ジエラルド・エス; バツカ，ジヨージフ・ピー; ハンゲイト，ランダール・ダブリユー; コバーン，クレイグ; フイリツプス，ブライアン・テイー; ルイス，エス・デイー; フラリー，マーク・イー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 2001-01-23
Also published as: AU4411797A; CA2264037A1; EP0927035A4; AU725403B2; EP0927035A1; WO1998010763A1

Abstract

(57)【要約】ヒトトロンビンを阻害するための式（ａ）のような一般構造（Ｉ）を有する化合物。 (57) Abstract: A compound having the general structure (I) as shown in formula (a) for inhibiting human thrombin.

Description

【発明の詳細な説明】トロンビン阻害物質発明の背景トロンビンは前駆体プロトロンビンの形態で血漿中に存在するセリンプロテアーゼである。トロンビンは、溶液血漿タンパク質フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換することによって凝血メカニズムの中心的な役割を果たす。Ｅｄｗａｒｄｓら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）ｖｏｌ．１１４，ｐｐ．１８５４−６３は、ヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵臓エラスターゼなどのセリンプロテアーゼの可逆性阻害物質であるペプチジルａ−ケトベンズオキサゾールを記載している。欧州特許公開第３６３，２８４号は、基質ペプチドの分離容易なアミド基の窒素原子が水素または置換カルボニル部分によって置換されたペプチダーゼ基質の類似体を記載している。また、オーストラリア特許公開第８６，２４５，６７７号は、フルオロメチレンケトンまたはα−ケトカルボキシル誘導体のような活性求電子性ケトン部分をもつペプチダーゼ阻害物質を記載している。先行刊行物に記載されたトロンビン阻害物質はアルギニン及びリシンの側鎖を含んでいる。これらの構造は、他のトリブシン様酵素に比べてトロンビン選択性が低い。また、幾つかの構造は低血圧毒性及び肝毒性を示す。欧州特許公開第６０１，４５９号は、Ｎ−〔４−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕ブチル〕−１−〔Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−プロリンアミドのようなスルホンアミド複素環トロンビン阻害物質を記載している。国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６はトロンビン阻害物質として有用な化合物を記載している。発明の概要一般式Ｉ：例えば、式：の構造を有するヒトトロンビン阻害化合物。本発明は、哺乳動物体内の血小板凝塊の形成を阻害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓の形成を阻害し、塞栓の形成を阻害するための、医薬として許容される担体中の本発明の化合物から成る組成物に関する。これらの組成物は任意に、凝血防止剤、抗血小板剤、血栓融解剤を含有し得る。組成物は、所望の阻害を達成するために血液、血液製品または哺乳類器官に添加され得る。本発明はまた、哺乳類の不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓症発作、塞栓症発作、深在性静脈血栓症、散在性静脈内凝血、フィブリンの眼内蓄積、血管形成手術後の再閉塞または再発狭窄症を予防または治療するための、医薬として許容される担体中の本発明の化合物から成る組成物に関する。これらの組成物は任意に、凝血防止剤、抗血小板剤、血栓融解剤を含有し得る。本発明はまた、哺乳類の不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓症発作、塞栓症発作、深在性静脈血栓症、散在性静脈内凝血、フィブリンの眼内蓄積、血管形成手術後の再閉塞または再発狭窄症を予防または治療する医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結合させることから成る、哺乳動物体内で表面の血餅形成を抑制する方法に関する。発明の詳細な説明本発明の化合物は、式Ｉ：の構造を有している化合物及び医薬として許容されるその塩から成り、式中の、Ｘは、 −Ｎ（Ｒ⁴）−、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −ＳＯ₂−、 −ＳＯ−、 −ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nアリール−、または、 −ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣ_3-8シクロアルキル−であり、ここにｎは１または２であり、Ｊは、 −（ＣＨ₂）_m−、 −（ＣＨ₂）_mＮＨ−、 −ＳＯ₂ＮＨ−、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）_m−、 −ＮＨＳＯ₂−、 −ＳＯ₂−、または、 −（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−であり、ここにｍは１または２であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は独立に、水素、アリール、 −ＣＯ₂Ｒ⁵、アリールＣ_1-4アルキル、ジアリールＣ_1-4アルキル、ジシクロＣ_3-8アルキルＣ_1-4アルキル、シクロＣ_3-8アルキルＣ_1-4アルキル、（但し、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に水素またはＣ_1-4アルキル）、１個または２個の置換基で置換された置換アリール［ここで、置（但し、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に水素またはＣ_1-4アルキル）、アリールオキシ、シクロＣ_3-8アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、または、ヒドロキシから選択される］Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個または２個のヘテロ原子をもつヘテロアリール、１つまたは複数のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ベンジル、シクロヘキシルメチルもしくはアリールで置換されるかまたは未置換のシクロＣ_3-7アルキル、Ｃ_4-10の炭素環または二環から選択されるか、あるいは、Ｒ¹とＲ²とは、それらが結合した炭素と共にシクロＣ_3-7アルキル環を形成しており、Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルケニル、Ｃ_1-4アルコキシ、 −ＮＨＲ⁷（但しＲ⁷は水素またはＣ_1-4アルキル）、または、 −ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂アリールであり、Ａは、以下のフラグメント：（但し、ＢはＮまたはＣＨ）の１つから選択されている。本発明の化合物の１つのグループは以下の式Ｉ：の構造を有している化合物及び医薬として許容されるその塩から成り、式中のＪは、（ＣＨ₂）_m、（ＣＨ₂）_mＮＨまたはＳＯ₂を表し、ｍは１または２であり、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、アリール、または、１個または複数のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ベンジル、シクロヘキシルメチルもしくはアリールによって置換されるかまたは未置換のシクロＣ_3-7アルキルから選択され、Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4アルキル、または、Ｃ_1-4アルケニルであり、Ａは以下のフラグメント：（但し、ＢはＮまたはＣＨ）の１つから選択される。このグルーブの化合物の１つのクラスは以下の式Ｉ：の構造を有している化合物及び医薬として許容されるその塩から成り、式中の、Ｊは、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＨまたはＳＯ₂であり、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、アリール、または、シクロヘキシルから選択され、Ｒ³は、水素、 −ＣＨ＝ＣＨ₂、または、 −ＣＨ₂ＣＨ₃ であり、Ａは以下のフラグメント：の１つから選択される。このクラスの特定例としては以下の化合物及び医薬として許容されるその塩がある。略号の定義略号定義ＢＯＣ（Ｂｏｃ）ｔ−ブチルオキシカルボニルＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ＢＢＣ試薬ベンゾトリアゾリルオキシ−ビス（ピロリジノノ）−カルボニウムヘキサフルオロホスフェートＰｙＣＩＵ１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）−クロロウロニウムヘキサフルオロホスフェートＥＤＣ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＢＯＣ）₂Ｏジ−ｔ−ブチル二炭酸塩ＤＭＦジメチルホルムアミドＥｔ₃ＮまたはＴＥＡトリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＴＦＡトリフルオロ酢酸ＤＭＡＰジメチルアミノピリジンＤＭＥジメトキシエタンＢＨ₃−ＴＨＦボラン−テトラヒドロフラン錯体Ｄ−Phe（３,４−Cl₂）Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニンＤ−３，３−ｄｉｃｈａＤ−３，３−ジクロロヘキシルアラニンＰｒｏプロリンＡｒｇアルギニンＧｌｙグリシンＤ−３，３−ｄｉｐｈｅＤ−３，３−ジフェニルアラニン本発明の化合物はキラルな中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として生成してもよく、個々の立体異性体または鏡像異性体として生成してもよく、すべての異性体の形態が本発明に包含される。任意の成分中または式Ｉ中で２回以上の何らかの変異が生じた場合、変異の各々は他の変異とは無関係に定義される。また、安定な化合物が得られるという条件付きで複数の置換基及び／または複数の変異の組合せが許容される。特に注釈がない限り、本文中で使用された“アルキル”なる用語は、１〜８個の炭素原子を有している分枝状及び直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロリル、Ｂｕはブチルである）。“アルケニル”なる用語は、１〜８個の炭素原子を有している分枝状及び直鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。“シクロアルキル”なる用語は、炭素原子３〜８個を有する環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。“アリール”なる用語は、芳香族炭化水素から１個の水素原子を除去することによって得られた６員環の有機基を意味する。“ヘテルアリール”なる用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１個または２個のヘテロ原子を有する５員環または６員環の有機基を意味する。“アルコキシ”なる用語は、酸素ブリッジを介して結合された１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本文中で使用された“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。“対イオン”なる用語は、一価の負電荷をもつ小さい種、例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、などを意味する。特に注釈がない限り、本明細書で使用した標準命名法では、指定された側鎖の末端部分を先ず記載し、次いで隣接の官能基を結合点と共に記載する。例えば、 “メチルカルボニルアミノ”で置換されたエチル置換基は、式：に等価である。本文中で使用された“複素環”または“複素環式”なる用語は、特に注釈がない限り、安定な５〜７員環の単環式もしくは二環式または安定な７〜１０員環の二環式複素環系を意味する。どの環も飽和または不飽和のいずれでもよく、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから成るグループから選択された１〜３個のヘテロ原子とから成り、ヘテロ原子である窒素またはイオウは任意に酸化されていてもよく、またヘテロ原子である窒素は任意に第四級化されていてもよい。上記に定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合した任意の二環基が包含される。複素環は安定な構造を形成し得る任意のヘテロ原子または炭素原子に結合できる。このような複素環要素の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２ −オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホニルスルホン及びオキサジアゾリルである。モルホリノはモルホリニルと同義である。式Ｉの化合物の医薬として許容される塩（水溶性、油溶性または水分散性、油分散性の生成物）としては、例えば無機または有機の酸または塩基から形成される慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩がある。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩がある。塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩、などである。また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチルの臭化物のようなアラルキルハロゲン化物などの物質によって第四級化してもよい。本発明の化合物を形成するために使用されるアミド結合は典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのような試薬を用いるカルボジイミド法によって行う。アミド結合またはペプチド結合の別の形成方法の非限定例としては、酸塩化物、アジド、混合無水物または活性化エステル経由の合成経路がある。典型的には、溶液相アミド結合を用いるが、これに代替して従来のメリフィールド技術による固相合成も使用できる。１つまたは複数の保護基の付加及び除去も典型的な慣用手順である。本発明の化合物は反応スキームＩ−ＶＩに概略的に示した一般手順で製造できる。表Ｉの化合物を、反応スキームＩに概略的に示した一般方法で合成し、その非限定例を実施例１〜９に示す。４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１）のようなフェノールエステルを、炭酸セシウムのような塩基を用いてベンジルブロミドのようなアルキルブロミドによってアルキル化して、生成物Ｉ−３とする。次に、エステル基を水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤によって還元して、ベンジルアルコールＩ−４とする。ベンジルアルコールを離脱基（ブロミドまたはトリフレート）に変換し、ベンジル系離脱基を４−アミノピリジンと反応させて最終生成物を得る。反応スキームＩ表２及び３に示す化合物を合成する一般方法を反応スキームＩＩに概略的に示す。ＩＩ−１のような安息香酸（標準方法で得られる）を標準アミド結合形成条件下で４−アミノ−ピリジンに結合させる。得られたアミドＩＩ−２を無水アルミニウムリチウムで還元すると所望の生成物ＩＩ−３が得られる。反応スキームＩＩ表２に示す化合物を合成する一般方法を反応スキームＩＩ及びＩＩＩに概略的に示す。ＩＩＩ−４のような安息香酸エステル（標準方法で得られる）をアルキル化試薬（例えばブロモメチルシクロヘキサン）と反応させてＯ−アルキル化生成物ＩＩＩ−５を得る。このエステルを水性塩基で加水分解し標準アミド結合形成条件下で４−アミノピリジンに結合させる。得られたアミドＩＩＩ−７を水素化アルミニウムリチウムで還元すると所望の生成物ＩＩＩ−８が得られる。反応スキームＩＩＩ反応スキームＩＩＩ（続き）反応スキームＩＶ反応スキームＩＶ（続き）表４に示す化合物の製造方法を反応スキームＶに概略的に示す。４−ベンジルオキシ−ベンゼン（Ｖ−１）のような置換ベンゼン化合物を８０〜１２０℃でスルフリルクロリドと反応させると、スルホニルクロリドが得られる。スルホニルクロリド（Ｖ−２）をＢｏｃ−ピペラジンと反応させ、Ｂｏｃ保護基を強酸によって除去すると、脱保護されたピペラジンが得られる。遊離窒素をアミジノスルホン酸のようなグアニル化試薬でアミジンに変換する。反応スキームＶ表５に示す化合物を合成する一般方法を反応スキームＶＩに概略的に示す。１のようなシアノベンゾフェノンのケトンをホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物試薬で還元させ、得られたアルコールをジメチルジクロロシランで処理することによって除去すると、ジフェニルメタンＶＩ−３が得られる。メトキシ基を三臭化ホウ素によって除去し、フェノールをベンジルブロミドのようなアルキル化試薬によってアルキル化する。次に、シアノ基をナトリウムヘキサメチルジシラザンで処理し、シリルイミデートを酸性処理によって加水分解させると最終生成物が得られる。反応スキームＶＩ特に注釈がない限り、以下に同定した化合物のＮＭＲデータは４００ＭＨｚの界強度を用いて得られたものである。表１の化合物の製造実施例１４−アミノ−１−（４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルピリジニウムブロミド（１−６）の製造段階Ａ：４−（１，１−ジフェニルメトキシ）安息香酸エチル（１−３）の製造Ｎ₂下、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸エチル（２．５ｇ，１５ミリモル）１−１とＣｓ₂ＣＯ₃（５．０ｇ，１５ミリモル）との混合物を室温で撹拌した。１５分後、ジフェニルメチルブロミド１−２（４．０ｇ、１６ミリモル）を添加し、次に６０℃に加熱した。１８時間後、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を集めてＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、１−３が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３（３Ｈ，ｔ），４．３（２Ｈ，ｑ），６．９５（２Ｈ，ｓ），７．３（１０Ｈ，ｍ）及び７．９５（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ：４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルアルコール（１−４）の製造Ｎ₂下のＴＨＦ（４００ｍｌ）中のＬＡＨ（３．２ｇ，０．０８４ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−３（２１ｇ，０．０６３モル）の溶液を滴下した。室温で一夜撹拌後、飽和Ｎａ₂ＳＯ₄を白色懸濁液が観察されるまで反応系に添加した。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ及びＣＨＣｌ₃と混合し、分離し、更にＣＨＣｌ₃（２×）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をヘキサンで研和させると１−４が得られた。¹ ＨＮＭＲ δ１．６（１Ｈ，ｂｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．２（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ）及び７．３（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｃ：４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルブロミド（１−５）の製造ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−４（３．６ｇ，１2ミリモル）とトリフェニルホスフィン（３．１ｇ，１１．８ミリモル）との溶液を四臭化炭素（３．９ｇ，１１．８ミリモル）で処理した。１２時間後、追加量のトリフェニルホスフィン（３．１ｇ，１１．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次にある程度のトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、濾液を濃縮乾固した。残渣をｓｔｉｌｌカラム（７０ｍｍ）でクロマトグラフィー処理し、生成物を５％ＥｔｏＡＣ−ヘキサンで溶出させると１−５が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．４（２Ｈ，ｓ），６．２（１Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ）及び７．３５（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｄ：４−アミノ−１−（４−（１，１−ジフェニル−メトキシ）ベンジル）ピリジウムブロミド（１−６）の製造ＣＨ₃ＣＮ（２５ｍｌ）中の１−５（０．５８ｇ，１．６ミリモル）の溶液をＮ₂下に４−アミノピリジン（０．１６ｇ，１．７ミリモル）で処理した。室温で一夜撹拌後、固体を濾別すると１−６が得られた。分析用サンプルをＣＨ₃ＣＮから晶出させた。融点：２５４〜５℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＢｒＮ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，５．１８；Ｎ，６．２６：測定値：Ｃ，６７．２５；Ｈ，５．０７；Ｎ，６．２５。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．２（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．８（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．３（８Ｈ，ｍ），７．４７（４Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｂｓｅｘｃｈ）及び８．２５（２Ｈ，ｄ）。実施例２４−アミノ−１−（４−（２−フェニル−１−エトキシ）ベンジル）ピリジニウムブロミド（２−２）の製造段階Ａの１−２の代わクに２−フェニル−１−ブロモエタン（２−１）を使用して合成を行う以外は、１−６の製造に記載の手順で２−２を製造した。融点：１７０〜１℃（ＣＨ₃ＣＮ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０（２Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｔ），５．３（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３（７Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｅｘｃｈｂｓ）及び８．２７（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＢｒＮ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．９９：測定値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．１４。実施例３４−アミノ−１−（４−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジル）ピリジニウムブロミド（３−３）の製造段階Ａで４−ヒドロキシ−ベンジルアルコール（３−１）及びシクロヘキシルメチルブロミド（３−２）を使用して４−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジルアルコールを直接製造する以外は、１−６の合成に記載の手順で３−３を製造した。融点：２４１〜３℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．２（５Ｈ，ｍ），１．７５（６Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｄ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．８（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），８．１（２Ｈ，ｅｘｃｈｂｓ），８．２５（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＢｒＮ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，６．６８；Ｎ，７．４２：測定値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，６．７０；Ｎ，７．１５。実施例４４−アミノ−１−（４−（１−フェニル−１−カルボメトキシ）メトキシベンジル）ピリジニウムブロミド（４−２）の製造段階Ａの１−２の代わりに１−ブロモ−１−フェニル酢酸メチル（４−１）を使用した以外は１−６の合成に記載の手順で４−２を製造した。化合物をＣＨ₃ ＣＮから晶出させた。融点：１８８〜９０℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．６５（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｅｘｃｈｂｓ）及び８．２７（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＢｒＮ₂Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、５８．１４；Ｈ，５．００；Ｎ，６．４６：測定値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．９４；Ｎ，６．６９。実施例５４−アミノ−１−（４−（２，２−ジシクロヘキシル−１−エトキシ）ベンジル）ピリジニウムブロミド（５−５）の製造段階Ａ：１，１−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシエタン（５−２）の製造Ｎ₂下のＴＨＦ（５ｍｌ）中の１，１−ジシクロヘキシル酢酸（５−１）（２．８ｇ，１２．５ミリモル）の溶液を氷浴で冷却し、次いでＴＨＦ（１７ｍｌ，１７ミリモル）中の１．０Ｍのボランを滴下した。添加後、溶液を室温で撹拌し、次いでＴＨＦ／Ｈ₂Ｏの１：１混合物（１０ｍｌ）を慎重に添加した。混合物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を集めて、乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると５−２が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；δ１．１（１１Ｈ，ｍ），１．６（１２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ：４−（１，１−ジシクロヘキシル）エトキシ安息香酸エチル（５−４）の製造Ｎ₂下に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−２（１．１ｇ，５．２ミリモル）とエチル４−ヒドロキシ安息香酸（５−３）（０．９ｇ，５．２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１．６ｇ，５．２ミリモル）とジエチルアゾジカルボキシレート（１．１ｇ，６．２ミリモル）とをフラスコに入れ、室温で撹拌した。２日後、水とＥｔ₂ Ｏとを加えて分配した。水層をＥｔ₂Ｏ（２×）で更に抽出し、集めた層を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃及びブラインに逆流させ、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＳｔｉｌｌカラム（４０ｍｍ）でクロマトグラフィー処理し、生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出させると５−４が得られた。５−４を実施例１に記載の手順で５−５に変換した。融点：２２３〜５℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．４（２３Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｅｘｃｈｂｓ）及び８．３（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₂ＯＢｒ・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，７．９７；Ｎ，５．７５：測定値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，７．６６；Ｎ，５．８３。実施例６４−アミノ−１−〔４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジル〕ピリジニウムブロミド（６−８）の製造段階Ａ：１，３−ジフェニルプロパノール（６−２）の製造 β−フェニルプロピオフェノン（６−１）（７．５ｇ，３６．０ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ₂下にホウ水素化ナトリウム（０．６８ｇ，１８．０ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。真空下でエタノールを除去し、残留した油−固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）に入れた。酢酸エチル層を除去し、水洗し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、６−２が無色油として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．８８（２Ｈ，ｑ），２．６（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｑ），５．２８（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。段階Ｂ４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）安息香酸エチル（６−４）の製造窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の６−２（２．１２ｇ，１０．０ミリモル）に、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（６−３）（１．６６ｇ，１０．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ，１２．０ミリモル）を順次添加した。混合物を氷浴で冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．０９ｇ，１２ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌し、真空下に溶媒を除去した。残渣を水に入れ、エーテル層を分離し、炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、６−４が無色油として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），２．１（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ），５．４（１Ｈ，ｔ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．１２−７．４４（１０Ｈ，ｍ），７．８（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ：４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジルアルコール（６−５）の製造エーテル（３０ｍｌ）中の６−４（２．４６ｇ，６．８ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下、エーテル（５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２８５ｇ，７．５ミリモル）の低温撹拌懸濁液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、水と水酸化ナトリウムとを慎重に添加することによって分解した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると６−５が無色粘性油として得られた。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｔ），５．２６（１Ｈ，ｔ），６．８１（２Ｈ，ｄ），７．０４−７．４（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｄ：４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジルブロミド（６−６）の製造アセトニトリル（１５ｍｌ）中の６−５（１．１９ｇ，６．０ミリモル）の氷冷溶液に、ピリジン（０．７６ｇ，９．６ミリモル）及びトリフェニルホスフィンジブロミド（３．２９ｇ，７．８ミリモル）を順次添加した。混合物をＮ₂下に氷浴温度で１／４時間、次いで室温で１．７５時間撹拌し、濾過した。真空下に濾液を濃縮すると未精製油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによる分離を３回繰り返すと、純粋な生成物６−６が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．３（１Ｈ，ｔ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．４（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｅ：４−アミノ−１−〔４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジル〕ピリジニウムブロミド（６−８）の製造アセトニトリル（７ｍｌ）中の４−（１，３−ジフェニル−１−プロポキシ）ベンジルブロミド６−６（０．３８１ｇ，１．０ミリモル）の溶液に、４−アミノピリシン（６−７）（９４ｍｇ，１．０ミリモル）を室温で撹拌しながら添加した。混合物を３時間撹拌し、得られた白色懸濁液を濾過した。得られた白色固体６−８は２１５〜２１６．５℃で融解した。アセトニトリルから再結晶させると融点が２１８．５〜２２０℃に上昇した。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），５．２（２Ｈ，ｓ），５．３（１Ｈ，ｍ），６．８（２Ｈ，ｄ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．４１（１２Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₂ＯＢｒの分析：計算値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，５．７３；Ｎ，５．８９：測定値：Ｃ，６８．４８；Ｈ，５．６８；Ｎ，５．９８。実施例７４−アミノ−１−〔４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジル〕ピリジニウムブロミド（７−７）の製造段階Ａ；４−（２，２−ジフェニルエトキシ）安息香酸エチル（７−３）の製造２，２−ジフェニルエタノール（７−１）（５．９５ｇ，３０ミリモル）と４− ヒドロキシ安息香酸エチル（７−２）（５．４８ｇ，３０ミリモル）とを実施例６に記載の手順で反応させた。クロマトグラフィー処理後に７−３が無色油として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３６（３Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４．５２（３Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．２−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ：エチル４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジルアルコール（７−４）の製造７−３（０．７５７ｇ，２．２ミリモル）をエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、実施例６の段階Ｂの手順で窒素下に水素化アルミニウムリチウム（９２ｍｇ，２．４ミリモル）で還元させた。７−４が無色油として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．５５（１Ｈ，ｔ），４．４５−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｄ），７．２−７．３５（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｃ：４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジルブロミド（７−５）の製造７−４（０．５７２ｇ，１．９ミリモル）をエーテル（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を氷冷し、三臭化リン（０．２０４ｇ，０．７５ミリモル）を添加した。１／２時間後、反応系をメタノール（２ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で希釈した。エーテル層を分離し、炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥し、濾過した。真空下で濾液を濃縮すると７−５が白色固体として得られた。融点：７０〜７３℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ４．４３−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．１５−７．４（１２Ｈ，ｍ）。段階Ｄ：４−アミノ−１−〔４−（２，２−ジフェニル−エトキシ）−ベンジル〕ピリジニウムブロミド（７−７）の製造実施例６の段階Ｅに記載の手順を用い、アセトニトリル（３ｍｌ）中で７−５（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）を４−アミノピリジン７−６（２８ｍｇ，０．３０ミリモル）と反応させた。白色固体生成物７−７が得られた。融点：１３７〜１３９℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：４．４５−４．５９（３Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），７．１７−７．４（１２Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｓ），８．２７（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₂ＯＢｒ・０．５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９６：測定値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．９８。実施例８４−アミノ−１−〔４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕ピリジニウムブロミド（８−７）の製造段階Ａ：４−（ジシクロヘキシルメトキシ）安息香酸エチル（８−３）の製造実施例６の段階Ｂに記載の手順でジシクロヘキシルメタノール（８−１）（４．９１ｇ，２５ミリモル）と４−ヒドロキシ安息香酸エチル（８−２）（４．１５ｇ，２５ミリモル）とを反応させると、クロマトグラフィー処理後に無色油８− ３が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８−１．３（１１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．８６（１１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｑ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ：４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジルアルコール（８−４）の製造実施例６に記載の手順を用い、８−３（２．８ｇ，８．１ミリモル）をエーテル（３０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．３３８ｇ，８．９ミリモル）と反応させると、８−４が無色油として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０１−１．３１（１１Ｈ，ｍ），１．４５− １．８６（１１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔ），４．６（２Ｈ，ｄ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ：４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジルブロミド（８−５）の製造実施例７の手順でエーテル（２５ｍｌ）中の三臭化リン（１．６９ｇ，２．６ミリモル）を用い、８−４（１．９３ｇ，６．４ミリモル）をブロミドに変換した。８−５を液体として回収した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０−１．３２（１１Ｈ，ｍ），１．５３−１．８４（１１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ）。段階Ｄ：４−アミノ−１−〔４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジル〕ピリジニウムブロミド（８−７）の製造実施例１の手順でアセトニトリル（４ｍｌ）中で８−５（１８３ｍｇ，０．５ミリモル）と４−アミノピリジン８−６（４７ｍｇ，０．５ミリモル）とを反応させた。８−７を白色固体として回収した。融点：２４８〜２４９℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９４−１．２８（１１Ｈ，ｍ），１．５− １．７５（１１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｔ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），６．９８（Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｓ），８．３（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₂ＯＢｒの分析：計算値：Ｃ，６５．３５；Ｈ，７．７８；Ｎ，６．１０：測定値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，７．６２；Ｎ，６．１７。実施例９３，４−ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）ピリジニウムブロミド（９−７）の製造段階Ａ：４−ベンジルオキシベンジルブロミド（９−２）の製造実施例７の手順で、エーテル（２５０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシベンジルアルコール９−１（２１．４ｇ，０．１０モル）の低温懸濁液に三臭化リン（１０．８ｇ，４０ミリモル）を添加した。２７．２ｇの白色固体を回収し、ヘキサン（２００ｍｌ）から再結晶させた。純粋なブロミド９−２が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．５（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．２６−７．４５（７Ｈ，ｍ）。段階Ｂ：３，４−ジアミノ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−ピリジニウムブロミド（９−４）の製造実施例１の手順で９−２（１．３８ｇ，５．０ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中の３，４−ジアミノピリジン（９−３）（０．５７３ｇ，５．２５ミリモル）と反応させた。９−４を白色固体として回収した。アセトニトリルから再結晶させた。融点：２４０〜２４１℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．１（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．２４−７．４６（９Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ）。Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ＋Ｂｒ−：（０．２５Ｅｔ₂Ｏ）の分析：計算値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．８８：測定値：Ｃ，５９．３３；Ｈ，５．６０：Ｎ，１０．３８。以下の表に示した化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物のＫｉ値の範囲を以下の記号で表す。＋＜０．１μＭ＋＋＞０．１μＭ及び＜１．０μＭ＋＋＋＞１．０μＭ反応スキームＩＩに概略的に示した一般手順を用いて以下の化合物を製造し得る。実施例１０Ｎ−４−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノピリジン（１０−３）の製造段階Ａ：方法１：４−（４−ベンジルオキシフェニル）カルボキサミド−ピリジン（１０−２）の製造ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の（１．１ｇ，４．８ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．０ｇ，７．４ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣ）（１．４ｇ，７．３ミリモル）とＥｔ₃Ｎ（１ｍｌ，７．６ミリモル）との溶液をＮ₂下で４−アミノピリジン（４−ＡＰ）（０．５４ｇ，５．０ミリモル）で処理した。室温で一夜撹拌後、反応系を飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をヘキサンで研和すると１０−２が得られた。融点：１２６〜７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．４（５Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｄ），７．８４（２Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｅｘｃｈｂｓ），８．４２（２Ｈ，ｄ）。方法２：ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）中の１０−１（５．０ｇ，２２ミリモル）の懸濁液にＮ₂ 下で４滴のＤＭＦと共にオキサリルクロリド（３．３ｇ，２６ミリモル）を添加した。１時間後、溶液を濃縮乾固し、ＣＨＣｌ₃で一回洗浄した。残渣をＣＨＣｌ₃（６０ｍｌ）に再溶解し、ＣＨＣｌ₃（１００ｍｌ）中の４−ＡＰ（６．２ｇ，６６ミリモル）の懸濁液に滴下した。室温で１時間後、溶液を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃に注ぎ、分離した。水相を更にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を集めて乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＳｔｉｌｌカラム（８０ｍｍ）でクロマトグラフィー処理し、生成物を１０％のＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出させると１０−２が得られた。１０−３の製造：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１０−２（３．５ｇ，１．５ミリモル）の溶液をＮ₂ 下でＴＨＦ（１７ｍｌ，１７ミリモル）中の１．ＯＭのＬＡＨの滴下によって処理した。添加後、溶液を６０℃に加熱した。１８時間後、溶液を飽和Ｎａ₂ＳＯ₄ で白色懸濁液が得られるまで処理した。混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると１０−３が得られた。分析用サンプルをＥｔＯＨ−Ｅｔ₂ＯからＨＣｌ塩として晶出させた。融点：２２４〜６℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．４５（２Ｈ，ｓ），５．１（２Ｈ，ｓ），６．９５（４Ｈ，ｄａｎｄｍ），７．４（７Ｈ，ｍ），８．２（２Ｈ，ｄ），９．２（１Ｈ，ｅｘｃｈｂｓ）。Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，５．９３；Ｎ，８．４６：測定値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，５．８０；Ｎ，８．２５。実施例１１Ｎ−４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルアミノピリジン（１１−１）の製造段階Ａの方法１及び段階Ｂを用い実施例１０に記載の手順で所望化合物を製造した。融点：２２０〜１℃（ＥｔＯＨ・Ｅｔ₂Ｏ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ３．４（１Ｈ，ｅｘｃｈｂｓ），４．４（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｓ），６．９（２ｈ，ｄｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．６（８Ｈ，ｍ），７．５（４Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄｄ），９．１（１Ｈ，ｅｘｃｈｔ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・３／４Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，５．９３；Ｎ，６．７５：測定値：Ｃ，７２．３５；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．９７。実施例１２Ｎ−４−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジルアミノピリジン（１２−１）の製造段階Ａの方法１及び段階Ｂを用い実施例１０の１０−３に関して記載の手順で所望化合物を製造した。融点：２７３〜４℃（ＥｔＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．１（５Ｈ，ｍ），１．７（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．９（４Ｈ，ｂｄ），７．２８（２Ｈ，ｂｄ），８．１５（２Ｈ，ｂｄ），９．２５（１Ｈ，ｅｘｃｈｂｓ）。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．５７；Ｎ，８．４２：測定値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，７．５３；Ｎ，８．３３。実施例１３４−〔４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１３−２）の製造段階Ａ：１−フェニル−２−メチル−１−プロパノール（１３−２）の製造イソブチロフェノン１３−１（２９．６ｇ，０．２０ミリモル）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、Ｎ₂下、ホウ水素化ナトリウム（７．５７ｇ，０．２０ミリモル）によって室温で４時間還元した。真空下でエタノールを除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に入れた。酢酸エチル抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、アルコール１３−２が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（３Ｈ，ｄ），１．０（３Ｈ，ｄ），１．８３（１Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｄ），７．２６（５Ｈ，ｍ）。段階Ｂ：４−（２−メチル−１−フェニループロポキシ）安息香酸エチル（１３−５）の製造水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）（２００ｍｇ，５ミリモル）を窒素下、ヘキサンで洗浄し、無水エーテル（３０ｍｌ）に懸濁させた。撹拌懸濁液にエーテル（１０ｍｌ）中の１３−２（７．５ｇ，５０ミリモル）を添加し、混合物を室温で１／２時間撹拌した。−５℃に冷却後、トリクロロアセトニトリル（７．５８ｇ，５２．５ミリモル）を添加した。０℃で１／２時間、及び室温で１時間撹拌を継続した。真空下にエーテルを除去し、残留油１３−３をシクロヘキサン（２０ｍｌ）及びメチレンクロリド（１０ｍｌ）に入れた。この溶液に、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１３−４）（８．３ｇ，５０ミリモル）及びメチレンクロリド（２５ｍｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍｌ）を順次添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、濃縮すると油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー処理によって１３−５が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｄ），１．０５（３Ｈ，ｄ），１．３２（３Ｈ，ｔ），２．１５（１Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｑ），４．８８（１Ｈ，ｄ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），８．７（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ：４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）安息香酸（１３−６）の製造１３−５（８．８９ｇ，２９．８ミリモル）に２Ｎの水酸化カリウム（１００ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃で一夜撹拌した。真空下でエタノールを除去し、水溶液を氷冷し、６ＮのＨＣｌ（３５ｍｌ，０．２１モル）で酸性にした。酸を酢酸エチル（５０ｍｌ）に抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、凝固する油１３−６が得られた。白色固体は１２５〜１２９℃で融解した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｄ），１．０５（３Ｈ，ｄ），２．１５（１Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ）。段階Ｄ：４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）ベンゾイルクロリド（１３−７）の製造１３−６（０．５４１ｇ，２．０ミリモル）をメチレンクロリド（３ｍｌ）中で室温で撹拌し、オキサリルクロリド（０．３８１ｇ，３．０ミリモル）を添加した。室温で３時間後、真空下に溶液を濃縮すると淡黄色液体１３−７が得られた。酸塩化物を精製しないで使用した。段階Ｅ：４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド（１３−９）の製造テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１３−８（０．１８８ｇ，２．０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２３３ｇ，２．０ミリモル）との氷冷撹拌溶液に、１３−７（０．５４ｇ，２．０ミリモル）の溶液を５〜１０分間を要して添加した。反応系を室温で一夜撹拌した。次いで、真空下にＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）に入れた。酢酸エチル抽出物を分離し、水洗し、乾燥し、真空下で濃縮すると、油１３−９が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．８４（３Ｈ，ｄ），１．０２（３Ｈ，ｄ），２．１２（１Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｄ），７．０（２Ｈ，ｄ），７．２− ７．４（５Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．４２（２Ｈ，ｄ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）。段階Ｆ：４−〔４−（２−メチル−１−フェニルプロポキシ）−ベンジルアミノ〕ピリジン（１３−１０）の製造窒素下、エーテル（５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．１５２ｇ，４．０ミリモル）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１３−９（０．７１ｇ，２．０ミリモル）の溶液を５分間を要して添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水と水酸化ナトリウムとを添加することによって分解した。酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、６２０ｍｇの無色油が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー処理した。１３−１０が油として得られた。塩酸塩は１８６〜１８８℃で融解した。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．５（３Ｈ，ｄ），０．９９（３Ｈ，ｄ），１．１６（１Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄ），６．４７（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ．７０．９３；Ｈ，６．８７；Ｎ，７．５２：測定値：Ｃ，７０．９９；Ｈ，６．７９；Ｎ，７．６２。実施例１４４−〔４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１４− ７）の製造段階Ａ：４−（２，２−ジフェニルエトキシ）安息香酸エチル（１４−３）の製造２，２−ジフェニルエタノール（１４−１）（５．９５ｇ，３０ミリモル）に、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１４−２）（５．４０ｇ，３０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（８．６６ｇ，３３ミリモル）とテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）とを添加した。混合物を氷冷し、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．７５ｇ，３３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下、室温で一夜撹拌し、揮発性成分を真空下に除去した。油−固体残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に入れた。酢酸エチル部分を処理すると、未精製の固体が得られた。生成物１４−３をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（３Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４．５２（３Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．４−７．６６（１０Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ：４−（２，２−ジフェニルエトキシ）安息香酸（１４−４）の製造１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）との中の１４−３（３４６ｍｇ，１．０ミリモル）の懸濁液を１００℃で一夜撹拌した。得られた溶液を冷却し、過剰量のＨＣｌで酸性にした。酢酸エチル（１５ｍｌ）に抽出したガムを分離し、水洗し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。酸１４−１は淡黄色固体であった。融点：１４０〜１４６℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．５５（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ），７．２１−７．３７（１０Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ：４−（２，２−ジフェニルエトキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド（１４−６）の製造窒素下、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１４−４（１２５ｍｇ，０．３９３ミリモル）と４−アミノピリジン（１４−５）（５６ｍｇ，０．５９ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ，０．５９ミリモル）とトリエチルアミン（６０ｍｇ，０．５９ミリモル）とに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ，０．５９ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、高真空下にＤＭＦを除去した。残油を酢酸エチル（１５ｍｌ）に入れ、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮すると、琥珀色のガム１４−６が得られた。段階Ｄ：４−〔４−（２，２−ジフェニルエトキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１４− ７）の製造窒素下、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びエーテル（３ｍｌ）中の１４−６（０．１４４ｇ，０．３６５ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３０ｍｇ，０．７９ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水及び水酸化ナトリウムで分解した。混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、無色油１４−７が得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＨＣｌ塩に変換した。融点：２１３〜２１４℃。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ３．３６（１Ｈ，ｓ），４．３６−４．５８（６Ｈ，ｄ，ｍ），６．８４−７．０（３Ｈ，ｄ，ｂｍ），７．１６−７．４（１１Ｈ，ｍ），８．０６−８．２５（２Ｈ，ｄ），９．０８−９．２４（１Ｈ，ｂｓ）。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，７４．４８；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．７４：測定値：Ｃ，７４．８９；Ｈ，６．０４；Ｎ，６．７２。実施例１５４−〔４−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１５− ８）の製造段階Ａ：４−（２−シクロヘキシルエトキシ）安息香酸エチル（１５−３）の製造２−シクロヘキシルエタノール１５−１（３．２ｇ，２５ミリモル）と４−ヒドロキシ安息香酸エチル１５−２（４．１５ｇ，２５ミリモル）とを実施例１４の手順で反応させた。生成物１５−３がろう状の固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０４（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．３（３Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．４２−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８１（７Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ），４．３５（２Ｈ，ｑ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ：４−（２−シクロヘキシルエトキシ）安息香酸（１５−４）の製造実施例１４の手順で１５−３（１．１３ｇ，３．１ミリモル）を加水分解すると酸１５−４が白色固体として得られた。融点：１２９〜１３２℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．６（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８２（７Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ），６．９２（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ：４−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンゾイルクロリド（１５−５）の製造実施例１３に記載の手順で１５−４（０．４９７ｇ，２ミリモル）から酸塩化物を製造した。未精製の生成物が油として定量的収率で得られた。これをそれ以上精製しないで使用した。段階Ｄ：４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）−ベンズアミド（１５−７）の製造このアミドは、１５−５（０．５３ｇ，２ミリモル）と４−アミノピリジン（１５−６）（０．１８８ｇ，２ミリモル）とから実施例１３に記載の手順で製造した。得られた固体１５−７は１２３〜１２５℃で融解した。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．８８−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．０５− １．３（３Ｈ，ｍ），１．４−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．８（７Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｔ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．４５（２Ｈ，ｄ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）。段階Ｅ：４−〔４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−ベンジルアミノ〕ピリジン（１５ −８）の製造実施例１３の手順で１５−７（０．５２ｇ，１．６ミリモル）を還元すると、生成物１５−８が融点１１５〜１２０℃の白色固体として得られた。得られた塩酸塩は融点２２７〜２２８℃を有していた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．８１−１．０（３Ｈ，ｍ），１．０２−１．３（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７８（７Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ），４．４３（２Ｈ，ｄ），６．９１（２Ｈ，ｄ），６．８２−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ），９．２５（１Ｈ，ｔ）。Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，７．５８；Ｎ，８．０８：測定値：Ｃ，６９．１６；Ｈ，７．８０；Ｎ，８．０８。実施例１６４−〔４−（ジシクロヘキシルメトキシ）−ベンジルアミノ〕ピリジン（１６− ８）の製造段階Ａ：４−（ジシクロヘキシルメトキシ）安息香酸エチル（１６−３）の製造実施例１４の手順でジシクロヘキシルメタノール（１６−１）（６．９７ｇ，３５．５ミリモル）と４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１６−２）（５．９ｇ，３５．５ミリモル）とを反応させ、生成物１６−３を無色油として単離した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９８−１．３（１１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ），１．５２−１．８６（１１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｑ），６．９１（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ：４−（ジシクロヘキシルメトキシ）安息香酸（１６−４）の製造実施例１４の手順で１６−３（７．９ｇ，２３ミリモル）を加水分解して軽度に未精製の酸１６−４を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９８−１．３２（１１Ｈ，ｍ），１．５４−１．８４（１１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｔ），６．９２（２Ｈ，ｄ），８．０（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ：４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジルクロリド（１６−５）の製造実施例１３の手順で１６−４（１．５４ｇ，５ミリモル）の酸塩化物を製造すると、生成物１６−５が淡黄色油として得られた。これを精製しないで使用した。段階Ｄ：４−（４−ジシクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド（１６−７）の製造実施例１３の手順で４−アミノピリジン１６−６（０．４７ｇ，５ミリモル）を４−（ジシクロヘキシルメトキシ）ベンジルクロリド１６−５（５ミリモル）でアシル化するとアミド１６−７が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９７−１．３（１１Ｈ，ｍ），１．５３− １．７６（１１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｔ），７．１（２Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．４３（２Ｈ，ｄ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）。段階Ｅ：４−〔４−（ジシクロヘキシルメトキシ）−ベンジル−アミノ〕ピリジン（１６ −８）の製造実施例１４の手順で１６−７（１．２８ｇ，３．３ミリモル）を水素化アルミニウムリチウムで還元すると、生成物１６−８が無色油として得られた。塩酸塩は２１３〜２１５℃で融解した。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９３−１．２８（１１Ｈ，ｍ），１．５− １．７７（１１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｄ），６．９５（４Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｂｄ），９．１５（１Ｈ，ｔ）。Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，７２．３５；Ｈ，８．５０；Ｎ，６．７５：測定値：Ｃ，７２．６３；Ｈ，８．４７；Ｎ，６．７６。実施例１７４−〔４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１７−９）の製造段階Ａ：１，３−ジフェニル−２−プロパノール（１７−２）の製造実施例１３の手順で１，３−ジフェニルアセトン１７−１（２１．０ｇ，０．１０モル）を定量的収率で還元した。アルコール１７−２は無色油であった。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６４（１Ｈ，ｄ），２．７１−２．９１（４Ｈ，ｄｄ），４．０７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。段階Ｂ：４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）安息香酸エチル（１７−４）の製造実施例１４の手順で１７−２（５．３ｇ，０．０２５モル）と４−ヒドロキシ安息香酸エチル１７−２（６．５６ｇ，０．０２５モル）とを反応させると、生成物１７−４が無色油として得られた。段階Ｃ：４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）安息香酸（１７−５）の製造実施例１４の手順で１７−４（７．４７ｇ，２１ミリモル）を加水分解すると、酸１７−５が粘性油（４．２８ｇ）として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．９１−３．０８（４Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ），７．１６−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ）。段階Ｄ：４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）ベンゾイルクロリド（１７−６）の製造実施例１３の手順で１７−５（１．６６ｇ，５モル）を酸塩化物１７−６に変換させた。粘性油をそれ以上精製しないで使用した。段階Ｅ：４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド（１７−８）の製造実施例１３の条件を用いて４−アミノピリジン１７−７(０．４７１ｇ，５ミリモル)を１７−６（１．７５ｇ，５ミリモル）をアシル化した。アミド１７− ８が泡状固体として得られた。段階Ｆ：４−〔４−（１，３−ジフェニル−２−プロポキシ）−ベンジル−アミノ〕ピリジン（１７−９）の製造実施例１４の手順で１７−８（１．３６ｇ，３．３ミリモル）を水素化アルミニウムリチウムで還元すると、定量的収率の生成物１７−９が粘性油として得られた。塩酸塩は１５１−１５４℃で融解した。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．８８（４Ｈ，ｄ），４．４１（２Ｈ，ｄ），４．７３（１Ｈ，ｍ），６．９（２Ｈ，ｄ），６．８３−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．８２（１２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｂｄ），９．１５（１Ｈ，ｔ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，７４．００；Ｈ，６．４０；Ｎ，６．３９：測定値：Ｃ，７３．９４；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．３０。実施例１８４−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジル−アミノ〕ピリジン（１８−７）の製造段階Ａ：４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）安息香酸エチル（１８−３）の製造３，４−メチレンジオキシベンジルアルコール１８−１（６．２ｇ，４０．０ミリモル）と４−ヒドロキシ安息香酸エチル１８−２（６．６５ｇ，４０．０ミリモル）とを実施例１４の手順で反応させた。所望のエステル１８−３が白色固体として得られた。段階Ｂ：４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）安息香酸エチル（１８−４）の製造ジメトキシエタン（６０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中で１８−３（２．５ｇ，８．３ミリモル）を水酸化リチウム（０．８ｇ，３３．４ミリモル）で室温で一夜加水分解した。次に水（５０ｍｌ）を添加し、溶液を６ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿した白色固体を濾過し、定量的収率で得られた未精製の酸をブチルクロリド−酢酸エチルから再結晶させた。純粋な生成物１８−４は１９２〜１９４℃ で融解した。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，ｓ），６．９−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．９（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ：４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド（１８−６）の製造１８−４（０．５４５ｇ，２ミリモル）に、４−アミノピリジン１８−５（０．２３５ｇ，２．５ミリモル）と１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（０．３３８ｇ，２．５ミリモル）と１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（０．４７９ｇ，２．５ミリモル）と無水ＤＭＦ（５ｍｌ）とを添加し、次いでトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。次に、高真空下でＤＭＦを除去した。残油をシリカゲルクロマトグラフィー処理すると白色固体１８−６が得られた。段階Ｄ：４−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキシ）ベンジルアミノ〕ピリジン（１８−７）の製造実施例１０の手順で１８−６（０．３２ｇ，０．９ミリモル）を水素化アルミニウムリチウム（０．３０ｇ，８ミリモル）で還元した。生成物１８−７が油として得られた。塩酸塩は１９０〜１９３℃で融解した。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．４５（２Ｈ，ｄ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．０６（７Ｈ，ｍ），７．３（２Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｂｄ），９．２（１Ｈ，ｔ）。Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．４８：測定値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，５．１６；Ｎ，７．５１。以下の表に示す化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物に関連のＫｉ値の範囲を以下の記号で表す。＋＜０．１μＭ＋＋＞０．１μＭ及び＜１．０ μＭ＋＋＋＞１．０μＭ実施例１９４’−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルフェニルメチル）−アミノピリジン（１９−３）の製造段階Ａ：４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジル−安息香酸（１９−２）の製造テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−シクロヘキシルメチルオキシ安息香酸（１９−１）（１．００ｇ，４．２７ミリモル，１当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍ，８．２１ｍｌ，１０．７ミリモル，２．５０当量）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．６１ｍｌ，１０．７ミリモル，２．５０当量）の溶液に−１００℃（エタノール−Ｎ₂ （１））で添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を−１００℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に加温し、この温度で１５分間維持した。低温反応混合物にベンジルブロミド（２．００ｍｌ，１６．８ミリモル，３．９３当量）を添加すると、明るい黄色に変色した。懸濁液を−７８℃で３5分間撹拌し、次いで水（１５０ｍｌ）に注いだ。水性混合物を１Ｎの塩酸の水溶液でｐＨ約２の酸性にし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の４０％ヘキサンから酢酸エチル１００％までの勾配）で精製すると、所望のカルボン酸１９−２が白色固体として得られた。１９−２と４−アミノピリジンとを結合させ、次いで実施例１４に記載の手順でアミド生成物を還元すると、最終生成物１９−３が得られた。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：８．１２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＰｙＨ），７．２６（ｍ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．２０（ｍ，１Ｈ，ＰｈＨ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＰｈＨ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，ＡｒＨ），６．２６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＰｙＨ），４．１２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂ＮＨａｎｄＮＨ），４．００（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂Ｐｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ），１．８６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣｙＨ），１．８１−１．６５（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．３７−１．１３（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．０５（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１，２．９Ｈｚ，ＣｙＨ）：融点：１１４〜１１６℃。実施例２０４−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシベンジル）アミノ −ピリジン（２０−６）の製造段階Ａ：（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ヒドロキシ）安息香酸メチル（２０− ２）の製造２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２，４−ジトビロキシ−安息香酸メチル（２０−１）（５．０ｇ，２９．７ミリモル，１当量）と炭酸セシウム（３３．９ｇ，１０４．１ミリモル，３．５当量）との懸濁液に、シクロヘキシルメチルブロミド（４．５６ｍｌ，３２．６７ミリモル，１．１当量）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。溶液を２３℃に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。水層を集めてヘキサン中の５０％酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で更に抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％酢酸エチル）で精製すると、２０−２が得られた。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン），Ｒｆ．＝０．３５（ＵＶ）ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン），Ｒｆ．＝０．５１（ＵＶ）；¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＣＯ₂ ＣＨ₃〕），６．４１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＣＯ₂ＣＨ₃〕），３．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃），３．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ），１．７７（ｍ，６Ｈ，ＣｙＨ），１．２６（ｍ，3H，ＣｙＨ），１．05(m，2H，ＣｙＨ）。段階Ｂ：（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシ）安息香酸メチル（２０−３）の製造２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の２０−２（４００ｍｇ，１．５１ミリモル，１当量）と炭酸セシウム（１．７２ｇ，５．３０ミリモル，３．５当量）との懸濁液にベンジルブロミド（０．２１６ｍｌ，１．８１ミリモル，１．２当量）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で２時間維持した。溶液を２３℃に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、生成物２０−３が淡黄色油として得られた。これをそれ以上精製しないで使用した。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＣＯ₂ＣＨ₃〕），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＰｈＨ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，ＰｈＨ），７．３２（ｍ，１Ｈ，ＰｈＨ），６．５３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＣＯ₂ＣＨ₃〕），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＣＯ₂ＣＨ₃〕），５．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃），３．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｙ），１．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３６Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７６（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２７（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ），１．０５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン），Ｒｆ：＝０．１４（ＵＶ）。段階Ｃ：（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシ）安息香酸（２０−４）の製造１，４−ジオキサン（７ｍｌ）中の２０−３（１．５１ミリモル，１当量）の溶液に水（３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（３０２ｍｇ，７．５５ミリモル，５当量）の溶液を添加した。反応混合物を還流下で１６時間加熱した。溶液を２３ ℃に冷却し、次いで酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈した。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、２０−４が白色固体として得られた。これをそれ以上精製しないで使用した。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ），δ：７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．７９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＣＯ₂Ｈ〕），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝７．５１Ｈｚ，ＰｈＨ），７．３５（ｍ，３Ｈ，ＰｈＨ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝２．０１Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＣＯ₂Ｈ〕），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．７９，２．２０Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＣＯ₂Ｈ〕），５．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝６．２２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｙ），１．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝１４．１０Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７６（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２９（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．１０（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）。段階Ｄ：Ｎ−４−ピリジル−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシ）ベンズアミド（２０−５）の製造２３℃のジクロロメタン（６ｍｌ）中の２０−４（５０９ｍｇ，１．４９ミリモル，１当量）の溶液に、オキサリルクロリド（０．３９１ｍｌ，４．４９ミリモル，３当量）を添加した。ガス発生の終了後（オキサリルクロリド添加の約５分後）、真空下に揮発分を除去した。残渣をジクロロメタン（１１ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をカニューレによって、２３℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノピリジン（７０４ｍｇ，７．４７ミリモル，５当量）とトリエチルアミン（１．６７ｍｌ，１１．９６ミリモル，８当量）との懸濁液に導入した。反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１５％ヘキサン）で精製すると、生成物２０−５が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：９．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝４．９５Ｈｚ，ＰｙＨ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．７９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝７．６９Ｈｚ，ＰｈＨ），７．５２（ｍ，３Ｈ，ＰｈＨ），７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝４．９５，１．２８Ｈｚ，ＰｙＨ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．７９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＯＣＨ₂ Ｃｙ〕），６．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝６．２３Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｙ），１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝１２．６４Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７７（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２９（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ），１．０９（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ），ＲＦ．＝０．３８（ＵＶ）。段階Ｅ：４−（４−シクロヘキシルメチルオキシ−２−ベンジルオキシベンジル）アミノピリジン（２０−６）の製造０℃のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２０−５（４３０ｍｇ，１．０３ミリモル，１当量）の溶液にテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１．０Ｍ，４．１２ｍｌ，４．１２ミリモル，４当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で２時間維持した。混合物を０℃冷却し、水（０．１５５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５５ｍｌ）、水（０．４６７ｍｌ）を順次添加することによって余剰の水素化アルミニウムリチウムの反応を停止させた。得られたアルミニウム塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アンモニアで飽和したクロロホルム中の０．５％メタノール）で精製すると、生成物２０−６が白色固体として得られた（融点：１３１〜１３２℃，３３０ｍｇ，８０％）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：８．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝４．７７，１．４７Ｈｚ，ＰｙＨ），７．３７（ｍ，５Ｈ，ＰｈＨ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．２４Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝２．０２Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．２４，２．１９Ｈｚ，ａｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝４．７７，１．４６Ｈｚ，ＰｙＨ），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝５．８６Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨ），３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝６．４１Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｙ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝＝１２．２７Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７５（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２７（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．０４（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（ＮＨ３で飽和した０．５％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃），Ｒｆ．＝０．１９（ＵＶ）。実施例２１４−｛〔３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン二塩酸塩（２１−６）の製造段階Ａ：４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロ安息香酸エチル（２１−２）の製造窒素下、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸エチル（２１−１）（２．１１ｇ，１０．０ミリモル）と炭酸セシウム（６．５２ｇ，２０．０ミリモル）とヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ，１．０ミリモル）との混合物に、シクロヘキシルメチルブロミド（１．６７ｍｌ，１２．０ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発させた。残渣に水（１００ｍｌ）を添加し、水性混合物をメチレンクロリド（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機画分を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶させると生成物２１−２が黄色結晶として得られた。融点：７９〜８０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６９−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０６−１．３８（５Ｈ，ｍ）。段階Ｂ：４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロ安息香酸（２１−３）の製造氷浴で冷却したＴＨＦ（２２．５ｍｌ）中の２１−１（１．３８ｍｇ，４．５０ミリモル）の溶液に、１Ｎの水素化リチウム溶液（２２．５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温に加温しながら１８時間撹拌した。溶液を減圧下に部分蒸発させ、残りの水溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。水層を氷浴で冷却し、急激に撹拌し、濃塩酸（２ｍｌ）を滴下すると、沈殿物が形成された。混合物を１時間撹拌し、沈殿物を収集し、真空下に乾燥すると、生成物２１−３が白色固体として得られた。融点：２００〜２０２℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．４０（５Ｈ，ｍ）。段階Ｃ：Ｎ−（４−ピリジル）−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロベンズアミド（２１−４）の製造氷浴で冷却した窒素下のメチレンクロリド（３ｍｌ）中の２１−３（０．３０７ｇ，１．１ミリモル）とＤＭＦ（１滴）との混合物に、メチレンクロリド（１ｍｌ）中のオキサリルクロリド（０．１１３ｍｌ，１．３ミリモル）の溶液を滴下した。得られた溶液を氷浴で冷却しながら１時間、次いで室温で１時間撹拌し、次に減圧下に蒸発させると、未精製の４ −（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロベンゾイルクロリドが油として得られた。氷浴で冷却した窒素下のメチレンクロリド（２ｍｌ）中の未精製の４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ニトロベンゾイルクロリドの混合物に、メチレンクロリド（１ｍｌ）中の４−アミノピリジン（０．２８２ｇ，３．０ミリモル）の溶液を滴下した。得られた溶液を氷浴冷却下で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物をメチレンクロリド（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄した。水層をメチレンクロリド（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機画分を集めて水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール：酢酸エチル（５：９５）で溶出させると、固体が得られた。固体を酢酸エチルから再結晶させると、生成物２１ −４が白色結晶として得られた。融点：１９７〜１９８℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７１−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．３８（５Ｈ，ｍ）。Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄の分析計算値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１１．８２：測定値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．９７；Ｎ，１１．７０。段階Ｄ：Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（シクロヘキシル−メチルオキシ）ベンズアミド（２１−５）の製造エタノール（５０ｍｌ）中の２１−４（０．１７１ｇ，０．４８ミリモル）とカーボンに付けた１０％のパラジウム（０．０４０ｇ）との混合物を窒素下、Ｐａｒｒ水素添加装置に載せ、水素下（５０ｐｓｉ）で２０時間振盪させた。混合物を濾過助剤で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させると固体が得られた。固体を高温酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、活性炭で処理し、混合物を濾過助剤で濾過した。濾液を１／３量になるまで蒸発させ、冷却した。得られた沈殿物を収集し、真空下に乾燥すると、生成物２１−５が白色結晶質固体として得られた。融点：１９３〜１９４℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６６−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．３８（５Ｈ，ｍ）；Ｃ₁₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・０．１０酢酸エチルの分析計算値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，７．１８；Ｎ，１２．５７：測定値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，７．１７；Ｎ，１２．５７。段階Ｅ：４−｛〔３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン二塩酸塩（２１−６）の製造コンデンサーと窒素導入口と隔膜とを備えた乾いた三つ口の丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２１−５（０．０５９ｇ，０．１８ミリモル）の溶液を配置した。この溶液に、ＴＨＦ（０．３８ｍｌ，０．７６ミリモル）中の２．０Ｍのボラン−ジメチルスルフィド錯体をシリンジによって滴下した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、６Ｎの塩酸（１ｍｌ）を滴下した。混合物を６０℃の油浴で５分間加熱し、室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機画分を集めてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール：酢酸エチル（１０：９０）で溶出させると、ガム状の固体が得られた。固体（０．０５２ｇ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁させ、エタノール系ＨＣｌ（６Ｍ，０．０６５ｍｌ，０．３９ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、エーテル（１０ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物を収集し、真空下で乾燥させると、２１−６が白色固体として得られた。融点：１７３〜１７５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．７ −９．８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３−４．１（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．６０−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．１１−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，７．１３；Ｎ，１０．８１：測定値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，６．９９；Ｎ，１０．７２。段階Ｆ：４−｛〔３−エチルアミノ−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン二塩酸塩（２１−７ｃ）の製造段階１：氷浴で冷却した窒素下のメチレンクロリド（１ｍｌ）中のＮ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（シクロヘキシル−メチルオキシ）ベンズアミド（２１− ７ａ）（０．０６５ｇ，０．２０ミリモル）の混合物に、無水酢酸（０．０４０ｍｌ，０．４２ミリモル）を添加した。得られた混合物を氷浴で冷却しながら２時間撹拌した。混合物をメチレンクロリド（４ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸溶液（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）及びブライン（２ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮すると、Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベンズアミド（２１−７ｂ）（０．０６０ｇ，８２％）が泡状物質として得られた。ｄＨ（ＣＤＣｌ₃）８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．７０−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．０７−１．４２（５Ｈ，ｍ）。段階２：２１−７ｂ（０．０５５ｇ，０．１５ミリモル）を出発物質として用い、記載の２１−６の製造手順と実質的に同じ手順によって、２１−７ｃが白色固体として得られた。融点：１３７〜１４５℃。ｄＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．１６（１Ｈ，ｂｓ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１５（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），３．４−３．８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７Ｈｚ），１．６０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），１．０４−１．８２（５Ｈ，ｍ）。Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，７．６５；Ｎ，９．９７：測定値：Ｃ，５９．９０；Ｈ，７．４９；Ｎ，９．９４。段階Ｇ：４−｛〔３−（フェニルメチルスルホンアミド）−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン二塩酸塩（２１−７ｅ）段階１：氷浴で冷却した窒素下のメチレンクロリド（２ｍｌ）中の２１−７ａ（０．０６５ｇ，０．２０ミリモル）とピリジン（０．０３２ｍｌ，０．４０ミリモル）との混合物に、アルファ−トルエンスルホニルクロリド（０．０５０ｇ，０．２６ミリモル）を添加した。得られた混合物を氷浴で冷却しながら３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、ガム（０．１０６ｇ）が得られた。ガムをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理し、酢酸エチルで溶出させると、Ｎ−（４−ピリジル）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベンズアミド（２１−７ｄ）がガムとして得られた。ｄＨ（ＣＤＣｌ₃）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｂｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），１．６５−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．１３−１．３３（３Ｈ，ｍ），０．９０−１．０８（２Ｈ，ｍ）。段階２：２１−７ｄ（０．０７７ｇ，０．１６ミリモル）を出発物質として用い、記載の２１−６の製造手順と実質的に同じ手順によって、２１−７ｅが白色固体として得られた。融点：１３５〜１４０℃。ｄＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．０７（１Ｈ，ｂｓ），８．７９（１Ｈ，ｂｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｂｓ），４．４３（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１６Ｈｚ），１．６２−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．１２−１．３０（３Ｈ，ｍ），０．９５−１．１０（２Ｈ，ｍ）。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ−ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，６．４２；Ｎ，８．３７：測定値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．３６。実施例２２４−｛〔３−プロピル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン（２２−８）の製造段階Ａ：４−アリルオキシ安息香酸メチル（２２−２）の製造１００ｍｌのＤＭＦ中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２２−１）（９．７２ｇ，６４．３６ミリモル）の溶液に、２４．８ｇ（７６．０ミリモル）のＣｓ２ＣＯ₃、５．０ｍｌ（５８．５ミリモル）のアリルブロミドを順次添加した。得られた溶液を次に５０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留させ、残渣を２００ｍｌのＥｔＯＡｃに入れた。有機相を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、水（５×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、生成物２２−２が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３−アリル安息香酸メチル（２２−３）の製造段階Ａで得られた純粋なアリルエーテル２２−２（７．０ｇ，３８．６ミリモル）を２３０℃の油浴で１時間加熱した。反応をＮＭＲで追跡すると、９０分後に完了したすることが判明した。得られた褐色の油を冷却し、カラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ，ヘキサン）で処理すると、２２−３が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。段階Ｃ：４−ヒドロキシ−３−ブロビル安息香酸メチル（２２−４）の製造５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の２２−３（６．０ｇ，３３．２ミリモル）に、６０ｍｇのカーボンに付けた５％のＰｄを添加し、全体を大気圧下で２４時間水素添加した。反応混合物から水素を除去し、溶液をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させると、生成物２２−４が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。段階Ｄ：４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−プロピル安息香酸メチル（２２−５）の製造１０ｍｌのＤＭＦ中の２２−４（９１５ｍｇ，５．０ミリモル）の溶液に、１．７８ｇ（５．５０ミリモル）のＣＳ₂ＣＯ₃、０．６８ｍｌ（４．９ミリモル）のブロモメチルシクロヘキサンを順次添加した。得られた溶液を５０℃で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸留させ、残渣を２０ｍｌＥｔＯＡｃに入れた。有機相を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、水（５×５ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、２２−５が油として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，１３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。段階Ｅ：４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−プロピル安息香酸（２２−６）の製造１０ｍｌのＭｅＯＨ及び２ｍｌのＴＨＦ中の２２−５（１．０ｇ，３．４４ミリモル）の溶液に、３．５ｍｌ（１４ミリモル）の４ＮのＮａＯＨを添加した。得られた溶液を５０℃で２４時間加熱し、冷却し、１５ｍｌの１ＮのＨＣｌに添加によって酸性にした。水相を２×４０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させると、２２−６が得られた。これを精製しないで使用した。段階Ｆ：Ｎ−（４−ピリジル）−３−プロピル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベンズアミド（２２−７）の製造１０ｍｌの（ＣＨ₂Ｃｌ）２及び０．０５ｍｌのＤＭＦ中の２２−６（７７０ｍｇ，２．７８ミリモル）の溶液に、０．２６ｍｌ（３．０５ミリモル）のオキサリルクロリドを添加した。得られた溶液を５０℃で３０分間加熱し、０℃に冷却し、１．２０ｇ（１３．８ミリモル）の４−アミノピリジンで処理した。撹拌を２時間継続後、不均質混合物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、２５ｍｌの５％のＮａ₂ＣＯ₃を加えて反応を停止させた。有機抽出物を飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（３×５０ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で処理すると、生成物２２−７が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，１３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。段階Ｇ：４−｛〔３−プロピル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン（２２−８）の製造３０ｍｌのＴＨＦ中の２２−７（１．０ｇ，２．８ミリモル）の溶液に１０．０ｍｌ（１０．０ミリモル）のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、１ｍｌの水、１ｍｌの１５％のＮａＯＨ、次いで３ｍｌの水を加えて反応を停止させた。不均質な混合物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、３×５ｍｌの酒石酸カリウムナトリウム、水（２× ５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ₃（飽和ＮＨ₃）／イソプロピルアルコール）で処理すると２２−８が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．４．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，７８．０６；Ｈ，８．９３；Ｎ，８．２８：測定値：Ｃ，７８．３３；Ｈ，８．９９；Ｎ，８．５６。実施例２３４−｛〔３−エチル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン（２３−８）の製造段階Ａ：４−シクロヘキシルメチルオキシ−安息香酸メチル（２３−２）の製造２５０ｍｌのＤＭＦ中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル２３−１（２４．３ｇ，１６０ミリモル）の溶液に６２ｇ（１９０ミリモル）のＣｓ２ＣＯ₃、２０．４ｍｌ（１４６ミリモル）のシクロヘキシルメチルブロミドを順次添加した。得られたスラリーを５０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸留し、残渣を５００ｍｌのＥｔＯＡｃに入れた。有機相を１ＮのＮａＯＨ（２×１５０ｍｌ）、水（５×１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮すると、生成物２３−２が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１１Ｈ）。段階Ｂ：４−シクロヘキシルメトキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（２３−３）の製造１１０ｍｌのＨＣＯＯＨ中の２３−２（２６．３ｇ，１０６ミリモル）の溶液を５９２ｍｇ（１０．６ミリモル）のＦｅ粉末と共に蒸気浴で加温した。５０ｍｌのＨＣＯＯＨ中の臭素（７．６ｍｌ，１４７．４ミリモル）を滴下漏斗によって１０分間を要して添加した。反応混合物を更に１時間撹拌し、冷却し、氷に注いだ。得られたガムを５００ｍｌのＥｔＯＡｃに入れ、飽和Ｎａ₂Ｓ２Ｏ３（２ ×１５０ｍｌ）、水（５×１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×１００ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、生成物２３−３が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１１Ｈ）。段階Ｃ：４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−エテニル−安息香酸メチル（２３−４）の製造１１．５ｍｌのジオキサン中の２３−３（８１０ｍｇ，２．５ミリモル）の溶液に、８２０ｍｇ（２．６ミリモル）のビニルトリブチルスズ、５８ｍｇ（０．０５ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を順次添加した。得られた溶液を１００℃ で２０時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸留し、残渣をクロマトグラフィー処理すると、生成物２３−４が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．２．００−１．００（ｍ，１１Ｈ）。段階Ｄ：４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−エチル−安息香酸メチル（２３−５）の製造１５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の２３−４（５６０ｍｇ，２．０ミリモル）に、１０％のＰｄを含む５６ｍｇの炭素を添加し、全体を大気圧下で２４時間水素添加した。反応混合物から水素を除去し、溶液をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させると、２３−５が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，１４Ｈ）。段階Ｅ：４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−エチル−安息香酸（２３−６）の製造７．６ｍｌのＴＨＦ及び１０ｍｌの水中の２３−５（２９０ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液に、２１０ｍｇ（５．０ミリモル）のＬｉＯＨを添加した。得られた溶液を４０時間撹拌し、次いで１０ｍｌの１ＮのＨＣｌを添加して酸性にした。水相を２×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、酸２３−６が得られたので、これを精製しないで使用した。段階Ｆ：Ｎ−（４−ピリジル）−３−エチル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベンズアミド（２３−７）の製造３．６ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ２中の２３−６（２７０ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液に、０．１３ｍｌ（１．５ミリモル）のオキサリルクロリドを添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、０℃に冷却し、３８０ｍｇ（４．０ミリモル）の４−アミノピリジンで処理した。撹拌を１時間継続した後、不均質混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃を加えて反応を停止させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で処理すると生成物２３−７が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．００（ｍ，１４Ｈ）。段階Ｇ：４−｛〔３−エチル−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチルアミノ｝ピリジン（２３−８）の製造５ｍｌのＴＨＦ中の２３−７（２９０ｍｇ，０．８６ミリモル）の溶液に、１．７ｍｌ（１．７ミリモル）のＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加し、得られた溶液を５０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、０．０７ｍｌの水、０．０７ｍｌの１５％のＮａＯＨ及び０．２ｍｌの水を加えて反応を停止させた。沈殿物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９４：６：０．６のＣＨＣｌ₃ ／ＩＰＡ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、生成物２３−８が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１８(d，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１４Ｈ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，８．７１；Ｎ，８．６３：測定値：Ｃ，７７．５３；Ｈ，８．６２；Ｎ，８．５６。以下の表に示す化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物に関連したＫｉ値の範囲を以下の記号で表す。＋＜０．１μＭ＋＋＞０．１μＭ及び＜１．０μＭ＋＋＋＞１．０μＭ及び＜１０．０μＭ＋＋＋＋＞１０．０μＭ実施例２４Ｎ−（（４−ベンジルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ’−アミノメチル−イミノピペラジン（２４−５）の製造段階Ａ：４−ベンジルオキシフェニルスルホニルクロリド（２４−２）の製造２ｍｌのＤＭＦ中のスルホニルクロリド（１．９ｍｌ，２３．８ミリモル）の０℃の溶液に、４．０ｇ（２１．７ミリモル）のベンジルフェニルエーテル（２４−１）を添加した。得られた溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、砕氷に注いだ。水層をＣＨ₂Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で処理し、純粋画分を研和（ヘキサン）すると、２４− ２が淡紅色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）。段階２：Ｎ−（（４−ベンジルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（２４−３）の製造３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ２中の２４−２（２５０ｍｇ，１．０ミリモル）の０℃の溶液に、０．１５ｍｌ（１．１ミリモル）のＥｔ₃Ｎ及び２０４ｍｇ（１．１ミリモル）のＢＯＣピペラジンを順次添加した。得られた溶液を室温で７２時間以上撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮すると、生成物２４−３が得られたので、これを全く精製しないで直接使用した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。段階Ｃ：Ｎ−（（４−ベンジルオキシ）フェニルスルホニル）−ピペラジン（２４−４）の製造１０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の未精製の２４−３（３９０ｍｇ，０．９４ミリモル）の−２５℃の溶液をＨＣｌガスで５分間処理し、次いでこの温度で２時間撹拌した。反応混合物にＮ２を吹込むことによって余剰のＨＣｌを溶液から排除した。得られた溶液を濃縮すると、アミン塩酸塩が白色固体として得られた。これを研和（ＥｔＯＡｃ）すると生成物２４−４が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ）。段階Ｄ：Ｎ−（（４−ベンジルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ’−アミノメチルイミノピペラジン（２４−５）の製造１０ｍｌのＤＭＦ及び０．２５ｍｌ（１．７９ミリモル）のＥｔ３Ｎ中の２４ −４（３００ｍｇ，０．９０ミリモル）の−２５℃の溶液に、１１１ｍｇ（０．８９５ミリモル）のグアニジンスルホン酸を添加した。得られた溶液を室温で１６時間以上撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで処理すると、生成物２４−５がＴＦＡ塩として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）＝３７５；Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏ・ＣＦ₃ＣＯＯＨの分析計算値：Ｃ，４８．４６；Ｈ，４．８４；Ｎ，１１．３０：測定値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，４．６９；Ｎ，１０．９４。実施例２５Ｎ−（（４−シクロヘキシルメチルオキシ）−３−エチル−フェニルスルホニル）−Ｎ’−アミノメチルイミノピペラジン（２５−１）の製造実施例２４の段階Ａの４−ベンジルオキシベンゼンの代わりに４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−エチルベンゼンを用い、２４−５と同様の手順で２５− １を合成した。以下の表に示す化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物に関連したＫ_i値の範囲を以下の記号で表す。＋＜０．１μＭ＋＋＞０．１μＭ及び＜１．０μＭ＋＋＋＞１．０μＭ及び＜１０．０μＭ＋＋＋＋＞１０．０μＭ実施例２６４−｛〔４−（フェニルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝ベンズアミジン塩酸塩（２６−６）の製造段階Ａ：４−〔（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル〕ベンゾニトリル（２６−２）の製造氷浴で冷却した窒素下のエタノール（３５ｍｌ）中の４−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル２６−１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２７６８−２７７８）（０．７８３ｇ，３．３ミリモル）の懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム（０．２５０ｇ，６．６ミリモル）を添加した。混合物を氷浴で冷却しながら４時間撹拌した。得られた溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液（３５ｍｌ）を添加した。混合物を減圧下に部分蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を集めて、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：６から１：３まで増加）で溶出させると、生成物２６−２が油として得られた。ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ₃）７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｂｓ）；ＩＲ２２２７ｃｍ^-1。段階Ｂ：４−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕ベンゾニトリル（２６−３）の製造窒素導入口とゴム隔膜とを備えた三つ口の丸底フラスコで室温のアセトニトリル（７ｍｌ）中の２６−２（０．６２２ｇ，２．６ミリモル）とヨウ化ナトリウム（１．５６ｇ，１０．４ミリモル）との混合物に、ジクロロジメチルシラン（０．６３ｍｌ，５．２ミリモル）をシリンジを介して添加した。得られた混合物を６０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×９０ｍｌ）で抽出した。有機画分を集めて、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：６から１：５まで増加）で溶出すると、生成物２６−３が白色固体として得られた。融点：４１．５〜４３．５℃。ｄＨ（ＣＤＣｌ₃）７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）。ＩＲ２２２４ｃｍ^-1。段階Ｃ：４−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕ベンゾニトリル（２６−４）の製造窒素導入口とゴム隔膜とを備えた三つ口の丸底フラスコで氷浴で冷却したメチレンクロリド（６ｍｌ）中の２６−３（０．３９１ｇ，１．７５ミリモル）の溶液に、メチレンクロリド（３．９ｍｌ，３．９ミリモル）中の１．０Ｍの三臭化ホウ素をシリンジを介して添加した。得られた混合物を室温に加温しながら１８時間撹拌した。水（７ｍｌ）を添加し、混合物をエーテル（３５ｍｌ）で抽出した。有機画分をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：５から１：３に増加）で溶出させると、生成物２６−４が白色固体として得られた。融点：１６３〜１６４℃。 δＨ（ＣＤＣｌ₃）７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７８（ＩＨ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ）。段階Ｄ：４−｛〔４−（フェニルメチルオキシ）フェニル〕−メチル｝ベンゾニトリル（２６−５）の製造窒素下のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２６−４（０．１０５ｇ，０．５０ミリモル）と炭酸セシウム（０．３２６ｇ，１．０ミリモル）との混合物に、ベンジルブロミド（０．０７１ｍｌ，０．６０ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に蒸発させた。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を添加し、水性混合物をメチレンクロリド（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機画分をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：６から１：５に増加）で溶出させると、白色固体が得られた。固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させると、生成物２６−５が白色結晶として得られた。融点：１１０〜１１１℃。 δＨ（ＣＤＣｌ₃）７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ）；ＩＲ２２２３ｃｍ^-1；Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯの分析計算値：Ｃ，８４．２５；Ｈ，５．７２；Ｎ，４．６８：測定値：Ｃ，８４．０２；Ｈ，５．６６；Ｎ，４．７４。段階Ｅ：４−｛〔４−（フェニルメチルオキシ）フェニル〕−メチル｝ベンズアミジン塩酸塩（２６−６）の製造窒素導入口とゴム隔膜とを備えた三つ口の丸底フラスコで室温の無水エーテル（４ｍｌ）中の２６−５（０．０８１ｇ，０．２７ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（０．３０ｍｌ，０．３０ミリモル）中の１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）−アミドをシリンジを介して添加した。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。溶液にエタノール系ＨＣｌ（６Ｍ，０．１８ｍｌ，１．１ミリモル、４当量）を添加した。混合物を４時間撹拌し、得られた沈殿物を濾別すると、固体（０．０９４ｇ）が得られた。固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（５×１０ｍｌ）で抽出した。有機画分を集めて、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣（０．０１７ｇ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁させ、エタノール系ＨＣｌ（６Ｍ，０．０１０ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、エーテル（５ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物を収集した。沈殿物を水（１ｍｌ）中で１時間撹拌した。得られた固体を収集し、真空下で乾燥させると、生成物２６−６が黄白色固体として得られた。融点：２３４〜２３６℃。 δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ）。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．６５Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，６９．１８；Ｈ，６．１７；Ｎ，７．６８：測定値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．４０。実施例２７４−｛〔４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝−ベンズアミジン塩酸塩（２７−１）の製造段階Ａ：４−｛〔４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝ベンゾニトリル（２７−１）の製造ベンジルブロミドの代わりにシクロヘキシルメチルブロミドを用い、実質的に前記と同じ手順で所望の化合物２７−１を製造した。融点：１０４〜１０６℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６８−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．１７−１．３８（３Ｈ，ｍ），０．９７−１．０８（２Ｈ，ｍ）；ＩＲ２２２３ｃｍ^-1。段階Ｂ：４−｛〔４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝ベンズアミジン塩酸塩（２７−３）の製造氷浴で冷却した窒素下のエタノール（３ｍｌ）中の２７−１（０．１０１ｇ，０．３３ミリモル）の懸濁液に、混合物が飽和するまで塩化水素を吹込んだ。混合物を室温に加温しながら１８時間撹拌した。得られた溶液に、エーテル（１２ｍｌ）を添加すると、沈殿物が形成された。沈殿物を収集し、真空下に乾燥させると、４−｛〔４−（シクロヘキシルメチルオキシ）フェニル〕メチル｝ベンズイミデート塩酸エチル２７−２が白色固体として得られた。ＮＭＲδＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１．０−１１．８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６８−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９−１．２６（３Ｈ，ｍ），０．９９−１．０６（２Ｈ，ｍ）。氷浴で冷却したエタノール（５ｍｌ）中の２７−２（０．１０１ｇ，０．２６ミリモル）の懸濁液に、混合物が飽和するまでアンモニアを吹込んだ。混合物を室温まで加温しながら１８時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で半量まで蒸発させた。エーテル（２ｍｌ）を添加すると、沈殿物が形成された。沈殿物を濾別した。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をエーテル（５ｍｌ）下に撹拌した。得られた沈殿物を収集し、乾燥させると固体が得られた。固体（０．０４２ｇ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁させ、エタノール系ＨＣＩ（６Ｍ，０．０２５ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、エーテル（１０ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物を収集し、真空下に乾燥させると、２７−３が白色固体として得られた。融点：２５７〜２５８℃。 δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．１（４Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６３−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．１５−１．３０（３Ｈ，ｍ），０．９５−１．１０（２Ｈ，ｍ）；Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．４０Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，７．６５；Ｎ，７．６８：測定値：Ｃ，６８．８４；Ｈ，７．４５；Ｎ，７．７５。実施例２８Ｎ−（４−フェノキシメチルベンジル）アミノピリジン（２８−６）の製造段階Ａ：４−（フェノキシメチル）安息香酸メチル（２８−３）の製造Ｎ２下の丸底フラスコにＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の２８−１（１．４９ｇ，１５．９ミリモル）とＣｓ₂ＣＯ₃（５．２ｇ，１６ミリモル）と２８−２（３．６ｇ，１５．７ミリモル）とを入れ、懸濁液を室温で撹拌した。18時間後、混合物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（３×）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると２８−３が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．８５（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９（３Ｈ，ｍ），７．２（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．０（２Ｈ，ｄ）。段階Ｂ：４−（フェノキシメチル）安息香酸（２８−４）の製造Ｎ２下、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の２８−３（４．１ｇ，１５．９ミリモル）と５ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）との混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応系を８０℃で１／２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、６ＮのＨＣｌで酸性にした。混合物をＥｔＯＡＣ（３×）で抽出し、有機層を集めてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＥｔ₂Ｏで研和すると２８−４が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ５．５（２Ｈ，ｓ），７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６（Ｈ，ｍ），７．９（２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｄ）。段階Ｃ：Ｎ−（４−（フェノキシメチル）ベンズカルボキサミド）ピリジン（２８−５）の製造４滴のＤＭＦを加えたＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）中の２８−４（２．５ｇ，１１ミリモル）の懸濁液に、Ｎ₂下、室温で撹拌しながらオキサリルクロリド（１．７ｇ，１４ミリモル）を添加した。２時間後、溶液を濃縮乾固し、ＣＨＣｌ₃で洗浄し、ＣＨＣｌ₃（３０ｍｌ）に溶解した。次いでこの溶液をＣＨＣｌ₃（５０ｍｌ）中の４−アミノピリジン（３．１ｇ，３３ミリモル）の懸濁液に滴下した。室温で一夜撹拌後、Ｎａ₂ＣＯ₃の飽和溶液を添加して分離した。水相を更にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を集めて、Ｈ₂Ｏに逆流させ、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＳｔｉｌｌカラム（６０ｍｍ）でクロマトグラフィー処理し、生成物を１０％のＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶出させると、２８−５が得られた。融点：１９５〜１９７℃（ＥｔＯＨ−ＣＨ₃ＯＨ）；¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．２（２Ｈ，ｓ），６．９５（ＩＨ，ｔ），７．０３（２Ｈ，ｄ），７．３（２Ｈ，ｔ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ），８．４８（２Ｈ，ｄ）。Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂の分析計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．２１：測定値：Ｃ，７４．６３；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．１７。段階Ｄ：Ｎ−（４−フェノキシメチルベンジル）アミノピリジン（２８−６）の製造Ｎ₂下、ヘキサン（１０ｍｌ，１０ミリモル）中の１．０ＭのＬＡＨの溶液を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２８−５（１．７５ｇ，５．８ミリモル）の懸濁液に滴下した。撹拌しながら６０℃に一夜加熱後、Ｎａ₂ＳＯ₄の飽和溶液を白色懸濁液が形成されるまで添加した。混合物をスーパーセルから注ぎ、ＥｔＯＡＣで洗浄した。有機層を水洗し、水層を更にＥｔＯＡＣ（２×）で抽出した。有機抽出物を集めて、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＳｔｉｌｌカラム（４０ｍｍ）でクロマトグラフィー処理し、生成物を１０％のＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出させた。ＥｔＯＨ−Ｈｃｌから塩酸塩を調製し、生成物をＥｔＯＨから晶出させると２８−６が得られた。融点：２１３〜２１５℃。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．５５（２Ｈ，ｄ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９５（５Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｔ），７．４（４Ｈ，ｑ），８．１５（２Ｈ，ｂｄ）。Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，６９．８２；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．５７：測定値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，５．８８：Ｃ，８．５８。以下の表に示す化合物は本発明の代表的化合物である。表示の化合物に関連したKi値の範囲を以下の記号で表す。＋＜０．１μＭ＋＋＞０．１μＭ及び＜１．０μＭ＋＋＋＞１．０μＭ及び＜１０．０μＭ＋＋＋＋＞１０．０μＭ実施例２９４−（２−（３−シクロヘキシルメチルオキシ−フェニル）エチル）アミノピリジン（２９−６）の製造段階Ａ：３−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチル（２９−２）の製造２３℃のエタノール（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−フェニル酢酸（２９− １）（５００ｍｇ，３．２９ミリモル，１当量）の溶液に硫酸（０．０１８ｍｌ，０．３２９ミリモル，０．１当量）を添加した。反応混合物を還流下で１．５時間加熱した。溶液を２３℃に冷却し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水洗した（２×２０ｍｌ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、生成物が無色油２９−２として得られた。これをそれ以上精製しないで使用した。¹ ＨＮＭＲ（４０ＯＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝＝７．８８Ｈｚ，ＡｒＨＣｍｅｔａｔｏＯＨ〕），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝７．５１Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＯＨ〕），６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＯＨ〕），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝８．０５Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｐａｒａｔｏＯＨ〕），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝＝７．１５Ｈｚ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃），３．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝＝７．１４Ｈｚ，ＣＯ₂ ＣＨ₂ＣＨ₃）。段階Ｂ：３−シクロヘキシルメチルオキシ−フェニル酢酸エチル（２９−３）の製造２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の２９−２（５９２ｍｇ，３．２９ミリモル，１当量）と炭酸セシウム（１．０７ｇ，３．２９ミリモル，１当量）との懸濁液に、シクロヘキシルメチルブロミド（０．４５９ｍｌ，３．２９ミリモル，１当量）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。溶液を２３℃に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２× ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製すると、３−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチルと共に生成物が無色油２９− ３として得られた。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｓａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏａｎｄｐａｒａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．８３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏｔｈｅＯｃＨ₂ｃｙ〕），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃），３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，ＯＣＨ₂ＣｙＨ），３．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７４（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２４（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（１０％ＥｔｏＡＣ−ヘキサン），Ｒｆ：＝０．５０（ＵＶ）。段階Ｃ：３−シクロヘキシルメチルオキシ−フェニル酢酸（２９−４）の製造２３℃のｔ−ブタノール（８ｍｌ）と水（４ｍｌ）との混合物中の３−シクロヘキシルメチルオキシ−フェニル酢酸エチル２９−３（３８４ｍｇ，１．３９ミリモル，１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１４ｍｌ，１４．０ミリモル，１０当量）を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱した。溶液を２３℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、生成物２９−４が白色固体として得られた。これをそれ以土精製しないで使用した。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ），δ：７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，ＡｒＨＣｍｅｔａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．８３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏａｎｄｐａｒａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），３．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ），３．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７４（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２９（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．１０（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）。段階Ｄ：Ｎ−４’−ピリジル−（３−シクロヘキシルメチルオキシ）フェニルアセトアミド（２９−５）の製造２３℃のジクロロメタン（２ｍｌ）中の２９−４（１５０ｍｇ，０．６０４ミリモル，１当量）の溶液に、オキサリルクロリド（０．１５８ｍｌ，１．８１ミリモル，３当量）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を順次添加した。ガス発生の終了後（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド添加の約２分後）、揮発分を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をカニューレを介して２３℃のジクロロメタン（２ｍｌ）中の４−アミノピリジン（２８４ｍｇ，３．０２ミリモル，５当量）及びトリエチルアミン（０．６７３ｍｌ，４．８３ミリモル，８当量）の懸濁液に移した。反応混合物を２３℃で２．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムて乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製すると、２９−５が黄色油として得られた（３６ｍｇ，１８．４％）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：８．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８６，１．５６Ｈｚ，ＰｙＨ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８５，１．５６ＨＺ，ＰｙＨ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），７．１７（ｓ，１Ｈ，ＡｍｉｄｅＨ），６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｐａｒａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），３．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ），３．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂−ａｍｉｄｅ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７６（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２９（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．０４（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ），ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ），Ｒｆ．＝０．２０（ＵＶ）。段階Ｅ：４−（２−（３−シクロヘキシルメチルオキシフェニル）エチル）アミノピリジン（２９−６）の製造０℃のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２９−５（２５ｍｇ，０．０７７ミリモル，１当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．０Ｍ，０．３０８ｍｌ，０．３０８ミリモル，４当量）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で２時間維持した。混合物を０℃に冷却し、水（１２μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１２μｌ）及び水（３６μｌ）を順次加えて余剰の水素化アルミニウムリチウムの反応を停止させた。得られたアルミニウム塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アンモニウム飽和クロロホルム中の１％メタノール）で精製すると、生成物２９−６が淡黄色固体として得られた。（融点：＝８１〜８３℃）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ：８．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９４，１．４７Ｈｚ，ＰｙＨ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ〔ｍｅｔａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．７８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ〔ｏｒｔｈｏａｎｄｐａｒａｔｏＯＣＨ₂Ｃｙ〕），６．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８５，１．５６Ｈｚ，ＰｙＨ），４．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，ＯＣＨ₂Ｃｙ），３．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，ＣＨ₂ＮＨ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７ＨＺ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ），１．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，ＣｙＨ），１．７７（ｍ，４Ｈ，ＣｙＨ），１．２７（ｍ，３Ｈ，ＣｙＨ），１．０６（ｍ，２Ｈ，ＣｙＨ）；ＴＬＣ（ＮＨ₃ で飽和した１％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃），Ｒｆ．＝０．２７（ＵＶ）。プロテイナーゼ阻害を測定するためのｉｎｖｉｔｒｏアッセイヒトのａ−トロンビン及びヒトのトリプトンのアッセイを、０．０５Ｍのトリスバッファ，ｐＨ７．４、０．１５ＭのＮａＣｌ、０．１％のＰＥＧ中で２５℃ で実施した。トリプシンアッセイでは１ｍＭのＣａＣｌ₂も含ませた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を測定するアッセイでは、ｐ−ニトロアニリンの時間依存性出現を（４０５ｎｍで）測定するために、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘの９６ウェルプレートのリーダーを使用した。ヒトのａ−トロンビン（Ｋｍ＝１２５μＭ）及びヒトのトリプシン（Ｋｍ＝５９μＭ）を検定するために、ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サルコシン−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を使用した。吸光係数８２７０ｃｍ^-1Ｍ−１を用いた３４２ｎｍの吸光度の測定からｐ−ニトロアニリド基質濃度を定量した。高いトロンビン阻害度をもつ強力な阻害物質（Ｋｉ＜１０ｎＭ）に関するいくつかの試験では、より高感度の活性アッセイを使用した。このアッセイで、トロンビンに触媒される蛍光発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ −Ａｒｇ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン）（Ｋｍ＝２７μＭ）の加水分解速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に伴う５００ｎｍの蛍光増加から測定した（４００ｎｍで励起）。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃの原液の濃度を、トロンビンによる原液アリコートの完全加水分解で生成された７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍの吸光度の測定値から測定した。酵素を含むかまたは阻害物質で平衡させた酵素を含む溶液に基質の原液を少なくとも１０倍に希釈して最終濃度０．５Ｋｍにすることによって活性アッセイを実施した。酵素と阻害物質とを平衡させるために必要な時間を対照実験で測定した。阻害物質の非存在下（Ｖｏ）または存在下（Ｖｉ）の生成物形成の初速度を測定した。競合阻害が想定されるが、この要素はＫｍ／〔Ｓ〕、〔Ｉ〕／ｅ及び〔Ｉ〕／ｅ（〔Ｓ〕、〔Ｉ〕及びｅは夫々、基質、阻害物質及び酵素の総濃度を表す）に比べて無視できるので、酵素から阻害物質を解離させる平衡定数（Ｋｉ）は、等式１に示すような〔Ｉ〕に対するＶ０／Ｖｉの従属から得られる。Ｖ０／Ｖｉ＝１＋〔Ｉ〕／Ｋｉ（１）このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓症発作、塞栓症発作、深在性静脈血栓症、散在性血管内凝血、再形成血管の再閉塞または再発狭窄症の患者の種々の障害を治療するために治療的に有効である。トロンビン阻害物質−治療的用途種々の血栓症性障害、特に冠動脈及び脳血管の疾患の治療及び予防には抗凝血療法が示唆されている。この分野の経験者は抗凝血療法を要する状態を容易に診断し得るであろう。本文中で使用した“患者”なる用語は、ヒトを含む霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ネズミ及びマウスのような哺乳動物を意味する。トロンビンの阻害は、血栓症性障害を有している個体の抗凝血療法に有用なだけでなく、保存全血の凝固防止、試験用または保存用の別の生物サンプル中の凝固防止のような凝血阻止が必要な任意の場合に有用である。従って、凝血防止が必要なトロンビン含有媒体またはトロンビン含有の懸念がある媒体、例えば、血管移植、ステント、歯科矯正用補綴、心臓プロテーゼ、体外循環系から成るグループから選択された材料に哺乳動物の血液が接触する場合に、トロンビン阻害物質を添加または接触させ得る。本発明のトロンビン阻害物質は、錠剤、カプセル剤（各々が持続性放出製剤または適時放出製剤を包含する）、丸剤、散剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤、乳剤などの経口形態で投与され得る。また、静脈内（濃縮塊または注入）、腹膜組織内、皮下、または筋肉内の形態で投与されてもよい。これらのすべての形態は製薬業界の当業者に公知である。有効であるが無毒の量の所望化合物を凝固防止剤として使用できる。フィブリンの眼内蓄積を治療するためには、化合物を眼内投与もしくは局所投与してもよく、または、経口もしくは非経口投与してもよい。トロンビン阻害物質は、有効成分を持続的に放出するように配合され得るデポ注射剤またはインプラント剤の形態で投与できる。有効成分を丸剤または小円筒の形態に圧縮し、デボ注射剤またはインプラント剤として皮下または筋肉内に埋込んでもよい。生分解性ポリマー、Ｓｉｌａｓｔｉｃのような合成シリコーン、シリコーンゴム、またはＤｏｗ−ＣｏｒｎｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製の他のポリマーなどの不活性材料をインプラント剤に使用し得る。トロンビン阻害物質はまた、小粒単層小胞、大粒単層小胞及び多層小胞のようなリポソームデリバリー系の形態で投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成され得る。トロンビン阻害物質はまた、化合物分子に結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによってデリバリーできる。トロンビン阻害物質はまた、標的特異的な（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）薬剤担体のような可溶性ポリマーに結合できる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、または、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンがある。更に、トロンビン阻害物質を、薬剤の調節放出に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマーなどに結合させてもよい。トロンビン阻害物質を用いた投与計画は、患者の類、種、年齢、体重、性別及び医学的障害、治療すべき障害の重篤度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、使用する特定化合物及びその塩、のような種々の要因に従って選択される。平均的な能力をもつ医師または獣医師は、障害の進行を予防、治療または停止させるために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方できる。所定の効果を得るために使用されるトロンビン阻害物質の経口投与量は、１日に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与の場合、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の用量を一定速度で注入するのが有利である。トロンビン阻害物質を１日あたり２回、３回または４回に分割投与するのも好ましい。更に、トロンビン阻害物質を適当な経鼻孔ビヒクルの局所使用によって鼻孔内投与してもよく、または、当業者に公知の経皮的貼付剤の形態で経皮投与してもよい。経皮的デリバリー系で投与する場合には勿論、投与計画の全期間にわたって断続的でなく連続的な投与が行われる。例えば、経口錠剤は、１００〜５００ｍｇ、典型的には２００〜２５０ｍｇの量の活性化合物を含有するように調製される。典型的には、患者の体重及び物質代謝に基づいて、約１００〜１，０００ｍｇ／日の活性化合物をトロンビン阻害化合物を要する患者に投与する。１，０００ｍｇ／日を要する患者の場合、２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を朝２錠投与し、同じく２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤をタ方２錠投与する。５００ｍｇ／日を要する患者の場合、２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を朝１錠投与し、同じく２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤をタ方１錠投与する。トロンビン阻害物質は典型的には、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤のような予定の投与形態に基づいて適宜選択された医薬業界で慣用の適当な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本文中ではまとめて“担体”と呼ぶ）と混合した有効成分として投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、活性薬剤成分を、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、などの医薬として許容される無毒性の経口不活性担体と混合できる。液剤形態の経口投与には、経口薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水、などの医薬として許容される無毒性の任意の経口不活性担体と混合し得る。更に、必要な場合または所望の場合、安定な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に混和できる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはベーター乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム質、例えばアラビアゴム、トラガントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどである。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤の非限定例としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。トロンビン阻害物質はまた、種々の血管疾患の相乗的治療効果を得るために、プラスミノーゲンアクチベーターまたはストレプトキナーゼのような適当な凝血防止剤または血栓融解剤と共に投与され得る。例えば、トロンビン阻害物質は組織プラスミノーゲンアクチベーターに介在される血栓融解用再潅流の効率を高める。血栓が形成されたとき、トロンビン阻害物質を先ず投与し、次いで組織プラスミノーゲンアクチベーターまたは他のプラスミノーゲンアクチベーターを投与するとよい。また、ヘパリン、アスピリンまたはワーファリンと併用してもよい。実施例１０錠剤調製以下の活性化合物をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇの量で含有する錠剤を以下のごとく調製する。活性化合物４−アミノ−１−（４−（１，１−ジフェニルメトキシ）ベンジルピリジニウムブロミド用量２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する錠剤量（ｍｇ）活性化合物 25.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 37.25 100.0 200.0 改質食用トウモロコシデンプン 37.25 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.75 1.5 全量の活性化合物及びセルロースと部分量のトウモロコシデンプンとを混合し造粒して、１０％トウモロコシデンプンペーストにする。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残量のトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。得られた顆粒を次に圧縮して、１錠あたり有効成分をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含有する錠剤を形成する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Thrombin inhibitor Background of the Invention Thrombin is a serine protea present in plasma in the form of the precursor prothrombin It is ose. Thrombin converts solution plasma protein fibrinogen to insoluble fibrinogen. It plays a central role in the clotting mechanism by converting it to Blin. Edwards et al. Amer. Chem. Soc. , (1992) vol. . 114 pp. 1854-63 are human leukocyte elastase and porcine pancreatic elastase. Peptidyl a-keto, a reversible inhibitor of serine proteases such as stase Benzoxazole is described. European Patent Publication No. 363,284 describes the amide group nitridation which is easy to separate the substrate peptide. Of a peptidase substrate in which a hydrogen atom has been replaced by hydrogen or a substituted carbonyl moiety Analogs are described. Also, Australian Patent Publication No. 86,245,677 discloses fluoromethylene. An active electrophilic ketone moiety such as a ketone or an α-ketocarboxyl derivative. With peptidase inhibitors It has been described. The thrombin inhibitors described in prior publications protect the side chains of arginine and lysine. Contains. These structures are thrombin-selective compared to other trypsin-like enzymes. Is low. Also, some structures exhibit hypotensive toxicity and hepatotoxicity. European Patent Publication No. 601,459 discloses N- [4-[(aminoiminomethyl) a Mino] butyl] -1- [N- (2-naphthalenylsulfonyl) -L-phenyla Sulfonamide heterocyclic thrombin inhibitors such as [ranyl] -L-prolinamide Describes the quality. International Patent Application WO 94/29336 describes compounds useful as thrombin inhibitors Is described.Summary of the Invention General formula I:For example, the formula: A human thrombin inhibitory compound having the structure: The present invention inhibits the formation of platelet clots and the formation of fibrin in mammals. Pharmaceutically acceptable to harm, inhibit the formation of blood clots and inhibit the formation of emboli A composition comprising a compound of the present invention in a carrier. These compositions are optionally It may contain anticoagulants, antiplatelet agents, thrombolytic agents. The composition achieves the desired inhibition It can be added to blood, blood products or mammalian organs to form. The invention also relates to unstable angina, refractory angina, myocardial infarction, transient ischemia in mammals. Attack, atrial fibrillation, thrombotic attack, embolic attack, deep venous thrombosis, sporadic intravenous coagulation Prevents ocular accumulation of blood, fibrin, reocclusion or restenosis after angioplasty Comprising a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable carrier for or treatment. About adult. These compositions optionally include an anticoagulant, an antiplatelet agent, a thrombolytic agent May be contained. The invention also relates to unstable angina, intractable angina, myocardial infarction, transient ischemia in mammals. Attack, atrial fibrillation, thrombotic attack, embolic attack, deep venous thrombosis, sporadic intravenous coagulation Prevents ocular accumulation of blood, fibrin, reocclusion or restenosis after angioplasty Or the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for treating. The present invention also provides for covalently or non-covalently attaching a compound of the present invention to a surface. A method of inhibiting surface clot formation in a mammal.Detailed description of the invention The compounds of the present invention have the formula I: Consisting of a compound having the structure: and a pharmaceutically acceptable salt thereof, Where X is −N (R^Four)-, -O-, -S-, -SO_Two−, -SO-, -OCH_Two(CH_Two)_nAryl-, or -OCH_Two(CH_Two)_nC_3-8Cycloalkyl-, Where n is 1 or 2, J is − (CH_Two)_m−, − (CH_Two)_mNH-, -SO_TwoNH-, -SO_Two(CH_Two)_m−, -NHSO_Two−, -SO_Two-Or − (CH_Two)_mSO_Two- Where m is 1 or 2, R¹, R^TwoAnd R^FourIndependently hydrogen, Aryl, -CO_TwoR^Five, Aryl C_1-4Alkyl, Diaryl C_1-4Alkyl, Dicyclo C_3-8Alkyl C_1-4Alkyl, Cyclo C_3-8Alkyl C_1-4Alkyl, (However, R^FiveAnd R⁶Is independently hydrogen or C_1-4Alkyl), Substituted aryl substituted with one or two substituents, wherein (However, R^FiveAnd R⁶Is independently hydrogen or C_1-4Alkyl), aryloxy, Cyclo C_3-8Alkoxy, methylenedioxy, halogen, or hydroxy Selected from Heteroaryl having one or two heteroatoms selected from N, O and S , One or more C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, benzyl, cyclohexyl Is substituted with methyl or aryl Or unsubstituted cyclo C_3-7Alkyl, C_4-10Carbocyclic or bicyclic Selected from or Alternatively, R¹And R^TwoIs cycloC together with the carbon to which they are attached._3-7Alkyl Forming a ring, R^ThreeIs hydrogen, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkenyl, C_1-4Alkoxy, -NHR⁷(However, R⁷Is hydrogen or C_1-4Alkyl), or -NHSO_TwoCH_TwoAryl And A is the following fragment: (Where B is N or CH). One group of compounds of the present invention has the following formula I: Consisting of a compound having the structure: and a pharmaceutically acceptable salt thereof, In the formula J is (CH_Two)_m, (CH_Two)_mNH or SO_TwoAnd m is 1 or 2 , R¹And R^TwoIndependently hydrogen, Aryl, or One or more C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, benzyl, cyclohexyl CycloC substituted or unsubstituted by methyl or aryl_3-7A Lequil Selected from R^ThreeIs hydrogen, C_1-4Alkyl, or C_1-4Alkenyl And A is the following fragment: (However, B is N or CH) Selected from one of the following. One class of compounds in this groove is of the following formula I: Consisting of a compound having the structure: and a pharmaceutically acceptable salt thereof, Where J is CH_Two, CH_TwoNH or SO_TwoAnd R¹And R^TwoIndependently hydrogen, Aryl, or Cyclohexyl Selected from R^ThreeIs hydrogen, -CH = CH_TwoOr -CH_TwoCH_Three And A is the following fragment: Selected from one of the following. Specific examples of this class include the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof: is there. Abbreviation definitions Abbreviation Definition BOC (Boc) t-butyloxycarbonyl HBT (HOBT Or HOBt) 1-hydroxybenzotriazole hydrate BBC reagent benzotriazolyloxy-bis (pyrrolidino G) -Carbonium hexafluorophosphate G PyCIU 1,1,3,3-bis (tetramethylene) -c Rollouronium hexafluorophosphate EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl B) Carbodiimide hydrochloride (BOC)_TwoO di-t-butyl dicarbonate DMF dimethylformamide Et_ThreeN or TEA triethylamine EtOAc ethyl acetate TFA trifluoroacetic acid DMAP dimethylaminopyridine DME dimethoxyethane BH_Three-THF borane-tetrahydrofuran complex D-Phe (3,4-Cl_Two) D-3,4-Dichlorophenylalanine D-3,3-dicha D-3,3-dichlorohexylalanine Pro Proline Arg Arginine Gly glycine D-3,3-diphe D-3,3-diphenylalanine The compounds of the present invention may have a chiral center, racemate, racemic mixture May be formed as individual stereoisomers or enantiomers. In addition, all isomeric forms are included in the present invention. When two or more mutations occur in any of the components or in Formula I, each of the mutations They are defined independently of other mutations. In addition, a condition that a stable compound is obtained In some cases, combinations of multiple substituents and / or multiple mutations are allowed. Unless otherwise noted, the term "alkyl" used in the text is from 1 to 8 And branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the following carbon atoms ( Me is methyl, Et is ethyl, Pr is prolyl, and Bu is butyl). “Al The term "kenyl" refers to branched and straight-chain unsaturated groups having 1 to 8 carbon atoms. It means a sum aliphatic hydrocarbon group, for example, ethenyl, propenyl and the like. “Cyclo The term "alkyl" refers to a carbon atom 3 A cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having up to 8 is meant. The term “aryl” A 6-membered ring obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon It means an organic group. The term “hetaryl” is selected from N, O and S Means a 5- or 6-membered organic group having one or two heteroatoms . The term "alkoxy" refers to one to eight carbon atoms attached through an oxygen bridge. It means an alkyl group having an atom. The term "halo" used in the text, It means fluoro, chloro, bromo and iodo. The term “counter ion” Small species with a negative charge, such as chloride, bromide, hydroxide, acetate, Fluoroacetate, perchlorate, nitrate, benzoate, maleate, tartrate, Means hemitartrate, benzenesulfonate, and the like. Unless otherwise noted, the standard nomenclature used herein uses the designated side chain The terminal portion is described first, followed by the adjacent functional group along with the point of attachment. For example, An ethyl substituent substituted with "methylcarbonylamino" has the formula: Is equivalent to The terms "heterocycle" or "heterocyclic" as used herein are not specifically noted. Unless a stable 5- to 7-membered monocyclic or bicyclic or stable 7- to 10-membered ring Means a bicyclic heterocyclic ring system. Any ring may be saturated or unsaturated, and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of atoms and N, O and S The heteroatoms nitrogen or sulfur may be optionally oxidized, The heteroatom nitrogen may optionally be quaternized. Complex as defined above Any bicyclic group in which any of the rings is fused to a benzene ring is included. Heterocycle is stable To any heteroatom or carbon atom that can form a unique structure. like this Examples of heterocyclic elements are piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2 -Oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, aze Pinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidi Nil, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazini , Pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxa Zolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, i Seo Thiazolyl, quinuclidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, Isoquinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, ben Zothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrid Lopiranyl, thienyl, benzothienyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl Sulfoxide, thiamorphonyl sulfone and oxadiazolyl. Morpholi No is synonymous with morpholinyl. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I (water-soluble, oil-soluble or water-dispersible, oily Dispersible products) include, for example, those formed from inorganic or organic acids or bases. Customary non-toxic or quaternary ammonium salts. Examples of such acid addition salts Are acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, Benzene sulfonate, disulfate, butyrate, citrate, camphorate, show Nosulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl Sulfate, ethane sulfonate, fumarate, glucoheptanate, glycerophosphate Salt, hemisulphate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, iodide Hydrochloride, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methane Sulfonate, 2-naphthalene Sulfonate, nicotinate, oxalate, pamoate, pectate, persulfate , 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, There are succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate . Examples of the base salt include alkali salts such as ammonium salts, sodium salts and potassium salts. Alkaline earth metal salts such as metal salts, calcium salts and magnesium salts, Rohexylamine salts, salts with organic bases such as N-methyl-D-glutamine, And salts with amino acids such as ginine and lysine. In addition, basic nitrogen-containing groups Such as chloride, bromide & iodide, methyl, ethyl, propyl & butyl Dialkyls such as lower alkyl halides, dimethyl, diethyl and diamyl sulfate Alkyl sulfate, decyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide Long-chain halides such as chlorides and iodides, bromides of benzyl and phenethyl It may be quaternized with a substance such as an aralkyl halide. The amide bond used to form the compounds of the invention is typically Rohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl Le) like carbodiimide This is performed by a carbodiimide method using various reagents. Amide bond or peptide bond Non-limiting examples of other methods of forming include acid chlorides, azides, mixed anhydrides or active There are synthetic routes via fluorinated esters. Typically, a solution phase amide bond is used, Alternatively, solid phase synthesis by conventional Merrifield technology can be used. One Addition and removal of one or more protecting groups is also a typical conventional procedure. The compounds of the present invention can be prepared by the general procedures outlined in Reaction Schemes I-VI. You. The compounds of Table I were synthesized by the general method outlined in Reaction Scheme I, Examples are shown in Examples 1 to 9. A file such as ethyl 4-hydroxybenzoate (1) The phenolic ester can be converted to benzyl bromide with a base such as cesium carbonate. Alkylation with such an alkyl bromide to give product 1-3. Next, d The stele group is reduced by a hydride reducing agent such as lithium aluminum hydride. To obtain benzyl alcohol I-4. Benzyl alcohol leaving group (bromide Or triflate) and reacts the benzylic leaving group with 4-aminopyridine To give the final product.Reaction Scheme I A general method for synthesizing the compounds shown in Tables 2 and 3 is schematically illustrated in Reaction Scheme II. You. A benzoic acid such as II-1 (obtained by a standard method) is converted into a standard amide bond forming group. To 4-amino-pyridine under the same conditions. The obtained amide II-2 is converted to anhydrous Reduction with lithium lithium gives the desired product II-3.Reaction Scheme II The general methods for synthesizing the compounds shown in Table 2 are outlined in Reaction Schemes II and III. Shown in Benzoic acid esters such as III-4 (obtained by standard methods) O-alkylated product by reacting with O-alkylation reagent (eg, bromomethylcyclohexane) The product III-5 is obtained. This ester is hydrolyzed with an aqueous base to form a standard amide bond. Coupling to 4-aminopyridine under the conditions of synthesis. The obtained amide III-7 is converted to hydrogen Reduction with lithium aluminum chloride gives the desired product III-8.Reaction Scheme III Reaction Scheme III (continued) Reaction Scheme IV Reaction Scheme IV (continued) The method for producing the compounds shown in Table 4 is schematically shown in Reaction Scheme V. 4-benzyl Substituted benzene compounds such as oxy-benzene (V-1) are treated at 80-120 ° C. When reacted with rufuryl chloride, sulfonyl chloride is obtained. Sulfonyl Chloride (V-2) is reacted with Boc-piperazine and the Boc protecting group is reacted with a strong acid. To give deprotected piperazine. Amidinosul free nitrogen Conversion to amidine with a guanylating reagent such as fonic acid.Reaction Scheme V A general method for synthesizing the compounds shown in Table 5 is schematically illustrated in Reaction Scheme VI. 1 Cyanobenzophenone ketones such as sodium borohydride and metal water Reduction with an iodide reagent and treatment of the resulting alcohol with dimethyldichlorosilane To give diphenylmethane VI-3. Methoxy group Is removed with boron tribromide and the phenol is removed from an alkyl such as benzyl bromide. Alkylation with an alkylating reagent. Next, the cyano group was After treatment with silazane and hydrolyzing silylimidate by acid treatment, the final The product is obtained.Reaction Scheme VI Unless otherwise noted, NMR data for the compounds identified below are at 400 MHz. This is obtained using the field strength.Preparation of compounds of Table 1 Example 1 4-amino-1- (4- (1,1-diphenylmethoxy) benzylpyridinium Production of bromide (1-6) Stage A: Production of ethyl 4- (1,1-diphenylmethoxy) benzoate (1-3) N_TwoBelow, ethyl 4-hydroxybenzoate (2.5 g, 50 ml) in DMF (50 ml) 15 mmol)1-1And Cs_TwoCO_Three(5.0 g, 15 mmol) in a chamber Stirred at warm. 15 minutes later, diphenylmethyl bromide1-2(4.0g, 16mi Lmol) and then heated to 60 ° C. After 18 hours, saturated Na_TwoCO_ThreeAdd And the mixture was extracted with EtOAc (3x). Collect the extracts and add H_TwoWash with O, After drying, filtering and concentrating to dryness,1-3was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 6.9 5 (2H, s), 7.3 (10H, m) and 7.95 (2H, d).Stage B : Production of 4- (1,1-diphenylmethoxy) benzyl alcohol (1-4) N_TwoLAH (3.2 g, 0.084 mmol) in THF (400 ml) below Suspension in THF (100 ml)1-3(21 g, 0.063 mol) The solution was added dropwise. After stirring at room temperature overnight, Saturated Na_TwoSO_FourWas added to the reaction until a white suspension was observed. Filter the mixture And the filtrate was washed with H2O and CHCl._Three, Separated, and further CHCl_Three(2 ×) Issued. The combined organic extracts were dried, filtered, and concentrated to dryness. Residue in hexane When you reconcile1-4was gotten.¹ 1 H NMR δ 1.6 (1 H, bs), 4.55 (2 H, s), 6.2 (1 H , S), 6.95 (2H, d) and 7.3 (12H, m).Stage C : Production of 4- (1,1-diphenylmethoxy) benzyl bromide (1-5) In THF (100 ml)1-4(3.6 g, 12 mmol) and triphenyl A solution with phosphine (3.1 g, 11.8 mmol) was treated with carbon tetrabromide (3.9 g, 11.8 mmol). After 12 hours, an additional amount of triphenylphosphine (3.1 g, 11.8 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. next Some triphenylphosphine oxide was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness. Remaining The residue was chromatographed on a still column (70 mm) and the product was 5% When eluted with EtoAC-hexane1-5was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 4.4 (2H, s), 6.2 (1H, s), 6.9 (2H, d) and 7.35 (12H, m).Stage D : 4-amino-1- (4- (1,1-diphenyl-methoxy) benzyl) pyridiu Production of mubromide (1-6) CH_ThreeIn CN (25 ml)1-5(0.58 g, 1.6 mmol) N_TwoThe bottom was treated with 4-aminopyridine (0.16 g, 1.7 mmol). room temperature After stirring overnight, the solid is filtered off.1-6was gotten. CH for analysis sample_ThreeC Crystallized from N. Melting point: 254-5 [deg.] C. C_{twenty five}H_{twenty three}BrN_TwoAnalysis of O: Calculated: C, 67.12; H, 5.18; N, 6.26: Found: C, 67.25; H, 5.07; N, 6.25. 1H NMR (d6-DMSO) δ 5.2 (2H, s), 6.55 (1H, s) , 6.8 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.3 (8H, m), 7.47. (4H, d), 8.13 (2H, bs exch) and 8.25 (2H, d).Example 2 4-amino-1- (4- (2-phenyl-1-ethoxy) benzyl) pyridinium Production of mubromide (2-2) Use 2-phenyl-1-bromoethane (2-1) instead of Step 1-2 Except for the synthesis1-6In the procedure described in the manufacture of2-2Was manufactured. Melting point: 170-1 ° C (CH_ThreeCN).¹ 1 H NMR (d6-DMSO) δ 3.0 (2H, t), 4.2 (2H, t), 5.3 (2H, s), 6.82 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.3 ( 7H, m), 8.15 (2H, exch bs) and 8.27 (2H, d). C₂₀H_{twenty one}BrN_TwoAnalysis of O: Calculated: C, 59.96; H, 5.71; N, 6.99: Found: C, 59.62; H, 5.22; N, 7.14.Example 3 4-amino-1- (4- (cyclohexylmethoxy) benzyl) pyridinium Production of lomid (3-3) In step A, 4-hydroxy-benzyl alcohol (3-1)And cyclohexyl Methyl bromide (3-2) Using 4- (cyclohexylmethoxy) benzyl Except for making alcohol directly,1-6By the procedure described in Synthesis of3-3Manufacture Was. Melting point: 241-2 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 1.2 (5H, m), 1.75 (6H, m), 3.8 (2H, d), 5.28 (s, 2H), 6.8 (2H, d), 6.95 ( 2H, d), 7.34 (2H, d), 8.1 (2H, exch bs), 8.2 5 (2H, d). C₁₉H_{twenty five}BrN_TwoAnalysis of O: Calculated: C, 60.47; H, 6.68; N, 7.42: Found: C, 60.57; H, 6.70; N, 7.15.Example 4 4-amino-1- (4- (1-phenyl-1-carbomethoxy) methoxybenzyl R) Production of pyridinium bromide (4-2) Stage A1-2Instead of methyl 1-bromo-1-phenylacetate (4-1) Other than using1-6By the procedure described in Synthesis of4-2Was manufactured. Compound CH_Three Crystallized from CN. Melting point: 188-90C.¹ 1 H NMR (d6-DMSO) δ 3.65 (3H, s), 5.27 (2H, s) ), 6.05 (1H, s), 6.83 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7. 34 (2H, d), 7.42 (3H, m), 7.54 (2H, d), 8.14 ( 2H, exch bs) and 8.27 (2H, d). C_{twenty one}H_{twenty one}BrN_TwoO · 0.25H_TwoAnalysis of O: Calculated: C, 58.14; H, 5.00; N, 6.46: Found: C, 57.77; H, 4.94; N, 6.69.Example 5 4-amino-1- (4- (2,2-dicyclohexyl-1-ethoxy) benzyl ) Preparation of pyridinium bromide (5-5) Stage A: Production of 1,1-dicyclohexyl-2-hydroxyethane (5-2) N_Two1,1-Dicyclohexylacetic acid (5% in THF below)5-1) (2 . (8 g, 12.5 mmol) was cooled in an ice bath and then THF (17 ml, 1.0 M borane (17 mmol) was added dropwise. After the addition, the solution is stirred at room temperature. , Then THF / H_TwoA 1: 1 mixture of O (10 ml) was carefully added. mixture With saturated Na_TwoCO_ThreeAnd extracted with EtOAc (3x). Collect organic extracts Dried, filtered and concentrated to dryness to give 5-2.¹ H NMR (CDCl_Three); Δ 1.1 (11H, m), 1.6 (12H, m), 3.65 (2H, d).Stage B : Production of ethyl 4- (1,1-dicyclohexyl) ethoxybenzoate (5-4) N_TwoBelow, in THF (15 ml)5-2(1.1 g, 5.2 mmol) and d Tyl 4-hydroxybenzoic acid (5-3) (0.9 g, 5.2 mmol) and trif Phenylphosphine (1.6 g, 5.2 mmol) and diethylazodicarboxylate (1.1 g, 6.2 mmol) in a flask and stirred at room temperature. Two days later, water and Et_Two O was added and partitioned. Et water layer_TwoExtract further with O (2 ×) and saturate the collected layers Na_TwoCO_ThreeAnd brine, dried, filtered and concentrated to dryness. Residue is S Chromatograph on a till column (40 mm) and elute the product with 20% Et. When eluted with OAc / hex5-4was gotten. 5-4By the procedure described in Example 1.5-5Was converted to Melting point: 223-5 [deg.] C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 1.4 (23H, m), 3.93 (2H, s) , 5.26 (2H, s), 6.85 (2H, d), 6.95 (2H, d), 7. 37 (2H, d), 8.15 (2H, exch bs) and 8.3 (2H, d) . C₂₆H₃₇N_TwoOBr 0.75H_TwoAnalysis of O: Calculated: C, 64.12; H, 7.97; N, 5.75: Found: C, 64.25; H, 7.66; N, 5.83.Example 6 4-amino-1- [4- (1,3-diphenyl-1-propoxy) benzyl] pi Production of lydinium bromide (6-8)Stage A : Production of 1,3-diphenylpropanol (6-2) β-phenylpropiophenone (6-1) (7.5 g, 36.0 mmol) Suspended in ethanol (100 ml),_TwoBelow the sodium borohydride (0.6 (8 g, 18.0 mmol). The resulting solution was stirred overnight at room temperature. true The ethanol was removed under air and the remaining oil-solid was removed with ethyl acetate (100 ml) and Put in water (30 ml). The ethyl acetate layer was removed, washed with water, dried, filtered, and filtered. When concentrated under air,6-2Was obtained as a colorless oil.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 1.88 (2H, q), 2.6 (2H, m), 4.51 (1H, q), 5.28 (1H, d), 7.1-7.3 7 (10H, m).Stage B Production of ethyl 4- (1,3-diphenyl-1-propoxy) benzoate (6-4) In a nitrogen atmosphere, in tetrahydrofuran (25 ml)6-2(2.12 g, 1 0.0 mmol), ethyl 4-hydroxybenzoate (6-3) (1.66 g, 10.0 mmol), triphenylphosphine (3.15 g, 12.0 mmol) ) Sequentially Was added. The mixture was cooled in an ice bath and diethyl azodicarboxylate (2.09 g, 12 mmol). The mixture is stirred overnight at room temperature and the solvent Was removed. The residue was taken in water, the ether layer was separated, and sodium bicarbonate and water , Dried, filtered and concentrated in vacuo to give an oil. Silica gel After purification by chromatography,6-4Was obtained as a colorless oil.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 1.25 (3H, t), 2.1 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.75 (1H, m), 4.2 2 (2H, q), 5.4 (1H, t), 6.99 (2H, d), 7.12-7. 44 (10H, m), 7.8 (2H, d).Stage C : 4- (1,3-diphenyl-1-propoxy) benzyl alcohol (6-5) Manufacture In ether (30 ml)6-4(2.46 g, 6.8 mmol) Under a nitrogen atmosphere, lithium aluminum hydride (0.28 in ether (5 ml)) (5 g, 7.5 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Stirred and decomposed by careful addition of water and sodium hydroxide. This mix The mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water, dry, filter and concentrate under vacuum Then6-5Was obtained as a colorless viscous oil.¹ H NMR (D₆-DMSO) δ 2.05 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.75 (1H, m), 4.34 (2H, d), 4.9 9 (1H, t), 5.26 (1H, t), 6.81 (2H, d), 7.04-7 . 4 (12H, m).Stage D : Preparation of 4- (1,3-diphenyl-1-propoxy) benzyl bromide (6-6) Construction In acetonitrile (15 ml)6-5(1.19 g, 6.0 mmol) ice Pyridine (0.76 g, 9.6 mmol) and triphenylphosphine were added to the cold solution. Ndibromide (3.29 g, 7.8 mmol) was added sequentially. Mixture N_Twounder The mixture was stirred at ice bath temperature for 1/4 hour, then at room temperature for 1.75 hours and filtered. Under vacuum The filtrate was concentrated to give an unrefined oil. By silica gel chromatography Repeating the separation three times gives pure product6-6 was gotten.¹ H NMR (d₆−DMSO) δ 2.06 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.75 (1H, m), 4.62 (2H, s), 5.3 (1H, t), 6.82 (2H, d), 7.16-7.4 (12H, m).Stage E : 4-amino-1- [4- (1,3-diphenyl-1-propoxy) benzyl] pi Production of lydinium bromide (6-8) 4- (1,3-diphenyl-1-propoxy) in acetonitrile (7 ml) Benzyl bromide6-6(0.381 g, 1.0 Mmol) in a solution of 4-aminopyridine (6-7) (94 mg, 1.0 mmol) Was added at room temperature with stirring. The mixture was stirred for 3 hours and the resulting white suspension The liquid was filtered. White solid obtained6-8Melted at 215-216.5 ° C. A Recrystallization from setonitrile increased the melting point to 218.5-220 ° C.¹ H NMR (d₆−DMSO) δ 2.06 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 5.2 (2H, s), 5.3 ( 1H, m), 6.8 (2H, d), 6.9 (2H, d), 7.16-7.41 ( 12H, m), 8.12 (2H, s), 8.24 (2H, d). C₂₇H₂₇N_TwoAnalysis of OBr: Calculated: C, 68.21; H, 5.73; N, 5.89: Found: C, 68.48; H, 5.68; N, 5.98.Example 7 4-amino-1- [4- (2,2-diphenylethoxy) benzyl] pyridinium Production of mubromide (7-7) Stage A; Production of ethyl 4- (2,2-diphenylethoxy) benzoate (7-3) 2,2-diphenylethanol (7-1) (5.95 g, 30 mmol) and 4- Ethyl hydroxybenzoate (7-2) (5.48 g, 30 mmol) The reaction was performed according to the procedure described in No. 6. After chromatography7-3Is a colorless oil Obtained.¹ H NMR (CDCl_Three): Δ 1.36 (3H, t), 4.33 (2H, q), 4.52 (3H, s), 6.9 (2H, d), 7.2-7.36 (10H, m) , 7.96 (2H, d).Stage B : Preparation of ethyl 4- (2,2-diphenylethoxy) benzyl alcohol (7-4) Construction 7-3(0.757 g, 2.2 mmol) in ether (20 ml) Lithium aluminum hydride (92 mg, 2 . 4 mmol).7-4Was obtained as a colorless oil.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 1.55 (1H, t), 4.45-4.52 ( 3H, m), 4.61 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.2-7.35 (12H, m).Stage C : Production of 4- (2,2-diphenylethoxy) benzyl bromide (7-5) 7-4(0.572 g, 1.9 mmol) was dissolved in ether (10 ml). . The solution was cooled on ice and phosphorus tribromide (0.204 g, 0.75 mmol) was added. After 時間 hour, the reaction was diluted with methanol (2 ml) and water (5 ml). D The ether layer was separated, washed with sodium bicarbonate and water, dried and filtered. true Concentrate the filtrate under air7-5Was obtained as a white solid. Melting point: 70-73C.¹ H NMR (d₆-DMSO): [delta] 4.43-4.62 (3H, m), 4.64. (2H, s), 6.9 (2H, d), 7.15-7.4 (12H, m).Stage D : 4-amino-1- [4- (2,2-diphenyl-ethoxy) -benzyl] pyridi Production of Nium Bromide (7-7) Using the procedure described in Example 6, Step E, in acetonitrile (3 ml)7-5 (100 mg, 0.27 mmol) in 4-aminopyridine7-6(28 mg, 0 . 30 mmol). White solid product7-7was gotten. Melting point: 137-139 [deg.] C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta]: 4.45-4.59 (3H, m), 5.27. (2H, s), 6.82 (2H, d), 6.98 (2H, d), 7.17-7. 4 (12H, m), 8.13 (2 H, s), 8.27 (2H, d). C₂₆H_{twenty five}N_TwoOBr 0.5H_TwoAnalysis of O: Calculated: C, 66.38; H, 5.57; N, 5.96: Found: C, 66.57; H, 5.42; N, 5.98.Example 8 4-amino-1- [4- (dicyclohexylmethoxy) benzyl] pyridinium Production of bromide (8-7)Stage A : Production of ethyl 4- (dicyclohexylmethoxy) benzoate (8-3) In the procedure described in Example 6, Step B, dicyclohexylmethanol (8-1) (4. 91 g, 25 mmol) and ethyl 4-hydroxybenzoate (8-2) (4.15) g, 25 mmol) to give a colorless oil after chromatography.8- 3 was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three): Δ 0.98-1.3 (11H, m), 1.36 (3 H, t), 1.58-1.86 (11H, m), 4.02 (1H, t), 4.3 3 (2H, q), 6.92 (2H, d), 7.94 (2H, d).Stage B : Production of 4- (dicyclohexylmethoxy) benzyl alcohol (8-4) Using the procedure described in Example 6,8-3(2.8 g, 8.1 mmol) Lithium hydride (0.338 g, 8.9 mmol) in toluene (30 ml) Reaction)8-4Was obtained as a colorless oil.¹ H NMR (CDCl_Three): Δ 1.01-1.31 (11H, m), 1.45 − 1.86 (11H, m), 3.91 (1H, t), 4.6 (2H, d), 6.9 (2H, d), 7.23 (2H, d).Stage C : Production of 4- (dicyclohexylmethoxy) benzyl bromide (8-5) Phosphorus tribromide (1.69) in ether (25 ml) according to the procedure of Example 7. g, 2.6 mmol)8-4(1.93 g, 6.4 mmol) in bromine Converted to8-5Was collected as a liquid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 1.0-1.32 (11H, m), 1.53-1. 84 (11H, m), 3.91 (1H, t), 4.49 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.25 (2H, d).Stage D : 4-amino-1- [4- (dicyclohexylmethoxy) benzyl] pyridinium Production of bromide (8-7) In acetonitrile (4 ml) by the procedure of Example 18-5(183 mg, 0.5 mmol) and 4-aminopyridine8-6(47 mg, 0.5 mM ).8-7Was collected as a white solid. Melting point: 248-249 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 0.94-1.28 (11H, m), 1.5- 1.75 (11H, m), 4.1 (1H, t), 5.24 (2H, s), 6.8 3 (2H, d), 6.98 (H, d), 7.28 (2H, d), 8.14 (2H , S), 8.3 (2H, d). C_{twenty five}H₃₅N_TwoAnalysis of OBr: Calculated: C, 65.35; H, 7.78; N, 6.10: Found: C, 65.45; H, 7.62; N, 6.17.Example 9 3,4-diamino-1- (4-benzyloxybenzyl) pyridinium bromide Production of (9-7)Stage A : Production of 4-benzyloxybenzyl bromide (9-2) Following the procedure of Example 7 for 4-benzyloxybenzyl in ether (250 ml) alcohol9-1(21.4 g, 0.10 mol) in a cold suspension of phosphorus tribromide (1 (0.8 g, 40 mmol). 27.2 g of a white solid was recovered and (200 ml). Pure bromide9-2was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three5.) δ 4.5 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6. 94 (2H, d), 7.26-7.45 (7H, m).Stage B : 3,4-diamino-1- (4-benzyloxybenzyl) -pyridinium bromide Production of C (9-4) In the procedure of the first embodiment9-2(1.38 g, 5.0 mmol) in acetonitrile ( 3,4-diaminopyridine (50 ml)9-3) (0.573 g, 5.25) Mmol).9-4Was collected as a white solid. Acetonitrile And recrystallized. Melting point: 240-241 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 5.1 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.74 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.2 4-7.46 (9H, m), 7.61 (1H, s), 7.96 (1H, d). C₁₉H₂₀N_ThreeO + Br-: (0.25 Et_TwoO) Analysis: Calculated: C, 59.09; H, 5.22; N, 10.88: Found: C, 59.33; H, 5.60: N, 10.38. The compounds shown in the table below are representative compounds of the present invention. Ki of the indicated compound The range of values is represented by the following symbols. + <0.1 μM ++> 0.1 μM and <1.0 μM +++> 1.0 μM The following compounds can be prepared using the general procedures outlined in Reaction Scheme II. You.Example 10 Production of N-4- (4-benzyloxybenzyl) aminopyridine (10-3)Stage A : Method 1: 4- (4-benzyloxyphenyl) carboxamide-pyridine (10-2) Manufacture In DMF (40 ml) (1.1 g, 4.8 mmol) and 1-hydroxybenzotria Zole (HOBT) (1.0 g, 7.4 mmol) and 1-ethyl-3- (3-di Methylaminopropyl) carbodiimide.HCl (EDC) (1.4 g, 7.3) Mmol) and Et_ThreeN (1 ml, 7.6 mmol)_Two4-amino below Treated with pyridine (4-AP) (0.54 g, 5.0 mmol). Overnight at room temperature After stirring, the reaction was quenched with saturated NaHCO_ThreeAnd extracted with EtOAc (3 ×). Yes H_TwoWashed with O and brine, dried, filtered and concentrated to dryness. Residue When you train with Kisane10-2was gotten. Melting point: 126-7 [deg.] C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 5.15 (2H, s), 7.04 (2H, d), 7 . 4 (5H, m), 7.6 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.12 (1 H, exch bs), 8.42 (2H, d).Method 2 : CH_TwoCl_TwoTo a suspension of 10-1 (5.0 g, 22 mmol) in (75 ml)._Two Add oxalyl chloride (3.3 g, 26 mmol) with 4 drops of DMF below Added. After 1 hour, the solution was concentrated to dryness and CHCl_ThreeWas washed once. CH residue Cl_Three(60 re-dissolved in CHCl_Three4-AP (6.2 g, 66 ml) in (100 ml) Lmol). After 1 hour at room temperature, the solution was_TwoCO_ThreePoured into separated. The aqueous phase was further extracted with EtOAc (3x). Collect and dry the extracts, Filter and concentrate to dryness. The residue is chromatographed on a Still column (80 mm). The product is treated with 10% CH_ThreeOH-CHCl_ThreeEluted with10-2But Obtained. Production of 10-3: In THF (40 ml)10-2(3.5 g, 1.5 mmol) in N_Two 1. Under THF (17 ml, 17 mmol). Processed by dropping OM LAH I understood. After the addition, the solution was heated to 60 ° C. After 18 hours, the solution was washed with saturated Na_TwoSO_Four Until a white suspension was obtained. The mixture was filtered and the pad was washed with EtOAc ( 200 ml). Organic extract is saturated Na_TwoCO_ThreeWash, dry and filter And concentrate to dryness10-3Get Was done. Analytical sample was EtOH-Et_TwoCrystallized from O as HCl salt. Melting point: 224-6 [deg.] C.¹ H NMR (d₆-DMSO) δ 4.45 (2H, s), 5.1 (2H, s), 6.95 (4H, d and m), 7.4 (7H, m), 8.2 (2H, d) , 9.2 (1H, exch bs). C₁₉H₁₈N_TwoO ・ HCl ・ 0.25H_TwoAnalysis of O: Calculated: C, 68.87; H, 5.93; N, 8.46: Found: C, 68.49; H, 5.80; N, 8.25.Example 11 N-4- (1,1-diphenylmethoxy) benzylaminopyridine (11-1) Manufacturing of Prepare the desired compound using the procedure described in Example 10 using Step 1 Method 1 and Step B did. Melting point: 220-1 ° C (EtOH · Et_TwoO).¹ H NMR (d₆-DMSO) δ 3.4 (1H, exch bs), 4.4 (2 H, s), 6.5 (1H, s), 6.9 (2h, dd), 7.05 (2H, d) , 7.6 (8H, m), 7.5 (4H, d), 8.15 (2H, dd), 9.1 (1H, excht). C_{twenty five}H_{twenty two}N_TwoO ・ HCl ・ 3 / 4H_TwoAnalysis of O: Calculated: C, 72.10; H, 5.93; N, 6.75: Found: C, 72.35; H, 5.71; N, 6.97.Example 12 Production of N-4- (cyclohexylmethoxy) benzylaminopyridine (12-1) Construction Example 10 using Method 1 of Step A and Step B10-3In the procedure described for The desired compound was prepared. Melting point: 273-4 [deg.] C (EtOH).¹ H NMR (d₆-DMSO) δ 1.1 (5H, m), 1.7 (6H, m), 3 . 75 (2H, s), 4.45 (2H, s), 6.9 (4H, bd), 7.28 (2H, bd), 8.15 (2H, bd), 9.25 (1H, exch bs) . C₁₉H_{twenty four}N_TwoAnalysis of O.HCl: Calculated: C, 68.55; H, 7.57; N, 8.42: Found: C, 68.35; H, 7.53; N, 8.33.Example 13 4- [4- (2-methyl-1-phenylpropoxy) benzylamino] pyridine Production of (13-2)Stage A : Production of 1-phenyl-2-methyl-1-propanol (13-2) Isobutyrophenone13-1(29.6 g, 0.20 mmol) in ethanol (300 ml) and dissolve in N_TwoBelow, sodium borohydride (7.57 g, 0.2 (0 mmol) at room temperature for 4 hours. Remove the ethanol under vacuum and leave The residue was taken in ethyl acetate (200 ml) and water (100 ml). Ethyl acetate extraction Wash, dry, filter and concentrate to dryness to give alcohol.13-2was gotten .¹ H NMR (CDCl_Three): Δ 0.82 (3H, d), 1.0 (3H, d), 1 . 83 (1H, s), 2.0 (1H, m), 4.4 (1H, d), 7.26 (5 H, m).Stage B : Ethyl 4- (2-methyl-1-phenyl-propoxy) benzoate (13-5) Manufacture Sodium hydride (60% in mineral oil) (200 mg, 5 mmol) was added under nitrogen Washed with hexane and suspended in anhydrous ether (30 ml). Add stirring suspension In tel (10ml)13-2(7.5 g, 50 mmol) was added and the mixture was Stirred at room temperature for 1/2 hour. After cooling to −5 ° C., trichloroacetonitrile (7. (58 g, 52.5 mmol). 1/2 hour at 0 ° C and 1 hour at room temperature Stirring was continued. Remove ether under vacuum and remove residual oil13-3The cyclohexane (20 ml) and methylene chloride (10 ml). Add 4-h Ethyl droxybenzoate (13-4) (8.3 g, 50 mmol) and methylene Chloride (25 ml), trifluoromethanesulfonic acid (0.2 ml) were added sequentially. The mixture was stirred at room temperature overnight, filtered and concentrated to an oil. Was done. By silica gel chromatography13-5was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 0.91 (3H, d), 1.05 (3H, d), 1 . 32 (3H, t), 2.15 (1H, m), 4.3 (2H, q), 4.88 ( 1H, d), 6.83 (2H, d), 7.2-7.4 (5H, m), 8.7 (2 H, d).Stage C : Production of 4- (2-methyl-1-phenylpropoxy) benzoic acid (13-6) 13-5(8.89 g, 29.8 mmol) in 2N potassium hydroxide (100 m l) and ethanol (50 ml) were added. The mixture was stirred at 100 C overnight. Remove ethanol under vacuum and cool the aqueous solution on ice And acidified with 6N HCl (35 ml, 0.21 mol). The acid is converted to ethyl acetate ( 50 ml), the extract is washed with water, dried, filtered and concentrated under vacuum, Solidifying oil13-6was gotten. The white solid melted at 125-129 ° C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 0.91 (3H, d), 1.05 (3H, d), 2 . 15 (1H, m), 4.9 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.2-7 . 35 (5H, m), 7.91 (2H, d).Stage D : 4- (2-methyl-1-phenylpropoxy) benzoyl chloride (13-7) Manufacturing of 13-6(0.541 g, 2.0 mmol) in methylene chloride The mixture was stirred at room temperature in a solution of oxalyl chloride (0.381 g, 3.0 ml). Mmol). After 3 hours at room temperature, concentrate the solution under vacuum to a pale yellow liquid13-7 was gotten. The acid chloride was used without purification.Stage E : 4- (2-methyl-1-phenylpropoxy) -N- (4-pyridyl) benzure Production of Mid (13-9) In tetrahydrofuran (10 ml)13-8(0.188g, 2.0mm ) And triethylamine (0.233 g, 2.0 mmol) with ice-cooled stirring To13-7(0.54 g, 2.0 mmol) was added over 5-10 minutes. Added. The reaction was stirred overnight at room temperature. The THF is then removed under vacuum, The residue was taken in ethyl acetate (50ml) and water (25ml). The ethyl acetate extract was separated, washed with water, dried and concentrated under vacuum to give an oil.13-9 was gotten.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 0.84 (3H, d), 1.02 (3H, d) , 2.12 (1H, m), 5.2 (1H, d), 7.0 (2H, d), 7.2- 7.4 (5H, m), 7.72 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.42 (2H, d), 10.33 (1H, s).Stage F : 4- [4- (2-methyl-1-phenylpropoxy) -benzylamino] pyridi (13-10) Lithium aluminum hydride in ether (5 ml) under nitrogen (0.152 g, 4.0 mmol) in tetrahydrofuran (5. ml)13-9(0.71 g, 2.0 mmol) was added over 5 minutes. Added. Stir the mixture at room temperature overnight, then add water and sodium hydroxide Was decomposed. Ethyl acetate (25 ml) was added and the mixture was filtered. The filtrate was dried, filtered and concentrated under vacuum to give 620 mg of a colorless oil. This was subjected to silica gel chromatography.13-10Was obtained as oil . The hydrochloride melted at 186-188 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) δ 0.5 (3H, d), 0.99 (3H, d), 1.16 (1H, t), 4.15 (2H, d), 4.99 (1H, d), 6.4 7 (2H, d), 6.82 (2H, d), 7.05 (1H, t), 7.12 (2 H, d), 7.2-7.25 (1H, m), 7.25-7.36 (4H, m), 7.96 (2H, d). C_{twenty two}H_{twenty four}N_TwoO ・ HCl ・ 0.2H_TwoAnalysis of O: Calculated value: C.I. 70.93; H, 6.87; N, 7.52: Found: C, 70.99; H, 6.79; N, 7.62.Example 14 4- [4- (2,2-diphenylethoxy) benzylamino] pyridine (14- 7) ManufacturingStage A : Production of ethyl 4- (2,2-diphenylethoxy) benzoate (14-3) To 2,2-diphenylethanol (14-1) (5.95 g, 30 mmol) , Ethyl 4-hydroxybenzoate (14-2) (5.40 g, 30 mmol) Triphenylphosphine (8.66 g, 33 mmol) and tetrahydrofuran ( 125 ml) Was added. The mixture was cooled on ice and diethyl azodicarboxylate (5.75 g, 3 3 mmol) was added. The reaction mixture is stirred at room temperature under nitrogen overnight and the volatile components Was removed under vacuum. The oil-solid residue was washed with ethyl acetate (100 ml) and water (50 m l). Workup of the ethyl acetate portion provided a crude solid. Product14-3Was purified by silica gel chromatography.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 1.37 (3H, t), 4.33 (2H, q), 4 . 52 (3H, s), 6.9 (2H, d), 7.4-7.66 (10H, m), 7.96 (2H, d).Stage B : Production of 4- (2,2-diphenylethoxy) benzoic acid (14-4) In a 10% aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) and ethanol (5 ml)1 4-3 (346 mg, 1.0 mmol) was stirred at 100 ° C. overnight. Profit The solution was cooled and acidified with excess HCl. In ethyl acetate (15 ml) The extracted gum was separated, washed with water, dried, filtered, and concentrated in vacuo. acid14-1Was a pale yellow solid. Melting point: 140-146 ° C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 4.55 (3H, s), 6.94 (2H, d), 7 . 21-7.37 (10H, m), 8.04 (2H, d).Stage C : 4- (2,2-diphenylethoxy) -N- (4-pyridyl) benzamide (1 4-6) Production In DMF (5 ml) under nitrogen14-4(125 mg, 0.393 mmol) And 4-aminopyridine (14-5) (56 mg, 0.59 mmol) and 1-hydr Roxybenzotriazole hydrate (80 mg, 0.59 mmol) and triethyl Amine (60 mg, 0.59 mmol) was added to 1-ethyl-3- (3-dimethyl Amino-propyl) carbodiimide hydrochloride (113 mg, 0.59 mmol) Was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and the DMF was removed under high vacuum. Vinegar residual oil Ethyl acetate (15 ml), washed with water and saturated sodium chloride, dried and filtered. Spent and concentrated, amber gum14-6was gotten.Stage D : 4- [4- (2,2-diphenylethoxy) benzylamino] pyridine (14- 7) Manufacturing Under nitrogen, in tetrahydrofuran (1 ml) and ether (3 ml)14-6 (0.144 g, 0.365 mmol) in a solution of lithium aluminum hydride (30 mg, 0.79 mmol) was added. The mixture is stirred at room temperature overnight, then With water and sodium hydroxide. The mixture is filtered and concentrated under vacuum, Colorless oil14-7Was obtained, which was purified by silica gel chromatography. , Converted to the HCl salt. Melting point: 213-214C.¹ H NMR (D₆-DMSO) [delta] 3.36 (1H, s), 4.36-4.58 ( 6H, d, m), 6.84-7.0 (3H, d, bm), 7.16-7.4 (11H, m), 8.06-8.25 (2H, d), 9.08-9.24 (1H, bs). C_{twenty two}H_{twenty four}N_TwoAnalysis of O.HCl: Calculated: C, 74.48; H, 6.10; N, 6.74: Found: C, 74.89; H, 6.04; N, 6.72.Example 15 4- [4- (2-cyclohexylethoxy) benzylamino] pyridine (15- 8) ManufacturingStage A : Production of ethyl 4- (2-cyclohexylethoxy) benzoate (15-3) 2-cyclohexylethanol15-1(3.2 g, 25 mmol) and 4-h Ethyl droxybenzoate15-2(4.15 g, 25 mmol) with Example 14 The reaction was performed according to the following procedure. Product15-3Was obtained as a waxy solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 1.04 (2H, m), 1.08-1.3 (3H, m), 1.39 (3H, t), 1.42-1.58 (1H, m), 1.62-1 . 81 (7H, m), 4.04 (2H, t), 4.35 (2H, q), 6.9 ( 2H, d), 7.98 (2H, d).Stage B : Production of 4- (2-cyclohexylethoxy) benzoic acid (15-4) In the procedure of Example 1415-3(1.13 g, 3.1 mmol) And acid15-4Was obtained as a white solid. Melting point: 129-132 [deg.] C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 0.9-1.07 (2H, m), 1.08-1.3. 6 (3H, m), 1.43-1.6 (1H, m), 1.6-1.82 (7H, m ), 4.06 (2H, t), 6.92 (2H, d), 8.03 (2H, d).Stage C : Production of 4- (2-cyclohexylethoxy) benzoyl chloride (15-5) By the procedure described in Example 1315-4(0.497 g, 2 mmol) Was manufactured. The crude product was obtained in quantitative yield as an oil. This after that Used without purification.Stage D : 4- (2-cyclohexylethoxy) -N- (4-pyridyl) -benzamide ( 15-7) Production This amide is15-5(0.53 g, 2 mmol) and 4-aminopyridine (15-6 ) (0.188 g, 2 mmol) by the procedure described in Example 13. did. The resulting solid15-7Melted at 123-125 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 0.88-1.03 (2H, m), 1.05- 1.3 (3H, m), 1.4-1.56 (1H, m), 1.56-1.8 (7H , M), 4.1 (2H, t), 7.08 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.45 (2H, d), 10.42 (1H, s).Stage E : 4- [4- (2-cyclohexylethoxy) -benzylamino] pyridine (15 -8) Manufacturing In the procedure of the thirteenth embodiment15-7(0.52 g, 1.6 mmol) Product15-8Was obtained as a white solid having a melting point of 115-120 ° C. The resulting salt The acid salt had a melting point of 227-228 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 0.81-1.0 (3H, m), 1.02-1 . 3 (3H, m), 1.37-1.52 (1H, m), 1.53-1.78 (7 H, m), 3.95 (2H, t), 4.43 (2H, d), 6.91 (2H, d) ), 6.82-7.04 (2H, m), 7.28 (2H, d), 8.15 (2H , D), 9.25 (1H, t). C₂₀H₂₆N_TwoAnalysis of O.HCl: Calculated: C, 69.24; H, 7.58; N, 8.08: Found: C, 69.16; H, 7.80; N, 8.08.Example 16 4- [4- (dicyclohexylmethoxy) -benzylamino] pyridine (16- 8) ManufacturingStage A : Production of ethyl 4- (dicyclohexylmethoxy) benzoate (16-3) In the procedure of Example 14, dicyclohexylmethanol (16-1) (6.97 g, 35.5 mmol) and ethyl 4-hydroxybenzoate (16-2) (5.9 g, 35.5 mmol) React and product16-3Was isolated as a colorless oil.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 0.98-1.3 (11H, m), 1.35 (3H , T), 1.52-1.86 (11H, m), 4.02 (1H, t), 4.33. (2H, q), 6.91 (2H, d), 7.94 (2H, d).Stage B : Production of 4- (dicyclohexylmethoxy) benzoic acid (16-4) In the procedure of Example 1416-3(7.9 g, 23 mmol) Unpurified acid16-4Was manufactured.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 0.98-1.32 (11H, m), 1.54-1 . 84 (11H, m), 4.05 (1H, t), 6.92 (2H, d), 8.0 (2H, d).Stage C : Production of 4- (dicyclohexylmethoxy) benzyl chloride (16-5) In the procedure of the thirteenth embodiment16-4(1.54 g, 5 mmol) to produce the acid chloride And the product16-5Was obtained as a pale yellow oil. Used without purification .Stage D : 4- (4-dicyclohexylmethoxy) -N- (4-pyridyl) benzamide ( 16-7) Production 4-aminopyridine according to the procedure of Example 1316-6(0.47 g, 5 mmol) To 4- (dicyclohexylmethoxy) benzyl chloride16-5(5 mmol) Acylation with amide16-7Was obtained as a white solid.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 0.97-1.3 (11H, m), 1.53- 1.76 (11H, m), 4.25 (1H, t), 7.1 (2H, d), 7.7 6 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.43 (2H, d), 10.38 ( 1H, s).Stage E : 4- [4- (dicyclohexylmethoxy) -benzyl-amino] pyridine (16 -8) Manufacturing In the procedure of Example 1416-7(1.28 g, 3.3 mmol) with aluminum hydride When reduced with lithium lithium, the product16-8Was obtained as a colorless oil. Hydrochloride Melted at 213-215 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 0.93-1.28 (11H, m), 1.5- 1.77 (11H, m), 4.04 (1H, t), 4.41 (2H, d), 6. 95 (4H, d), 7.22 (2H, d), 8.16 (2H, bd), 9.15 (1H, t). C_{twenty five}H₃₄N_TwoAnalysis of O.HCl: Calculated: C, 72.35; H, 8.50; N, 6.75: Found: C, 72.63; H, 8.47; N, 6.76.Example 17 4- [4- (1,3-diphenyl-2-propoxy) benzylamino] pyridine Production of (17-9)Stage A : Production of 1,3-diphenyl-2-propanol (17-2) In the procedure of Example 13, 1,3-diphenylacetone17-1(21.0 g, 0. 10 mol) was reduced in quantitative yield. alcohol17-2Was a colorless oil.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 1.64 (1H, d), 2.71-2.91 (4H , Dd), 4.07 (1H, m), 7.18-7.37 (10H, m).Stage B : Preparation of ethyl 4- (1,3-diphenyl-2-propoxy) benzoate (17-4) Construction In the procedure of Example 1417-2(5.3 g, 0.025 mol) and 4-hydroxy Ethyl benzoate17-2(6.56 g, 0.025 mol) Adult17-4Was obtained as a colorless oil.Stage C : Production of 4- (1,3-diphenyl-2-propoxy) benzoic acid (17-5) In the procedure of Example 1417-4(7.47 g, 21 mmol) ,acid17-5Was obtained as a viscous oil (4.28 g).¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 2.91-3.08 (4H, m), 4.77 (1H , M), 6.84 (2H, d), 7.16-7.33 (10H, m), 7.96. (2H, d).Stage D : 4- (1,3-diphenyl-2-propoxy) benzoyl chloride (17-6) Manufacturing of In the procedure of the thirteenth embodiment17-5(1.66 g, 5 mol)17-6Strange Was replaced. The viscous oil was used without further purification.Stage E : 4- (1,3-diphenyl-2-propoxy) -N- (4-pyridyl) benzure Production of Mid (17-8) 4-aminopyridine using the conditions of Example 1317-7(0.471g, 5mi Remol)17-6(1.75 g, 5 mmol) was acylated. Amide17- 8 Was obtained as a foamy solid.Stage F : 4- [4- (1,3-diphenyl-2-propoxy) -benzyl-amino] pyri Production of gin (17-9) In the procedure of Example 1417-8(1.36 g, 3.3 mmol) with aluminum hydride Reduction with lithium lithium gives a quantitative yield of the product17-9Is obtained as a viscous oil Was. The hydrochloride melted at 151-154 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 2.88 (4H, d), 4.41 (2H, d) , 4.73 (1H, m), 6.9 (2H, d), 6.83-7.0 (2H, m) , 7.16-7.82 (12H, m), 8.15 (2H, bd), 9.15 (1 H, t). C₂₇H₂₆N_TwoO ・ HCl ・ 0.4H_TwoAnalysis of O Calculated: C, 74.00; H, 6.40; N, 6.39: Found: C, 73.94; H, 6.28; N, 6.30.Example 18 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzyloxy) benzyl-amino] pi Production of lysine (18-7)Stage A : Ethyl 4- (3,4-methylenedioxybenzyloxy) benzoate (18-3) Manufacturing of 3,4-methylenedioxybenzyl alcohol18-1(6.2 g, 40.0 Mmol) and ethyl 4-hydroxybenzoate18-2(6.65g, 40.0mi Was reacted in the same manner as in Example 14. Desired ester18-3Is white solid Obtained as a body.Stage B : Ethyl 4- (3,4-methylenedioxybenzyloxy) benzoate (18-4) Manufacturing of In dimethoxyethane (60 ml) and water (30 ml)18-3(2.5g, 8.3 mmol) with lithium hydroxide (0.8 g, 33.4 mmol) at room temperature. Hydrolyzed at night. Then water (50 ml) was added and the solution was acidified with 6N HCl. Was. The precipitated white solid is filtered and the crude acid obtained in quantitative yield is Recrystallized from lido-ethyl acetate. Pure product18-4Is 192-194 ° C Melted.¹ H NMR (d₆-DMSO) δ 5.06 (2H, s), 6.02 (2H, s) , 6.9-6.99 (2H, m), 7.02-7.12 (3H, m), 7.9 ( 2H, d).Stage C : 4- (3,4-methylenedioxybenzyloxy) -N- (4-pyridyl) ben Production of Zuamide (18-6) 18-4(0.545 g, 2 mmol) in 4-aminopyridine18-5(0 . 235 g, 2.5 mmol) and 1-hydroxy-benzotriazole hydrate ( 0.338 g, 2.5 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethyl-aminopropyl) (Ropyl) carbodiimide (0.479 g, 2.5 mmol) and anhydrous DMF (5 m l) and then triethylamine (0.35 ml, 2.5 mmol) Was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. Next, DMF was removed under high vacuum. Silica gel chromatography of the residual oil gives a white solid18-6was gotten.Stage D : 4- [4- (3,4-methylenedioxybenzyloxy) benzylamino] pyri Production of gin (18-7) In the procedure of the tenth embodiment18-6(0.32 g, 0.9 mmol) to aluminum hydride Reduction with lithium lithium (0.30 g, 8 mmol). Product18-7But with oil Was obtained. The hydrochloride melted at 190-193 ° C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 4.45 (2H, d), 4.99 (2H, s) , 6.02 (2H, s), 6.83-7.06 (7 H, m), 7.3 (2H, d), 8.16 (2H, bd), 9.2 (1H, t) . C₂₀H₁₈N_TwoO_Three・ HCl ・ 0.2H_TwoAnalysis of O Calculated: C, 64.15; H, 5.22; N, 7.48: Found: C, 63.82; H, 5.16; N, 7.51. The compounds shown in the table below are representative compounds of the present invention. Related to the indicated compound The range of Ki values is represented by the following symbols. + <0.1 μM ++> 0.1 μM and <1.0 μM +++> 1.0 μM Example 19 4 '-(4-cyclohexylmethyloxy-2-benzylphenylmethyl) -a Production of minopyridine (19-3) Stage A: Production of 4-cyclohexylmethyloxy-2-benzyl-benzoic acid (19-2) 4-cyclohexylmethyloxybenzoate in tetrahydrofuran (10 ml) acid(19-1) (1.00 g, 4.27 mmol, 1 eq.) In drofuran (10ml) Sec-butyllithium (1.3M, 8.21 ml, 10.7 mmol, 2. 50 equivalents) and N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (1.61 m , 10.7 mmol, 2.50 equiv.) at -100 ° C (ethanol-N_Two (1)). The resulting orange suspension was stirred at -100 ° C for 1 hour. Then warmed to -78 ° C and maintained at this temperature for 15 minutes. Cool the cold reaction mixture. Add benzyl bromide (2.00 ml, 16.8 mmol, 3.93 eq) It turned into a bright yellow. The suspension was stirred at -78 ° C for 35 minutes and then water (1 50 ml). Acidifying the aqueous mixture with a 1N aqueous solution of hydrochloric acid to a pH of about 2, Extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml). Collect the organic layers and use magnesium sulfate Dried and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (in ethyl acetate). (40% hexane to 100% ethyl acetate). Rubonic acid19-2Was obtained as a white solid. 19-2And 4-aminopyridine, followed by the procedure described in Example 14. Reduction of the amide product with19-3was gotten.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three), Δ: 8.12 (br d, 2H, J = 6.4 Hz, PyH), 7.26 (m, 2 H, PhH), 7.20 (m, 1H, PhH), 7.20 (d, 1H, J = 8. 4 Hz, ArH), 7.09 (br d, 1H, J = 7.1 Hz, PhH), 6 . 80 (d, 1H, J = 2.8 Hz, ArH), 6.75 (dd, 1H, J = 8 . 4,2.6 Hz, ArH), 6.26 (br d, 2H, J = 6.4 Hz, P yH), 4.12 (m, 3H, CH_TwoNH and NH), 4.00 (s, 2 H, ArCH_TwoPh), 3.73 (d, 2H, J = 6.4 Hz, OCH_TwoCy), 1.86 (br d, 2H, J = 12.8 Hz, CyH), 1.81-1.65 (M, 4H, CyH), 1.37-1.13 (m, 3H, CyH), 1.05 ( qd, 2H, J = 12.1, 2.9 Hz, CyH): melting point: 114-116 ° C.Example 20 4- (4-cyclohexylmethyloxy-2-benzyloxybenzyl) amino -Production of pyridine (20-6) Stage A: Methyl (4-cyclohexylmethyloxy-2-hydroxy) benzoate (20- 2) Manufacturing 2,4-Ditobilo in N, N-dimethylformamide (100 ml) at 23 ° C Methyl xy-benzoate (20-1) (5.0 g, 29.7 mmol, 1 equivalent) To a suspension with cesium carbonate (33.9 g, 104.1 mmol, 3.5 eq) Cyclohexylmethyl bromide (4.56 ml, 32.67 mmol, 1.1 equivalent) Amount) was added. The reaction mixture was heated to 70 ° C. and stirred at this temperature for 5 hours. Dissolution The liquid was cooled to 23 ° C. and concentrated. Dilute the residue with ethyl acetate and saturate the resulting solution. Washed with aqueous ammonium chloride solution (2 × 25 ml). Collect the aqueous layer and use hexane Further extraction with 50% ethyl acetate in (2 × 100 ml). Collect the organic layer and add sulfuric acid Dried over magnesium and concentrated. The residue Purify by lash column chromatography (3% ethyl acetate in hexane) When,20-2was gotten. TLC (30% EtOAc-hexane), Rf. = 0 . 35 (UV) TLC (5% EtOAc-hexane), Rf. = 0.51 (UV );¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three), Δ: 10.94 (s, 1H, OH) , 7.71 (d, 1H, J = 9.52 Hz, ArH [ortho to CO]_Two CH_Three]), 6.41 (m, 2H, ArH [meta to CO]_TwoCH_Three]), 3.90 (s, 3H, CO_TwoCH_Three), 3.76 (d, 2H, J = 6.04 Hz, OCH_TwoCy), 1.77 (m, 6H, CyH), 1.26 (m, 3H, CyH) , 1.05 (m, 2H, CyH).Stage B : Methyl (4-cyclohexylmethyloxy-2-benzyloxy) benzoate (2 Production of 0-3) In N, N-dimethylformamide (15 ml) at 23 ° C.20-2(400m g, 1.51 mmol, 1 equivalent) and cesium carbonate (1.72 g, 5.30 mmol) Benzyl bromide (0.216 ml, 1.81 mi). Lmol, 1.2 eq.). The reaction mixture is heated to 70 ° C., Time was maintained. The solution was cooled to 23 ° C. and concentrated. The residue was treated with ethyl acetate (60 ml ) And wash the resulting solution with saturated aqueous ammonium chloride (2 × 30 ml) Was cleaned. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated to give the product20-3But pale Obtained as a yellow oil. This was used without further purification.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three), Δ: 7.87 (d, 1H, J = 8. 61 Hz, ArH [ortho to CO_TwoCH_Three]), 7.53 (d, 2H, J = 7.32 Hz, PhH), 7.39 (d, 2H, J = 6.95 Hz, PhH) ), 7.32 (m, 1H, PhH), 6.53 (s, 1H, ArH [meta to CO_TwoCH_Three]), 6.51 (d, 1H, J = 8.79 Hz, ArH [me ta to CO_TwoCH_Three]), 5.17 (s, 2H, CH_TwoPh), 3.87 ( s, 3H, CO_TwoCH_Three), 3.77 (d, 2H, J = 6.22 Hz, CH_TwoCy ), 1.85 (d, 2H, J = 13.36 Hz, CyH), 1.76 (m, 4H, CyH), 1.2 7 (m, 2H, CyH), 1.05 (m, 2H, CyH); TLC (10% Et OAc-hexane), Rf: 0.14 (UV).Stage C : (4-cyclohexylmethyloxy-2-benzyloxy) benzoic acid (20-4 )Manufacturing of In 1,4-dioxane (7 ml)20-3(1.51 mmol, 1 equivalent) To the solution was added sodium hydroxide (302 mg, 7.55 mmol, 5) in water (3 ml). (Equivalent). The reaction mixture was heated under reflux for 16 hours. Solution 23 C. and then diluted with ethyl acetate (60 ml). Organic layer is 10% sulfuric acid aqueous solution Wash with aqueous potassium hydrogen solution (2 × 30 ml) and add magnesium sulfate Dried with um and concentrated20-4Was obtained as a white solid. This after that Used without purification.¹ 1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD), δ: 7.85 (d, 1H, J == 8 . 79 Hz, ArH [ortho to CO_TwoH]), 7.51 (d, 2H, J == 7.51 Hz, PhH), 7.35 (m, 3H, PhH), 6.65 (d , 1H, J == 2.01 Hz, ArH [meta to CO_TwoH]), 6.5. 7 (dd, 1H, J == 8.79, 2.20 Hz, ArH [meta to C] O_TwoH]), 5.25 (s, 2H, CH_TwoPh), 3.80 (d, 2H, J == 6) . 22Hz, CH_TwoCy), 1.85 (d, 2H, J == 14.10 Hz, Cy) H), 1.76 (m, 4H, CyH), 1.29 (m, 3H, CyH), 1.1 0 (m, 2H, CyH).Stage D : N-4-pyridyl- (4-cyclohexylmethyloxy-2-benzyloxy) Production of benzamide (20-5) In dichloromethane (6 ml) at 23 ° C.20-4(509mg, 1.49mm Oxalyl chloride (0.391 ml, 4.49 mm). Mol, 3 equivalents). After the end of gas generation (about 5 minutes of oxalyl chloride addition) Minutes later), the volatiles were removed under vacuum. Dissolve the residue in dichloromethane (11 ml) The resulting solution was cannulated with dichloromethane at 23 ° C. (10 ml). 4-Aminopyridine (704 mg, 7.47 mmol, 5 eq.) Into a suspension with ureamine (1.67 ml, 11.96 mmol, 8 eq) . The reaction mixture was stirred at 23 ° C. for 2 hours and concentrated under vacuum. Flash residue Purification by column chromatography (15% hexane in ethyl acetate) yields object20-5Was obtained as a white solid.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three), Δ: 9.99 (s, 1H, NH), 8.34 (d, 2H, J == 4.95 Hz, PyH), 8.24 (D, 1H, J = 8.79 Hz, ArH [meta to OCH_TwoCy]) , 7.55 (d, 2H, J == 7.69 Hz, PhH), 7.52 (m, 3H, PhH), 7.06 (dd, 2H, J == 4.95, 1.28 Hz, PyH), 6.68 (d, 1H, J = 8.79 Hz, ArH [ortho to OCH]_Two Cy]), 6.65 (s, 1H, ArH [ortho to OCH]_TwoCy]) , 5.19 (s, 2H, CH_TwoPh), 3.85 (d, 2H, J == 6.23H z, CH_TwoCy), 1.89 (d, 2H, J == 12.64 Hz, CyH), 1 . 77 (m, 4H, CyH), 1.29 (m, 2H, CyH), 1.09 (m, 2H, CyH); TLC (100% EtOAc), RF. = 0.38 (UV).Stage E : 4- (4-cyclohexylmethyloxy-2-benzyloxybenzyl) amino Production of pyridine (20-6) In tetrahydrofuran (3 ml) at 0 ° C20-5(430mg, 1.03mi Limol, 1 equivalent) in a solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (1.0 M, 4.12 ml, 4.12 mmol, 4 eq) was added. Anti The reaction mixture was heated to 50 ° C. and maintained at this temperature for 2 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. Water (0.155 ml), 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.155 ml), water (0.467 ml) is added successively to obtain an excess of aluminum hydride lithium. The reaction of um was stopped. The resulting aluminum salt was removed by filtration. Filtration Concentrate the solution and concentrate the residue by flash column chromatography (saturated with ammonia). 0.5% methanol in chloroform).20-6Is white Obtained as a solid (melting point: 131-132 ° C., 330 mg, 80%).¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three), Δ: 8.16 (dd, 2H, J == 4.77, 1.47 Hz, PyH), 7.37 (m, 5H, PhH), 7.15 (D, 1H, J = 8.24 Hz, ArH [meta to OCH_TwoCy]) , 6.57 (d, 1H, J == 2.02 Hz, ArH [ortho to OC] H_TwoCy]), 6.46 (dd, 1H, J == 8.24, 2.19 Hz, arH [Ortho to OCH_TwoCy]), 6.43 (dd, 2H, J == 4.7). 7, 1.46 Hz, PyH), 5.09 (s, 2H, CH)_TwoPh), 4.50 ( br s, 1H, NH), 4.32 (d, 2H, J == 5.86 Hz, CH_TwoN H), 3.73 (d, 2H, J == 6.41 Hz, CH_TwoCy), 1.86 (d , 2H, J == 12.27 Hz, CyH), 1.75 (m, 4H, CyH), 1 . 27 (m, 3H, CyH), 1.04 (m, 2H, CyH); TLC (NH3 0.5% CH saturated with_ThreeOH-CHCl_Three), Rf. = 0.19 (UV).Example 21 4-{[3-amino-4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyla Production of mino pyridine dihydrochloride (21-6)Stage A : Ethyl 4- (cyclohexylmethyloxy) -3-nitrobenzoate (21-2) Manufacturing of Ethyl 4-hydroxy-3-nitrobenzoate in DMF (20 ml) under nitrogen (21-1) (2.11 g, 10.0 mmol) and cesium carbonate (6.52 g, 20.0 mmol) and sodium iodide (0.15 g, 1.0 mmol) To the compound was added cyclohexylmethyl bromide (1.67 ml, 12.0 mmol). Was added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 48 hours. Get The resulting mixture was evaporated under reduced pressure. Add water (100ml) to the residue and mix with aqueous The material was extracted with methylene chloride (2 × 200 ml). Organic fraction saturated sodium carbonate Wash with 100 ml of a solution of lithium and 100 ml of brine and dry (sulfuric acid). Sodium) and the solvent was evaporated under reduced pressure. Residue crystallized from ether / hexane Product21-2Was obtained as yellow crystals. Melting point: 79-80C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.49 (1H, d, J = 2 Hz), 8.19 (1 H, dd, J = 9.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9 Hz), 4.39 ( 2H, q, J = 7 Hz), 3.95 (2H, d, J = 6 Hz), 1.69-1. 89 (6H, m), 1.40 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06-1.38 ( 5H, m).Stage B : Production of 4- (cyclohexylmethyloxy) -3-nitrobenzoic acid (21-3) In THF (22.5 ml) cooled in an ice bath21-1(1.38 mg, 4.5 0 mmol), a 1N lithium hydride solution (22.5 ml) was added. . Warm the resulting solution to room temperature While stirring for 18 hours. The solution was partially evaporated under reduced pressure and the remaining aqueous solution was extracted with acetic acid. Washed with chill (20 ml). The aqueous layer was cooled in an ice bath, stirred rapidly, and concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added dropwise and a precipitate formed. The mixture was stirred for 1 hour and the precipitate was collected. When collected and dried under vacuum, the product21-3Was obtained as a white solid. Melting point: 200-202 ° C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.56 (1H, d, J = 2 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz), 3.98 ( 2H, d, J = 6 Hz), 1.70-1.90 (6H, m), 1.08-1.4 0 (5H, m).Stage C : N- (4-pyridyl) -4- (cyclohexylmethyloxy) -3-nitroben Production of Zuamide (21-4) In methylene chloride (3 ml) under nitrogen cooled in an ice bath21-3(0.30 7 g, 1.1 mmol) and DMF (1 drop) With oxalyl chloride (0.11) in methylene chloride (1 ml). (3 ml, 1.3 mmol) was added dropwise. While cooling the obtained solution in an ice bath, For 1 hour and then at room temperature for 1 hour and then evaporated under reduced pressure to give crude 4 -(Cyclohexylmethyloxy) -3-nitrobenzoyl chloride as oil Obtained. Crude 4- (cycline) in methylene chloride (2 ml) under nitrogen cooled in an ice bath. Rohexylmethyloxy) -3-nitrobenzoyl chloride in a mixture of 4-aminopyridine (0.282 g, 3.0 mmol) in dichloromethane (1 ml) ) Was added dropwise. The resulting solution is cooled in an ice bath for 1 hour, then at room temperature for 2 hours Stirred. Dilute the mixture with methylene chloride (10 ml) and add saturated sodium bicarbonate. Washed with a 5 ml solution of lithium. The aqueous layer is diluted with methylene chloride (2 × 10 ml) Extracted. The organic fractions are collected and washed with water (10 ml), brine (10 ml), Dry (sodium sulfate) and evaporate the solvent under reduced pressure. Residue is silica gel Purification by flash column chromatography, methanol: ethyl acetate (5:95 ), A solid was obtained. Recrystallization of the solid from ethyl acetate gives Adult21 -4 Was obtained as white crystals. Melting point: 197-198C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.57 (2H, d, J = 6 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.14 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 8H) z), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz) , 1.71-1.90 (6H, m), 1.08-1.38 (5H, m). C₁₉H_{twenty one}N_ThreeO_FourAnalysis Calculated: C, 64.21; H, 5.96; N, 11.82: Found: C, 64.18; H, 5.97; N, 11.70.Stage D : N- (4-pyridyl) -3-amino-4- (cyclohexyl-methyloxy) Production of Nsamide (21-5) In ethanol (50 ml)21-4(0.171 g, 0.48 mmol) 10% palladium on carbon (0.040 g) on a Parr hydrogenator under nitrogen and under hydrogen (50 psi) For 20 hours. The mixture is filtered through a filter aid and the filtrate is evaporated under reduced pressure And a solid was obtained. Dissolve the solid in hot ethyl acetate (50 ml) and treat with activated carbon The mixture was filtered with a filter aid. Evaporate the filtrate to 1/3 volume and cool did. The resulting precipitate is collected and dried under vacuum to give the product21-5Is white Obtained as a crystalline solid. Melting point: 193-194 [deg.] C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.52 (2H, d, J = 6 Hz), 7.89 (1 H, br s), 7.58 (2H, d, J = 6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 3.98 (2H, brs), 3.86 (2H, d, J = 6 Hz) ), 1.66-1.91 (6H, m), 1.08-1.38 (5H, m); C_TenH_{twenty three}N_ThreeO_Two・ Analysis of 0.10 ethyl acetate Calculated: C, 69.71; H, 7.18; N, 12.57: Found: C, 69.71; H, 7.17; N, 12.57.Stage E : 4-{[3-amino-4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyla Production of mino pyridine dihydrochloride (21-6) In a dry three-necked round bottom flask equipped with a condenser, a nitrogen inlet, and a diaphragm, In anhydrous THF (2 ml)21-5(0.059 g, 0.18 mmol) solution Was placed. This solution was added to a solution of 2.1 in THF (0.38 ml, 0.76 mmol). 0M borane-dimethyl sulfide complex was added dropwise via syringe. Got The mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and 6N hydrochloric acid (1 ml) ) Was added dropwise. The mixture was heated in a 60 ° C. oil bath for 5 minutes, cooled to room temperature, and saturated Poured into sodium solution (10 ml). The mixture is taken up in ethyl acetate (3 × 20 ml) Extracted. The organic fractions are collected, washed with brine (20 ml), dried (Na 2 SO 4) ) And the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel flash column chromatography. Purify by chromatography and elute with methanol: ethyl acetate (10:90) , A gummy solid was obtained. Solid (0.052g) in ethanol (1ml) After suspending, ethanol-based HCl (6 M, 0.065 ml, 0.39 mmol) was added. Stir the mixture and dilute with ether (10 ml) And the resulting precipitate is collected and dried under vacuum,21-6Is a white solid Obtained. Melting point: 173-175 [deg.] C.¹ 1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.26 (1H, t, J = 6 Hz), 8.7 −9.8 (2H, brs), 8.22 (1H, d, J = 7 Hz), 8.11 ( 1H, d, J = 7 Hz), 7.25 (1H, s), 7. 19 (1H, d, J = 8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7) . 2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, d, J = 6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 6 Hz), 3.3-4.1 (2H, b rs), 1.86 (2H, d, J = 12 Hz), 1.60-1.82 (4H, m), 1.11-1.32 (3H, m), 1.00-1.10 (2H, m); C₁₉H_{twenty five}N_ThreeO.2HCl.0.25H_TwoAnalysis of O Calculated: C, 58.68; H, 7.13; N, 10.81: Found: C, 58.64; H, 6.99; N, 10.72. Stage F: 4-{[3-ethylamino-4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] me Production of tylamino dipyridine dihydrochloride (21-7c)Stage 1 : N- (4-pyridyl) in methylene chloride (1 ml) under nitrogen cooled in an ice bath ) -3-Amino-4- (cyclohexyl-methyloxy) benzamide (21- 7a ) (0.065 g, 0.20 mmol) was added to acetic anhydride (0.040 g). ml, 0.42 mmol). While cooling the resulting mixture in an ice bath, Stirred for hours. The mixture was diluted with methylene chloride (4 ml) and 10% citric acid Solution (2 ml), water (2 ml), saturated sodium hydrogen carbonate solution (2 ml), water ( 2 ml) and brine (2 ml), dried over sodium sulfate and dried under vacuum Upon concentration, N- (4-pyridyl) -3-amino-4- (cyc Rohexylmethyloxy) benzamide (21-7b) (0.060 g, 82% ) Was obtained as a foam. dH (CDCl_Three) 8.84 (1H, d, J2 Hz), 8.52 (2H, d, J 6Hz), 8.46 (1H, br s), 7.81 (1H, br s), 7.7 6 (1H, dd, J9.2 Hz), 7.65 (2H, dd, J5.1 Hz), 6 . 96 (1H, d, J8 Hz), 3.91 (2H, d, J6 Hz), 2.24 ( 3H, s), 1.70-1.95 (6H, m), 1.07-1.42 (5H, m ).Stage 2 : 21-7b(0.055 g, 0.15 mmol) as starting material of21-6By substantially the same procedure as the manufacturing procedure of21-7cIs a white solid Obtained. Melting point: 137-145 [deg.] C. dH (DMSO-d₆7.) 9.16 (1H, bs), 8.22 (1H, m), 13 (1H, m), 6.95-7.15 (3H, m), 6.97 (1H, d, J7Hz), 6.87 (1H, d, J7Hz), 4.45 (2H, d, J5Hz) ), 3.83 (2H, d, J5 Hz), 3.4-3.8 (2H, brs), 3 . 18 (2H, q, J7 Hz), 1.60-1.90 (6H, m), 1.17 ( 3H, t, J7 Hz), 1.04-1.82 (5H, m). C_{twenty one}H₂₉N_ThreeO.2HCl.0.50H_TwoAnalysis of O Calculated: C, 59.85; H, 7.65; N, 9.97: Found: C, 59.90; H, 7.49; N, 9.94. Stage G: 4-{[3- (phenylmethylsulfonamido) -4- (cyclohexylmethyi) Ruoxy) phenyl] methylamino} pyridine dihydrochloride (21-7e)Stage 1 : In methylene chloride (2 ml) under nitrogen cooled in an ice bath21-7a(0.0 65 g, 0.20 mmol) and pyridine (0.032 ml, 0.40 mmol) With a mixture of Alf A-Toluenesulfonyl chloride (0.050 g, 0.26 mmol) was added. Was. The resulting mixture was stirred for 3 hours while cooling in an ice bath. Mixture with ethyl acetate (15 ml), saturated sodium bicarbonate solution (5 ml) and brine (5 ml). 5 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a gum (0.1 ml). 106 g) were obtained. Gum on silica gel flash column chromatography And eluted with ethyl acetate to give N- (4-pyridyl) -3- (phenyl) Methylsulfonamido) -4- (cyclohexylmethyloxy) benzamide (21-7d ) Was obtained as a gum. dH (CDCl_Three) 8.55 (1H, d, J6 Hz), 8.06 (1H, bs) , 8.46 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J2 Hz), 7.71 ( 1H, dd, J9.2Hz), 7.62 (2H, d, J6Hz), 7.25-7 . 32 (3H, m), 7.26 (2H, m), 6.94 (1H, d, J9 Hz) , 6.83 (1H, bs), 4.39 (2H, s), 3.81 (2H, d, J6) Hz), 1.65-1.82 (6H, m), 1.13-1.33 (3H, m), 0.90-1.08 (2H, m).Stage 2 : 21-7d(0.077 g, 0.16 mmol) as starting material of21-6By substantially the same procedure as the manufacturing procedure of21-7eIs a white solid Obtained. Melting point: 135-140 ° C. dH (DMSO-d₆) 9.07 (1H, bs), 8.79 (1H, bs), 8 . 17 (2H, d, J6 Hz), 7.26-7.35 (5H, m), 7.19 ( 1H, d, J2 Hz), 7.12 (1H, d, J8 Hz), 7.03 (1H, d , J8Hz), 6.92 (2H, bs), 4.43 (4H, m), 3.80 (2H H, d, J16 Hz), 1.62-1.82 (6H, m), 1.12-1.30. (3H, m), 0.95-1.10 (2H, m). C₂₆H₃₁N_ThreeO_ThreeAnalysis of S-HCl Calculated: C, 62.20; H, 6.42; N, 8.37: Found: C, 62.31; H, 6.44; N, 8.36.Example 22 4-{[3-propyl-4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyl Production of amino-pyridine (22-8) Stage A: Production of methyl 4-allyloxybenzoate (22-2) Methyl 4-hydroxybenzoate (22-1) (9.7 in 100 ml DMF) 2g, 64.36 mmol) in a solution of 24.8 g (76.0 mmol) of Cs 2CO_Three5.0 ml (58.5 mmol) of allyl bromide were added sequentially. The resulting solution was then heated at 50 C for 5 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is Put in 200 ml EtOAc. The organic phase was 1N NaOH (2 × 50 ml), Extract with water (5 × 50 ml) and brine (50 ml), dry (MgSO 4)_Four) Concentrates the product22-2Was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (D, J = 7.8 Hz, 2H), 6.05 (m, 1H), 5.45 (d, 1H) , 5.30 (d, 1H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 ( s, 3H).Stage B : Production of methyl 4-hydroxy-3-allylbenzoate (22-3) Pure allyl ether obtained in step A22-2(7.0 g, 38.6 mmol Was heated in a 230 ° C. oil bath for 1 hour. When the reaction was followed by NMR, after 90 minutes Turned out to be complete. The resulting brown oil is cooled and column chromatographed. When treated with Raffy (1: 1 EtOAc, hexane)22-3Is a white solid Was obtained.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 7.80 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.8) Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.15 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (D, J = 6.4 Hz, 2H).Stage C : Production of methyl 4-hydroxy-3-brovir benzoate (22-4) In 50 ml of EtOAc22-3(6.0 g, 33.2 mmol) to 60 5% Pd on mg of carbon was added and the whole was hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours. Added. Hydrogen was removed from the reaction mixture and the solution was filtered through celite. Evaporate solvent The product22-4Was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (Dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H) H), 5.49 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7. 8 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H ).Stage D : Methyl 4- (cyclohexylmethyloxy) -3-propylbenzoate (22-5 )Manufacturing of In 10 ml of DMF22-4(915 mg, 5.0 mmol) in solution . 78 g (5.50 mmol) of CS_TwoCO_Three, 0.68 ml (4.9 mmol) Of bromomethylcyclohexane was sequentially added. 24 hours at 50 ° C. For a while. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was taken up in 20 ml EtOAc. Yes The phases were washed with 1N NaOH (2 × 50 ml), water (5 × 5 ml) and brine (5 m 1), dried (MgSO 4)_Four), When concentrated22-5Is obtained as oil Was.¹ H NMR (CDCl_Three) 7.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2. 60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95-1.00 (m, 13H), 0. 93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).Stage E : Preparation of 4- (cyclohexylmethyloxy) -3-propylbenzoic acid (22-6) Construction In 10 ml of MeOH and 2 ml of THF22-5(1.0 g, 3.44 mi 3.5 mol (14 mmol) of 4N NaOH was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 24 hours, cooled and added to 15 ml of 1N HCl. Acidified by addition. The aqueous phase was extracted with 2.times.40 ml of EtOAc. Organic extraction The material was washed with brine (5 ml) and dried over MgSO_FourAnd dried. When the solvent evaporates ,22-6was gotten. It was used without purification.Stage F : N- (4-pyridyl) -3-propyl-4- (cyclohexylmethyloxy) Production of Nsamide (22-7) 10 ml of (CH_TwoCl) 2 and 0.05 ml in DMF22-6(770 mg, 2.78 mmol) in a solution of 0.26 ml (3.05 mmol) of ox. Salyl chloride was added. Heat the resulting solution at 50 ° C. for 30 minutes and cool to 0 ° C. And treated with 1.20 g (13.8 mmol) of 4-aminopyridine did. After stirring was continued for 2 hours, the heterogeneous mixture was diluted with 50 ml of EtOAc, 5 ml of 5% Na_TwoCO_ThreeWas added to stop the reaction. The organic extract is saturated NH_Four Wash with Cl (3 × 50 ml), water (2 × 25 ml), brine (25 ml) MgSO_FourAnd dried. The solvent was evaporated and column chromatography (EtOA) When processed in c), the product22-7was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (Bs, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (S, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95-1.00 (m, 1 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).Stage G : 4-{[3-propyl-4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyl Production of amino-pyridine (22-8) A solution of 22-7 (1.0 g, 2.8 mmol) in 30 ml of THF was added to 10.0. ml (10.0 mmol) of LiAlH4 (1M in THF) were added and the resulting The solution was stirred at room temperature for 16 hours, cooled to 0 ° C., 1 ml of water, 1 ml of 15% The reaction was quenched by addition of NaOH and then 3 ml of water. 50 heterogeneous mixtures diluted with 3 ml of EtOAc, 3 × 5 ml of potassium sodium tartrate, water (2 × 5 ml), brine (5 ml) and MgSO 4_FourAnd dried. Solvent evaporated Column chromatography (9: 1 CHCl_Three(Saturated NH_Three) / Isopropyl Alcohol)22-8was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (D, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7 . 5 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 4.45 (bs, 1H), 4.24 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 5.1) Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.00 ( m, 13H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); C_{twenty two}H₃₀N_TwoAnalysis of O Calculated: C, 78.06; H, 8.93; N, 8.28: Found: C, 78.33; H, 8.99; N, 8.56.Example 23 4-{[3-ethyl-4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyla Production of minodipyridine (23-8) Stage A: Production of 4-cyclohexylmethyloxy-methyl benzoate (23-2) Methyl 4-hydroxybenzoate in 250 ml DMF23-1(24.3g, (160 mmol) of solution into 62 g (190 mmol) of Cs2CO_Three, 20.4 ml (146 mmol) of cyclohexylmethyl bromide were added sequentially. Get The slurry was heated at 50 ° C. for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was Put in 0 ml EtOAc. The organic phase is 1N NaOH (2 × 150 ml), water (5 × 150 ml) and brine (150 ml), dried (MgSO 4)_Four ), When concentrated, the product23-2Was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (D, J = 8.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (d, J = 6 . 1 Hz, 2H), 2.00-1.00 (m, 11H).Stage B : Production of methyl 4-cyclohexylmethoxy-3-bromobenzoate (23-3) In 110 ml of HCOOH23-2(26.3 g, 106 mmol) solution Was heated in a steam bath with 592 mg (10.6 mmol) of Fe powder. 50m Bromine (7.6 ml, 147.4 mmol) in 1 HCOOH was added via dropping funnel. Over 10 minutes. The reaction mixture was stirred for another hour, cooled and poured on ice. No. The gum obtained is taken up in 500 ml of EtOAc and saturated Na_TwoS2O3 (2 × 150 ml), water (5 × 100 ml), saturated NaHCO_Three(3x100ml) And brine (50 ml), dried (MgSO 4)_Four), When concentrated, produces object23-3Was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5) Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H) , 3.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.00-1.00 (m, 11H).Stage C : Methyl 4-cyclohexylmethyloxy-3-ethenyl-benzoate (23-4) Manufacturing of In 11.5 ml of dioxane23-3(810 mg, 2.5 mmol) In the liquid, 820 mg (2.6 mmol) of vinyltributyltin, 58 mg (0. (05 mmol) of Pd (PPh3) 4. 100 ° C. For 20 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is chromatographed. And the product23-4was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5) Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1H), 6.92 (m, 1H), 5.85 (D, J = Hz, 1H), 5.35 (d, J = Hz, 1H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H). 2.00-1.00 (m, 11 H).Stage D : 4-cyclohexylmethyloxy-3-ethyl-methyl benzoate (23-5) Manufacture In 15 ml of EtOAc23-4(560 mg, 2.0 mmol) % Of Pd, and the whole is hydrogenated at atmospheric pressure for 24 hours. Was. Hydrogen was removed from the reaction mixture and the solution was filtered through celite. Evaporate the solvent Then23-5Was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three) 7.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2. 60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.00 (m, 14H).Stage E : Production of 4-cyclohexylmethyloxy-3-ethyl-benzoic acid (23-6) 23-5 (290 mg, 1.0 mm) in 7.6 ml of THF and 10 ml of water Mol) solution, 210 mg (5.0 mmol) of LiOH was added. Obtained The solution was stirred for 40 hours and then acidified by adding 10 ml of 1N HCl . The aqueous phase was extracted with 2 × 20 ml of EtOAc. The organic extract was washed with brine (5 ml ) And washed with MgSO_FourAnd dried. Upon evaporation of the solvent, the acid23-6Got It was used without purification.Stage F : N- (4-pyridyl) -3-ethyl-4- (cyclohexylmethyloxy) ben Production of Zuamide (23-7) 3.6 ml CH_TwoIn Cl223-6(270 mg, 1.0 0.13 ml (1.5 mmol) of oxalyl chloride Was added. The resulting solution was stirred for 1 hour, cooled to 0 ° C. and 380 mg (4.0 mg) Lmol) of 4-aminopyridine. After stirring for 1 hour, mix Compound CH_TwoCl_TwoDiluted with saturated NaHCO_ThreeWas added to stop the reaction. Organic The extract is washed with water, brine and Na_TwoSO_FourAnd dried. Evaporate the solvent and remove Product after treatment by column chromatography (3: 1 EtOAc / hexane)23-7 was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (Bs, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (S, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95-1.00 (m, 14H).Stage G : 4-{[3-ethyl-4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyla Production of minodipyridine (23-8) In 5 ml of THF23-7(290 mg, 0.86 mmol) in solution . 7 ml (1.7 mmol) of LiAlH_Four(1M in THF) was added and the resulting The solution was heated at 50 ° C. for 2 hours, cooled to 0 ° C., and 0.07 ml of water, 0.07 ml. The reaction was stopped by adding ml of 15% NaOH and 0.2 ml of water. sediment , Filtered and concentrated and column chromatography (94: 6: 0.6 CHCl_Three / IPA / NH4OH) to give the product23-8was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 ( d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7. 5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.39 (bs, 1 H), 4.24 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 5.1H) z, 2H), 2.60 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.00 (m , 14H): C_{twenty one}H₂₈N_TwoAnalysis of O Calculated: C, 77.72; H, 8.71; N, 8.63: Found: C, 77.53; H, 8.62; N, 8.56. The compounds shown in the table below are representative compounds of the present invention. display The range of Ki values associated with the compound is represented by the following symbols. + <0.1 μM ++> 0.1 μM and <1.0 μM +++> 1.0 μM and <10.0 μM ++++> 10.0 μM Example 24 N-((4-benzyloxy) phenylsulfonyl) -N'-aminomethyl-i Production of minopiperazine (24-5) Stage A: Production of 4-benzyloxyphenylsulfonyl chloride (24-2) Of sulfonyl chloride (1.9 ml, 23.8 mmol) in 2 ml of DMF At 0 ° C., 4.0 g (21.7 mmol) of benzyl phenyl ether (2 4-1 ) Was added. The resulting solution was heated at 100 C for 2 hours. The reaction mixture Cooled and poured on crushed ice. CH layer_TwoExtracted with Cl2 (x3). Organic extract Collect and dry (Na_TwoSO_Four) And concentrated. Column chromatography (95: 5 Hexane / EtOAc) and trituration of the pure fractions (hexane).24- 2 Was obtained as a pink solid.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (M, 5H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H) .Stage 2 : N-((4-benzyloxy) phenylsulfonyl) -N'-t-butyloxy Production of carbonyl piperazine (24-3) 3ml CH_TwoIn Cl224-2(250 mg, 1.0 mmol) at 0 ° C 0.15 ml (1.1 mmol) of Et was added to the solution._ThreeN and 204 mg (1.1 mi Lmol) of BOC piperazine. Allow the resulting solution at room temperature for And stirred. The reaction mixture is CH_TwoCl_TwoDiluted with saturated NaHCO_Three(3 × 5ml ). The organic phase is dried (Na_TwoSO_Four), When concentrated, the product24-3But As it was obtained, it was used directly without any purification.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (M, 5H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H) , 3.58 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 4H), 1 . 40 (s, 9H).Stage C : N-((4-benzyloxy) phenylsulfonyl) -piperazine (24-4) Manufacturing of Crude in 10 ml EtOAc24-3(390 mg, 0.94 mmol ) Solution at −25 ° C. with HCl gas for 5 minutes and then stirred at this temperature for 2 hours did. Excess HCl was purged from solution by bubbling N2 through the reaction mixture. . The resulting solution was concentrated to give the amine hydrochloride as a white solid. this Products after Kenwa (EtOAc)24-4was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (M, 5H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H) , 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 4H).Stage D : N-((4-benzyloxy) phenylsulfonyl) -N'-aminomethylimi Production of nopiperazine (24-5) In 10 ml of DMF and 0.25 ml (1.79 mmol) of Et3N24 -4 (300 mg, 0.90 mmol) in a solution at -25 ° C, 111 mg (0. 895 mmol) guanidinesulfonic acid was added. The resulting solution is cooled at room temperature for 1 hour. Stir for more than 6 hours. The reaction mixture is concentrated and processed by preparative HPLC to give the product24-5 Was obtained as the TFA salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD) [delta] 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (M, 5H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H) , 3.60 (m, 4H), 3.05 (m, 4H); MS (FAB) = 375; C₁₈H_{twenty two}N_FourO_ThreeS 0.4H_TwoO ・ CF_ThreeAnalysis of COOH Calculated: C, 48.46; H, 4.84; N, 11.30: Found: C, 48.76; H, 4.69; N, 10.94.Example 25 N-((4-cyclohexylmethyloxy) -3-ethyl-phenylsulfonyl ) Production of -N'-aminomethyliminopiperazine (25-1) Instead of 4-benzyloxybenzene in Step A of Example 24, 4-cyclohexene Using silmethyloxy-3-ethylbenzene, in the same procedure as in 24-5.25- 1 Was synthesized. The compounds shown in the table below are representative compounds of the present invention. Related to the indicated compound T_iThe range of values is represented by the following symbols. + <0.1 μM ++> 0.1 μM and <1.0 μM +++> 1.0 μM and <10.0 μM ++++> 10.0 μM Example 26 4-{[4- (phenylmethyloxy) phenyl] methyl} benzamidine hydrochloride Production of salt (26-6)Stage A : 4-[(4-methoxyphenyl) hydroxymethyl] benzonitrile (26-2 )Manufacturing of 4- (4-Methoxybenz) in ethanol (35 ml) under nitrogen cooled in an ice bath Zoyl) benzonitrile26-1(J. Med. Chem. 1991, 34, 2 768-2778) (0.783 g, 3.3 mmol) in suspension. Sodium (0.250 g, 6.6 mmol) was added. Cool the mixture in an ice bath While stirring for 4 hours. A saturated ammonium chloride solution (35 m l) was added. The mixture was partially evaporated under reduced pressure and the resulting aqueous mixture was extracted with acetic acid. Extracted with chill (2 × 100 ml). Collect the organic fractions and brine (50 ml) , Dried (sodium sulfate) and the solvent was evaporated under reduced pressure. Residue Purified by Kagel flash column chromatography, ethyl acetate / hexane ( Elution from 1: 6 to 1: 3) yields the product26-2Is obtained as oil Was. NMR δH (CDCl_Three) 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H , D, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d d, J = 9.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 3 Hz), 3.79 (3H, s), 2.37 (1H, bs); IR 2227 cm^-1.Stage B : Production of 4-[(4-methoxyphenyl) methyl] benzonitrile (26-3) Room temperature acetonitrile in a three-necked round bottom flask equipped with a nitrogen inlet and rubber septum (7 ml)26-2(0.622 g, 2.6 mmol) and sodium iodide (1.56 g, 10.4 mmol) in dichlorodimethylsilane ( 0.63 ml, 5.2 mmol) was added via syringe. The resulting mixture Was stirred for 60 minutes. Add saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) and mix The material was extracted with ethyl acetate (2 × 90 ml). Collect the organic fraction and add 10% thio Wash with sodium sulfate solution (30 ml), brine (30 ml), dry (sulfate Sodium)) and the solvent was evaporated under reduced pressure. Silica gel flash residue And purified by ethyl chromatography / ethyl acetate / hexane (1: 6 to 1: 5). Elution with26-3 Was obtained as a white solid. Melting point: 41.5-43.5C. dH (CDCl_Three) 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 3.97 (2H, s), 3.79 (3H, s). IR 2224cm^-1.Stage C : Production of 4-[(4-hydroxyphenyl) methyl] benzonitrile (26-4) Methyl cooled in an ice bath in a three-necked round bottom flask equipped with a nitrogen inlet and a rubber septum In lenchloride (6 ml)26-3(0.391 g, 1.75 mmol) The solution was charged with 1.0 M tribromide in methylene chloride (3.9 ml, 3.9 mmol). Boron was added via syringe. The resulting mixture is allowed to warm to room temperature while 18 Stirred for hours. Water (7 ml) was added and the mixture was extracted with ether (35 ml). Was. The organic fraction was washed with brine (10 ml), dried (sodium sulfate) and the solvent was evaporated under reduced pressure. Residue Was purified by silica gel flash column chromatography, and ethyl acetate / hexane Elution with sun (1: 5 to 1: 3) gives product26-4Is a white solid Was obtained. Melting point: 163-164C. δH (CDCl_Three) 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 4.78 (IH, s), 3.96 (2H, s).Stage D : 4-{[4- (phenylmethyloxy) phenyl] -methyl} benzonitrile ( 26-5) Production In dimethylformamide (1 ml) under nitrogen26-4(0.105 g, 0. 50 mmol) and cesium carbonate (0.326 g, 1.0 mmol) Benzyl bromide (0.071 ml, 0.60 mmol) was added. mixture Was stirred at room temperature for 18 hours. The resulting mixture was evaporated under reduced pressure. Saturated to residue Sodium bicarbonate solution (15 ml) was added and the aqueous mixture was methylene chloride (2 × 30 ml). Wash the organic fraction with brine (10 ml) and dry (Sodium sulfate) and the solvent was evaporated under reduced pressure. Silica gel flash of residue Purified by column chromatography, ethyl acetate / hexane (1: 6 to 1: Elution (increasing to 5) to give a white solid. Ethyl acetate / hexane When recrystallized from26-5Was obtained as white crystals. Melting point: 110-111 [deg.] C. δH (CDCl_Three) 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.44 ( 5H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9) Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 5.04 (2H, s), 3.97 (2H, s); IR 2223 cm^-1; C_{twenty one}H₁₇Analysis of NO Calculated: C, 84.25; H, 5.72; N, 4.68: Found: C, 84.02; H, 5.66; N, 4.74.Stage E : 4-{[4- (phenylmethyloxy) phenyl] -methyl} benzamidine salt Production of acid salt (26-6) Room temperature anhydrous ether in a three-necked round bottom flask equipped with a nitrogen inlet and a rubber septum (4 ml) in26-5(0.081 g, 0.27 mmol) in THF 1.0M lithium bis (trimethyl) in (0.30 ml, 0.30 mmol) (Silyl) -amide was added via syringe. The resulting solution is stirred at room temperature for 8 hours. Stirred. Add ethanolic HCl (6 M, 0.18 ml, 1.1 mmol, 4 Eq.) Was added. The mixture was stirred for 4 hours, The obtained precipitate was separated by filtration to obtain a solid (0.094 g). Solid saturated charcoal Extract into sodium hydrogen oxyacid solution (3 ml) and extract with ethyl acetate (5 × 10 ml) Was. The organic fractions are collected, washed with brine (10 ml), dried (sodium sulfate) ), The solvent was evaporated under reduced pressure. Residue (0.017 g) was added to ethanol (1 ml ), And ethanol-based HCl (6M, 0.010 ml) was added. mixture The mixture was stirred, diluted with ether (5 ml) and the resulting precipitate was collected. sediment Was stirred in water (1 ml) for 1 hour. Collect the resulting solid and dry under vacuum And the product26-6Was obtained as a yellow-white solid. Melting point: 234-236 [deg.] C. δH (DMSO-d₆) 9.30 (2H, brs), 9.09 (2H, brs) s), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32-7.47 (7H, m), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 5. 06 (2H, s), 3.98 (2H, s). C_{twenty one}H₂₀N_TwoO ・ HCl ・ 0.65H_TwoAnalysis of O Calculated: C, 69.18; H, 6.17; N, 7.68: Found: C, 69.24; H, 5.93; N, 7.40.Example 27 4-{[4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyl} -benzami Production of gin hydrochloride (27-1) Stage A: 4-{[4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyl} benzonitrile Production of Le (27-1) Use cyclohexylmethyl bromide instead of benzyl bromide, substantially The desired compound in the same procedure as above27-1Was manufactured. Melting point: 104-106 ° C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 5.26 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6. 83 (2H, d, J = 8 Hz), 3.96 (2H, s), 3.72 (2H, d, J = 6 Hz), 1.68-1.87 (6H, m), 1.17-1.38 (3H, m), 0.97-1.08 (2H, m); IR 2223 cm^-1.Stage B : 4-{[4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl] methyl} benzamidi Of hydrochloride (27-3) In ethanol (3 ml) under nitrogen cooled in an ice bath27-1 (0.101 g, 0.33 mmol) in a suspension of water until the mixture is saturated. I blew it. The mixture was stirred for 18 hours while warming to room temperature. In the resulting solution Upon addition of ether (12 ml), a precipitate formed. Collect the sediment, Drying under vacuum yields 4-{[4- (cyclohexylmethyloxy) phenyl Methyl @benzimidate ethyl hydrochloride27-2Was obtained as a white solid. NMR δH (DMSO-d₆) 11.0-11.8 (2H, brs), 7.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (2 H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7 Hz), 3.99 (2H, s), 3.72 (2H, d, J = 6 Hz) , 1.68-1.80 (6H, m), 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 19-1.26 (3H, m), 0.99-1.06 (2H, m). In ethanol (5 ml) cooled in an ice bath27-2(0.101g, 0.26 (Mmol) suspension was bubbled with ammonia until the mixture was saturated. The mixture The mixture was stirred for 18 hours while warming to room temperature. Evaporate the resulting solution to half volume under reduced pressure I let it. A Upon the addition of tellurium (2 ml), a precipitate formed. The precipitate was filtered off. The filtrate Evaporated under reduced pressure and the residue was stirred under ether (5 ml). The resulting precipitate Collected and dried to give a solid. The solid (0.042 g) was added to ethanol (1 ml), and ethanol-based HCI (6M, 0.025 ml) was added. The mixture was stirred, diluted with ether (10 ml) and the resulting precipitate was collected and collected. When dried under the air,27-3Was obtained as a white solid. Melting point: 257-258 ° C. δH (DMSO-d₆) 9.1 (4H, brs), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8H) z), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 3.97 (2H, s), 3.72 ( 2H, d, J = 6 Hz), 1.63-1.80 (6H, m), 1.15-1.3. 0 (3H, m), 0.95-1.10 (2H, m); C_{twenty one}H₂₆N_TwoO ・ HCl ・ 0.40H_TwoAnalysis of O Calculated: C, 68.89; H, 7.65; N, 7.68: Found: C, 68.84; H, 7.45; N, 7.75. Example 28 Production of N- (4-phenoxymethylbenzyl) aminopyridine (28-6) Stage A: Production of methyl 4- (phenoxymethyl) benzoate (28-3) In a round bottom flask under N2 in DMF (250 ml)28-1(1.49 g, 1 5.9 mmol) and Cs_TwoCO_Three(5.2 g, 16 mmol) and28-2(3.6 g, 15.7 mmol) and the suspension was stirred at room temperature. 18 hours later, the mixture With saturated Na_TwoCO_ThreeAnd extracted with EtOAC (3x). Dry the organic extract , Filtered and concentrated to dryness28-3was gotten.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 3.85 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6 . 9 (3H, m), 7.2 (2H, d), 7.45 (2H, d), 8.0 (2H , D).Stage B : Production of 4- (phenoxymethyl) benzoic acid (28-4) In EtOH (100 ml) under N228-3(4.1 g, 15.9 mmol ) And 5N NaOH (100 ml) was stirred at room temperature. 18 hours later, The reaction was heated at 80 ° C. for 時間 hour, cooled to room temperature, and then acidified with 6N HCl. Sex. The mixture was extracted with EtOAC (3x) and the combined organic layers were washed with brine. Clean, dry, filter and concentrate to dryness. Et the residue_TwoIn O When you reconcile28-4was gotten.¹ H NMR (d₆-DMSO) δ 5.5 (2H, s), 7.35 (3H, m), 7.6 (H, m), 7.9 (2H, d), 8.35 (2H, d).Stage C : N- (4- (phenoxymethyl) benzcarboxamide) pyridine (28-5) Manufacturing of CH with 4 drops of DMF_TwoCl_Two(40 ml) in28-4(2.5g, 11 Mmol) suspension with N_TwoOxalyl chloride (1. (7 g, 14 mmol). After 2 hours, the solution was concentrated to dryness and CHCl_Threeso Wash and CHCl_Three(30 ml). The solution is then_Three(50 ml) into a suspension of 4-aminopyridine (3.1 g, 33 mmol). . After stirring at room temperature overnight, Na_TwoCO_ThreeWas added and separated. Add water phase to E Extracted with tOAc (3 ×). Collect the extracts and add H_TwoBack to O, dry and filter And concentrated to dryness. The residue is chromatographed on Still column (60 mm). And the product is treated with 10% CH._ThreeOH / CHCl_ThreeEluted with28-5But Obtained. Melting point: 195-197 ° C (EtOH-CH_ThreeOH);¹ 1 H NMR (d6-DMSO) δ 5.2 (2H, s), 6.95 (IH, t) , 7.03 (2H, d), 7.3 (2H, t), 7.62 (2H, d), 7.7 9 (2H, d), 7.99 (2H, d), 8.48 (2H, d). C₁₉H₁₆N_TwoO_TwoAnalysis Calculated: C, 74.98; H, 5.30; N, 9.21: Found: C, 74.63; H, 5.32; N, 9.17.Stage D : Production of N- (4-phenoxymethylbenzyl) aminopyridine (28-6) N_TwoUnder a solution of 1.0 M LAH in hexane (10 ml, 10 mmol) In THF (200 ml)28-5(1.75 g, 5.8 mmol) suspension Was dropped. After heating overnight at 60 ° C. with stirring, Na_TwoSO_FourThe saturated solution of white suspension Added until a suspension formed. Pour the mixture from the supercell and with EtOAC Washed. The organic layer was washed with water, and the aqueous layer was further extracted with EtOAC (2 ×). Organic extraction The effluent was collected, dried, filtered and concentrated to dryness. The residue was subjected to a Still column (40 mm) And the product is treated with 10% CH._ThreeOH-CHCl_ThreeWas eluted. EtOH-H Preparation of the hydrochloride salt from Cl and crystallization of the product from EtOH28-6Is obtained Was. Melting point: 213-215 [deg.] C.¹ H NMR (d₆-DMSO) [delta] 4.55 (2H, d), 5.05 (2H, s) , 6.95 (5H, m), 7.25 (2H, t), 7.4 (4H, q), 8.1. 5 (2H, bd). C₁₉H₁₈N_TwoAnalysis of O ・ HCl Calculated: C, 69.82; H, 5.86; N, 8.57: Found: C, 69.73; H, 5.88: C, 8.58. The compounds shown in the table below are representative compounds of the present invention. Related to the indicated compound The range of the Ki value is represented by the following symbols. + <0.1 μM ++> 0.1 μM and <1.0 μM +++> 1.0 μM and <10.0 μM ++++> 10.0 μM Example 29 4- (2- (3-cyclohexylmethyloxy-phenyl) ethyl) aminopyri Production of gin (29-6) Stage A: Production of ethyl 3-hydroxy-phenylacetate (29-2) 3-Hydroxy-phenylacetic acid (23 ml in ethanol (10 ml)29- 1 ) (500 mg, 3.29 mmol, 1 equivalent) in sulfuric acid (0.018 ml , 0.329 mmol, 0.1 eq.). The reaction mixture is refluxed for 1.5 Heated for hours. The solution was cooled to 23 ° C. and then concentrated. Dilute the residue with ethyl acetate The resulting solution was washed with water (2 × 20 ml). Organic layer with magnesium sulfate Drying and concentration gave the product as a colorless oil 29-2. This more Used without purification.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ: 7.17 (t, 1H, J == 7. 88 Hz, ArHCmeta to OH]), 6.83 (d, 1H, J == 7 . 51 Hz, ArH [ortho OH]), 6.78 (s, 1 H, ArH [Ortho to OH]), 6.74 (d, 1H, J == 8.05 Hz, A rH [Para to OH]), 5.90 (brs, 1H, ArOH), 4.1 7 (q, 2H, J == 7.15 Hz, CO_TwoCH_TwoCH_Three), 3.57 (s, 2H) , CH_TwoCO_TwoCH_TwoCH_Three), 1.26 (t, 3H, J == 7.14 Hz, CO_Two CH_TwoCH_Three).Stage B : Production of ethyl 3-cyclohexylmethyloxy-phenylacetate (29-3) In N, N-dimethylformamide (6 ml) at 23 ° C.29-2(592mg , 3.29 mmol, 1 equivalent) and cesium carbonate (1.07 g, 3.29 mmol) , 1 equivalent) in cyclohexylmethyl bromide (0.459 ml, 3 equivalents). . 29 mmol, 1 equivalent). The reaction mixture is heated to 70 ° C. For 3 hours. The solution was cooled to 23 ° C. and concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate, and the resulting solution was diluted with a saturated aqueous ammonium chloride solution (2 × 20 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. Obtained Oil was purified by flash column chromatography (5% ethyl acetate in hexane) Purification gives a colorless oil with ethyl 3-hydroxy-phenylacetate29- 3 Was obtained as¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three), Δ: 7.21 (t, 1H, J = 7. 69 Hz, ArH [mesa to OCH_TwoCy]), 6.81 (m, 2H, ArH [ortho and para to OCH_TwoCy]), 6.83 ( s, 1H, ArH [ortho to the OCH]_Twocy]), 4.15 ( q, 2H, J = 7.14Hz, CO_TwoCH_TwoCH_Three), 3.74 (d, 2H, J = 6.40 Hz, OCH_TwoCyH), 3.57 (s, 2H, CH_TwoCO_TwoCH_TwoCH_Three ), 1.86 (d, 2H, J = 12.6 Hz, CyH), 1.74 (m, 4H, CyH), 1.25 (m, 3H, CyH), 1.25 (t, 3H, J = 7.14). Hz, CO2CH2CH3), 1.05 (m, 2H, CyH); TLC (10% EtoAC-hexane), Rf: = 0.50 (UV).Stage C : Production of 3-cyclohexylmethyloxy-phenylacetic acid (29-4) 3-cyclohexane in a mixture of t-butanol (8 ml) and water (4 ml) at 23 ° C. Hexylmethyloxy-phenylacetate ethyl29-3(384mg, 1.39mi Aqueous solution of sodium hydroxide (1N, 14 ml, 14. 0 mmol, 10 eq.). The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. Dissolution The liquid was cooled to 23 ° C. and diluted with ethyl acetate (50 ml). Organic layer 10% sulfuric acid Wash with aqueous potassium hydrogen solution (2 × 25 ml), dry over magnesium sulfate, concentrate When shrinking, the product29-4 was obtained as a white solid. Do not purify this further I used it.¹ 1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD), δ: 7.19 (t, 1H, J = 7.88Hz, ArHCmeta to OCH_TwoCy]), 6.8. 3 (s, 1H, ArH [ortho to OCH_TwoCy]), 6.79 (m, 2H, ArH [ortho and para to OCH_TwoCy]), 3. 75 (d, 2H, J = 6.04 Hz, OCH_TwoCy), 3.55 (s, 2H, C H_TwoCO_TwoH), 1.87 (d, 2H, J = 12.5 Hz, CyH), 1.74 ( m, 4H, CyH), 1.29 (m, 3H, CyH), 1.10 (m, 2H, C yH).Stage D : N-4'-pyridyl- (3-cyclohexylmethyloxy) phenylacetamide Manufacture of do (29-5) In dichloromethane (2 ml) at 23 ° C29-4(150mg, 0.604mi Oxalyl chloride in a solution of (0.158 ml, 1.81 mmol, 3 equivalents) and a catalytic amount of N, N-dimethyl Formamide (2 ml) was added sequentially. After the end of gas generation (N, N-dimethyl About 2 minutes after the addition of formamide), the volatiles were removed under reduced pressure. Dichlorome residue Dissolved in tan (2 ml) and the resulting solution was added via cannula at 23 ° C. 4-Aminopyridine (284 mg, 3.02 mmol, 5 in methane (2 ml) Eq.) And triethylamine (0.673 ml, 4.83 mmol, 8 eq.) Transferred to suspension. The reaction mixture is stirred at 23 ° C. for 2.5 hours and then concentrated under vacuum did. The residue was diluted with ethyl acetate (50 ml) and the resulting solution was washed with saturated ammonium chloride. Washed with aqueous sodium solution (2 × 20 ml). Dry the organic layer over magnesium sulfate And concentrated. The residue was subjected to flash column chromatography (100% ethyl acetate )29-5Was obtained as a yellow oil (36 mg, 18.4%).¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three), Δ: 8.46 (dd, 2H, J = 4) . 86, 1.56 Hz, PyH), 7.36 (dd, 2H, J = 4.85, 1.D). 56HZ, PyH), 7.32 (t, 1H, J = 7.88 Hz, ArH [met a to OCH_TwoCy]), 7.17 (s, 1H, Amide H), 6.8. 8 (M, 2H, ArH [ortho to OCH_TwoCy]), 6.84 (d, 1 H, J = 1.83 Hz, ArH [para to OCH_TwoCy]), 3.76 ( d, 2H, J = 6.23 Hz, OCH_TwoCy), 3.72 (s, 2H, CH_Two-A medium), 1.86 (d, 2H, J = 13.18 Hz, CyH), 1.76 ( m, 4H, CyH), 1.29 (m, 3H, CyH), 1.04 (m, 2H, C yH), TLC (EtOAc), Rf. = 0.20 (UV).Stage E : 4- (2- (3-cyclohexylmethyloxyphenyl) ethyl) aminopyridi Production of (29-6) In tetrahydrofuran (2 ml) at 0 ° C.29-5(25mg, 0.077mm Solution, 1 equivalent) in tetrahydrofuran Aluminum hydride in (1.0 M, 0.308 ml, 0.308 mmol, 4 equiv) A solution of lithium lithium was added. The reaction mixture is heated to 50 ° C., Time was maintained. The mixture was cooled to 0 ° C., water (12 μl), 15% sodium hydroxide Aqueous solution (12 μl) and water (36 μl) are added in sequence to create excess aluminum hydride. The reaction of murium was stopped. The aluminum salt obtained is removed by filtration. Was. The filtrate is concentrated and the residue is purified by flash column chromatography (ammonium Purification with 1% methanol in saturated chloroform) gives the product29-6Is pale yellow Obtained as a solid. (Melting point: 81-83 [deg.] C).¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three), Δ: 8.20 (dd, 2H, J = 4) . 94, 1.47 Hz, PyH), 7.23 (t, 1H, J = 7.84 Hz, A rH [meta to OCH_TwoCy]), 6.78 (m, 3H, ArH [or to and para to OCH_TwoCy]), 6.43 (dd, 2H, J = 4.85, 1.56 Hz, PyH), 4.15 (s, 1H, NH), 3.7 4 (d, 2H, J = 6.22 Hz, OCH_TwoCy), 3.44 (q, 2H, J = 6.87 Hz, CH_TwoNH), 2.89 (t, 2H, J = 6.87HZ, CH_TwoC H_TwoNH), 1.87. (D, 2H, J = 13.37 Hz, CyH), 1.77 (m, 4H, CyH), 1.27 (m, 3H, CyH), 1.06 (m, 2H, CyH); TLC (NH_Three 1% MeOH-CHCl saturated with_Three), Rf. = 0.27 (UV).In vitro assay for measuring proteinase inhibition Assays for human a-thrombin and human tryptone were performed at 0.05M Buffer, pH 7.4, 0.15 M NaCl, 0.1% PEG at 25 ° C. It was carried out in. In the trypsin assay, 1 mM CaCl_TwoWas also included. In assays that measure the rate of hydrolysis of p-nitroanilide (pna) substrates, To determine the time-dependent appearance (at 405 nm) of p-nitroaniline, Th An electromax 96-well plate reader was used. Human a-tron Assay bottles (Km = 125 μM) and human trypsin (Km = 59 μM) Sar-PR-pna (sarcosine-Pro-Arg-p-nitroani Lido) was used. Absorption coefficient 8270cm^-1Absorbance at 342 nm using M-1 The p-nitroanilide substrate concentration was quantified from the measurement of. Relating to potent inhibitors with high thrombin inhibition (Ki <10 nM) In some tests, a more sensitive activity assay was used. In this assay, Fluorogenic substrate Z-GPR-afc (Cbz-Gly-Pro -Arg-7-amino-4-trifluoromethylcoumarin) (Km = 27 μM) With the rate of hydrolysis of 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin Measured from the increase in fluorescence at 500 nm (excitation at 400 nm). Z-GPR-afc The concentration of the stock solution was determined by the complete hydrolysis of the stock aliquot by thrombin. Is the measured value of the absorbance of 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin at 380 nm? Measured. Reduce the volume of substrate solution to a solution containing the enzyme or containing the enzyme equilibrated with the inhibitor. The activity assay was performed by diluting at least 10-fold to a final concentration of 0.5 km. Carried out. The time required to equilibrate the enzyme with the inhibitor was determined in a control experiment. Was. The initial rate of product formation in the absence (Vo) or presence (Vi) of the inhibitor It was measured. Competition inhibition is assumed, but this element is represented by Km / [S], [I] / e and [I] / e ([S], [I] and e represent the total concentrations of the substrate, the inhibitor and the enzyme, respectively. Nothing) The equilibrium constant (Ki) for dissociating the inhibitor from the enzyme is given by Equation 1. It follows from the dependence of V0 / Vi on such [I]. V0 / Vi = 1 + [I] / Ki (1) The activity demonstrated by this assay indicates that the compound of the invention is unstable angina, refractory Angina, myocardial infarction, transient ischemic attack, atrial fibrillation, thrombotic attack, embolic attack, deep Patients with superficial venous thrombosis, sporadic intravascular coagulation, reocclusion of remodeled blood vessels, or restenosis It is therapeutically effective for treating various disorders of the elderly.Thrombin inhibitors-therapeutic uses Anticoagulant for the treatment and prevention of various thrombotic disorders, especially diseases of the coronary and cerebrovascular Therapy has been suggested. Experienced persons in this field can easily diagnose conditions requiring anticoagulant therapy. I could refuse. As used herein, the term "patient" refers to primates, including humans, Mammals such as sheep, horses, cows, pigs, dogs, cats, rats and mice means. Thrombin inhibition may be useful for anticoagulant therapy in individuals with thrombotic disorders In addition, anticoagulation of stored whole blood, coagulation in another biological sample for testing or storage. Anticoagulation, such as solid prevention Useful in any case required. Therefore, thrombin-containing media for which anticoagulation is required Or media of concern for thrombin content, such as vascular grafts, stents, orthodontics Materials selected from the group consisting of orthodontic prostheses, cardiac prostheses and extracorporeal circulation Where mammalian blood comes in contact, a thrombin inhibitor may be added or contacted. You. The thrombin inhibitor of the present invention can be used in tablets and capsules (each of which is a sustained release formulation). Or time-release formulations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, It can be administered in oral form such as a suspension, syrup, emulsion and the like. Intravenous (concentrated) May be administered in peritoneal tissue, subcutaneous, or intramuscular form. . All these forms are known to those skilled in the pharmaceutical arts. Effective but non-toxic An amount of the desired compound can be used as an anticoagulant. Treating intraocular accumulation of fibrin To achieve this, the compounds may be administered intraocularly or topically, or orally. Or parenteral administration. Thrombin inhibitors are depots that can be formulated to provide sustained release of the active ingredient. It can be administered in the form of injection or implant. Pill or small cylinder with active ingredient Compress and devo injection into form It may be implanted subcutaneously or intramuscularly as an agent or implant. Biodegradable po Rimmer, synthetic silicone such as Silastic, silicone rubber, or D Inert, such as other polymers from ow-Corning Corporation The material may be used for an implant. Thrombin inhibitors can also be found in small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. It can be administered in the form of a liposome delivery system. Liposomes, cholesterol From various phospholipids, such as, stearylamine or phosphatidylcholine Can be achieved. Thrombin inhibitors can also be used as individual carriers to bind compound molecules. Can be delivered by using an internal antibody. Thrombin inhibitors And soluble polymers such as targetable drug carriers. Can be combined. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyrancopo Limmer, polyhydroxy-propyl-methacrylamide-phenol, polyhydric Substituted with roxyethyl-aspartamide-phenol or palmitoyl residue Polyethylene oxide-polylysine. In addition, thrombin A class of biodegradable polymers useful for the controlled release of drugs, such as polymilk Acid, polyglycolic acid, copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, polyip Sironcaprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, polyaceta , Polydihydropyran, polycyanoacrylate and hydrogel Or a block copolymer or amphiphilic block copolymer. Dosage regimens with thrombin inhibitors should be based on patient class, species, age, weight, gender, And medical disorders, the severity of the disorder to be treated, the route of administration, the patient's renal and hepatic function, The choice is made according to various factors such as the particular compound used and its salts. average Physician or veterinarian capable of preventing, treating, or stopping the progress of the disorder The effective amount of the drug required for this can be readily determined and prescribed. The oral dose of thrombin inhibitor used to achieve a given effect is About 0.1mg / kg body weight per day (mg / kg / day) to about 100mg / kg / day , Preferably 1.0-100 mg / kg / day, most preferably 1-20 mg / k g / day. For intravenous administration, from about 0.01 to about 10 mg / kg / min. Advantageously, the dose is infused at a constant rate. 2 thrombin inhibitors per day It is also preferable to divide the dose into three, three or four times. In addition, thrombin inhibitors It may be administered intranasally by topical use of a suitable nasal vehicle, or It may be administered transdermally in the form of a transdermal patch known to the patient. Transdermal delivery system When given, of course, continuous rather than intermittent dosing over the entire Done. For example, oral tablets can be 100-500 mg, typically 200-250 mg. It is prepared to contain an amount of the active compound. Typically, the weight and substance of the patient Thrombin inhibition of about 100-1,000 mg / day of active compound based on metabolism The compound is administered to the patient in need. 25 for patients requiring 1,000 mg / day Two tablets containing 0 mg of the active compound were administered in the morning and 250 mg of activated Two tablets containing the compound are administered. For patients requiring 500 mg / day, One tablet containing 250 mg of active compound was administered in the morning, and the same 250 mg of active compound was administered. One tablet containing an active compound is administered. Thrombin inhibitors are typically used in oral tablets, capsules, elixirs, Based on the intended dosage form, such as Appropriately selected suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers commonly used in the pharmaceutical industry (in the text) Are collectively referred to as "carriers"). For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component A, lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, mug stearate Nesium, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol And pharmaceutically acceptable non-toxic oral inert carriers. Liquid form For the oral administration of, the oral drug component is converted to a drug such as ethanol, glycerol, water, etc. May be mixed with any non-toxic oral inert carrier acceptable as a carrier. In addition, where needed If desired or desired, stable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents can also be incorporated into the mixture. it can. Suitable binders are starch, gelatin, glucose or beta-lactose. Which natural sugars, corn sweeteners, natural and synthetic gums, such as gum arabic , Tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, Polyethylene glycol, wax and the like. The lubricants used in these dosage forms Sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate Cium, sodium benzoate, acetic acid There are sodium and sodium chloride. Non-limiting examples of disintegrants include starch , Methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like. Thrombin inhibitors are also used to obtain a synergistic therapeutic effect on various vascular diseases, Appropriate clotting such as plasminogen activator or streptokinase It may be administered with an inhibitor or a thrombolytic agent. For example, thrombin inhibitors are Enhancing the efficiency of thrombolytic reperfusion mediated by tissue plasminogen activator You. When a thrombus forms, a thrombin inhibitor is administered first and then the tissue Administers a minogen activator or other plasminogen activator Good to do. It may also be used in combination with heparin, aspirin or warfarin .Example 10 Tablet preparation The following active compounds are contained in amounts of 25.0, 50.0 and 100.0 mg, respectively. A tablet is prepared as follows.Active compound 4-amino-1- (4- (1,1-diphenylmethoxy) benzylpyridinium BromideTablets containing a dose of 25-100 mg of active compound Amount (mg) Active compound 25.0 50.0 100.0 Microcrystalline cellulose 37.25 100.0 200.0 Modified edible corn starch 37.25 4.25 8.5 Magnesium stearate 0.50 0.75 1.5 Mix the whole amount of active compound and cellulose with a part amount of corn starch Granulate to a 10% corn starch paste. Sieve the obtained granules Corn starch and magnesium stearate Command. The granules obtained are then compressed, each tablet containing 25.25 active ingredients. Tablets containing 0, 50.0 and 100.0 mg are formed.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 213/16 Ｃ０７Ｄ 213/16 213/30 213/30 213/73 213/73 213/74 213/74 295/22 295/22 Ａ 405/12 405/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ポンチセロ，ジエラルド・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者バツカ，ジヨージフ・ピーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハンゲイト，ランダール・ダブリユーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者コバーン，クレイグアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フイリツプス，ブライアン・テイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ルイス，エス・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フラリー，マーク・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/495 A61K 31/495 A61P 7/02 A61P 7/02 C07D 213/16 C07D 213/16 213/30 213/30 213/73 213/73 213/74 213/74 295/22 295/22 A 405/12 405/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR , GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG) ), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ , BA, BB, BG, BR , BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Poncello, Gierrado S. United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Batska, Jyojpy P United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Hanggate , Randall Davilleux, New Jersey 07065, United States, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Coba United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Phillips, Brian Tay United States, New Jersey 07065, Lowway, East 72) Inventor Lewis, S.D. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Fully, Mark E. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126

Claims

[Claims] 1. Formula I: Has the structure of Where X is −N (R^Four)-, -O-, -S-, -SO_Two−, -SO-, -OCH_Two(CH_Two)_nAryl-, or -OCH_Two(CH_Two)_nC_3-8Cycloalkyl-, Where n is 1 or 2, J is − (CH_Two)_m−, − (CH_Two)_mNH-, -SO_TwoNH-, -SO_Two(CH_Two)_m−, -NHSO_Two−, -SO_Two-Or − (CH_Two)_mSO_Two- Where m is 1 or 2, R¹, R^TwoAnd R^FourIndependently hydrogen, Aryl, -CO_TwoR^Five, Aryl C_1-4Alkyl, Diaryl C_1-4Alkyl, Dicyclo C_3-8Alkyl C_1-4Alkyl, Cyclo C_3-8Alkyl C_1-4Alkyl (However, R^FiveAnd R⁶Is independently hydrogen or C_1-4Alkyl), Substituted aryl substituted with one or two substituents, wherein (However, R^FiveAnd R⁶Is independently hydrogen or C_1-4Alkyl), Aryloxy, cyclo C_3-8Alkoxy, methylenedioxy, halogen, and Is selected from hydroxy] Heteroaryl having one or two heteroatoms selected from N, O and S , One or more C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, benzyl, cyclohexyl CycloC substituted or unsubstituted with methyl or aryl_3-7Alkyl , C_4-10Carbocyclic or bicyclic Selected from or Alternatively, R¹And R^TwoIs cycloC together with the carbon to which they are attached._3-7Alkyl Forming a ring, R^ThreeIs hydrogen, C_1-4Alkyl, C_1-4Alkenyl, C_1-4Alkoxy, -NHR⁷(However, R⁷Is hydrogen or C_1-4Alkyl), or -NHSO_TwoCH_TwoAryl And A is the following fragment: (Where B is N or CH) And pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Formula I below: Has the structure of Where J is (CH_Two)_m, (CH_Two)_mNH or SO_TwoAnd m is 1 or 2 And R¹And R^TwoIndependently hydrogen, Aryl, or One or more C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, benzyl, cyclohexyl CycloC substituted or unsubstituted by methyl or aryl_3-7A Lequil Selected from R^ThreeIs hydrogen, C_1-4Alkyl, or C_1-4Alkenyl And A is the following fragment: (However, B is N or CH) 2. The compound of claim 1, which is selected from the group consisting of: Acceptable salts thereof. 3. Formula I below: Has the structure of Where J is CH_Two, CH_TwoNH or SO_TwoAnd R¹And R^TwoIndependently hydrogen, Aryl, or Cyclohexyl Selected from R^ThreeIs hydrogen, -CH = CH_TwoOr -CH_TwoCH_Three And A is the following fragment: 3. The compound and the medicine according to claim 2, wherein the compound is selected from the group consisting of: Acceptable salts thereof. 4. Construction: 4. The compound of claim 3 having the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof. 5. A composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. . 6. A method of administering a composition according to claim 5 to a mammal. A method of inhibiting thrombin in the blood. 7. Administering the composition of claim 5 to a mammal. A method for inhibiting the formation of platelet clots in the blood of a mammal, comprising: 8. A method of administering a composition according to claim 5 to a mammal. A method for inhibiting the formation of fibrin in blood. 9. A method of administering a composition according to claim 5 to a mammal. A method of inhibiting the formation of blood clots in the blood. 10. A stored blood comprising administering the composition of claim 5 to a mammal. A method for inhibiting thrombin in the blood. 11. A stored blood comprising administering the composition of claim 5 to a mammal. A method for inhibiting the formation of platelet clots in blood. 12. A stored blood comprising administering the composition of claim 5 to a mammal. A method for inhibiting the formation of fibrin in blood. 13. A stored blood comprising administering the composition of claim 5 to a mammal. A method of inhibiting the formation of blood clots in blood. 14． Inhibition of thrombus formation in mammals, prevention of thrombus formation, inhibition of thrombin, A process for producing a medicament useful for inhibiting formation of fibrin and platelet clots Use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.