【発明の詳細な説明】発明の名称
フィブリノーゲン受容体拮抗物質発明の背景
本発明は一般的には、細胞接着を調節すること及びフィブリノーゲンその他の
タンパク質が血小板に結合するのを抑制すること、並びにgp IIb/IIIaフ
ィブリノーゲン受容体部位に特異的に血小板凝集を抑制することに係わる。フィ
ブリノーゲンは血漿中に存在する糖タンパク質で、血小板凝集及びフィブリン形
成に関与する。血小板はあらゆる哺乳動物の血中に見出される細胞様無核(an
ucleated)断片であり、やはり血液凝固に関与する。フィブリノーゲン
とIIb/IIIa受容体部位との相互作用は正常な血小板機能に不可欠であること
が知られている。
血管が損傷または他の原因因子によって傷害されると、破壊された内皮下層(
subendothethial)表面に血小板が粘着する。粘着した血小板は
続いて生物活性成分を放出し、凝集する。凝集は、トロンビン、エピネフリンま
たはAD
Pといった作動物質が特異的な血小板膜受容体に結合することによって開始され
る。作動物質による剌激の結果、血小板表面に潜在するフィブリノーゲン受容体
が露出し、フィブリノーケンが糖タンパク質IIb/IIIa受容体複合体に結合す
る。
天然産物及び合成ペプチドを用いて粘着及び血小板凝集の機構を確認する試み
が幾つも為されてきた。例えば、Rouslahti及びPierschbac
herはScience238,pp.491−497,1987に、細胞外マ
トリックス中及び血中に存在するフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオ
ポンチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン及びフォン・ビ
ルブラント因子などの接着性タンパク質について述べている。これらのタンパク
質はその糖タンパク質IIb/IIIa認識部位として、トリペプチドのアルギニン
−グリシン−アスパラギン酸(RGD)を有する。アルギニン−グリシン−アス
パラギン酸から成るトリペプチドは、構造的に関連する受容体即ちインテグリン
のフアミリーに属する少なくとも一つの受容体によって認識され、インテグリン
は膜を挟んで位置する(membrane−spanning)二つのサブユニ
ットを有するヘテロダイマータンパク質である。
上記執筆者は、個々のタンパク質のトリペプチド配列のコンホーメーションが特
異的認識にとって決定的であり得ると述べている。
ChereshはProc.Natl.Acad.Sci.USA 84,p
p.6471−6475,1987に、ヒト内皮細胞において発現されるArg
−Gly−Asp指向接着性受容体について述べており、この受容体は血小板の
IIb/IIIa複合体に構造的に類似するが、抗原的及び機能的には区別される。
この受容体は内皮細胞の、フィブリノーゲン、フォン・ビルブラント因子及びビ
トロネクチンへの付着(attachment)に直接関与する。
PierschbacheΓ及びRouslahtiはJ.of Biol
.Chem.262(36),pp.17294−17298,1987におい
て、受容体の認識及び結合のためにはAr−g−Gly−Asp配列のみで十分
なシグナルであり、従ってこのトリペプチド配列のコンホーメーションは限定的
(determinative)であるとの仮説を立てた。様々な合成ペプチド
が作製され、執筆者はArg−Gly−Aspの、該配列に対するエナンチオマ
ー置換また
は付加によって影響される立体化学的コンホーメーションが受容体−リガンド相
互作用に有意の影響を及ぼすと結論している。執筆者はまた、非末端残基のPe
nとCysとの問にジスルフィド架橋を形成することによってデカペプチドを環
状化(cyclize)すると該ペプチドの、フィブロネクチンへの付着の抑制
における有効性が甚だしく低下することも示している。
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81,pp.5985−5
988,1984では同じ執筆者がフィブロネクチンの細胞認識部位の、付着促
進活性を保持するテトラペプチド変異体について述べている。テトラペプチド認
識部位を有するペプチドは米国特許第4,589,881号及び同第4,614
,517号に開示されている。フィブロネクチンの細胞結台ドメインに存在する
幾つかの大型ポリペプチドフラグメントは細胞付着活性を有する。例えば米国特
許第4,517,686号、同第4,661,111号及び同第4,578,0
79号を参照されたい。
Ruggeri等,Pr−oc.Natl.Acad.Sci.USA 83
,pp.5708−5712,1986ではRGDとRGDのアスパラギン酸残
基に結合(at
tach)したバリンとを含む、16残基の長さに設計された一連の合成ペプチ
ドが探求されており、これらの合成ペプチドはフィブリノーゲンが血小板に結合
するのを抑制する。Koczewiak等,Biochem.23,pp.17
67−1774,1984;Ginsberg等,J.Biol.Chem.2
60(7),pp.3931−3936,1985;及びHaverstick
等,Blood 66(4),pp.946−952,1985も参照されたい
。ヨーロッパ特許出願第275,748号及び同第298,820号には他の抑
制因子が開示されている。
幾つかの低分子量ポリペプチド因子が蛇毒から単離された。これらの因子は明
らかに、gp IIb/IIIa複合体に対して高い親和性を有する。例えば、Hu
ang等,J.Biol.Chem.262,pp.16157−16163,
1987;Huang等,Biochemistry 28,pp.661−6
66,1989には、RGDサブユニットを有する72アミノ酸ポリペプチドで
ある蛇毒トリグラミン(venom trigramin)の一次構造が記載さ
れている。エキスタチン(echistatin)もgp IIb/
IIIa複合体への高い親和性を有する化合物の一つである。このポリペプチドは
49個のアミノ酸から成り、RGDサブユニット及び様々なジスルフィド架橋を
有する。Gan等,J.Biol.Chem.263,pp.19827−19
832,1988参照。また、Dennis等,Proc.Natl.Acad
.Sci.USA 87,pp.2471−2475,1989も参照されたい
。しかし、これらの蛇毒因子はビトロネクチン受容体及びフィブロネクチン受容
体を含めた、接着性タンパタ質受容体ファミリーに属する他の受容体にも高い親
和性を有するので、gp IIb/IIIa複合体に対して選択的ではない。
フィブロネクチン及びビトロネクチンの細胞付着促進作用を倍加または抑制し
得る幾つかのポリペプチド中にトリペプチド配列Arg−Gly−Aspが存在
することは知られているが、このトリペプチドArg−Gly−Aspの活性は
低い。目下のところ、前記配列に結合(couple)した他のアミノ酸が結合
特異性にどのように影響するかについての理解は進んでいない。米国特許第5,
023,233号に、配列Arg−Gly−Aspを有し、有用な血小板凝集抑
制因子である小型環
状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許第5,037,808号には、フ
ィブリノーゲン及び/または細胞外マトリックスタンパク質と血小板gp IIb
/IIIa受容体との相互作用に拮抗することによって作用すると考えられるイン
ドリル血小板凝集抑制因子の使用が開示されている。米国特許第5,037,8
08号にはAsp残基を保持するグアニジノペプチド模擬化合物が開示されてお
り、この化合物は血小板凝集を抑制する。国際特許出願公開第90/14103
号には抗体と、AΓg−Gly−Asp(RGD)配列を有するポリペプチドと
の複合体(conjugates)の使用が開示されている。
国際特許出願公開第91/11458号には、両端にプロリン残基が結合した
RGDを有する大型環状ペプチドの使用が開示されており、このペプチドは血小
板凝集抑制因子である。国際特許出願公開第91/01331号には、環中にト
リペプチド配列Arg−Gly−Asp及びチオエーテル連結部を有する合成環
状ペンタペプチドである小型環状血小板凝集抑制因子が開示されている。米国特
許第5,051,405号にも、哺乳動物の血液における血小板凝集及び血栓形
成を抑制するN−アミジノ−ピペリジン−3−カルボキシルグリシル−L−アス
パルチル−L−バリンなどのペプチド及び擬似ペプチド(pseudopept
ides)の使用が開示されている。ヨーロッパ特許第445 796号には、
内部ピペラジニルまたはピペリジニル誘導体を含み得る線状化合物が開示されて
いる。ヨーロッパ特許第437 367号には線状ポリペプチドフィブリノーケ
ン受容体拮抗物質が開示されている。米国特許第5,256,812号には、式
R1−A−(W)a−X−(CH2)b−(Y)c−B−Z−COOR〔式中R1はグ
アニジノ(guandidino)またはアミジノ部分であり、A及びBは特定
の一置換アリールまたは複素環部分の中から選択される〕の化合物が開示されて
いる。
フィブリノーゲンの血小板への結合を抑制することによって血小板凝集を抑制
すると考えられる化合物やペプチド類似体は多数知られているが、本発明は、有
意の結合活性を有し、従ってここに述べた理由から有用である新規なフィブリノ
ーゲン受容体拮抗物質を提供する。幾つかのきわめて重篤な疾患及び障害は、血
管内に血栓及び塞栓を生じさせる高血栓性(hyperthrombotic)
合併症を伴う。心筋梗塞、卒中、静脈炎、及び他の幾つかの重篤な状態のために
、新規で有効な
フィブリノーケン受容体拮抗物質が必要とされている。発明の概要
本発明は、フィブリノーケン受容体拮抗物質として活性である新規な化合物の
提供を目的の一つとする。本発明のフィブリノーゲン受容体拮抗物質は一般式
X−A−Y−Z−B I
を有し、例えば式
〔式中可変基は後段に詳細に規定するとおりである〕の化合物を包含する。
本発明の化合物は、フィブリノーゲンの血小板への結合の抑制、及び血小板凝
集の抑制に有用である。従って本発明は、本発明の化合物を用いて哺乳動物、好
ましくはヒトにおいてフィブリノーゲンの血小板への結合を抑制し、血小板凝集
を抑制し、血栓形成もしくは塞栓形成を治療し、または血栓もしくは塞栓形成を
予防する方法の提供も目的とする。本発明の化合物を血
栓溶解薬、抗凝血薬及び/または抗血小板薬などの、他の活性薬物と併用する組
み合わせ療法も開示する。上述の方法において有用である医薬組成物を提供する
ことも本発明の目的である。本発明の他の目的は、本明細書の開示から明らかと
なろう。発明の詳細な説明
本発明は、式I
X−A−Y−Z−B I
〔式中
Xは複素環であり、
複素環は
(1)炭素原子と、−O−、−N−、−N(R1)−及び−S−
の中から選択された1個、2個または3個のヘテロ原子と
から成り、その際1個の炭素原子はR1a及び−NHR1の
中から選択された基で置換され得る5または6員飽和、部
分不飽和もしくは芳香族環、
(2)飽和しているか、または全く、もしくは部分的にしか飽
和していない8〜10員二環式環系であって、炭素原子と、
−O−、−N−、−N(R1)−及び−S−の中から選択
された1個、2個または3個のヘテロ原子とから成り、そ
の際1個の炭素原子はR1a及び−NHR1の中から選択さ
れた基で置換され得る環系、
(3)飽和しているか、または全く、もしくは部分的にしか飽
和していない13〜14員三環式環系であって、炭素原子
と、−O−、−N−、−N(R1)−及び−S−の中から
選択された1個、2個または3個のヘテロ原子とから成り、
その際1個の炭素原子はR1a及び−NHR1の中から選択
された基で置換され得る環系
の中から選択され、
AはXとYとの結合部分であるか、または
(1)R1aで置換されたフェニル、
(2)−N(R1)−、及び
の中から選択され、
Yは
(1)−C1 〜8アルキル−、
(2)−C4 〜10シクロアルキル−、
(3)−C0 〜8アルキル−NR1−CO−C0 〜8アルキル−、
(4)−C0 〜8アルキル−CONR1−C0 〜8アルキル−、
(5)−C0 〜8アルキル−O−C0 〜8アルキル−、
(6)−C0 〜8アルキル−SOp−C0 〜8アルキル−、
(7)−(CH2)0 〜8−アリール−(CH2)0 〜8−、
(8)−(CH2)0 〜6−アリール−SOp−、
(9)−(CH2)0 〜8−アリール−CO−(CH2)0 〜8−、
(10)−(CH2)0 〜6−アリール−SOp−(CH2)0 〜6−、
(11)−(CH2)0 〜6−NR1−(CH2)0 〜6−、
(12)−(CH2)0 〜6−アリール−CH(OH)−(CH2)
0 〜6−、
(13)−(CH2)0 〜8−アリール−CONH−(CH2)0 〜8
−、
(14)−C0 〜8アルキル−SOp−NR1−C0 〜8アルキル−、
(15)−C0 〜8アルキル−CO−C0 〜8アルキル−、及び
(16)−C0 〜8アルキル−CH(OH)−C0 〜8アルキル−
の中から選択され、
pは0、1及び2の中から選択された整数であり、
Zはアリール及び複素環の中から選択され、
アリールは置換されていないかまたはR2で一置換、二置換もしくは三置換され
た5または6員芳香環系であり、
Bは
(式中mは0及び1の中から選択された整数である)であり、
R1及びR3は各個に
(1)水素、
(2) C1 〜10アルキル−、
(3) C3 〜8シクロアルキル−、
(4)アリール−C0 〜8アルキル−、
(5)アミノ−C0 〜8アルキル−、
(6)C1 〜6アルキルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(7)C1 〜6ジアルキルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(8)C1 〜3アシルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(9)C1 〜4アルコキシ−C0 〜6アルキル−、
(10)−C0 〜6アルキル−CO2H、
(11)−C0 〜6アルキル−CO2C1 〜3アルキル、
(12)−O−C0 〜6アルキル−CO2H、及び
(13)ヒドロキシ−C0 〜6アルキル−
の中から独立に選択され、
R1aは各個に
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1 〜10アルキル−、
(4)C3 〜8シクロアルキル−、
(5)アリール−C0 〜8アルキル−、
(6)アミノ−C0 〜8アルキル−、
(7)C1 〜6アルキルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(8)C1 〜6ジアルキルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(9)C1 〜3アシルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(10)C1 〜4アルコキシ−C0 〜6アルキル−、
(11)−C0 〜6アルキル−CO2H、
(12)−C0 〜6アルキル−CO2C1 〜3アルキル、
(13)−O−C0 〜6アルキル−CO2H、
(14)ヒドロキシ−C0 〜6アルキル−、及び
(15)オキソ(=O)
の中から独立に選択され、
R2は各個に
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1 〜10アルキル−、
(4)C3 〜8シクロアルキル−、
(5)アリール−C0 〜8アルキル−、
(6)アミノ−C0 〜8アルキル−、
(7)C1 〜6アルキルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(8)C1 〜6ジアルキルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(9)C1 〜3アシルアミノ−C0 〜8アルキル−、
(10)C1 〜4アルコキシ−C0 〜6アルキル−、
(11)−C0 〜6アルキル−CO2H、
(12)−C0 〜6アルキル−CO2C1 〜3アルキル、
(13)−O−C0 〜6アルキル−CO2H、及び
(14)ヒドロキシ−C0 〜6アルキル−
の中から独立に選択され、
R4は
(1)−(CH2)p−D−R6(式中pは先に規定したとおり
である)、
の中から選択され、または
(4)Zが非置換または置換フェニルであり、かつmが0であ
る場合R4は該基が結合する窒素原子と共に次の
のような、Z(フェニル)を有する二環式構造を構成し得、
Dは−SO2−及び−C(O)−の中から選択され、
R5は
(1)−OH、
(2)C1 〜8アルキルオキシ−、
(3)アリール−C0 〜6アルキルオキシ−、
(4)C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4アルキルオキ
シ−、
(5)アリール−C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4ア
ルキルオキシ−、及び
(6)アミド結合で結合したL−またはD−アミノ酸であって、
そのカルボン酸部分が遊離酸として存在するか、またはC
1 〜6アルキルによってエステル化されたアミノ酸
の中から選択され、
R6は
(1)置換されていないかまたはR1aで一置換もしくは二置換
された−C1 〜6アルキル、
(2)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)アリール、
(3)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)複素環、
(4)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C1 〜6アルキル)、
(5)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキルアリール)、
(6)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキル複素環)、
(7)−C3 〜6シクロアルキル、及び
(8)−CF3
の中から選択される〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩、エステル、溶
媒和物及び立体異性体を提供する。
本発明はその一具体例において、特定の式II
〔式中
XとAとが一緒になったX−A−は
の中から選択された基であり、
nは2、3、4及び5の中から選択された整数であり、
Qは−N(R1)−、−S−及び−O−の中から選択され、
Yは
(1)−C0 〜8アルキル−NR1−CO−C0 〜8アルキル−、
(2)−C0 〜8アルキル−CONR1−C0 〜8アルキル−、
(3)−C0 〜8アルキル−O−C0 〜8アルキル−、
(4)−C0 〜8アルキル−SOp−C0 〜8アルキル−、
(5)−(CH2)0 〜6−NR1−(CH2)0 〜6−、
(6)−C0 〜8アルキル−SOp−NR1−C0 〜8アルキル−、
(7)−C0 〜8アルキル−CO−C0 〜8アルキル−、及び
(8)−C0 〜8アルキル−CH(OH)−C0 〜8アルキル−
の中から選択され、
pは0、1及び2の中から選択された整数であり、
Zは
(1)アリール、及び
(2)置換されていないかまたはR1aで一置換もしくは二置換
された5または6員飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素
環であって、炭素原子と、−O−、−N−、−N(R1)
−及び−S−の中から選択された1個、2個または3個の
ヘテロ原子とから成り、ベンゼン環と縮合して二環式構造、
例えば
を構成し得る複素環
の中から選択され、
アリールは置換されていないかまたはR2で一置換、二置換も
しくは三置換された5または6員芳香族炭素環であり、
R1は各個に−H、C1 〜10アルキル、C3 〜8シクロアルキル−、アリール−C0 〜8
アルキル−及びヒドロキシ−C0 〜6アルキル−の中から独立に選択され、
R1aは各個に−H、ハロゲン、−C1 〜10アルキル、C3 〜8シクロアルキル−、
アリール−C0 〜8アルキル−及びアミノ−C0 〜8アルキル−の中から独立に選択
され、
R2は各個に−H、ハロゲン、−C1 〜10アルキル、C3 〜8シクロアルキル−、ア
リール−C0 〜8アルキル−及びC1 〜4アルコキシ−C0 〜8アルキル−の中から独
立に選択され、
R3は各個に−H、−C1 〜10アルキル、C3 〜8シクロアルキル−及びアリール−
C0 〜8アルキル−の中から独立に選択され、R5は
(1)−OH、
(2)C1 〜8アルキルオキシ−、
(3)アリール−C0 〜6アルキルオキシ−、
(4)C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4アルキルオキ
シ−、及び
(5)アリール−C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4ア
ルキルオキシ−
の中から選択され、
Dは−SO2−及び−C(O)−の中から選択され、
R6は
(1)置換されていないかまたはR1aで一置換もしくは二置換
された−C1 〜6アルキル、
(2)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)アリール、
(3)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)複素環、
(4)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C1 〜6アルキル)、
(5)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキルアリール)、
(6)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキル複素環)、
(7)−C3 〜6シクロアルキル、
(8)−CF3、
の中から選択され、または
(11) Zが非置換または置換フェニルである場合D−R6は該
部分が結合する窒素原子と共に次の
のような、Z(フェニル)を有する二環式構造を構成し
得、
複素環は、炭素原子と、−O−、−N−、−N(R1)−及び−S−の中から選
択された1個または2個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはR1a
で一置換もしくは二置換された5または6員飽和、部分不飽和もしくは芳香族
環の中
から選択され、
その他の可変部分は先に式Iに関して規定したとおりである〕
を有する式Iの化合物とその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体を提
供する。
本発明はその第二の具体例において、xとAとが一緒になったX−A−が
の中から選択された基であり、その他の可変部分は先に式IIに関して規定したと
おりである式IIの化合物とその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体を
提供する。
本発明はその第三の具体例において、XとAとが一緒になったX−A−が
並びにその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体の中から選択された基
であり、
Qは−NH−、−O−及び−S−の中から選択され、
Yは
(1)−NR1−CO−、
(2)−CONR1−、
(3)−O−、
(4)−SOp−、
(5)−NR1−、
(6)−SOp−NR1−、
(7)−CO−、及び
(8)−CH(OH)−
の中から選択され、
pは0、1及び2の中から選択された整数であり、
Zは
(1)フェニル、
(2)R2で一置換、二置換または三置換されたフェニル、
(3)チエニル、
の中から選択され、
R1は各個に−H及びC1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R1aは各個に−H、ハロゲン及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R2は各個に−H、ハロゲン及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R3は各個に−H及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R5は
(1)−OH、
(2)C1 〜8アルキルオキシ−、
(3)アリール−C0 〜6アルキルオキシ−、
(4)C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4アルキルオキ
シ−、及び
(5)アリール−C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4ア
ルキルオキシ−
の中から選択され、
Dは−SO2−及び−C(O)−の中から選択され、
R6は
(1)置換されていないかまたはR1aで一置換もしくは二置換
された−C1 〜6アルキル、
(2)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)アリール、
(3)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)複素環、
(4)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C1 〜6アルキル)、
(5)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキルアリール)、
(6)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキル複素環)、
(7)−C3 〜6シクロアルキル、
(8)−CF3、
の中から選択され、または
(11) Zが非置換または置換フェニルである場合D−R6は該
部分が結合する窒素原子と共に次の
のような、Z(フェニル)を有する二環式構造を構成し
得、
複素環は、炭素原子と、−O−、−N−、−N(R1)−及び−S−の中から選
択された1個または2個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはR1a
で一置換もしくは二置換された5または6員飽和、部分不飽和もしくは芳香族
環の中から選択され、
その他の可変部分は先に式IIに関して規定したとおりである式IIの化合物とその
医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体を提供する。
本発明はその第四の具体例において、特定の式III
〔式中
Yは
(1)−NR1−CO−、
(2)−CONR1−、
(3)−O−、
(4)−SOp−、
(5)−NR1−、
(6)−SOp−NR1−、
(7)−CO−、及び
(8)−CH(OH)−
の中から選択され、
pは0、1及び2の中から選択された整数であり、
Zは
(1)フェニル、
(2)R2で一置換、二置換または三置換されたフェニル、
(3)チエニル、
の中から選択され、
R1は各個に−H及びC1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R1aは各個に−H、ハロゲン及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R2は各個に−H、ハロゲン及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R3は各個に−H及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R5は
(1)−OH、
(2)C1 〜8アルキルオキシ−、
(3)アリール−C0 〜6アルキルオキシ−、
(4)C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4アルキルオキ
シ−、及び
(5)アリール−C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4ア
ルキルオキシ−
の中から選択され、
Dは−SO2−及び−C(O)−の中から選択され、
R6は
(1)置換されていないかまたはR1aで一置換もしくは二置換
された−C1 〜6アルキル、
(2)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)アリール、
(3)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)複素環、
(4)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C1 〜6アルキル)、
(5)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキルアリール)、
(6)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキル複素環)、
(7)−C3 〜6シクロアルキル、
(8)−CF3、
の中から選択され、または
(11) Zが非置換または置換フェニルである場合D−R6は該
部分が結合する窒素原子と共に次の
のような、Z(フェニル)を有する二環式構造を構成し
得、
複素環は、炭素原子と、−O−、−N−、−N(R1)−及び−S−の中から選
択された1個または2個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはR1a
で一置換もしくは二置換された5または6員飽和、部分不飽和もしくは芳香族
環の中から選択され、
その他の可変部分は式IIに関して規定したとおりである〕を有する式IIの化合物
とその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立
体異性体を提供する。
本発明はその第五の具体例において、特定の式IV
〔式中
Yは−C(O)−N(R1)−及び−N(R1)−C(O)−の中から選択され、
R1は各個に−H及びC1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R1aは各個に−H、ハロゲン及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R2は各個に−H、ハロゲン及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R3は各個に−H及び−C1 〜10アルキルの中から独立に選択され、
R5は
(1)−OH、
(2)C1 〜8アルキルオキシ−、
(3)アリール−C0 〜6アルキルオキシ−、
(4)C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4アルキルオキ
シ−、及び
(5)アリール−C1 〜8アルキルカルボニルオキシ−C1 〜4ア
ルキルオキシ−
の中から選択され、
Dは−SO2−及び−C(O)−の中から選択され、
R6は
(1)置換されていないかまたはR1aで一置換もしくは二置換
された−C1 〜6アルキル、
(2)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)アリール、
(3)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−(C0 〜6アルキル)複素環、
(4)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C1 〜6アルキル)、
(5)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキルアリール)、
(6)アルキル基が置換されていないかまたはR1aで一置換も
しくは二置換された−NR1(C0 〜6アルキル複素環)、
(7)−C3 〜6シタロアルキル、
(8)−CF3、の中から選択され、または
(11) Zが非置換または置換フェニルである場合D−R6は該
部分が結合する窒素原子と共に次の
のような、Z(フェニル)を有する二環式構造を構成し
得、
複素環は、炭素原子と、−O−、−N−、−N(R1)−及び−S−の中から選
択された1個または2個のヘテロ原子とから成る、置換されていないかまたはR1a
で一置換もしくは二置換された5または6貨飽和、部分不飽和もしくは芳香族
環の中から選択され、
その他の可変部分は式IIIに関して規定したとおりである〕を有する式IIIの化合
物とその医薬に許容可能な塩、溶媒和物及び立体異性体を提供する。
本発明はその第六の具体例において、Yが−C(O)−NH−及び−NH−C
(O)−の中から選択され、R6は(1)非置換、一置換及び二置換フェニル、(2)
メチル、(3)アリール部分が置換されていなくても、一置換または二置換されて
いてもよいベンジル、並びに(4)チエニルの中から選択され、その他の可変部分
は式IVに関して規定したとおりである式IVの化合物を提供する。
本発明の化合物の上記6種の具体例によって構成される化合物群の一つは、先
に一般的に定義した式I、II、III及びIVの化合物であってYが−C(O)−N
H−であるものを包含する。
この化合物群の化合物の非限定的な例に、表Iに定義した式V
の化合物が有る。式V中、フェニル環の炭素原子に任意に番号を振り、それによ
って必要であれば置換基の部位を明確に同定できるようにした。
本発明の化合物の具体例によって構成される第二の化合物群は、Yが−NH−
C(O)−である式I、II、III及びIVの化合物を包含する。この化合物群の化
合物の非限定的な例に、表IIに定義した式VIの化合物が有る。 本発明の範囲内に有る化合物の非限定的な例には、下記表IIIに定義した式VII
の化合物も含まれる。
いずれかの置換基(例えばR1、R2等)が任意の構成要素中に2個以上存在す
る場合、当該置換基の規定は各個に独立とする。また、置換基及び/または可変
部分の組み合わせは安定な化合物をもたらすもののみが採用可能である。
本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝
鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル(Me)、エチル
(Et)、プロピル(P
r)、ブチル(Bu)、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びこれらの
異性体、即ちイソプロピル(i−Pr)、イソブチル(i−Bu)、s−ブチル
(s−Bu)、t−ブチル(t−Bu)、イソペンチル、イソヘキシル等を包含
するものとする。「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する環
化アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シタロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル及びシクロヘプチルを包含するものとする。「アルコキシ」もしくは「
アルキルオキシ」という語は、示した数の炭素原子を有し、それらの炭素原子が
酸素橋を介して結合しているアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピル
オキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブ
トキシ等を意味する。
本明細書中に述べた適当な基の炭素原子数に関し、「特定数」の範囲には0が
含まれる場合も有る(例えばC0 〜6またはC0 〜8)。特定数の一つとしての0は
、炭素基の替わりに結合が存在することを意味する。
「ハロ」もしくは「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ
ードを包含するものとする。「オキシ」という語は酸素(O)原子を意味する。
「アリール」という語は先に式Iに関する定義で定義してある。非置換、一置
換、二置換及び三置換フェニル(Ph)が好ましい。
「ヘテロアリール」という語は先に式Iに関する定義で定義してある。「ヘテ
ロアリール」という語は、式Iに関して定義した5または6員ヘテロアリール環
であって、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合したものを包含する。
ヘテロアリール基の例には、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル
、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル
等が含まれる。ヘテロアリール環は該環中の、安定な構造の創出を実現する任意
のヘテロ原子または炭素原子において式Iの構造内に結合し得る。好ましいヘテ
ロアリール基にピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、インドリル、
べンゾフラニル及びべンゾチエニルが含まれる。
本明細書中に用いた「C0 〜6アルキルアリール」という語は、先に定義したア
リール基に結合した、先に定義したアルキル基
を包含する。記号「C0 〜6」はアルキルアリール単位のアルキル部分に関するも
のである。C0 〜6アルキルアリールの例には、フェニル−、ベンジル−、フルオ
ロベンジル−、クロロベンジル−、フェニルエチル−、フェニルプロピル−、フ
ルオロフェニルエチル−及びクロロフェニルエチル−が含まれる。
本明細書中に用いた「C0 〜6アルキル複素環」という語は、先に定義した複素
環基に結合した、先に定義したアルキル基を包含する。記号「C0 〜6」はアルキ
ル複素環単位のアルキル部分に関するものである。C0 〜6アルキル複素環の例に
は、チエニル−、チエニルメチル−、チエニルエチル−及びチエニルプロピル−
が含まれる。
本発明の化合物に適したアミノ酸には天然L−またはD−アミノ酸、例えばL
−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン、L−アスパラギン酸、L−シ
ステイン、L−グルタミン、L−グルタミン酸、L−グリシン、L−ヒスチジン
、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−リシン、L−メチオニン、L−フェニ
ルアラニン、L−プロリン、L−セリン、L−トレオニン、L−トリプトファン
、L−チロシン及びL−バリンを含めたタンパク質アミノ酸などの、ヒトに存在
する天然L−アミノ
酸、並びにD−バリン、D−アスパラギン、D−グルタメート、D−オルニチン
、D−フェニルアラニン、D−ロイシン、D−システイン及びD−アスパルテー
トを含めた、例えば細菌及び真菌が産生する抗生物質中に見出されるような非タ
ンパク質アミノ酸の天然D−アミノ酸が含まれる(Zubay,“BIOCHE
MISTRY,”pp.867−870,Addison−Wesley Pu
blishing Company,Inc.,Reading,MA,198
3;及びStryer,“BIOCHEMTSTRY,”3rd Editio
n,pp.16−21,W.H.Freeman and Company,N
ew York,NY,1988参照)。
「医薬に許容可能な塩」という語は、通常遊離塩基を適当な有機または無機酸
と反応させて製造する、本発明の化合物の無毒塩を意味するものとする。代表的
な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、
重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、
塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、
エストラート、エシラート、フマル
酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル
酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシナート、
ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシ
ナプトアート(hydroxynapthoate)、ヨウ化物、イソチオン酸
塩、乳酸塩、ラクトビオナート(lactobionate)、ラウリン酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチ
ル、硫酸メチル、粘液酸塩(mucate)、ナプシラート、硝酸塩、オレイン
酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、
琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート(teoclate)、トシ
ラート、トリエトヨージド(triethiodide)、バリン酸塩が含まれ
る。
上述の化合物のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血流中に吸
収されると薬物形態を放出するように同化または分解し、それによって薬物がよ
り優れた治療効力を発揮することを可能にする化合物誘導体である。
本発明の化合物はキラルであり、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジ
アステレオマーまたはエナンチオマーとして生成し得、これらの異性体形態は総
て本発明の範囲内に含まれる。更に、本発明の化合物の結晶形態のうちの幾つか
は多形相として存在し得、それらはそのままで本発明に含まれるものとする。加
えて、幾つかの本発明の化合物は水または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成し得
る。そのような溶媒和物及び水和物、並びに無水組成物も本発明の範囲内である
。
「治療有効量」という語は薬物または医薬の、研究者、獣医帥、医帥または他
の臨床家が目差している治療中の疾患の症状軽減を含めた組織、系、動物または
ヒトの生物学的または医学的応答を惹起する量を意味するものとする。「哺乳動
物」という語はヒトを包含する。
「抗凝血薬」という語はヘパリン及びワルファリンを包含するものとする。「
血栓溶解薬」という語は、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチ
ベーターなどの物質を包含するものとする。「抗血小板凝集薬」という語は、ア
スピリン及びジピリダモールなどの物質を包含するものとする。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(これらはいずれも徐
放製剤及び時限放出製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ
剤、懸濁液剤、シロップ剤及び乳濁液剤などの経口形態で投与し得る。また、本
発明の化合物を静脈内(ボーラスまたは注入剤として)、腹腔内、皮下または筋
肉内投与することも同様に可能であり、その際いずれの経路からの投与でも医薬
分野の当業者に良く知られた形態が用いられる。有効だが有毒ではない量の所望
の本発明の化合物を抗凝集薬として用い得る。
本発明の化合物は、フィブリノーゲンが血小板膜糖タンパク質複合体のIIb/
IIIa受容体に結合するのを抑制することによって血栓症を予防することが望ま
しい患者に投与し得る。本発明の化合物は、動脈及び臓器の処置、及び/または
血小板と人工物表面との相互作用が血小板の凝集及び消耗を招く末梢動脈に関す
る手術(動脈移植、頸動脈内膜切除)及び心血管手術において有用である。凝集
した血小板は血栓及び血栓塞栓を形成しかねない。上記手術を受ける患者に本発
明の化合物を投与することにより、血栓及び血栓塞栓の形成を予防し得る。
心血管手術では通常、血液に酸素を供給するべく体外循環が用いられる。体外
循環路の表面に血小板が粘着する。この粘着
は血小板膜上のgp IIb/IIIaと、循環路表面に吸着したフィブリノーゲン
との相互作用に依存する(Gluszko等,Amer.J.Physiol.
252(H),pp.615−621,1987)。人工物表面から離れた血小
板の止血機能は低下している。本発明の化合物の投与によって上記粘着を防止し
得る。
本発明の化合物のその他の用途に、血栓溶解療法実施中及び実施後の血小板性
血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の子防、並びに血管形成または冠動脈バイパス処
置後の血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防が含まれる。本発明の化合
物を心筋梗塞の子防に用いることも可能である。
本発明の化合物を用いる薬物投与の方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、
性別及び容体; 治療するべき状態の重篤度; 投与経路; 患者の腎及び肝機
能; 並びに用いる特定の化合物またはその塩を含めた様々な要因に従って選択
する。通常の技術を有する医師または獣医師であれば、状態を予防し、克服し、
またはその進行を阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方し得る
。
本発明の化合物を、示した効果を得るべく経口投与する場合、
その用量は1日に体重1kg当たり約0.01〜約100mg(約0.01〜約
100mg/kg/日)とし、好ましくは0.01〜100mg/kg/日、最
も好ましくは0.01〜20mg/kg/日とする。典型的には、成人患者向け
の経口投与量は例えば1mg、10mgまたは100mgとする。最も好ましい
静脈内投与量は定速注入で約1〜約10mg/kg/分である。本発明の化合物
の1日分の用量を2回、3回または4回に分けて投与すると有利な場合も有る。
更に、好ましい本発明の化合物は適当な鼻腔内投与用賦形剤の局所使用を介して
鼻腔内投与したり、当業者に良く知られた形態の経皮投与用皮膚パッチを用いて
経皮経路から投与したりすることができる。経皮送達系の形態での投与は当然な
がら、投与方式全体にわたって断続的ではなく連続的な投与である。
本発明の方法では、本明細書に詳述した本発明の化合物を活性成分とし得、典
型的には該化合物を、所期の投与形態即ち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤
、シロップ剤等に合わせて適宜選択した、通常の製剤実務で許容されている適当
な医薬用稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ(本明細書ではまとめて「キャリヤ物質
」と呼称)と混合して投与する。即ち、治療有効量の
式Iの化合物を用いて、哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の
抑制、血小板凝集の抑制、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓もしく
は塞栓形成の予防に有用な医薬を調製し得る。前記医薬には、例えば1〜100
mg、より特定的には1mg、10mg、50mgまたは100mgの式Iの化
合物を含有させ得る。
治療有効量の式Iの化合物を抗凝血薬や血栓溶解薬といった別の活性物質と一
緒に用いて、哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の抑制、血小
板凝集の抑制、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓もしくは塞栓形成
の予防に有用な医薬を調製することも可能である。用い得る他の活性物質の例に
、プラスミノーゲンアクチベーターもしくはストレプトキナーゼ、ヘパリン、ア
スピリン、ワルファリン、チクロピジン及び/またはクロピドグレルが含まれる
。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合は活性薬物成分を、
ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸
マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビト
ール等の無毒で医薬に許容可能な経口投与用不活性キャリヤと配合し得、
液剤形態で経口投与する場合には経口薬物成分を、エタノール、グリセロール、
水等の任意の無毒で医薬に許容可能な経口投与用不活性キャリヤと配合し得る。
そのうえ、所望または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤
も混合物に添加可能である。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースや
β−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤(corn−sweeteners
)、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムといった天然
及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が
含まれる。上記のような投与形態に用いる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロ
ース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が非限定的に含まれる。
本発明の化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、及び多重ラメ
ラ小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与し得る。リポソームは、コレステ
ロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質
から形成可能である。
本発明の化合物は、化合物分子と結合させる個別キャリヤとしてモノクローナ
ル抗体を用いることによっても送達できる。本発明の化合物を標的指向性(ta
rgetable)薬物キャリヤとしての可溶性ポリマーと結合させることも可
能である。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー
、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエ
チル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエ
チレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。更に、本発明の化合物は、薬物の制
御放出の達成に有用である一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリ
コール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリε−カプロラクト
ン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ
ピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロッ
クコポリマーとも結合させ得る。
様々な血管疾患の治療において本発明の化合物を適当な抗凝血薬またはプラス
ミノーゲンアクチベーターやストレプトキナーゼなどの血栓溶解薬と同時投与す
ることも可能である。本発明の化合物はヘパリン、アスピリン、ワルファリン、
チクロ
ピジン及び/またはクロピドグレルとも配合できる。同時投与には、血栓症予防
または血栓溶解を有利に実現するべく複数の薬物を単一投与形態もしくは別個の
投与形態で実質的に同じ時点に一緒に投与するか、または各薬物を個々に相違す
る時点に投与することが含まれる。
本発明の化合物は、以下の反応図式及び実施例またはこれらを改変したものに
従い、容易に入手可能な出発物質、試薬、及び通常の合成操作を用いて容易に製
造できる。本発明の化合物の製造において下記製造操作の条件及び手順を公知の
ように変更し得ることは、当業者には容易に理解されよう。実施例は本発明の範
囲を限定するものとして提示されてはおらず、またそのようなものと解釈される
べきでもない。更に、後出の実施例に述べた化合物が本発明と看做される唯一の
分類群(genus)を構成すると解釈するべきではなく、本発明の化合物また
はその部分のいかなる組み合わせも前記のような分類群の一つを構成し得る。反
応図式中、可変部分の定義を特定したのは単に理解の一助としてであり、特に断
わらないかぎりこの特定によって説明する操作が限定されることはないものとす
る。特に断わらないかぎり、温度は総て摂氏で示す。
本明細書中に用いた幾つかの略号の意味は次のとおりである。
「TBAF」はテトラブチルアンモニウムクロリドである。「DEAD」はアゾ
ジカルボン酸ジエチルである。「PPh3」はトリフェニルホスフィンである。
実施例に述べた化合物の多くをFAB質量分光分析法(FABMS)によって分
析し、MS値を記した。
以下の反応図式及び実施例中、様々な試薬記号は次のような意味を有する。
Ac: アシル(CH3−C(O)−)
BOC(またはBoc): t−ブチルオキシカルボニル
BOC2O: 二炭酸ジ−t−ブチル
BOP: ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリ
ン酸塩
Bn: ベンジル
n−BuLi: n−ブチルリチウム
t−BuLi: t−ブチルリチウム
CBZ: カルボベンジルオキシ
CH2Cl2: 塩化メチレン
CHCl3: クロロホルム
Pd−C: パラジウム−活性炭触媒
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エ
チルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
HOAc: 酢酸
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
MeOH: メタノール
NMM: N−メチルモルホリン
NMP: N−メチルピロリジン
Oxone: ペルオキシ一硫酸カリウム
PYCLU: クロロ−N,N,N’,N’−ビス(ペンタメ
チレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリ
ン酸塩
RT: 室温
TBDMSまたはTMS: t−ブチルジメチルシリル
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー反応式1 反応式1(続き) 実施例1
段階1: 4−[3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)プロピルオキシ] ベンズアルデヒド(1−3)
3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)プロピルヨーダイド1−1(5.
0g、14.2mmol)(調製法がEP478328に記載)、4−ヒドロキ
シベンズアルデヒド1−2(1.73g、14.2mmol)、Cs2CO3(9
.2g、28.4mmol)、およびDMF(50ml)の溶液を、周囲温度で
2.0時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、H2O、飽和N
aHCO3、10%KHSO4、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮
した。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、10%EtOAc/ヘキサン)によって、1−3
を白色固形物として得た。
TLC Rf 0.80(シリカ、40%EtoAc/ヘキサン)
段階2: N−[(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)プロピルオキシ )フェン−4−イルーメチル グリシンメチルエステル(1−5)
4Å分子篩(4g)およびCH3OH(30ml)の撹拌懸濁液に、NaOA
c(1.18g、14.5mmol)、化合物1−3(1.0g、2.89mm
ol)、アミン1−4(363mg、2.89mmol)、およびNaCNBH3
(546mg、8.67mmol)を加えた。18時間後、反応混合物をセラ
イトパッドで濾過した。濃HClの滴下によって、得られる溶液のpHを約2に
調節して、過剰の水素化物を分解した。K2CO3の添加によって、pHを約12
に調節した。混合物をEtOAcで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、
乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、8
0%EtOAc)によって、アミン1−5を無色油として得た。
TLC Rf 0.32(シリカ、EtOAc)
段階3: N−[(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)プロピルオキシ )フェン−4−イルーメチル]−N’−フェニルスルホニルグリシンメチルエス テル(1−6)
アミン1−5(900mg、2.15mmol)、ピリジン(347μl、4.
30mmol)、およびCH2Cl2(200ml)の撹拌溶液に、塩化フェニル
スルホニル(300μl、2.37mmol)を0℃で加え、続いて冷却浴を除
去した。18時間後、反応をEtOAcで希釈し、H2O、10%KHSO4、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカ、20%EtOAc/ヘキサン)によって、エステル1−6を無色
油として得た。TLF Rf 0.82(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン
)段階4: N−[(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イルプロピルオキシ) フェン−4−イル−メチル]−N’−フェニルスルホニルグリシン(1−7)
エステル1−6(900mg、1.61mmo1)、1N NaOH(2ml
)、およびEtOH(5ml)の溶液を、周囲温度で30分間撹拌した。次に、
反応混合物を10%KHSO4を用いて酸性にし、続いて、EtOAcで抽出し
た。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、カルボン
酸1−7を白色固形物として得た。
TLC Rf 0.48(シリカ、9:0.5:0.5 CH2Cl2/MeOH
/AcOH)
段階5: N−[(3−(ピペリジン−4−イル)プロピルオキシ)フェン−4 −イル−メチル]−N’−フェニルスルホニルグリシン(1−8)
酸1−7(400mg、0.7334mmol)、TFA(3ml)、および
CH2Cl2(3ml)の溶液を、周囲温度で1.0時間撹拌した。溶液を濃縮し
、次に、トルエンで共沸した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20:
1:1EtOH/NH4OH/H2O)によって、アミン1−8を白色固形物とし
て得た。
TLC Rf 0.41(シリカ、20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O
) 反応式2 反応式2(続き) 実施例2
段階1: 6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1−オン(2−2)
臭化物2−1(20.0g、94.8mmol)、H2SO4(25.4ml)
、およびベンゼン(130ml)の溶液に、NaN3(8.88g、136.6
mmol)を、周囲温度において30分間で分割して加えた。1.0時間後、反
応をEtOAcで希釈し、次に、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4
)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40%EtOAc/
ヘキサン→EtOAc)によって、臭化物2−2をオレンジ色固形物として得た
。
TLC Rf 0.31
段階2: 6−ブロモ−N−[(N−Boc−ピペリジン−4−イル)エチル] −3,4−ジヒドロイソキノリン−1−オン(2−4)
臭化物2−2(1.33g、5.88mmol)、およびD
Mc(30ml)の攪拌溶液に、NaN(TMS)2(1.0M/THF;6.4
ml)を、−15℃において、10分間で滴下した。10分後、ヨー化物2−3
(2.0g、5.88mmol)およびDMF(4ml)の溶液を、反応混合物
に加え、続いて冷却浴を除去した。1.0時間後、溶液をEtOAcで希釈し、
次に、10%KHSO4、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50%EtoAc/ヘキサン)によっ
て、臭化物2−4を無色油として得た。
TLC Rf 0.23(シリカ、50%EtoAc/ヘキサン)
段階3: 6−ホルミル−N−[(N−Boc−ピペリジン−4−イル)エチル ]−3,4−ジヒドロイソキノリン−1−オン(2−5)
臭化物2−4(1.90g、4.34mmol)、DMF(342μl、4.
34mmol)、およびTHF(15ml)の
攪拌溶液に、t−BuLi(1.7M/ペンタン;7.66ml、13.02m
mol)を、−78℃において、5分間で滴下した。1.0時間後、AcOHを
用いて反応を静めた。溶液をEtOAcで希釈し、次に、10%KHSO4、飽
和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカ、30%→50%EtOAc/ヘキサン)によっ
て、アルデヒド2−5を無色油として得た。
TLC Rf 0.13(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン)
段階4: N−(N−[(N−Boc−ピペリジン−4−イルエチル]−3,4 −ジヒドロイソキノリン−1−オン−6−イル−メチル)グリシンメチルエステ ル(2−6)
4Å分子篩(3.60g)およびCH3OH(30ml)の攪拌懸濁液に、N
aOAc(1.06g、12.95mmol)、ベンズアルデヒド2−5(1.
0g、2.59mmol)、ア
ミン1−4(326mg、2.59mmol)、およびNaCNBH3(490
mg、7.77mmol)を加えた。1.0時間後、反応混合物をセライトパッ
ドで濾過した。1N HClを滴下することによって、得られる溶液のpHを約
2に調節した。10分後、K2CO3の添加によってpHを約12に調節した。混
合物をEtOAcで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4
)、濃縮した。フラッシュクロマトグフィー(シリカ、EtOAc)によって
、アミン2−6を白色固形物として得た。
TLC Rf 0.09(シリカ、EtOAc)
段階5: N−(N−[N−Boc−ピペリジン−4−イルエチル]−3,4− ジヒドロイソキノリン−1−オン−6−イル−メチル)−N’−フェニルスルホ ニルグリシンメチルエステル(2−7
アミン2−6(800mg、1.75mmol)、NMM(488μl、3.
50mmol)およびCH2Cl2(10ml)
の攪拌溶液に、塩化ベンゼンスルホニル(243μl、1.93mmol)を、
0℃において一度に加え、続いて、冷却浴を除去した。48時間後、不均質混合
物をEtOAcで希釈し、次に、H2O、飽和NaHCO3、10%KHSO4、
ブラィンで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ、50%→60%EtOAc/ヘキサン)によって、エステル2 −7
を白色固形物として得た。
TLC Rf 0.16(シリカ、50%EtOAc/ヘキサン)
段階6: N−(N−[(N−Boc−ピペリジン−4−イルエチル]−3,4 −ジヒドロイソキノリン−1−オン−6−イル−メチル)−N’−フェニルスル ホニルグリシン(2−8)
エステル2−7(600mg、1.00mmol)、1NNaOH(2.0m
l)、およびEtOH(5ml)の溶液を、周囲温度で1.5時間攪拌した。次
に、反応混合物を10%
KHSO4で酸性にし、続いてEtoACで抽出した。有機部分をブラインで洗
浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、酸2−8を白色固形物として得た。段階7: N−(N−[(ピペリジン−4−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ イソキノリン−1−オン−6−イルーメチル −N’−フェニルスルホニルグリ シン(2−9
EtOAc(8ml)を0℃において、飽和するまでHCl(g)で処理した
。酸2−8(300mg、0.5124mmol)およびEtOAc(2ml)
の懸濁液を、一度に加えた。30分後、溶液中にアルゴンを泡立たせた。溶媒を
真空除去して、アミン2−9を白色固形物として得た。
実施例2A N−(N−[(ピペリジン−4−イル)エチル]−3,4−ジヒドロイソキノリ ン−1−オン−6−イル−メチル)−N’−フェニルスルホニルグリシンメチル エステルヒドロクロライド(2−10)
EtOAc(8ml)を0℃において、飽和するまでHCl(g)で処理した
。エステル2−7(300mg、0.5004mmol)およびEtOAc(2
ml)の懸濁液を一度に加えた。30分後、溶液中にアルゴンを泡立たせた。溶
媒を真空除去して、アミン2−10を白色固形物として得た。 反応式3 反応式3(続き) 実施例3A
段階1: 4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピ ペラジン−1−イル)アニリン(3−2)
ジクロロメタン(175ml)中の1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(3−1
)(9.8g、47.29mmol)およびトリエチルアミン(7.3m
l、52.37mmol)の溶液に、Boc2O(11.38g、52.14m
mol)を、室温で滴下した。得られる混合物を室温で2時間攪拌した。生成混
合物を真空下に濃縮し、残留物をヘキサン(150ml)でトリチュレートした
。濾過によって、黄色粉末を得た。
さらに精製することなく、黄色固形物をエタノール(200ml)に溶解し、
0.8gの5%Pd/Cの存在下、50psi
の窒素ガス雰囲気下において、室温で18時間振とうした。生成物溶液をセライ
トパッドで濾過し、濾液を真空下に濃縮して、2をピンク色固形物として得た。
段階2: 4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン− 1−イル)フェニルアミノカルボニル]ニトロベンゼン(3−4)
ジクロロメタン(40ml)およびDMF(200μl)中の4−ニトロ安息
香酸(4.06g、24.29mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(2.8
ml、32mmol)を、シリンジポンプを用いて1時間で滴下した。得られる
溶液を室温で0.5時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をベンゼンに溶解し、真
空濃縮して、残留塩化オキサリルを除去した。得られる塩化4−ニトロベンゾイ
ル(3−3)を、ジクロロメタン(25ml)に溶解し、ジクロロメタン(30
ml)およびピリジン(4.5ml)の混合物中のアニリン3−2(6.12g
、22.1mmol)およびDMAP(135mg)の冷溶液(0℃)に、30
分間で滴下した。得られるスラリーをジクロロメタン(60ml)で希釈し、0
℃で1時間攪拌した。生成混合物をジクロロメタン(600ml)でさらに希釈
し、水
性抽出物が中性になるまで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、硫酸水素カリウム
飽和水溶液、水、次にブラインで連続して洗浄した。ジクロロメタン溶液を、シ
リカゲルのカラムに直接装入し、カラムを酢酸エチルで溶離した。適切な画分の
採集および濃縮によって、アミド3−4を得た。
段階3: N−フェニルスルホニル−4−[4−(4−tert−ブチルオキシ カルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニル]アニリン(3 −5a)
エタノール(110ml)中の、ニトロベンゼン3−4(6.9g、16.1
8mmol)および5%Pd/C(0.93g)の懸濁液を、50psiの水素
ガス雰囲気下において、室温で一晩振とうした。得られる混合物を、セライトの
プラグで濾過し、メタノール(500ml)で繰り返し洗浄した。濾液を真空濃
縮した。残留物をトルエンで処理し、真空下に濃縮して、残留アルコールを除去
した。得られるアニリン(4.49g、11.32mmol)を、ピリジン(1
5ml)中の塩化フェニルスルホニル(1.75ml、13.7mmol)を用
いて、100℃で2時間処理した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物をメ
タノールに溶解し、シリカゲル上で濃縮した。得ら
れる固形物を、シリカゲルのカラムに装入し、ヘキサン中80%酢酸エチルで溶
離した。適切な画分の採集および濃縮によって、スルホンアミド3−5aを得た
。
段階4: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニ ル]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシン(3−6a)
DMF(15ml)中のスルホンアミド3−5a(2.02g、3.76mm
ol)の冷溶液(0℃)に、水素化ナトリウム(96mg、3.99mmol)
を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。得られる溶液を再び0℃に冷却し
、メチルブロモアセテート(380μl、4.01mmol)を加え、室温で一
晩攪拌した。生成混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機画
分を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサン中60%酢酸エチルで溶離した。適切な画分の採集お
よび濃縮によって、N−4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−
ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニル]フェニル−N−フェニルス
ルホニル
グリシンメチルエステルを得た。
メタノール(10ml)およびエタノール(3ml)の混合物中のグリシンメ
チルエステル(430mg、0.7mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶
液(2.8ml、1M、2.8mmol)を、室温で加えた。得られる混合物を
室温で5時間攪拌した。生成混合物を濃縮し、1M塩酸で酸性にし、酢酸エチル
(3×70ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(7ml)に溶解し、トリフル
オロ酢酸(3ml)を用いて室温で2.5時間処理した。生成物溶液を真空濃縮
した。残留物を水に溶解し、一晩凍結乾燥して、スルホニルグリシン3−6aを
白色軟質固形物として得た。
分析 C25H26N4O5S・1.30TFA・0.20H2O
計算値:C、51.28;H、4.32;N、8.67
実測値:C、51.29;H、4.31;N、8.90実施例3B
段階1: N−ベンジルスルホニル−4−[4−(4−tert−ブチルオキシ カルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニル]アニリン(3 −5b) 3−5aに関して記載した手順に従うが、塩化フェニルスルホニルの代わりに
塩化ベンジルスルホニルを用いて、3−5bを調製した。
段階2: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニ ル]フェニル}−N−ベンジルスルホニルグリシン(3−6b) 3−6aに関して記載した手順に従うが、N−ベンジルスルホニル−4−[4
−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル
アミノカルボニル]アニリン(3−5b)で開始して、3−6bを調製した。
分析 C26H28N4O5S・1.40TFA・0.44H2O
計算値:C、51.16;H、4.51;N、8.29
実測値:C、51.16;H、4.51;N、8.55実施例3C
段階1: N−メチルスルホニル−4−[4−(4−tert−ブチルオキシカ ルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニル]アニリン(3− 5c) 3−5aに関して記載した手順に従うが、塩化フェニルスルホニルの代わりに
、塩化メタンスルホニルを用いて、3−5cを調製した。
段階2: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニ ル]フェニル}−N−メチルスルホニルグリシン(3−6c) 3−6aに関して記載した手順に従うが、N−メチルスルホニル−4−[4−
(t−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルア
ミノカルボニル]アニリン(3−5c)で開始して、3−6cを調製した。
分析 C20H24N4O5S・1.48TFA・0.14H2O
計算値:C、45.67;H、4.30;N、9.28
実測値:C、45.67;H、4.30;N、9.49実施例3D
段階1: N−4−ブロモフェニルスルホニル−4−[4−(4−tert−ブ チルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニル]ア ニリン(3−5d)
3−5aに関して記載した手順に従うが、塩化フェニルスルホニルの代わりに
、塩化4−ブロモフェニルスルホニルを用いて、3−5dを調製した。
段階2: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルアミノカルボニ ル]フェニル}−N−4−ブロモフェニルスルホニルグリシン(3−6d)
3−6aに関して記載した手順に従うが、N−4−ブロモ−フェニルスルホニ
ル−4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イ
ル)フェニルアミノカルボニル]アニリン(3−5d)で開始して、3−6dを
調製した。
分析 C25H25BrN4O5S・1.58TFA・0.34H2O
計算値:C、44.52;H、3.62;N、7.37
実測値:C、44.51;H、3.62;N、7.50反応式4 反応式4(続き)
式中、先駆物質(4−8、4−10)、および対応する最終生成物(4−11)
は、下記のように規定されるRおよびR1を有する。
化合物 R R1
a) Ph H
b) 2−チエニル H
c) 2−F−Ph H
d) 3−F−Ph H
e) 4−F−Ph H
f) Ph CH3
g) 2−F−Ph Br
h) CF3 H
i) (R)−樟脳 H
j) (S)−樟脳 H
実施例4A 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエ ステル(4−8a
ピリジン(50ml)中の4−ニトロアニリン(4−7)(13.8g、10
0mmol)および塩化フェニルスルホニル(14ml、100mmol)の溶
液を、100℃で2時間加熱した。得られる溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル
に溶解した。有機抽出物を、2M塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブライ
ンで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留
物を、最少量の酢酸エチル中に慎重に溶解し、溶液が濁るまでヘキサンを加えた
。混合物を室温にゆっくり冷まし、次に0℃で冷却した。沈殿した黄色固形物を
濾過によって得た。さらに一晩真空乾燥して、N−フェニルスルホニル−4−ニ
トロアニリンを得た。
DMF(65ml)中のN−フェニルスルホニル−4−ニトロアニリン(7.
39g、30mmol)の冷溶液を、水素化ナトリウム(0.76g、32mm
ol)を分割して用いて1.5時間で処理した。DMF(10ml)中のエチル
ブロモアセテート(4ml)の溶液を加え、得られる混合物を室温で一晩攪拌し
た。生成混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を
シリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の0.5%メタノールで溶離し
た。適切な画分の採集および濃縮によって、N−4−ニトロフェニル−N−フェ
ニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)を明澄ガムとして得た。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジ ン−1−イル)フェニルカルボニル−アミノ]フェニル}−N−フェニルスルホ ニルグリシンエチルエステル(4−10a)
エタノール(100ml)および酢酸エチル(25ml)の混合物中の、4− 8a
(8.9g、24.4mmol)の溶液を、45psiの窒素ガス雰囲気下
、5%Pd/C(0.89g)の存在下、室温で1.5時間水素添加した。得ら
れる混合物を、セライトのプラグで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留
物をトルエンに再溶解し、真空濃縮して、対応するアニリンを得た。
ジクロロメタン(25ml)およびDMF(3滴)中の4−[4−(tert
−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]安息香酸(4−9、式中R2
=H)(1.0g、3.3mmol)の溶液を、塩化オキサリル(0.43m
l、4.9mmol)を用いて室温で10分間で処理した。得られる溶液を室温
で1時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、濃縮して、残留塩
化オキサリルを除去した。得られる酸塩化物4−9を、ジクロロメタン(5ml
)に再溶解し、ジクロロメタン(25ml)中の前記アニリン(1.1g)3.
3mmol)およびDMAP(0.48g、3.9mmol)の冷溶液(0℃)
に加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、10
%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄し
た。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物
をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50%酢酸エチル
で溶離した。適切な画分の採集および濃縮によって、4−10aをガムとして得
た。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシン(4−11a)
メタノール(2.5ml)中のグリシンエチルエステル4−10a(260m
g、0.41mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(0.85ml、1
M、1.7mmol)を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。生成
混合物を濃縮し、酸性にし、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物
を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル(3
0ml)に溶解し、0℃に冷却し、無水塩化水素ガスの定常流を用いて10分間
処理した。得られる溶液を水に溶解し、一晩凍結乾燥して、グリシン4−11a
を白色軟質固形物として得た。分析 C25H26N4O5S・0.15EtOAc
計算値:C、51.34;H、5.00;N、9.35
実測値:C、51.34;H、4.96;N、9.30
実施例4B
実施例4Aの段階1−3に記載の手順に従うが、下記に記載の適切な試薬を代
用して、下記化合物を製造した:
(1) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]フェニル}−N−チエニルスルホニルグリシン(4−11b)
段階1において塩化フェニルスルホニルの代わりに塩化2−チオフェンスルホ
ニルを用いて、この生成物を調製した。
分析 C25H26N4O5S・1.40TFA・0.15H2O
計算値:C、46.74;H、3.91;N、8.45
実測値:C、46.73;H、3.92;N、8.72
(2) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フニルカルボニルアミノ] フェニル −N−2−フルオロフェニルスルホニルグリシン(4−11c)
段階1において塩化フェニルスルホニルの代わりに塩化2−フルオロフェニル
スルホニルを用いて、この生成物を調製した。
分析 C25H25FN4O5S・1.60TFA
計算値:C、48.74;H、3.86;N、8.06
実測値:C、48.37;H、3.92;N、8.46
(3) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]フェニル}−N−3−フルオロフェニルスルホニルグリシン(4−11d)
段階1において塩化フェニルスルホニルの代わりに塩化3−フルオロフェニル
スルホニルを用いて、この生成物を調製した。
分析 C25H25FN4O5S・1.30TFA・0.35H2O
計算値:C、49.69;H、4.08;N、8.40
実測値:C、49.68;H、4.04;N、8.44
(4) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]フェニル}−N−4−フルオロフェニルスルホニルグリシン(4−11e)
段階1において塩化フェニルスルホニルの代わりに塩化4−フルオロフェニル
スルホニルを用いて、この生成物を調製した。
分析 C25H25FN4O5S・1.35TFA・0.35H2O
計算値:C、49.45;H、4.05;N、8.33
実測値:C、49.45;H、4.00;N、8.40
(5) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]−3−メチルフェニル}−N−フェニルスルホニルグリシン(4−11f)
段階1において4−ニトロアニリンの代わりに3−メチル−4−ニトロアニリ
ンを用いて、この生成物を調製した。
分析 C26H28N4O5S・1.40TFA・0.42H2O
計算値:C、51.19;H、4.51;N、8.29
実測値:C、51.17;H、4.51;N、8.53
(6) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]−3−ブロモフェニル}−N−2−フルオロフェニルスルホニルグリシン(4 −11g)
段階1において、4−ニトロアニリンおよび塩化フェニルスルホニルの代わり
に、それぞれ3−ブロモ−4−ニトロアニリンおよび塩化2−フルオロフェニル
スルホニルを用いて、この生成物を調製した。
分析 C25H24BrFN4O5S・1.50TFA・0.35H2O
計算値:C、43.75;H、3.44;N、7.29
実測値:C、43.76;H、3.41;N、7.53
(7) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]フェニル}−N−トリフルオロメチルスルホニルグリシン(4−11h)
段階1において、塩化フェニルスルホニルおよびエチルブロモアセテートの代
わりに、それぞれ無水トリフルオロメタンスルホン酸およびtert−ブチルブ
ロモアセテートを用いて、この生成物を調製した。
分析 C20H21F3N4O5S・1.25TFA・0.35H2O
計算値:C、42.54;H、3.64;N、8.82
実測値:C、42.55;H、3.60;N、9.05
(8) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]フェニル}−N−(1R)−10−カンフルスルホニルスルホニルグリシン( 4−11i)
段階1において、塩化フェニルスルホニルの代わりに、塩化(IR)−(−)
−10−カンフルスルホニルを用いて、この生成物を調製した。
分析 C29H36N4O6S・1.50TFA・0.15H2O
計算値:C、51.77;H、5.13;N、7.55
実測値:C、51.74;H、5.13;N、7.63(9) N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]フェニル}−N−(1S)−10−カンフルスルホニルスルホニルグリシン( 4−11j)
段階1において、塩化フェニルスルホニルの代わりに、塩化(1S)−(−)
−10−カンフルスルホニルを用いて、この生成物を調製した。
分析 C29H36N4O6S・1.50TFA・0.10H2O
計算値:C、51.83;H、5.12;N、7.56
実測値:C、51.84;H、5.14;N、7.72反応式5 反応式5(続き)
式中、先駆物質(5−13、5−14、および4−9)ならびに対応する最終生
成物(5−15)は、下記に規定するR1、R2、およびR3を有する: 実施例5A 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−ベンゾイルグリシンエチルエステル( 5−13a
無水THF(240ml)および塩化ベンゾイル(9.1ml、78mmol
)中の、4−ニトロアニリン(4−7)(10.0g、72mmol)および無
水炭酸カリウム(20g、1.44mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した
。得られる溶液を10%HCl水溶液(200ml)に注ぎ、0℃に冷却した。
沈殿した黄色固形物を濾過し、水(200ml)およびヘキサン(200ml)
で連続して洗浄した。さらに一晩真空乾燥して、必要とする4−ニトロ−N−ベ
ンゾイルアニリンを得た。
DMF(40mL)中の前記ニトロアニリン(4.8g、19.8mmol)
の冷溶液(0℃)を、水素化ナトリウム(0.48g、20mmol)を分割し
て用いて処理した。混合物を0℃
で0.5時間攪拌した後、DMF(20ml)中のエチルブロモアセテート(2
.6ml、23.4mmol)の溶液を加えた。得られる混合物を50℃で一晩
攪拌し、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機抽出
物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、
ニトロフェニルグリシンエステル5−13aを得た。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ベンゾイルグリ シンエチルエステル(5−14a 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−ベン
ゾイルグリシンエチルエステル(5−13a)を用いて、5−14aを調製した
。段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−ベンゾイルグリシン(5−15a 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]
フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−10a)の
代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジ
ン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ベンゾイルグリシ
ンエチルエステル(5−14a)を用いて、5−15aを調製した。
分析 C26H26N4O4・1.35TFA・0.30H2O
計算値:55.79;H、4.56;N、9.07
実測値:55.76;H、4.57;N、9.29
実施例5B 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−2−フルオロベンゾイルグリシンエチ ルエステル(5−13b 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化べンゾイルの代わりに塩化2
−フルオロベンゾイルを用いて、5−13bを調製した。段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−2−フルオロベ ンゾイルグリシンエチルエステル(5−14b) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−2−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル(5−13 b
)を用いて、5−14bを調製した。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−2−フルオロベンゾイルグリシン(5−15b) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4
−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル
カルボニルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステ
ル(4−10a)の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシ
カルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−
N−2−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル(5−14b)を用いて、5−15b
を調製した。
分析 C26H25FN4O4・1.35TFA・0.15H2O
計算値:54.45;H、4.24;N、8.85
実測値:54.45;H、4.26;N、8.78
実施例5C 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−3−フルオロベンゾイルグリシンエチ ルエステル(5−13c) 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイル
の代わりに塩化3−フルオロベンゾイルを用いて、5−13cを調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−ter−t−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−3−フルオロ ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−14c) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−3−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル(5−13 c
)を用いて、5−14cを調製した。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−3−フルオロベンゾイルグリシン(5−15c) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ
]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−10a)
の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペ
ラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−3−フルオロ
ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−14c)を用いて、5−15cを調製
した。
分析 C26H25FN4O4・1.70TFA・0.35H2O
計算値:52.19;H、4.08;N、8.28
実測値:52.19;H、4.08;N、8.42
実施例5D 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−4−フルオロベンゾイルグリシンエチ ルエステル(5−13d) 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに塩化4
−フルオロベンゾイルを用いて、5−13dを調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−4−フルオロベ ンゾイルグリシンエチルエステル(5−14d) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−4−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル(5−13 d
)を用いて、5−14dを調製した。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−4−フルオロベンゾイルグリシン(5−15d) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4
−(4−tert−ブチルオキシカルボニルーピペラジン−1−イル)フェニル
カルボニルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステ
ル(4−10a)の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシ
カルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−
N−4−フルオロベンゾイルグリシンエチルエステル(5−14d)を用いて、5−15d
を調製した。
分析 C26H25FN4O4・1.40TFA・0.30H2O
計算値:53.92;H、4.24;N、8.73
実測値:53.90;H、4.23;N、8.83
実施例5E 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−ピコリノイルグリシンエチルエステル (5−13d) 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化べンゾイル
の代わりに、ピコリノイルクロライドハイドロクロライドを用いて、5−13d
を調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ピコリノイルグ リシンエチルエステル(5−14e 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−ピコリノイルグリシンエチルエステル(5−13d)を用い
て、5−14eを調製した。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−ピコリノイルグリシン(5−15e) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ
]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−10a)
の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペ
ラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ピコリノイル
グリシンエチルエステル(5−14e)を用いて、5−15eを調製した。
分析 C25H25N5O4・2.10TFA・0.20H2O
計算値:49.92;H、3.95;N、9.97
実測値:49.88;H、3.95;N、10.04
実施例5F 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−ニコチノイルグリシンエチルエステル (5−13f) 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに、ニコ
チノイルクロライドヒドロクロライドを用いて、5−13fを調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ニコチノイルグ リシンエチルエステル(5−14f) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−ピコリノイルグリシンエチルエステル(5−13f)を用い
て、5−14fを調製した。段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−ニコチノイルグリシン(5−15f) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4
−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル
カルボニルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステ
ル(4−10a)の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシ
カルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−
N−ニコチノイルグリシンエチルエステル(5−14f)を用いて、5−15f
を調製した。
分析 C25H25N5O4・2.20TFA・0.35H2O
計算値:49.27;H、3.92;N、9.77
実測値:49.25;H、3.92;N、10.12
実施例5G 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−イソニコチノイルグリシンエチルエス テル(5−13g) 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイル
の代わりに、イソニコチノイルクロライドヒドロクロライドを用いて、5−13 g
を調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルホニルアミノ]フェニル}−N−イソニコチノイ ルグリシンエチルエステル(5−14g) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−イソニコチノイルグリシンエチルエステル(5−13g)を
用いて、5−14gを調製した。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−イソニコチノイルグリシン(5−15g) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ
]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−10a)
の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペ
ラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−イソニコチノ
イルグリシンエチルエステル(5−14g)を用いて、5−15gを調製した。
分析 C25H25N5O4・2.35TFA・0.65H2O
計算値:48.26;H、3.91;N、9.47
実測値:48.25;H、3.90;N、9.57実施例5H 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−アセチルグリシンエチルエステル(5 −13h) 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに、塩化
アセチルを用いて、5−13hを調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−アセチルグリシ ンエチルエステル(5−14h) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−アセチルグリシンエチルエステル(5−13h)を用いて、5−14h
を調製した。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−アセチルグリシン(5−15h 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ
]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−10a)
の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペ
ラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−アセチルグリ
シンエチルエステル(5−14h)
を用いて、5−15hを調製した。
分析 C21H24N4O4・1.30TFA・0.55H2O
計算値:51.11;H、4.80;N、10.10
実測値:51.09;H、4.74;N、10.25
実施例5I 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−シタロプロパンカルボキシルグリシン エチルエステル(5−13i) 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに、塩化
シクロプロパンカルボニルを用いて、5−13iを調製した。段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−シクロプロパン カルボキシルグリシンエチルエステル(5−14i) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−シクロプロパンカルボキシルグリシンエチルエステル(5− 13i
)を用いて、5−14iを調製した。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−シクロプロパンカルボキシルグリシン(5−15i) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4
−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル
カルボニルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステ
ル(4−10a)の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシ
カルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−
N−シクロプロパンカルボキシルグリシンエチルエステル(5−14i)を用い
て、5−15iを調製した。
分析 C23H26N4O4・1.38TFA・0.62H2O
計算値:52.35;H、4.88;N、9.48
実測値:52.35;H、4.86;N、9.65
実施例5J 段階1: N−4−ニトロフェニル−N−ベンジルオキシアセチルグリシンエチ ルエステル(5−13j) 5−13aに関して記載した手順に従うが、塩化ベンゾイルの代わりに、塩化
ベンジルオキシアセチルを用いて、5−13 j
を調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ベンジルオキシ アセチルグリシンエチルエステル(5−14j) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−ベンジルオキシアセチルグリシンエチルエステル(5−13 j
)を用いて、5−14jを調製した。段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]フェニル}−N−ベンジルオキシアセチルグリシン(5−15j) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ
]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−10a)
の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペ
ラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ベンジルオキ
シアセチルグリシンエチルエステル(5−14j)を用いて、5−15jを調製
した。
分析 C28H30N4O5・1.56TFA・0.30H2O
計算値:54.50;HN4.73;NN8.17
実測値:54.49;H、4.73;N、8.51
実施例5K N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニ ル}−N−ヒドロキシアセチルグリシン(5−15k
N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルホニルアミノ]フェ
ニル}−N−ベンジルオキシアセチルグリシン(5−15j、100mg)、チ
ャーコール上の5%Pd(100mg)、TFA(1ml)、およびエタノール
(10ml)の混合物を、水素ガスのバルーン下に、室温で18時間攪拌した。
得られる混合物を濃縮し、残留物を逆相C−18カラムでカラムクロマトグラフ
ィーにかけて、5−15kを得た。
分析 C21H24N4O5・1.45TFA・0.40H2O
計算値:49.07;H、4.52;N、9.58
実測値:49.08;H、4.47;N、9.68
実施例5L 段階1: N−3−メチル−4−ニトロフェニル−N−ベンゾイルグリシンエチ ルエステル(5−13l) 5−13aに関して記載した手順に従うが、4−ニトロアニリンの代わりに、
3−メチル−4−ニトロアニリンを用いて、5−13lを調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ビペラ ジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]−3−メチルフェニル}−N−ベ ンゾイルグリシンエチルエステル(5−14l) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−3−メ
チル−4−ニトロフェニル−N−ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−13 l
)を
用いて、5−14lを調製した。
段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]−3−メチルフェニル}−N−2−ベンゾイルグリシン(5−15l) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ
]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−10a)
の代わりに、N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペ
ラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]−3−メチルフェニル}−N−
ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−14l)を用いて、5−15lを調製
した。
分析 C27H28N4O4・1.52TFA・0.54H2O
計算値:55.04;H、4.70;N、8.55
実測値:55.03;H、4.71;NN8.84
実施例5M 段階1: N−2−メチル−4−ニトロフェニル−N−ベンゾイルグリシンエチ ルエステル(5−13m) 5−13aに関して記載した手順に従うが、4−ニトロアニリンの代わりに、
2−メチル−4−ニトロアニリンを用いて、5−13mを調製した。
段階2: N−{4−[4−(4−ter−t−ブチルオキシカルボニル−ピペ ラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ]−2−メチルフェニル}−N− ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−14m) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−2−メ
チル−4−ニトロフェニル−N−ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−13 m
)を用いて、5−14mを調製した。段階3: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ ノ]−2−メチルフェニル}−N−2−ベンゾイルグリシン(5−15m) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1
−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリ
シンエチルエステル(4−10a)の代わりに、N−{4−[4−(4−ter
t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミ
ノ]−2−メチルフェニル}−N−ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−1 4m
)を用いて、5−15mを調製した。
分析 C27H28N4O4・1.56TFA・0.58H2O
計算値:54.74;H、4.69;N、8.48
実測値:54.75;H、4.69;N、8.74
実施例5N 段階1: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)−3−メチルフェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ベ ンゾイルグリシンエチルエステル(5−14n) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−13a)を用い、
および、4−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イ
ル]安息香酸の代わりに、4−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピ
ペラジン−1−イル]−3−メチル安息香酸を用いて、5−14nを調製した。
段階2: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニルカ ルホニルアミノ]フェニル}−N−ベンゾイルグリシン(5−15n) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1
−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリ
シンエチルエステル(4−10a)の代わりに、N−{4−[4−(4−ter
t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニルカ
ルボニルアミノ]フェニル}−N−ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−1 4n
)を用いて、5−15nを調製した。
分析 C27H28N4O4・1.42TFA・0.44H2O
計算値:55.79;H、4.75;N、8.72
実測値:55.80;H、4.76;N、8.78
実施例5O 段階1: N−{4−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラ ジン−1−イル)−2−メチルフェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−ベ ンゾイルグリシンエチルエステル(5−14o) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、N−4−ニ
トロフェニル−N−ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−13a)を用い、
および、4−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イ
ル]安息香酸の代わりに、4−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピ
ペラジン−1−イル]−2−メチル安息香酸を用いて、5−14oを調製した。段階2: N−{4−[4−(ピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニルカ ルボニルアミノ]フェニル}−N−ベンゾイルグリシン(5−15o) 4−11aに関して記載した手順に従うが、N−{4−[4−(4−tert
−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1
−イル)フェニルカルボニルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリ
シンエチルエステル(4−10a)の代わりに、N−{4−[4−(4−ter
t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニルカ
ルボニルアミノ]フェニル}−N−ベンゾイルグリシンエチルエステル(5−1 4o
)を用いて、5−15oを調製した。
分析 C27H28N4O4・1.56TFA・0.46H2O
計算値:54.92;H、4.66;N、8.51
実測値:54.93;H、4.67;N、8.58反応式6 実施例6 段階1: 9−H−2−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−7−ブロモ β−カルボリン(6−2)
Rinehartらの方法(JACS、1987、109、P3378−33
87)によって調製される6−1(0.366g、1.46mmol)のCH2
Cl2(8ml)中の懸濁液を、トリエチルアミン(O.61ml、4.4mm
ol)、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(0.38g、1.7mm
ol)を用いて、室温で1時間処理した。溶液を濃縮し、残留物をクロマトグラ
フィー(20%EtOAc/ヘキサン)にかけて、6−2を白色固形物として得
た。
Rf(20%EtOAc/ヘキサン)0.28
段階2: 9−H−2−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−β−カルボ リンー7ーイル カルボン酸(6−3)
THF(10ml)中の6−2(0.26g、0.734mmol)の溶液を
0℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム(THF中3.0M、0.29ml、0
.87mmol)で処理して、淡黄色溶液を得た。15分後、溶液を−78℃に
冷却し、t−BuLi(ペンタン中1.7M、4.35ml、7.39mmol
)で処理して、明黄色溶液を得た。10分後、溶液中にCO2ガスを10分間激
しく泡立たせた。飽和NH4Cl、水、およびpH12に達するのに充分な6N
NaOHを加え、溶液をEtOAcで抽出した。EtOAc層を0.5NaO
Hで逆抽出し、水性相を合わせ、pH7の酸性にし、EtOAcで抽出し、Et
OAc層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、6−3を灰色がかった白
色の固形物として得た。
Rf(75:25:1 CHCl3/MeOH/HOAc)0.48。
段階3: N−{4−[(9−Boc−β−カルボリン−7−イル)カルボニル アミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシン(6−4)
CH2Cl2(3ml)中の6−3(0.075g、0.24mmol)および
N−4−アミノフェニル−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(0
.086g、0.28mmol)の溶液を、ジイソプロピルアミンおよびPYC
LUで処理して、40〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配におけるクロマトグ
ラフィー後に6−4を白色固形物として得た。
Rf(40%EtOAc/ヘキサン)0.13。
段階4: N−{4−[(9−H−β−カルボリン−7−イル)カルボニルアミ ノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシン(6−5)
EtOAc(15ml)中の6−4(0.088g、0.139mmol)の
溶液を、初めにHClガス、次にLiOH・H2Oで処理して、18:1:1
EtOH/H2O/NH4OHにおけるクロマトグラフィー後に6−5を白色固形
物として得た。
Rf(18:1:1 EtOH/H2O/NH4OH)0.43。
反応式7 反応式7(続き) 実施例7
段階1: 4−(4−ピリジル)フェニルカルボキシレート(7−2)
200mlのH2O中の7−1(5g、29.6mmol、Chambron
,J.C.;Sauvage,J.PJ.,Tetrahedron,1987
,895およびComins,D.L.;Abdullah,A.H.,J.O
rg.Chem.,1982,47,4315 方法Bに記載のように調製)の
スラリーを、固形物が溶解するまで、10%HClで処理した。溶液を、固形K
MnO4(11.2g、888mmol)を分
割して用いて処理し、KMnO4が溶解するまで攪拌し、18時間で90℃に加
熱した。追加のKMnO4 2gを加え、反応を2時間で90℃に再び加熱した
。反応を約60℃に冷却し、濾過し、固形物を温水で洗浄した。濾液を蒸発させ
、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1:1 EtOH/H2O
/NH4OH)にかけて、7−2を灰色がかった白色の固形物として得た。
段階2: 4−(4−N−Boc−ピペリジニル)フェニルカルボキシレート( 7−3
20mlの20%HOAc/MeOH中の7−2(0.5g、2.5mmol
)の溶液を、250mgのPtO2で処理し、50psiで4時間水素添加した
。溶液をSolka Flocで濾過し、蒸発させ、ヘプタンで共沸して、過剰
HOAcを除去した。中間体アミノ酸酢酸塩を白色固形物として得た。
Rf(10:1:1 EtOH/H2O/NH4OH)0.3。
30%H2O/ジオキサン(12ml)中のアミノ酸(0.5g、1.9mm
ol)のスラリーを、1N NaOH(4.8ml)、およびジ−tert−ブ
チルジカーボネート(0.564g、2.58mmol)を用いて室温で6時間
処理した。10%KHSO4を用いて、反応をpH5の酸性にし、EtOAcで
数回抽出した。
EtOAc層を合わせ、蒸発させて、7−3を白色固形物として得た。
Rf(97:3:1 CHCl3/MeOH/HOAc)0.39。
段階3: エチル 2−(1−フェニルスルホンアミド−4−(4−(N−(1 ,1−ジメチルエトキシカルボニル)ビペリジン−4−イル)フェニルカルボキ シアミド)フェニル)アセテート(7−4)
CH2Cl2(10ml)中の、7−3(0.457g、1.5mmol)およ
びN−4−アミノフェニル−N−フェニルスルホニルグリシンエチルエステル(
0.50g、1.5mmol)の溶液を、ジイソプロピルアミン(0.287m
l、1.65mmol)およびPYCLU(0.594g,1.65mmo1)
で処理し、室温で24時間攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、H2O、10
%クエン酸、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し
、濾過し、蒸発させて、7−4を淡褐色油として得た。
Rf(50%EtOAc/ヘキサン)0.16。段階4: N−{4−[4−N−Boc−ピペリジン−4−イル)フェニルカル ボキシルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシン(7−5)
1:1:1 MeOH/H2O/THF中の7−4(0.7g、1.12mm
ol)の溶液を、LiOH・H2O(0.097g)、1.12mmol)で2
4時間処理した。溶液をEtOAc
および10%KHSO4で希釈し、層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、
濾過し、蒸発させて、7−5を黄褐色固形物として得た。
Rf(9:1:1 CH2Cl2/MeOH/HOAc)0.55。
段階5: N−{4−[4−ピペリジン−4−イル)フェニルカルボニルアミノ ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシン(7−6)
EtOAc(5ml)中の7−5(0.4g、0.67mmol)の溶液を、
−78℃に冷却し、HClガスで飽和し、0℃に温め、1時間攪拌し、次に、周
囲温度で濃縮して、10:1:1 EtOH/H2O/NH4OHにおけるクロマ
トグラフィー後に、7−6を白色固形物として得た。
Rf(10:1:1 EtOH/H2O/NH4OH)0.34。
反応式8 実施例8
段階1: 4−(ピリジル)ピペリジン−4−イル−カルボン酸(8−1)
エチルイソニペコテート(6.0g、38.66mmol)、4−クロロピリ
ジンハイドロクロライド(5.9g、38.66mmol)、およびN−メチル
モルホリン(9.3ml,85.0mmol)を、N−メチルピロリジノン(5
0ml)に溶解し、得られる溶液を100℃で48時間加熱した。溶液を真空濃
縮し、残留物を酢酸エチル(200ml)に溶解し、水およびブライン(2×1
00ml)で洗浄し、次に乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。得られる残留物
をフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、エ
チル4−(ピリジル)ピペリジン−4−イル−カルボキシレートを結晶質固形物
として得た。
THF(50ml)中の前記エステル(10g、42.7mmol)の溶液を
、1N LiOH(47ml、47.0mmol)およびH2O(50ml)で
処理した。得られる溶液を濃縮し、水性残留物を0℃に冷却し、次にpH約6に
調節し、得られる固形物8−1を濾過によって採集した。
段階2: N−{4−[N−(4−ピリジル)−ピペリジニル−4−カルボニル アミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシンメチルエステル(8−2 ) 4−10aに関して記載した手順に従うが、4−[4−(tert−ブチルオ
キシカルボニル)−ピペラジン−1−イル]安息香酸の代わりに、N−(4−ピ
リジル)−ピペリジニル−4−カルボン酸(8−1)を用いて、8−2を調製し
た。
段階3: N−{4−[N−(4−ピリジル)−ピペリジニル−4−カルボニル アミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニルグリシン(8−3) 4−11aに関して記載した手順に従って、N−{4−[N−(4−ピリジル
)−ピペリジニル−4−カルボニルアミノ]フェニル}−N−フェニルスルホニ
ルグリシンメチルエステル8−2を、加水分解した。HPLC精製によって、8 −3
を得た。
分析 C25H25N4O5S・1.40TFA・0.80H2O
計算値:50.02;H、4.23;N、8.39
実測値:50.00;H、4.24;N、8.65反応式9 実施例9
段階1: N−4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1− イル)ベンゾイル]−5−ニトロインドリン(9−2) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−アミノフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステルの代わりに、5−ニトロインドリン(9−1
)を用いて、9−2を調製した。
段階2: N−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1 −イル)ベンゾイル]−5−フェニルスルホニルアミノインドリン(9−3) 3−5aに関して記載した手順に従うが、ニトロベンゼン3−4の代わりに、
N−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)ベ
ンゾイル]−5−ニトロインドリン(9−2)を用いて、9−3を調製した。触
媒水素添加を、THF中Pt/Cの存在下に行った。
段階3: N−{N−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジ ン−1−イル)ベンゾイル]−5−インドリニル}−N−フェニルスルホニルグ リシン(9−4) 3−6aに関して記載した手順に従うが、スルホンアミンド3−5aの代わり
に、N−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル
)ベンゾイル]−5−フェニルスルホニルアミノインドリン(9−3)を用いて
、9−4を調製した。
分析 C27H28N4O5S・1.50TFA
計算値:52.10;H、4.30;N、8.10
実測値:52.13;H、4.26;N、8.23反応式10 実施例10
段階1: 5−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸(10−2)
アセトニトリル(50ml)中の、5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキシ
アルデヒド(10−1)(7.86g、50mmol)、NaH2PO4(1.8
6g、水20mL中に溶解)、30%H2O2(6ml)の冷混合物(0℃)に、
水(70ml)中のNaClO2(8g)の溶液を1時間で加えた。室温で5時
間攪拌した後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム(500mg)および1M HC
l水溶液で処理した。得られる混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機抽
出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空濃縮して、酸10−2を得た。
段階2: N−(5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキシル−4−(4−te rt−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)アニリン(10−3) 3−4に関して記載した手順に従うが、4−ニトロ安息香酸の代わりに、5−
ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸(10−2)を用いて、10−3を調製し
た。
段階3: N−{2−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジ ン−イル)フェニルアミノカルボニル]チエン−5−イル}−N−フェニルスル ホニルグリシンメチルエステル(10−4) 3−5aに関して記載した手順に従うが、3−4の代わりに、N−(5−ニト
ロ−チオフェン−2−カルボキシル)−4−(4−tert−ブチルオキシカル
ボニルピペラジン−1−イル)アニリン(10−3)を用いた。メタノール中、
Pt2Sの存在下、水素ガスのバルーン下に3時間還元を行った。3−5aに関
して記載したフェニルスルホニル化によって、10−4を得た。
段階4: N−{2−[4−(1−ピペランジン−イル)フェニルアミノカルボ ニル]チエン−5−イル}−N−フェニルスルホニルグリシン(10−5) 3−6aに関して記載した手順に従うが、3−5aの代わりに10−4を用い
て、10−5を調製した。
分析 C23H24N4O5S2・1.72TFA・0.28H2O
計算値:45.25;H、3.77;N、7.98
実測値:45.25;H、3.77;N、8.13反応式11 実施例11
段階1: 6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2−(1H)−オン(11 −2)
78%硫酸(300ml)中の3,4−ジヒドロキノリン−2−(1H)−オ
ン(1.50g)の溶液に、69%硝酸(0.84ml)および78%硫酸(6
0ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、氷水に注ぎ、
塩化メチレン(3×200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(
4×)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルで濃縮し
た。残留物をシリカゲルのカラムに装入し、クロロホルム中3%メタノールで溶
離した。適切な画分の採集および濃縮によって、ニトロキノリノン11−2を得
た。
段階2: 6−ニトロ−1−カルボメトキシメチル−3、4−ジヒドロキノリン −2−(1H)−オン(11−3) 5−13aに関して記載した手順に従うが、4−ニトロ−N−ベンゾイルアニ
リンの代わりに、6−ニトロ−3,4−ジヒドロキノリン−2−(1H)−オン
(11−2)を用いて、11−3を調製した。
段階3: 6−[4−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン− 1−イル)フェニルカルボニルアミノ]−1−カルボメトキシメチル−3,4− ジヒドロキノリン−2−(1H)−オン(11−4) 4−10aに関して記載した手順に従うが、N−4−ニトロフェニル−N−フ
ェニルスルホニルグリシンエチルエステル(4−8a)の代わりに、6−ニトロ
−1−カルボメトキシメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−(1H)−オン
(11−3)を用いて、11−4を調製した。
段階4: 6−[4−(4−ピペラジン−1−イル)フェニルカルボニルアミノ ]−1−カルボヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−(1H)− オン(11−5) 4−11aに関して記載した手順に従うが、4−10aの代わりに、6−[4
−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)フェニル
カルボニルアミノ]−1−カルボメトキシメチル−3,4−ジヒドロキノリン−
2−(1H)−オン(11−4)を用いて、11−5を調製した。
分析 C22H24N4O4・1.22TFA・0.84H2O
計算値:52.17;H、4.82;N、9.96
実測値:52.15;H、4.82;N、10.13
実施例12 錠剤製剤
表1の活性化合物p)をそれぞれ25.0mg、50.0mg、および100
.0mg含有する錠剤を、下記のように調製する。
活性化合物を25mg〜100mg含有する用量の錠剤 量(mg)
活性化合物 25.0 50.0 100.0
微結晶質セルロース 37.25 100.0 200.0
改質食物コーンスターチ 37.25 4.25 8.5
ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.75 1.5
全ての活性化合物、セルロース、および一部のコーンスターチを、混合し、顆
粒化して、10%コーンスターチペーストにする。得られる顆粒を篩にかけ、乾
燥し、残りのコーンスターチ、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドする
。得られる顆粒を、1錠につき活性成分をそれそれ25.0mg、50.0mg
、および100.0mg含有する錠剤に圧縮する。実施例13 静脈注射製剤
前記活性成分の静脈内投与形態を、下記のように調製する。
活性化合物 0.5〜10.0mg
クエン酸ナトリウム 5〜50mg
クエン酸 1〜15mg
塩酸ナトリウム 1〜8mg
注射用水(USP) 1Lに達するまでの充分な量
前記の量を使用して、注射用水中の、塩化ナトリウム、クエン酸、およびクエ
ン酸ナトリウムの、前もって調製した溶液に、活性化合物を室温で溶解した(U
SP、United States Pharmacopeial Conve
ntion,Inc.,Rockville,Maryland,コピーライト
1994によって発行されたUnited States Pharmacop
eia/National Formulary for 1995のP163
6を参照)。治療法
本発明の化合物は、ヒトまたは哺乳動物の血小板凝集または
癒着の阻害が所望される患者に、投与することができる。
本発明の化合部は血小板凝集の阻害に有用であり、従って、動脈および器官の
操作、及び/又は人工表面と血小板との相互作用が、血小板凝集および減失に導
く、末梢動脈の手術(動脈移植、頸動脈内膜切除)および心臓血管手術において
、有効性が見い出される。凝集血小板は、血栓および血栓塞栓を形成する場合が
ある。本発明の化合物は、このような外科患者に投与して、血栓および血栓塞栓
の形成を防止することができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention
Fibrinogen receptor antagonistBackground of the Invention
The present invention generally relates to modulating cell adhesion and fibrinogen and other
Inhibiting the binding of proteins to platelets, as well as the gp IIb / IIIa
It is concerned with inhibiting platelet aggregation specifically at the ibrinogen receptor site. Fi
Brinogen is a glycoprotein that is present in plasma and is associated with platelet aggregation and fibrin form.
Involved in the formation. Platelets are cell-like nuclei found in the blood of any mammal (an
ucleaved fragments, which are also involved in blood coagulation. Fibrinogen
Interaction between lipase and the IIb / IIIa receptor site is essential for normal platelet function
It has been known.
When blood vessels are damaged or damaged by other causative factors, the destroyed subendothelial layer (
Platelets adhere to the surface of the substrate. Sticky platelets
Subsequently, the bioactive ingredient is released and aggregates. Aggregation is limited to thrombin, epinephrine,
Or AD
Is initiated by the binding of an agonist, such as P, to a specific platelet membrane receptor
You. Fibrinogen receptor latent on platelet surface as a result of agonist stimulation
Is exposed, and fibrinoken binds to glycoprotein IIb / IIIa receptor complex
You.
Attempts to identify the mechanisms of adhesion and platelet aggregation using natural products and synthetic peptides
Has been done many times. For example, Rouslahti and Pierschbac
her is described in Science 238, pp. 280-287. 491-497, 1987.
Fibronectin, vitronectin, osteo
Pontin, collagen, thrombospondin, fibrinogen and von-bi
Describes adhesive proteins such as Rembrandt factor. These proteins
The quality is the tripeptide arginine as its glycoprotein IIb / IIIa recognition site.
-With glycine-aspartic acid (RGD). Arginine-glycine-as
The tripeptide consisting of aspartic acid is a structurally related receptor, the integrin
Integrin recognized by at least one receptor belonging to the family
Are two sub-units located across the membrane (membrane-spanning).
It is a heterodimeric protein having a protein.
The authors noted that the conformation of the tripeptide sequence of individual proteins was
States that it can be decisive for heterogeneous recognition.
Cheresh is described in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, p
p. 6471-6475, 1987, Arg expressed in human endothelial cells.
-Gly-Asp directed adhesive receptor, which is a
Although structurally similar to the IIb / IIIa complex, they are distinguished antigenically and functionally.
This receptor is associated with fibrinogen, von Willebrand factor and
Directly involved in attachment to tronectin.
Pierschbache and Rouslahti are described in J. Am. of Biol
. Chem. 262 (36) pp. 17294-17298, 1987
Thus, the Ar-g-Gly-Asp sequence alone is sufficient for receptor recognition and binding
Signal and therefore the conformation of this tripeptide sequence is limited.
(Determinative). Various synthetic peptides
Was created and the authors reported that the enantiomer of Arg-Gly-Asp
-Replacement
Indicates that the stereochemical conformation affected by the addition is in the receptor-ligand phase
It concludes that it has a significant effect on the interaction. The author also notes that the non-terminal residue Pe
Ring the decapeptide by forming a disulfide bridge between n and Cys
Cyclization inhibits the attachment of the peptide to fibronectin
It also shows that the effectiveness of the method is significantly reduced.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 pp. 5985-5
988, 1984, the same author suggested that fibronectin promotes adhesion of cell recognition sites.
Mutant tetrapeptide variants are described. Tetrapeptide recognition
Peptides having a recognition site are disclosed in U.S. Patent Nos. 4,589,881 and 4,614.
, 517. Exists in the cell tether domain of fibronectin
Some large polypeptide fragments have cell adhesion activity. For example, US
Nos. 4,517,686, 4,661,111 and 4,578,0
See No. 79.
Ruggeri et al., Pr-oc. Natl. Acad. Sci. USA 83
Pp. 5708-5712, 1986, RGD and the aspartic acid residue of RGD
Bond to the group (at
a series of synthetic peptides designed to be 16 residues long, including
These synthetic peptides bind fibrinogen to platelets
To prevent See Koczewiak et al., Biochem. 23 pp. 17
67-1774, 1984; Ginsberg et al. Biol. Chem. 2
60 (7), p. 3931-3936, 1985; and Haverick
Et al., Blood 66 (4), p. 946-952, 1985
. European Patent Application Nos. 275,748 and 298,820 disclose other restrictions.
A factor is disclosed.
Several low molecular weight polypeptide factors have been isolated from snake venom. These factors are obvious.
Clearly, it has a high affinity for the gp IIb / IIIa complex. For example, Hu
ang et al. Biol. Chem. 262, pp. 16157-16163,
1987; Huang et al., Biochemistry 28, pp. 661-6
66, 1989 describes a 72 amino acid polypeptide having an RGD subunit.
The primary structure of a certain snake venom trigramin has been described.
Have been. Echistatin is also gp IIb /
It is one of the compounds having high affinity for the IIIa complex. This polypeptide is
Consisting of 49 amino acids, RGD subunits and various disulfide bridges
Have. Gan et al. Biol. Chem. 263 pp. 19827-19
832, 1988. See also Dennis et al., Proc. Natl. Acad
. Sci. USA 87 pp. See also 2471-2475, 1989
. However, these snake venom factors do not respond to vitronectin and fibronectin receptors.
High parents to other receptors in the adherent protein receptor family, including the body
It is not selective for the gp IIb / IIIa complex because of its compatibility.
Doubles or suppresses the cell adhesion promoting effect of fibronectin and vitronectin
Tripeptide sequence Arg-Gly-Asp is present in some of the resulting polypeptides
It is known that the activity of this tripeptide Arg-Gly-Asp
Low. Currently, other amino acids coupled to the sequence are coupled
The understanding of how it affects specificity is poorly understood. US Patent 5,
No. 023,233, which has the sequence Arg-Gly-Asp and is useful for inhibiting platelet aggregation.
Small ring that is a factor
Hexapeptides are disclosed. U.S. Pat. No. 5,037,808 contains
Ibrinogen and / or extracellular matrix protein and platelet gp IIb
/ IIIa is thought to act by antagonizing its interaction with the receptor
The use of drill platelet aggregation inhibitors is disclosed. US Patent 5,037,8
No. 08 discloses a guanidino peptidomimetic compound having an Asp residue.
This compound inhibits platelet aggregation. International Patent Application Publication No. 90/14103
The antibody includes an antibody and a polypeptide having an AΓg-Gly-Asp (RGD) sequence.
The use of conjugates is disclosed.
In WO 91/11458, a proline residue is bound at both ends.
The use of a large cyclic peptide with RGD is disclosed, wherein the peptide is
It is a plate aggregation inhibiting factor. International Patent Application Publication No. WO 91/01331 states that
Synthetic ring having lipopeptide sequence Arg-Gly-Asp and thioether linkage
A small cyclic platelet aggregation inhibitor that is a linear pentapeptide has been disclosed. US special
No. 5,051,405 also discloses platelet aggregation and thrombus form in mammalian blood.
-Amidino-piperidine-3-carboxylglycyl-L-as
Peptides such as partyl-L-valine and pseudopeptides (pseudopept)
(ides) are disclosed. In European Patent No. 445 796,
Disclosed are linear compounds that can include internal piperazinyl or piperidinyl derivatives
I have. European Patent No. 437 367 discloses a linear polypeptide fibrinoke.
Receptor antagonists have been disclosed. U.S. Pat. No. 5,256,812 includes the formula
R1-A- (W)a-X- (CHTwo)b-(Y)c-B-Z-COOR [wherein R1Is
An anodino or an amidino moiety, where A and B are specific
Selected from among monosubstituted aryl or heterocyclic moieties)
I have.
Inhibits platelet aggregation by inhibiting fibrinogen binding to platelets
Although many compounds and peptide analogs are thought to be known, the present invention
Novel fibrino which has a distinct binding activity and is therefore useful for the reasons described herein
Provide an antigen receptor antagonist. Some very serious diseases and disorders are blood
Hyperthrombotic causing thrombus and emboli in the vessel
With complications. For myocardial infarction, stroke, phlebitis, and some other serious conditions
, New and valid
There is a need for fibrinoke receptor antagonists.Summary of the Invention
The present invention relates to a novel compound that is active as a fibrinoken receptor antagonist.
Provision is one of the purposes. The fibrinogen receptor antagonist of the present invention has the general formula
X-A-Y-Z-B I
Has, for example, the formula
Wherein the variables are as defined in detail below.
The compounds of the present invention inhibit the binding of fibrinogen to platelets and inhibit platelet aggregation.
It is useful to control the collection. Accordingly, the present invention relates to the use of the compounds of the present invention in mammals,
More preferably, it inhibits the binding of fibrinogen to platelets in humans,
Suppress thrombosis or embolism, or inhibit thrombus or embolism
It is also intended to provide a preventive method. Compounds of the present invention
Combinations with other active drugs, such as thrombolytics, anticoagulants and / or antiplatelet drugs
Combination therapy is also disclosed. Providing a pharmaceutical composition useful in the above method
This is also an object of the present invention. Other objects of the invention will be apparent from the disclosure herein.
Become.Detailed description of the invention
The present invention provides compounds of formula I
X-A-Y-Z-B I
(In the formula
X is a heterocyclic ring;
Heterocycle is
(1) A carbon atom and -O-, -N-, -N (R1)-And -S-
One, two or three heteroatoms selected from
Wherein one carbon atom is R1aAnd -NHR1of
5- or 6-membered saturated moiety which can be substituted with a group selected from
Partially unsaturated or aromatic ring,
(2) Saturated or completely or only partially saturated
An unsummed 8- to 10-membered bicyclic ring system, comprising: a carbon atom;
-O-, -N-, -N (R1)-And -S-
One, two or three heteroatoms
One carbon atom is R1aAnd -NHR1Selected from
A ring system that can be substituted with a substituted group,
(3) Saturated, or completely or only partially saturated
An unsubstituted 13 to 14 membered tricyclic ring system comprising carbon atoms
And -O-, -N-, -N (R1)-And -S-
Consisting of one, two or three heteroatoms selected,
In that case, one carbon atom is R1aAnd -NHR1Choose from
Systems that can be substituted with a substituted group
Selected from
A is a bonding part of X and Y, or
(1) R1aPhenyl substituted with
(2) -N (R1)-, And
Selected from
Y is
(1) -C1 ~ 8Alkyl-,
(2) -CFour ~TenCycloalkyl-,
(3) -C0 ~ 8Alkyl-NR1-CO-C0 ~ 8Alkyl-,
(4) -C0 ~ 8Alkyl-CONR1-C0 ~ 8Alkyl-,
(5) -C0 ~ 8Alkyl-OC0 ~ 8Alkyl-,
(6) -C0 ~ 8Alkyl-SOp-C0 ~ 8Alkyl-,
(7)-(CHTwo)0 ~ 8-Aryl- (CHTwo)0 ~ 8−,
(8)-(CHTwo)0 ~ 6-Aryl-SOp−,
(9)-(CHTwo)0 ~ 8-Aryl-CO- (CHTwo)0 ~ 8−,
(10)-(CHTwo)0 ~ 6-Aryl-SOp− (CHTwo)0 ~ 6−,
(11)-(CHTwo)0 ~ 6-NR1− (CHTwo)0 ~ 6−,
(12)-(CHTwo)0 ~ 6-Aryl-CH (OH)-(CHTwo)
0 ~ 6−,
(13)-(CHTwo)0 ~ 8-Aryl-CONH- (CHTwo)0 ~ 8
−,
(14) -C0 ~ 8Alkyl-SOp-NR1-C0 ~ 8Alkyl-,
(15) -C0 ~ 8Alkyl-CO-C0 ~ 8Alkyl-, and
(16) -C0 ~ 8Alkyl-CH (OH) -C0 ~ 8Alkyl-
Selected from
p is an integer selected from 0, 1 and 2;
Z is selected from aryl and heterocyclic;
The aryl is unsubstituted or RTwoIs mono-, di- or trisubstituted with
A 5- or 6-membered aromatic ring system,
B is
(Where m is an integer selected from 0 and 1),
R1And RThreeIs for each
(1) hydrogen,
(2) C1 ~TenAlkyl-,
(3) CThree ~ 8Cycloalkyl-,
(4) aryl-C0 ~ 8Alkyl-,
(5) Amino-C0 ~ 8Alkyl-,
(6) C1 ~ 6Alkylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(7) C1 ~ 6Dialkylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(8) C1 ~ 3Acylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(9) C1 ~FourAlkoxy-C0 ~ 6Alkyl-,
(10) -C0 ~ 6Alkyl-COTwoH,
(11) -C0 ~ 6Alkyl-COTwoC1 ~ 3Alkyl,
(12) -OC0 ~ 6Alkyl-COTwoH, and
(13) Hydroxy-C0 ~ 6Alkyl-
Independently selected from among
R1aIs for each
(1) hydrogen,
(2) halogen,
(3) C1 ~TenAlkyl-,
(4) CThree ~ 8Cycloalkyl-,
(5) aryl-C0 ~ 8Alkyl-,
(6) Amino-C0 ~ 8Alkyl-,
(7) C1 ~ 6Alkylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(8) C1 ~ 6Dialkylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(9) C1 ~ 3Acylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(10) C1 ~FourAlkoxy-C0 ~ 6Alkyl-,
(11) -C0 ~ 6Alkyl-COTwoH,
(12) -C0 ~ 6Alkyl-COTwoC1 ~ 3Alkyl,
(13) -OC0 ~ 6Alkyl-COTwoH,
(14) Hydroxy-C0 ~ 6Alkyl-, and
(15) Oxo (= O)
Independently selected from among
RTwoIs for each
(1) hydrogen,
(2) halogen,
(3) C1 ~TenAlkyl-,
(4) CThree ~ 8Cycloalkyl-,
(5) aryl-C0 ~ 8Alkyl-,
(6) Amino-C0 ~ 8Alkyl-,
(7) C1 ~ 6Alkylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(8) C1 ~ 6Dialkylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(9) C1 ~ 3Acylamino-C0 ~ 8Alkyl-,
(10) C1 ~FourAlkoxy-C0 ~ 6Alkyl-,
(11) -C0 ~ 6Alkyl-COTwoH,
(12) -C0 ~ 6Alkyl-COTwoC1 ~ 3Alkyl,
(13) -OC0 ~ 6Alkyl-COTwoH, and
(14) Hydroxy-C0 ~ 6Alkyl-
Independently selected from among
RFourIs
(1)-(CHTwo)p-DR6(Where p is as defined above
),
Selected from or
(4) Z is unsubstituted or substituted phenyl and m is 0
If RFourTogether with the nitrogen atom to which the group is attached
And may constitute a bicyclic structure having Z (phenyl), such as
D is -SOTwo-And -C (O)-,
RFiveIs
(1) -OH,
(2) C1 ~ 8Alkyloxy-,
(3) aryl-C0 ~ 6Alkyloxy-,
(4) C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourAlkyloxy
Sea,
(5) aryl-C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourA
Alkyloxy-, and
(6) L- or D-amino acid linked by an amide bond,
The carboxylic acid moiety is present as a free acid or
1 ~ 6Amino acids esterified by alkyl
Selected from
R6Is
(1) Unsubstituted or R1aWith mono- or di-substitution
Done -C1 ~ 6Alkyl,
(2) The alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) aryl,
(3) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) heterocycle,
(4) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C1 ~ 6Alkyl),
(5) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkylaryl),
(6) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkyl heterocycle),
(7) -CThree ~ 6Cycloalkyl, and
(8) -CFThree
And pharmaceutically acceptable salts, esters, and solvents thereof.
Provides solvates and stereoisomers.
The present invention provides in one embodiment, a specific compound of formula II
(In the formula
X-A- where X and A are together
Is a group selected from
n is an integer selected from 2, 3, 4 and 5;
Q is -N (R1)-, Selected from -S- and -O-,
Y is
(1) -C0 ~ 8Alkyl-NR1-CO-C0 ~ 8Alkyl-,
(2) -C0 ~ 8Alkyl-CONR1-C0 ~ 8Alkyl-,
(3) -C0 ~ 8Alkyl-OC0 ~ 8Alkyl-,
(4) -C0 ~ 8Alkyl-SOp-C0 ~ 8Alkyl-,
(5)-(CHTwo)0 ~ 6-NR1− (CHTwo)0 ~ 6−,
(6) -C0 ~ 8Alkyl-SOp-NR1-C0 ~ 8Alkyl-,
(7) -C0 ~ 8Alkyl-CO-C0 ~ 8Alkyl-, and
(8) -C0 ~ 8Alkyl-CH (OH) -C0 ~ 8Alkyl-
Selected from
p is an integer selected from 0, 1 and 2;
Z is
(1) aryl, and
(2) Unsubstituted or R1aWith mono- or di-substitution
5- or 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic complex
A ring having a carbon atom and -O-, -N-, -N (R1)
One, two or three selected from-and -S-
A heterocyclic atom, fused with a benzene ring to form a bicyclic structure,
For example
A heterocyclic ring which can constitute
Selected from
The aryl is unsubstituted or RTwoMono-substitution and di-substitution
Or a trisubstituted 5- or 6-membered aromatic carbocycle,
R1Is -H, C1 ~TenAlkyl, CThree ~ 8Cycloalkyl-, aryl-C0 ~ 8
Alkyl- and hydroxy-C0 ~ 6Independently selected from alkyl-
R1aIs -H, halogen, -C1 ~TenAlkyl, CThree ~ 8Cycloalkyl-,
Aryl-C0 ~ 8Alkyl- and amino-C0 ~ 8Independently selected from alkyl-
And
RTwoIs -H, halogen, -C1 ~TenAlkyl, CThree ~ 8Cycloalkyl-, a
Reel-C0 ~ 8Alkyl- and C1 ~FourAlkoxy-C0 ~ 8Alkyl-German
Is selected
RThreeIs -H, -C1 ~TenAlkyl, CThree ~ 8Cycloalkyl- and aryl-
C0 ~ 8Alkyl-, independently selected fromFiveIs
(1) -OH,
(2) C1 ~ 8Alkyloxy-,
(3) aryl-C0 ~ 6Alkyloxy-,
(4) C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourAlkyloxy
See, and
(5) aryl-C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourA
Lukyloxy-
Selected from
D is -SOTwo-And -C (O)-,
R6Is
(1) Unsubstituted or R1aWith mono- or di-substitution
Done -C1 ~ 6Alkyl,
(2) The alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) aryl,
(3) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) heterocycle,
(4) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C1 ~ 6Alkyl),
(5) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkylaryl),
(6) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkyl heterocycle),
(7) -CThree ~ 6Cycloalkyl,
(8) -CFThree,
Selected from or
(11) when Z is unsubstituted or substituted phenyl, DR6Is the
With the nitrogen atom to which the moiety is attached
Constitutes a bicyclic structure having Z (phenyl), such as
Get
A heterocyclic ring is composed of a carbon atom and -O-, -N-, -N (R1)-And -S-
An unsubstituted or R 1 consisting of one or two selected heteroatoms1a
5- or 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono- or di-substituted with
In the ring
Selected from
Other variables are as defined above for Formula I.
And a pharmaceutically acceptable salt, solvate and stereoisomer thereof.
Offer.
The present invention provides, in a second embodiment thereof, X-A- in which x and A are taken together.
And the other variables are as defined above for Formula II.
The compound of formula II and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and stereoisomers.
provide.
The present invention provides, in a third embodiment thereof, X-A- wherein X and A are taken together.
And a group selected from pharmaceutically acceptable salts, solvates and stereoisomers thereof.
And
Q is selected from -NH-, -O- and -S-;
Y is
(1) -NR1-CO-,
(2) -CONR1−,
(3) -O-,
(4) -SOp−,
(5) -NR1−,
(6) -SOp-NR1−,
(7) -CO-, and
(8) -CH (OH)-
Selected from
p is an integer selected from 0, 1 and 2;
Z is
(1) phenyl,
(2) RTwoMono-, di- or tri-substituted phenyl,
(3) thienyl,
Selected from
R1Is -H and C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
R1aRepresents -H, halogen and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RTwoRepresents -H, halogen and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RThreeIs -H and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RFiveIs
(1) -OH,
(2) C1 ~ 8Alkyloxy-,
(3) aryl-C0 ~ 6Alkyloxy-,
(4) C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourAlkyloxy
See, and
(5) aryl-C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourA
Lukyloxy-
Selected from
D is -SOTwo-And -C (O)-,
R6Is
(1) Unsubstituted or R1aWith mono- or di-substitution
Done -C1 ~ 6Alkyl,
(2) The alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) aryl,
(3) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) heterocycle,
(4) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C1 ~ 6Alkyl),
(5) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkylaryl),
(6) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkyl heterocycle),
(7) -CThree ~ 6Cycloalkyl,
(8) -CFThree,
Selected from or
(11) when Z is unsubstituted or substituted phenyl, DR6Is the
With the nitrogen atom to which the moiety is attached
Constitutes a bicyclic structure having Z (phenyl), such as
Get
A heterocyclic ring is composed of a carbon atom and -O-, -N-, -N (R1)-And -S-
An unsubstituted or R 1 consisting of one or two selected heteroatoms1a
5- or 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono- or di-substituted with
Selected from within the ring,
The other variables are as defined above for Formula II,
Provide pharmaceutically acceptable salts, solvates and stereoisomers.
The present invention provides in a fourth embodiment thereof a compound of formula III
(In the formula
Y is
(1) -NR1-CO-,
(2) -CONR1−,
(3) -O-,
(4) -SOp−,
(5) -NR1−,
(6) -SOp-NR1−,
(7) -CO-, and
(8) -CH (OH)-
Selected from
p is an integer selected from 0, 1 and 2;
Z is
(1) phenyl,
(2) RTwoMono-, di- or tri-substituted phenyl,
(3) thienyl,
Selected from
R1Is -H and C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
R1aRepresents -H, halogen and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RTwoRepresents -H, halogen and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RThreeIs -H and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RFiveIs
(1) -OH,
(2) C1 ~ 8Alkyloxy-,
(3) aryl-C0 ~ 6Alkyloxy-,
(4) C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourAlkyloxy
See, and
(5) aryl-C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourA
Lukyloxy-
Selected from
D is -SOTwo-And -C (O)-,
R6Is
(1) Unsubstituted or R1aWith mono- or di-substitution
Done -C1 ~ 6Alkyl,
(2) The alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) aryl,
(3) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) heterocycle,
(4) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C1 ~ 6Alkyl),
(5) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkylaryl),
(6) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkyl heterocycle),
(7) -CThree ~ 6Cycloalkyl,
(8) -CFThree,
Selected from or
(11) when Z is unsubstituted or substituted phenyl, DR6Is the
With the nitrogen atom to which the moiety is attached
Constitutes a bicyclic structure having Z (phenyl), such as
Get
A heterocyclic ring is composed of a carbon atom and -O-, -N-, -N (R1)-And -S-
An unsubstituted or R 1 consisting of one or two selected heteroatoms1a
5- or 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono- or di-substituted with
Selected from within the ring,
Other variables are as defined for formula II].
And pharmaceutically acceptable salts, solvates and salts thereof.
Provides stereoisomers.
The present invention provides in a fifth embodiment thereof a specific formula IV
(In the formula
Y is -C (O) -N (R1)-And -N (R1) -C (O)-,
R1Is -H and C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
R1aRepresents -H, halogen and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RTwoRepresents -H, halogen and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RThreeIs -H and -C1 ~TenIndependently selected from alkyl,
RFiveIs
(1) -OH,
(2) C1 ~ 8Alkyloxy-,
(3) aryl-C0 ~ 6Alkyloxy-,
(4) C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourAlkyloxy
See, and
(5) aryl-C1 ~ 8Alkylcarbonyloxy-C1 ~FourA
Lukyloxy-
Selected from
D is -SOTwo-And -C (O)-,
R6Is
(1) Unsubstituted or R1aWith mono- or di-substitution
Done -C1 ~ 6Alkyl,
(2) The alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) aryl,
(3) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted-(C0 ~ 6Alkyl) heterocycle,
(4) Unsubstituted alkyl group or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C1 ~ 6Alkyl),
(5) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkylaryl),
(6) alkyl group is unsubstituted or R1aWith one substitution
Or disubstituted -NR1(C0 ~ 6Alkyl heterocycle),
(7) -CThree ~ 6Citaloalkyl,
(8) -CFThree,Selected from or
(11) when Z is unsubstituted or substituted phenyl, DR6Is the
With the nitrogen atom to which the moiety is attached
Constitutes a bicyclic structure having Z (phenyl), such as
Get
A heterocyclic ring is composed of a carbon atom and -O-, -N-, -N (R1)-And -S-
An unsubstituted or R 1 consisting of one or two selected heteroatoms1a
5 or 6 mono- or disubstituted saturated, partially unsaturated or aromatic
Selected from within the ring,
Other variables are as defined for formula III).
And pharmaceutically acceptable salts, solvates and stereoisomers thereof.
The present invention provides a compound according to the sixth embodiment, wherein Y is -C (O) -NH- and -NH-C
(O)-6Is (1) unsubstituted, monosubstituted and disubstituted phenyl, (2)
Methyl, (3) even if the aryl moiety is unsubstituted,
Optionally selected from among benzyl, and (4) thienyl, and other variable moieties.
Provides a compound of formula IV as defined for formula IV.
One of the group of compounds constituted by the above six specific examples of the compound of the present invention is
Compounds of the formulas I, II, III and IV as generally defined above, wherein Y is -C (O) -N
H-.
Non-limiting examples of compounds of this group include compounds of formula V as defined in Table I
There is a compound of In Formula V, the carbon atoms of the phenyl ring are arbitrarily numbered,
Thus, if necessary, the site of the substituent can be clearly identified.
In a second group of compounds constituted by specific examples of the compound of the present invention, Y is -NH-
Includes compounds of Formulas I, II, III and IV that are C (O)-. Conversion of this compound group
Non-limiting examples of compounds include compounds of formula VI as defined in Table II. Non-limiting examples of compounds within the scope of this invention include those of formula VII as defined in Table III below.
Are also included.
Any substituent (eg, R1, RTwoEtc.) are present more than once in any component
In such a case, the definition of the substituent is independent for each individual. Also, substituents and / or variables
Only a combination of moieties that results in a stable compound can be employed.
The term "alkyl," as used herein, refers to a branch having the specified number of carbon atoms.
Both linear and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups such as methyl (Me), ethyl
(Et), propyl (P
r), butyl (Bu), pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like
Isomers, i.e., isopropyl (i-Pr), isobutyl (i-Bu), s-butyl
(S-Bu), t-butyl (t-Bu), isopentyl, isohexyl and the like.
It shall be. The term "cycloalkyl" refers to a ring having the specified number of carbon atoms
Alkyl chains such as cyclopropyl, citalobutyl, cyclopentyl, cyclo
Hexyl and cycloheptyl shall be included. "Alkoxy" or "
The term "alkyloxy" has the indicated number of carbon atoms, and those carbon atoms are
Alkyl groups linked through an oxygen bridge, such as methoxy, ethoxy, propyl
Oxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-but
Means toxic or the like.
With respect to the number of carbon atoms in the appropriate groups mentioned herein, the “specified number” range includes 0
May be included (for example, C0 ~ 6Or C0 ~ 8). 0 as one of the specific numbers is
, Which means that a bond exists instead of a carbon group.
The terms "halo" or "halogen" are fluoro, chloro, bromo and yo.
Mode. The term "oxy" means an oxygen (O) atom.
The term “aryl” has been defined previously in the definition for formula I. Unsubstituted, fixed
In particular, disubstituted and trisubstituted phenyl (Ph) are preferred.
The term "heteroaryl" has been defined previously in the definition for formula I. "Hete
The term "aryl" refers to a 5- or 6-membered heteroaryl ring as defined for formula I
Which is condensed with a benzene, pyridine or pyrimidine ring.
Examples of heteroaryl groups include pyrrolyl, triazolyl, pyrazolyl, imidazolyl.
, Pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furanyl, pyranyl, thienyl, e
Xazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, indolyl, benzimidazolyl
, Benzofuranyl, benzopyranyl, benzothienyl, quinolyl, isoquinolyl
Etc. are included. A heteroaryl ring is any ring in the ring that achieves creation of a stable structure.
At a heteroatom or carbon atom of the formula I. Preferred hete
Pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, indolyl,
Benzofuranyl and benzothienyl are included.
As used herein, “C0 ~ 6The term "alkylaryl" is an
An alkyl group as defined above attached to a reel group
Is included. The symbol "C0 ~ 6"Also refers to the alkyl portion of the alkylaryl unit.
It is. C0 ~ 6Examples of alkylaryl include phenyl-, benzyl-, fluoro.
Robenzyl-, chlorobenzyl-, phenylethyl-, phenylpropyl-,
Fluorophenylethyl- and chlorophenylethyl- are included.
As used herein, “C0 ~ 6The term "alkylheterocycle" is a heterocycle as defined above.
Includes the alkyl groups defined above attached to the ring groups. The symbol "C0 ~ 6Is an archi
Pertaining to the alkyl portion of the heterocyclic ring unit. C0 ~ 6Examples of alkyl heterocycles
Is thienyl-, thienylmethyl-, thienylethyl- and thienylpropyl-
Is included.
Amino acids suitable for the compounds of the present invention include natural L- or D-amino acids such as L-amino acids.
-Alanine, L-arginine, L-asparagine, L-aspartic acid, L-cy
Stain, L-glutamine, L-glutamic acid, L-glycine, L-histidine
, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenyl
Lualanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan
Present in humans, such as protein amino acids, including L-tyrosine and L-valine
Natural L-amino
Acids, and D-valine, D-asparagine, D-glutamate, D-ornithine
, D-phenylalanine, D-leucine, D-cysteine and D-aspartate
Non-tachymers, such as those found in antibiotics produced by bacteria and fungi,
And natural D-amino acids of protein amino acids (Zubay, "BIOCHE").
MISTRY, "pp. 867-870, Addison-Wesley Pu.
Blishing Company, Inc. , Reading, MA, 198.
3; and Stryer, "BIOCHEMSTRY," 3rd Edition
n, pp. 16-21, W.S. H. Freeman and Company, N
ew York, NY, 1988).
The term "pharmaceutically acceptable salt" usually refers to the form of the free base in a suitable organic or inorganic acid.
And the non-toxic salts of the compounds of the present invention. Typical
Various salts include acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate,
Bitartrate, borate, bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate,
Chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate,
Estrato, Esilato, Fuma
Acid salt, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolyl arsanil
Acid salts (glycollilarsanilate), hexylresorcinate,
Hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxy
Hydroxynaptoate, iodide, isothioic acid
Salt, lactate, lactobionate, laurate,
Malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate
, Methyl sulfate, mucate, napsylate, nitrate, olein
Acid, oxalate, pamoate, palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate
Acid salt, polygalacturonate, salicylate, stearate, basic acetate,
Succinate, tannate, tartrate, teoclate, toshi
Lat, triethiodide, and valinate
You.
Prodrugs such as ester derivatives of the above compounds are absorbed into the bloodstream of warm-blooded animals.
Assimilates or degrades to release the drug form upon receipt, thereby
It is a compound derivative capable of exhibiting excellent therapeutic efficacy.
The compounds of the present invention are chiral, racemic, racemic mixtures, and individual
It can be produced as an astereomer or an enantiomer, and these isomeric forms
Are included within the scope of the present invention. In addition, some of the crystalline forms of the compounds of the present invention
May exist as polymorphs, which are included as such in the present invention. Addition
Alternatively, some compounds of the present invention may form solvates with water or common organic solvents.
You. Such solvates and hydrates, and anhydrous compositions are also within the scope of the present invention.
.
The term “therapeutically effective amount” refers to the research, veterinarian, marshal, or other
Tissue, systems, animals or animals, including alleviation of the disease being treated
It shall mean an amount that elicits a biological or medical response in humans. "Suckling
The term "object" includes humans.
The term "anticoagulant" is intended to include heparin and warfarin. "
The term "thrombolytics" refers to streptokinase and tissue plasminogen activator.
Includes substances such as beta. The term “antiplatelet aggregating drug”
It is intended to include substances such as spirin and dipyridamole.
The compound of the present invention is used in tablets and capsules (both of which are
Pills, powders, granules, elixirs, tinctures
It can be administered in oral form such as agents, suspensions, syrups and emulsions. Also book
The compounds of the invention may be administered intravenously (as a bolus or infusion), intraperitoneally, subcutaneously or intramuscularly.
It is also possible to administer intramuscularly, in which case administration from either route
Forms well known to those skilled in the art are used. Effective but non-toxic desired
Can be used as anti-aggregants.
The compound of the present invention is characterized in that fibrinogen is expressed in the platelet membrane glycoprotein complex IIb /
Hope to prevent thrombosis by inhibiting binding to IIIa receptor
Can be administered to new patients. The compounds of the invention may be used to treat arteries and organs, and / or
Interaction between platelets and the surface of the artifact involves peripheral arteries leading to platelet aggregation and depletion
It is useful in surgery (artery transplantation, carotid endarterectomy) and cardiovascular surgery. Aggregation
Platelets that have formed can form thrombi and thromboemboli. Primarily for patients undergoing the above operations
The administration of the light compounds may prevent the formation of thrombi and thromboemboli.
In cardiovascular surgery, extracorporeal circulation is usually used to supply oxygen to the blood. Outside the body
Platelets adhere to the surface of the circuit. This sticky
Is gp IIb / IIIa on the platelet membrane and fibrinogen adsorbed on the surface of the circulation
(Gluszko et al., Amer. J. Physiol.
252 (H), pp. 615-621, 1987). Blood small away from the surface of the artifact
The hemostatic function of the plate has been reduced. The above-mentioned adhesion is prevented by the administration of the compound of the present invention.
obtain.
Other uses of the compounds of the present invention include thrombolytic therapy during and after thrombolytic therapy.
Protection against thrombosis, thromboembolism and reocclusion, and angioplasty or coronary artery bypass
Prevention of thrombotic thrombosis, thromboembolism and reocclusion after placement. Compound of the present invention
It is also possible to use the product for child protection of myocardial infarction.
The mode of drug administration using the compound of the present invention depends on the type, species, age, weight,
Gender and condition; severity of condition to be treated; route of administration; renal and hepatic function of patient
Selected according to various factors, including the particular compound used or its salt
I do. A physician or veterinarian of ordinary skill can prevent and overcome the condition,
Or easily determine and prescribe the effective amount of the drug required to prevent its progress
.
When the compound of the present invention is orally administered to obtain the effects shown,
The dose is about 0.01 to about 100 mg / kg of body weight per day (about 0.01 to about
100 mg / kg / day), preferably 0.01 to 100 mg / kg / day,
Is also preferably 0.01 to 20 mg / kg / day. Typically for adult patients
Is 1 mg, 10 mg or 100 mg, for example. Most preferred
Intravenous dosages are from about 1 to about 10 mg / kg / min for a constant rate infusion. Compound of the present invention
It may be advantageous to administer the daily dose in two, three or four divided doses.
In addition, preferred compounds of the present invention are provided via topical use of suitable intranasal excipients.
For intranasal administration or using a transdermal skin patch in a form well known to those skilled in the art.
It can be administered via the transdermal route. Administration in the form of a transdermal delivery system is of course
However, it is continuous rather than intermittent throughout the mode of administration.
In the method of the present invention, the compound of the present invention described in detail herein can be used as an active ingredient.
Typically, the compound is administered in the desired dosage form, ie, oral tablet, capsule, elixir
, Selected as appropriate for the syrup, etc.
Pharmaceutical diluents, excipients or carriers (referred to herein collectively as "carrier substances").
”). That is, a therapeutically effective amount of
Using compounds of formula I, the binding of fibrinogen to platelets in mammals
Suppression, suppression of platelet aggregation, treatment of thrombus formation or embolization, or thrombosis or
Can prepare a medicament useful for preventing embolization. The medicine includes, for example, 1 to 100
mg, more particularly 1 mg, 10 mg, 50 mg or 100 mg of formula I
Compounds may be included.
Combining a therapeutically effective amount of a compound of Formula I with another active agent, such as an anticoagulant or thrombolytic agent.
It can be used to suppress the binding of fibrinogen to platelets in mammals,
Inhibition of plate aggregation, treatment of thrombus or embolism, or thrombus or embolism
It is also possible to prepare a medicament useful for the prevention of the disease. Examples of other active substances that can be used
, Plasminogen activator or streptokinase, heparin,
Contains spirin, warfarin, ticlopidine and / or clopidogrel
.
For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component may be
Lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, stearic acid
Magnesium, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol
Or a non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier for oral administration, such as
When administered orally in liquid form, the oral drug component should be ethanol, glycerol,
It may be combined with any non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier for oral administration such as water.
In addition, if desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents
Can also be added to the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, glucose and
Natural sugars such as β-lactose, corn sweeteners (corn-sweeteners)
), Natural gums such as gum arabic, gum tragacanth or sodium alginate
And synthetic rubber, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax, etc.
included. Lubricants used in the above dosage forms include sodium oleate,
Sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, vinegar
Sodium acid, sodium chloride and the like. Disintegrators include starch, methylcellulo
Sesame, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
The compounds of the present invention can be used to treat small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, and multiple
It can also be administered in the form of a liposome delivery system, such as a vesicle. Liposomes are cholesteric
Various phospholipids such as roll, stearylamine or phosphatidylcholine
Can be formed from
The compounds of the present invention can be used as monochromators as individual carriers to bind to compound molecules.
Delivery can also be achieved by use of antibodies. The compounds of the present invention can be used in targeting
rgetable) Can also be combined with soluble polymers as drug carriers
Noh. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer
, Polyhydroxypropyl-methacrylamide-phenol, polyhydroxy
Polyyl substituted with tyl-aspartamide-phenol or palmitoyl residues
Tylene oxide-polylysine may be included. In addition, the compounds of the present invention may
A class of biodegradable polymers useful in achieving controlled release, such as polylactic acid, polyglycol, etc.
Cholic acid, copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, polyε-caprolact
, Polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, polyacetal, polydihydro
Crosslinking or amphiphilic block of pyran, polycyanoacrylate and hydrogel
Copolymer may also be coupled.
Compounds of the invention may be used as anticoagulants or
Co-administer with thrombolytic drugs such as minogen activator and streptokinase
It is also possible. Compounds of the invention include heparin, aspirin, warfarin,
Tikro
It can also be combined with pididine and / or clopidogrel. Simultaneous administration includes thrombosis prevention
Or multiple drugs in a single dosage form or in separate doses to advantageously achieve thrombolysis.
The dosage forms may be administered together at substantially the same time, or each drug may be different
Administering at a certain time point is included.
The compounds of the present invention can be prepared by using the following reaction schemes and Examples or modified versions thereof.
Therefore, readily available starting materials, reagents, and
Can be built. In the production of the compound of the present invention, the following production conditions and procedures are known.
It can be easily understood by those skilled in the art. Examples are examples of the scope of the present invention.
Is not presented as limiting and is construed as such
Should not be. Furthermore, the compounds described in the examples below are the only ones considered to be the present invention.
They should not be construed as constituting a taxon, but rather a compound of the invention or
Any combination of the parts may constitute one of the taxa as described above. Anti
In the schematics, the definition of the variables is specified merely as an aid to understanding, and in particular
Unless otherwise specified, this identification shall not limit the operation described.
You. All temperatures are given in degrees Celsius unless otherwise noted.
The meanings of some abbreviations used in this specification are as follows.
"TBAF" is tetrabutylammonium chloride. "DEAD" is azo
Diethyl dicarboxylate. "PPhThree"Is triphenylphosphine.
Many of the compounds described in the examples were analyzed by FAB mass spectroscopy (FABMS).
Was analyzed and the MS value was recorded.
In the following reaction schemes and examples, various reagent symbols have the following meanings.
Ac: Acyl (CHThree-C (O)-)
BOC (or Boc): t-butyloxycarbonyl
BOCTwoO: di-t-butyl dicarbonate
BOP: benzotriazol-1-yloxytris (di
Methylamino) phosphonium hexafluoroli
Phosphate
Bn: benzyl
n-BuLi: n-butyl lithium
t-BuLi: t-butyl lithium
CBZ: Carbobenzyloxy
CHTwoClTwo: Methylene chloride
CHClThree: Chloroform
Pd-C: Palladium-activated carbon catalyst
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-e
Tyl carbodiimide hydrochloride
EtOAc: Ethyl acetate
EtOH: ethanol
HOAc: Acetic acid
LDA: lithium diisopropylamide
MeOH: methanol
NMM: N-methylmorpholine
NMP: N-methylpyrrolidine
Oxone: Potassium peroxymonosulfate
PYCLU: chloro-N, N, N ', N'-bis (pentame
Tylene) formamidinium hexafluoroli
Phosphate
RT: room temperature
TBDMS or TMS: t-butyldimethylsilyl
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran
TLC: Thin layer chromatographyReaction formula 1 Reaction formula 1 (continued) Example 1
Stage 1:4- [3- (N-Boc-piperidin-4-yl) propyloxy] Benzaldehyde (1-3)
3- (N-Boc-piperidin-4-yl) propyl iodide1-1(5.
0 g, 14.2 mmol) (preparation method described in EP 478328), 4-hydroxy
Cibenzaldehyde1-2(1.73 g, 14.2 mmol), CsTwoCOThree(9
. 2 g, 28.4 mmol) and DMF (50 ml) at ambient temperature.
Stirred for 2.0 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and then H 2TwoO, saturated N
aHCOThree, 10% KHSOFour, Washed with brine, dried (MgSO 4)Four),concentrated
did. flash
By chromatography (silica, 10% EtOAc / hexane)1-3
Was obtained as a white solid.
TLCRf 0.80 (silica, 40% EtoAc / hexane)
Stage 2:N-[(3- (N-Boc-piperidin-4-yl) propyloxy ) Phen-4-yl-methyl glycine methyl ester (1-5)
4Å molecular sieve (4 g) and CHThreeTo a stirred suspension of OH (30 ml) was added NaOA
c (1.18 g, 14.5 mmol), compound1-3(1.0 g, 2.89 mm
ol), amine1-4(363 mg, 2.89 mmol), and NaCNBHThree
(546 mg, 8.67 mmol) was added. After 18 hours, the reaction mixture was
Filtered through a pad of water. The pH of the resulting solution is brought to about 2 by dropwise addition of concentrated HCl.
Adjusted to destroy excess hydride. KTwoCOThreeThe pH is adjusted to about 12
Was adjusted to The mixture was extracted with EtOAc. Wash the organic part with brine,
Dry (MgSO 4Four) And concentrated. Flash chromatography (silica, 8
0% EtOAc)1-5Was obtained as a colorless oil.
TLCRf 0.32 (silica, EtOAc)
Step 3:N-[(3- (N-Boc-piperidin-4-yl) propyloxy ) Fen-4-yl-methyl] -N'-phenylsulfonylglycine methyles Tell (1-6)
Amine1-5(900 mg, 2.15 mmol), pyridine (347 μl, 4.
30 mmol), and CHTwoClTwo(200 ml) to the stirred solution
Sulfonyl (300 μl, 2.37 mmol) was added at 0 ° C., followed by removal of the cooling bath.
I left. After 18 hours, the reaction was diluted with EtOAc and HTwoO, 10% KHSOFour,
Wash with line, dry (MgSOFour) And concentrated. Flash chromatograph
Ester (silica, 20% EtOAc / hexane)1-6The colorless
Obtained as oil. TLF Rf 0.82 (silica, 50% EtOAc / hexane
)Step 4:N-[(3- (N-Boc-piperidin-4-ylpropyloxy) Phen-4-yl-methyl] -N'-phenylsulfonylglycine (1-7)
ester1-6(900 mg, 1.61 mmol), 1N NaOH (2 ml
), And a solution of EtOH (5 ml) were stirred at ambient temperature for 30 minutes. next,
The reaction mixture was diluted with 10% KHSOFourAcidified, followed by extraction with EtOAc.
Was. The organic portion is washed with brine, dried (MgSOFour), Concentrate,
acid1-7Was obtained as a white solid.
TLCRf 0.48 (silica, 9: 0.5: 0.5 CHTwoClTwo/ MeOH
/ AcOH)
Step 5:N-[(3- (piperidin-4-yl) propyloxy) phen-4 -Yl-methyl] -N'-phenylsulfonylglycine (1-8)
acid1-7(400 mg, 0.7334 mmol), TFA (3 ml), and
CHTwoClTwo(3 ml) was stirred at ambient temperature for 1.0 hour. Concentrate the solution
And then azeotroped with toluene. Flash chromatography (silica, 20:
1: 1 EtOH / NHFourOH / HTwoO) by the amine1-8Is a white solid
I got it.
TLCRf 0.41 (silica, 20: 1: 1 EtOH / NHFourOH / HTwoO
) Reaction formula 2 Reaction formula 2 (continued) Example 2
Stage 1:6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-1-one (2-2)
Bromide2-1(20.0 g, 94.8 mmol), HTwoSOFour(25.4 ml)
And a solution of benzene (130 ml) in NaNThree(8.88 g, 136.6
mmol) were added in portions over 30 minutes at ambient temperature. 1.0 hours later,
The reaction was diluted with EtOAc and then HTwoO, washed with brine, dried (MgSOFour
) And concentrated. Flash chromatography (silica, 40% EtOAc /
Hexane → EtOAc)2-2Was obtained as an orange solid
.
TLCRf 0.31
Stage 2:6-bromo-N-[(N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] -3,4-dihydroisoquinolin-1-one (2-4)
Bromide2-2(1.33 g, 5.88 mmol), and D
Mc(30 ml) into a stirred solution of NaN (TMS)Two(1.0 M / THF; 6.4
ml) was added dropwise at -15 ° C over 10 minutes. 10 minutes later, iodide2-3
(2.0 g, 5.88 mmol) and DMF (4 ml) were added to the reaction mixture.
And the cooling bath was subsequently removed. After 1.0 hour, the solution was diluted with EtOAc,
Next, 10% KHSOFour, Washed with brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated.
Flash chromatography (silica, 50% EtoAc / hexane)
And bromide2-4Was obtained as a colorless oil.
TLC Rf 0.23 (silica, 50% EtoAc / hexane)
Step 3:6-formyl-N-[(N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl ] -3,4-Dihydroisoquinolin-1-one (2-5)
Bromide2-4(1.90 g, 4.34 mmol), DMF (342 μl, 4.30 g).
34 mmol), and THF (15 ml).
To the stirring solution, t-BuLi (1.7 M / pentane; 7.66 ml, 13.02 m)
mol) was added dropwise at -78 ° C over 5 minutes. After 1.0 hour, AcOH
The reaction was used to quench the reaction. The solution is diluted with EtOAc and then 10% KHSOFour, Boring
NaHCOThree, Washed with brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated. Flash
Chromatography (silica, 30% → 50% EtOAc / hexane).
Aldehyde2-5Was obtained as a colorless oil.
TLCRf 0.13 (silica, 50% EtOAc / hexane)
Step 4:N- (N-[(N-Boc-piperidin-4-ylethyl) -3,4 -Dihydroisoquinolin-1-one-6-yl-methyl) glycine methyl ester Le (2-6)
4Å molecular sieve (3.60 g) and CHThreeTo a stirred suspension of OH (30 ml) was added N
aOAc (1.06 g, 12.95 mmol), benzaldehyde2-5(1.
0 g, 2.59 mmol),
Min1-4(326 mg, 2.59 mmol), and NaCNBHThree(490
mg, 7.77 mmol). After 1.0 hour, the reaction mixture was
And filtered. By dropwise addition of 1N HCl, the pH of the resulting solution is reduced to about
Adjusted to 2. 10 minutes later, KTwoCOThreeThe pH was adjusted to about 12 by addition of. Mixed
The mixture was extracted with EtOAc. The organic portion is washed with brine, dried (MgSOFour
) And concentrated. By flash chromatography (silica, EtOAc)
, Amine2-6Was obtained as a white solid.
TLCRf 0.09 (silica, EtOAc)
Step 5:N- (N- [N-Boc-piperidin-4-ylethyl] -3,4- Dihydroisoquinolin-1-one-6-yl-methyl) -N′-phenylsulfo Nylglycine methyl ester (2-7
Amine2-6(800 mg, 1.75 mmol), NMM (488 μl, 3.
50 mmol) and CHTwoClTwo(10ml)
Benzenesulfonyl chloride (243 μl, 1.93 mmol) was added to a stirred solution of
Added in one portion at 0 ° C., followed by removal of the cooling bath. After 48 hours, heterogeneous mixing
Was diluted with EtOAc, then HTwoO, saturated NaHCOThree, 10% KHSOFour,
Wash with brine, dry (MgSO 4)Four) And concentrated. Flash chromatography
By feed (silica, 50% → 60% EtOAc / hexane)2 -7
Was obtained as a white solid.
TLC Rf 0.16 (silica, 50% EtOAc / hexane)
Step 6:N- (N-[(N-Boc-piperidin-4-ylethyl) -3,4 -Dihydroisoquinolin-1-one-6-yl-methyl) -N'-phenylsul Honylglycine (2-8)
ester2-7(600 mg, 1.00 mmol), 1N NaOH (2.0 m
l) and a solution of EtOH (5 ml) was stirred at ambient temperature for 1.5 hours. Next
10% of the reaction mixture
KHSOFourAnd then extracted with EtoAC. Wash organic part with brine
Clean and dry (MgSOFour), Concentrate and acid2-8Was obtained as a white solid.Step 7:N- (N-[(piperidin-4-yl) ethyl] -3,4-dihydro Isoquinolin-1-one-6-yl-methyl-N'-phenylsulfonylgly Shin (2-9
EtOAc (8 ml) was treated with HCl (g) at 0 ° C. until saturation.
. acid2-8(300 mg, 0.5124 mmol) and EtOAc (2 ml)
Was added all at once. After 30 minutes, argon was bubbled through the solution. Solvent
Remove in vacuo and remove amine2-9Was obtained as a white solid.
Example 2A N- (N-[(piperidin-4-yl) ethyl] -3,4-dihydroisoquinolyl 1-one-6-yl-methyl) -N'-phenylsulfonylglycinemethyl Ester hydrochloride (2-10)
EtOAc (8 ml) was treated with HCl (g) at 0 ° C. until saturation.
. ester2-7(300 mg, 0.5004 mmol) and EtOAc (2
ml) of the suspension was added in one portion. After 30 minutes, argon was bubbled through the solution. Dissolution
The medium is removed in vacuo and the amine2-10Was obtained as a white solid. Reaction formula 3 Reaction formula 3 (continued) Example 3A
Stage 1:4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pi Perazin-1-yl) aniline (3-2)
1- (4-Nitrophenyl) piperazine in dichloromethane (175 ml)3-1
) (9.8 g, 47.29 mmol) and triethylamine (7.3 m
1, 52.37 mmol) in a solution of BocTwoO (11.38 g, 52.14 m
mol) was added dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Mixed
The mixture was concentrated in vacuo and the residue was triturated with hexane (150ml)
. Filtration yielded a yellow powder.
Without further purification, the yellow solid was dissolved in ethanol (200 ml)
50 psi in the presence of 0.8 g of 5% Pd / C
In a nitrogen gas atmosphere at room temperature for 18 hours. Product solution
And filtered under reduced pressure to give 2 as a pink solid.
Stage 2:4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-piperazine- 1-yl) phenylaminocarbonyl] nitrobenzene (3-4)
4-nitrobenzo in dichloromethane (40 ml) and DMF (200 μl)
Oxalyl chloride (2.8) was added to a suspension of perfume acid (4.06 g, 24.29 mmol).
ml, 32 mmol) was added dropwise over 1 hour using a syringe pump. can get
The solution was stirred at room temperature for 0.5 hours and concentrated in vacuo. Dissolve the residue in benzene,
The solution was concentrated in vacuo to remove residual oxalyl chloride. 4-Nitrobenzoy chloride obtained
(3-3) Was dissolved in dichloromethane (25 ml), and dichloromethane (30 ml) was dissolved.
ml) and pyridine (4.5 ml) in a mixture of3-2(6.12 g
, 22.1 mmol) and DMAP (135 mg) in a cold solution (0 ° C).
In minutes. The resulting slurry was diluted with dichloromethane (60 ml),
Stirred at C for 1 hour. Further dilute the resulting mixture with dichloromethane (600 ml)
And water
Until the aqueous extract becomes neutral, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, potassium hydrogen sulfate
Washed sequentially with saturated aqueous solution, water, then brine. Add the dichloromethane solution
The column was loaded directly onto a Rica gel column and the column was eluted with ethyl acetate. Appropriate fraction
By collection and concentration, the amide3-4I got
Step 3:N-phenylsulfonyl-4- [4- (4-tert-butyloxy Carbonyl-piperazin-1-yl) phenylaminocarbonyl] aniline (3 -5a)
Nitrobenzene in ethanol (110 ml)3-4(6.9 g, 16.1
8 mmol) and 5% Pd / C (0.93 g) in 50 psi of hydrogen
The mixture was shaken overnight at room temperature under a gas atmosphere. The resulting mixture is celite
It was filtered through a plug and washed repeatedly with methanol (500 ml). Concentrate the filtrate in vacuo
Shrunk. Treat the residue with toluene and concentrate under vacuum to remove residual alcohol
did. The resulting aniline (4.49 g, 11.32 mmol) was added to pyridine (1
Phenylsulfonyl chloride (1.75 ml, 13.7 mmol) in 5 ml).
And treated at 100 ° C. for 2 hours. The resulting mixture was concentrated in vacuo. Remove residue
Dissolved in ethanol and concentrated on silica gel. Get
The solid to be loaded is charged to a silica gel column and dissolved with 80% ethyl acetate in hexane.
Released. By collecting and concentrating the appropriate fractions, the sulfonamide3-5aGot
.
Step 4:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylaminocarboni Ru] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine (3-6a)
Sulfonamide in DMF (15 ml)3-5a(2.02 g, 3.76 mm
ol) in a cold solution (0 ° C.) with sodium hydride (96 mg, 3.99 mmol)
Was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The resulting solution is again cooled to 0 ° C.
, Methyl bromoacetate (380 μl, 4.01 mmol) was added at room temperature.
Stirred overnight. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. Organic painting
Wash successively with aqueous sodium bicarbonate and brine, and add magnesium sulfate
Dried over um, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel.
Roughed and eluted with 60% ethyl acetate in hexane. Collection of appropriate fractions
And concentration to give N-4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-
Piperazin-1-yl) phenylaminocarbonyl] phenyl-N-phenyls
Rufonyil
Glycine methyl ester was obtained.
Glycine in a mixture of methanol (10 ml) and ethanol (3 ml)
To a solution of tyl ester (430 mg, 0.7 mmol) was added aqueous sodium hydroxide
Liquid (2.8 ml, 1M, 2.8 mmol) was added at room temperature. The resulting mixture
Stirred at room temperature for 5 hours. The product mixture is concentrated, acidified with 1M hydrochloric acid and ethyl acetate
(3 × 70 ml). Combine the organic extracts, dry over sodium sulfate,
Filter and concentrate in vacuo. Dissolve the residue in dichloromethane (7 ml) and add
Treated with oloacetic acid (3 ml) at room temperature for 2.5 hours. Concentrate product solution in vacuum
did. The residue was dissolved in water and lyophilized overnight to give sulfonylglycine.3-6aTo
Obtained as a white soft solid.
Analysis Ctwenty fiveH26NFourOFiveS · 1.30 TFA · 0.20HTwoO
Calculated: C, 51.28; H, 4.32; N, 8.67.
Found: C, 51.29; H, 4.31; N, 8.90.Example 3B
Stage 1:N-benzylsulfonyl-4- [4- (4-tert-butyloxy Carbonyl-piperazin-1-yl) phenylaminocarbonyl] aniline (3 -5b) 3-5a, But instead of phenylsulfonyl chloride
Using benzylsulfonyl chloride,3-5bWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylaminocarboni [Phenyl] -N-benzylsulfonylglycine (3-6b) 3-6aWith the exception that N-benzylsulfonyl-4- [4
-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenyl
Aminocarbonyl] aniline (3-5b),3-6bWas prepared.
Analysis C26H28NFourOFiveS ・ 1.40TFA ・ 0.44HTwoO
Calculated: C, 51.16; H, 4.51; N, 8.29.
Found: C, 51.16; H, 4.51; N, 8.55.Example 3C
Stage 1:N-methylsulfonyl-4- [4- (4-tert-butyloxyca Rubonyl-piperazin-1-yl) phenylaminocarbonyl] aniline (3- 5c) 3-5a, But instead of phenylsulfonyl chloride
Using methanesulfonyl chloride3-5cWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylaminocarboni Ru] phenyl} -N-methylsulfonylglycine (3-6c) 3-6aFor N-methylsulfonyl-4- [4-
(T-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenyla
Minocarbonyl] aniline (3-5c),3-6cWas prepared.
Analysis C20Htwenty fourNFourOFiveS ・ 1.48TFA ・ 0.14HTwoO
Calculated: C, 45.67; H, 4.30; N, 9.28.
Found: C, 45.67; H, 4.30; N, 9.49Example 3D
Stage 1:N-4-bromophenylsulfonyl-4- [4- (4-tert-butyl Tyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylaminocarbonyl] A Nirin (3-5d)
Follow the procedure described for 3-5a, but instead of phenylsulfonyl chloride
Using 4-bromophenylsulfonyl chloride,3-5dWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylaminocarboni L] phenyl} -N-4-bromophenylsulfonylglycine (3-6d)
Follow the procedure described for 3-6a, but with N-4-bromo-phenylsulfonyl.
4--4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-i
Ru) phenylaminocarbonyl] aniline (3-5d),3-6dTo
Prepared.
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fiveBrNFourOFiveS ・ 1.58TFA ・ 0.34HTwoO
Calculated: C, 44.52; H, 3.62; N, 7.37.
Found: C, 44.51; H, 3.62; N, 7.50.Reaction formula 4 Reaction formula 4 (continued)
Where the precursors (4-8, 4-10) and the corresponding end products (4-11)
Is R and R defined as follows:1Having.
Compound RR 1
a) Ph H
b) 2-thienyl H
c) 2-F-Ph H
d) 3-F-Ph H
e) 4-F-Ph H
f) Ph CHThree
g) 2-F-Ph Br
h) CFThree H
i) (R) -Camphor H
j) (S) -Camphor H
Example 4A Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-phenylsulfonylglycine ethyl ester Steal (4-8a
4-nitroaniline in pyridine (50 ml) (4-7) (13.8 g, 10
0 mmol) and phenylsulfonyl chloride (14 ml, 100 mmol).
The liquid was heated at 100 ° C. for 2 hours. Concentrate the resulting solution and elute the residue with ethyl acetate.
Was dissolved. The organic extract was washed with 2M hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and brine.
And washed with magnesium sulfate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Residual
Was carefully dissolved in a minimum amount of ethyl acetate and hexane was added until the solution became cloudy
. The mixture was cooled slowly to room temperature and then at 0 ° C. The precipitated yellow solid
Obtained by filtration. Further, it is dried in vacuum overnight to give N-phenylsulfonyl-4-ni.
Toroaniline was obtained.
N-phenylsulfonyl-4-nitroaniline in DMF (65 ml) (7.
39 g, 30 mmol) in sodium hydride (0.76 g, 32 mm
ol) in 1.5 hours. Ethyl in DMF (10 ml)
A solution of bromoacetate (4 ml) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight.
Was. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. Organic extract
Washed in line, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Residue
Silica gel
Column chromatography, eluting with 0.5% methanol in chloroform.
Was. Collection and concentration of appropriate fractions results in N-4-nitrophenyl-N-
Nylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Was obtained as a clear gum.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonylpiperazine) 1-yl) phenylcarbonyl-amino] phenyl} -N-phenylsulfo Nylglycine ethyl ester (4-10a)
In a mixture of ethanol (100 ml) and ethyl acetate (25 ml),4- 8a
(8.9 g, 24.4 mmol) in a 45 psi nitrogen atmosphere.
And hydrogenated in the presence of 5% Pd / C (0.89 g) at room temperature for 1.5 hours. Get
The resulting mixture was filtered through a plug of celite and the filtrate was concentrated in vacuo. Residual
The material was redissolved in toluene and concentrated in vacuo to give the corresponding aniline.
4- [4- (tert.) In dichloromethane (25 ml) and DMF (3 drops)
-Butyloxycarbonyl) piperazin-1-yl] benzoic acid (4-9, Where RTwo
= H) (1.0 g, 3.3 mmol) in oxalyl chloride (0.43 m
1, 4.9 mmol) at room temperature for 10 minutes. Allow the resulting solution at room temperature
For 1 hour and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in toluene and concentrated to remove residual salt.
Oxalyl chloride was removed. The resulting acid chloride4-9In dichloromethane (5 ml)
2.) and re-dissolve in aniline (1.1 g) in dichloromethane (25 ml).
3 mmol) and a cold solution (0 ° C.) of DMAP (0.48 g, 3.9 mmol)
Added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, diluted with dichloromethane and diluted with 10
Wash successively with aqueous citric acid, saturated sodium bicarbonate, and brine.
Was. The organic extract was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Residue
Is subjected to column chromatography on silica gel, 50% ethyl acetate in hexane
Eluted. By collecting and enriching the appropriate fractions,4-10aAs a gum
Was.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine (4-11a)
Glycine ethyl ester 4-10a (260m) in methanol (2.5ml)
g, 0.41 mmol) in an aqueous solution of sodium hydroxide (0.85 ml, 1
M, 1.7 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Generate
The mixture was concentrated, made acidic and extracted into dichloromethane. Combined organic extracts
Was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was treated with ethyl acetate (3
0 ml), cool to 0 ° C., and use a steady flow of anhydrous hydrogen chloride gas for 10 minutes.
Processed. Dissolve the resulting solution in water, freeze-dry overnight, and add glycine4-11a
Was obtained as a white soft solid.Analysis Ctwenty fiveH26NFourOFiveS. 0.15 EtOAc
Calculated: C, 51.34; H, 5.00; N, 9.35.
Found: C, 51.34; H, 4.96; N, 9.30.
Example 4B
Follow the procedure described in steps 1-3 of Example 4A, but substitute the appropriate reagents described below.
The following compounds were prepared:
(1)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] ] Phenyl} -N-thienylsulfonylglycine (4-11b)
In Step 1, 2-thiophenesulfo chloride is used instead of phenylsulfonyl chloride.
This product was prepared using nil.
Analysis Ctwenty fiveH26NFourOFiveS ・ 1.40TFA ・ 0.15HTwoO
Calculated: C, 46.74; H, 3.91; N, 8.45.
Found: C, 46.73; H, 3.92; N, 8.72.
(2)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) funylcarbonylamino] Phenyl-N-2-fluorophenylsulfonylglycine (4-11c)
2-fluorophenyl chloride instead of phenylsulfonyl chloride in step 1
This product was prepared using sulfonyl.
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fiveFNFourOFiveS ・ 1.60TFA
Calculated: C, 48.74; H, 3.86; N, 8.06.
Found: C, 48.37; H, 3.92; N, 8.46.
(3)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] ] Phenyl} -N-3-fluorophenylsulfonylglycine (4-11d)
3-fluorophenyl chloride in place of phenylsulfonyl chloride in step 1
This product was prepared using sulfonyl.
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fiveFNFourOFiveS · 1.30 TFA · 0.35HTwoO
Calculated: C, 49.69; H, 4.08; N, 8.40.
Found: C, 49.68; H, 4.04; N, 8.44.
(4)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] ] Phenyl} -N-4-fluorophenylsulfonylglycine (4-11e)
4-fluorophenyl chloride in place of phenylsulfonyl chloride in step 1
This product was prepared using sulfonyl.
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fiveFNFourOFiveS ・ 1.35TFA ・ 0.35HTwoO
Calculated: C, 49.45; H, 4.05; N, 8.33.
Found: C, 49.45; H, 4.00; N, 8.40.
(5)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] ] -3-Methylphenyl} -N-phenylsulfonylglycine (4-11f)
In step 1, instead of 4-nitroaniline, 3-methyl-4-nitroanili
This product was prepared using
Analysis C26H28NFourOFiveS ・ 1.40TFA ・ 0.42HTwoO
Calculated: C, 51.19; H, 4.51; N, 8.29.
Found: C, 51.17; H, 4.51; N, 8.53.
(6)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] ] -3-bromophenyl} -N-2-fluorophenylsulfonylglycine (4 -11g)
In step 1, instead of 4-nitroaniline and phenylsulfonyl chloride
Respectively, 3-bromo-4-nitroaniline and 2-fluorophenyl chloride
This product was prepared using sulfonyl.
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fourBrFNFourOFiveS ・ 1.50TFA ・ 0.35HTwoO
Calculated: C, 43.75; H, 3.44; N, 7.29.
Found: C, 43.76; H, 3.41; N, 7.53.
(7)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] ] Phenyl} -N-trifluoromethylsulfonylglycine (4-11h)
In Step 1, phenylsulfonyl chloride and ethyl bromoacetate
Instead, trifluoromethanesulfonic anhydride and tert-butyl
This product was prepared using lomoreacetate.
Analysis C20Htwenty oneFThreeNFourOFiveS ・ 1.25TFA ・ 0.35HTwoO
Calculated: C, 42.54; H, 3.64; N, 8.82.
Found: C, 42.55; H, 3.60; N, 9.05.
(8)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] Phenyl} -N- (1R) -10-camphorsulfonylsulfonylglycine ( 4-11i)
In step 1, instead of phenylsulfonyl chloride, (IR)-(-) chloride
This product was prepared using -10-camphorsulfonyl.
Analysis C29H36NFourO6S ・ 1.50TFA ・ 0.15HTwoO
Calculated: C, 51.77; H, 5.13; N, 7.55.
Found: C, 51.74; H, 5.13; N, 7.63.(9)N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] ] Phenyl} -N- (1S) -10-camphorsulfonylsulfonylglycine ( 4-11j)
In step 1, instead of phenylsulfonyl chloride, (1S)-(-) chloride
This product was prepared using -10-camphorsulfonyl.
Analysis C29H36NFourO6S ・ 1.50TFA ・ 0.10HTwoO
Calculated: C, 51.83; H, 5.12; N, 7.56.
Found: C, 51.84; H, 5.14; N, 7.72.Reaction formula 5 Reaction formula 5 (continued)
Where the precursors (5-13, 5-14, and 4-9) and the corresponding end products
The product (5-15) has the R1, RTwo, And RThreeHaving: Example 5A Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-benzoylglycine ethyl ester ( 5-13a
Anhydrous THF (240 ml) and benzoyl chloride (9.1 ml, 78 mmol)
4-nitroaniline (4-7) (10.0 g, 72 mmol) and
A mixture of potassium bicarbonate (20 g, 1.44 mmol) was stirred overnight at room temperature
. The resulting solution was poured into 10% aqueous HCl (200 ml) and cooled to 0 ° C.
The yellow solid that precipitated was filtered, washed with water (200 ml) and hexane (200 ml).
And washed continuously. Further, vacuum drying is performed overnight, and the required 4-nitro-N-
Nzoyl aniline was obtained.
The nitroaniline (4.8 g, 19.8 mmol) in DMF (40 mL)
The cold solution of (0 ° C.) was partitioned with sodium hydride (0.48 g, 20 mmol).
And processed. Mixture at 0 ° C
After stirring for 0.5 hour at room temperature, ethyl bromoacetate (2 mL) in DMF (20 ml) was used.
. (6 ml, 23.4 mmol). Allow the resulting mixture at 50 ° C. overnight
Stir and concentrate in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. Organic extraction
The product was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo,
Nitrophenyl glycine ester5-13aI got
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-benzoylgly Synethyl ester (5-14a 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-ben
Zoylglycine ethyl ester (5-13a)Using,5-14aWas prepared
.Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] phenyl} -N-benzoylglycine (5-15a 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonylpiperazin-1-yl) phenylcarbonylamino]
Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (4-10a)of
Instead, N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonylpiperazine)
1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-benzoylglyci
Ethyl ester (5-14a)Using,5-15aWas prepared.
Analysis C26H26NFourOFour・ 1.35TFA ・ 0.30HTwoO
Calculated: 55.79; H, 4.56; N, 9.07.
Found: 55.76; H, 4.57; N, 9.29.
Example 5B Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-2-fluorobenzoylglycine ethyl Luster (5-13b 5-13a, But with chlorinated chloride instead of benzoyl chloride.
Using fluorobenzoyl,5-13bWas prepared.Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl {-N-2-fluorobe Nzoylglycine ethyl ester (5-14b) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-2-fluorobenzoylglycine ethyl ester (5-13 b
)Using,5-14bWas prepared.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] phenyl} -N-2-fluorobenzoylglycine (5-15b) 4-11aFor N- {4- [4
-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenyl
Carbonylamino] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester
(4-10a) Is replaced by N- {4- [4- (4-tert-butyloxy).
Carbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl}-
N-2-fluorobenzoylglycine ethyl ester (5-14b)Using,5-15b
Was prepared.
Analysis C26Htwenty fiveFNFourOFour・ 1.35TFA ・ 0.15HTwoO
Calculated: 54.45; H, 4.24; N, 8.85.
Found: 54.45; H, 4.26; N, 8.78.
Example 5C Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-3-fluorobenzoylglycine ethyl Luster (5-13c) 5-13aFollow the procedure described for benzoyl chloride
Using 3-fluorobenzoyl chloride instead of5-13cWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipe) Razin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-3-fluoro Benzoylglycine ethyl ester (5-14c) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-3-fluorobenzoylglycine ethyl ester (5-13 c
)Using,5-14cWas prepared.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] phenyl} -N-3-fluorobenzoylglycine (5-15c) 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino
] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (4-10a)
In place of N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipe)
Razin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-3-fluoro
Benzoylglycine ethyl ester (5-14c)Using,5-15cPrepare
did.
Analysis C26Htwenty fiveFNFourOFour・ 1.70 TFA ・ 0.35HTwoO
Calculated: 52.19; H, 4.08; N, 8.28.
Found: 52.19; H, 4.08; N, 8.42.
Example 5D Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-4-fluorobenzoylglycine ethyl Luster (5-13d) 5-13aIn accordance with the procedure described above, but instead of benzoyl chloride
Using fluorobenzoyl,5-13dWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl {-N-4-fluorobe Nzoylglycine ethyl ester (5-14d) 4-10a. Follow the procedure described for a, but with N-4-nitrophenyl-N-phenyl.
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-4-fluorobenzoylglycine ethyl ester (5-13 d
)Using,5-14dWas prepared.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] phenyl} -N-4-fluorobenzoylglycine (5-15d) 4-11aFor N- {4- [4
-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenyl
Carbonylamino] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester
(4-10a) Is replaced by N- {4- [4- (4-tert-butyloxy).
Carbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl}-
N-4-fluorobenzoylglycine ethyl ester (5-14d)Using,5-15d
Was prepared.
Analysis C26Htwenty fiveFNFourOFour・ 1.40TFA ・ 0.30HTwoO
Calculated: 53.92; H, 4.24; N, 8.73.
Found: 53.90; H, 4.23; N, 8.83.
Example 5E Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-picolinoylglycine ethyl ester (5-13d) 5-13aFollow the procedure described for benzozoyl chloride
Instead of using picolinoyl chloride hydrochloride,5-13d
Was prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-picolinoyl Lysine ethyl ester (5-14e 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-picolinoyl glycine ethyl ester (5-13d)
hand,5-14eWas prepared.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] phenyl} -N-picolinoylglycine (5-15e) 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino
] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (4-10a)
In place of N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipe)
Razin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-picolinoyl
Glycine ethyl ester (5-14e)Using,5-15eWas prepared.
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fiveNFiveOFour・ 2.10TFA ・ 0.20HTwoO
Calculated: 49.92; H, 3.95; N, 9.97.
Found: 49.88; H, 3.95; N, 10.04.
Example 5F Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-nicotinoylglycine ethyl ester (5-13f) 5-13a, But instead of benzoyl chloride,
Using tinoyl chloride hydrochloride,5-13fWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-nicotinoyl Lysine ethyl ester (5-14f) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-picolinoyl glycine ethyl ester (5-13f)
hand,5-14fWas prepared.Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] phenyl} -N-nicotinoylglycine (5-15f) 4-11aFor N- {4- [4
-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenyl
Carbonylamino] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester
(4-10a) Is replaced by N- {4- [4- (4-tert-butyloxy).
Carbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl}-
N-nicotinoyl glycine ethyl ester (5-14Using f),5-15f
Was prepared.
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fiveNFiveOFour・ 2.20TFA ・ 0.35HTwoO
Calculated: 49.27; H, 3.92; N, 9.77.
Found: 49.25; H, 3.92; N, 10.12.
Example 5G StepFloor 1:N-4-nitrophenyl-N-isonicotinoylglycine ethyl S Ter (5-13g) 5-13aFollow the procedure described for benzoyl chloride
Instead of using isonicotinoyl chloride hydrochloride,5-13 g
Was prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-isonicotinoi Luglycine ethyl ester (5-14 g) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-isonicotinoyl glycine ethyl ester (5-13g)
make use of,5-14gWas prepared.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido [No] phenyl} -N-isonicotinoylglycine (5-15 g) 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino
] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (4-10a)
In place of N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipe)
Razin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-isonicotino
Ilglycine ethyl ester (5-14g)Using,5-15gWas prepared.
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fiveNFiveOFour・ 2.35TFA ・ 0.65HTwoO
Calculated: 48.26; H, 3.91; N, 9.47.
Found: 48.25; H, 3.90; N, 9.57.Example 5H Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-acetylglycine ethyl ester (5 -13h) 5-13aBenzoyl chloride, but instead of benzoyl chloride
Using acetyl,5-13hWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-acetylglyci Ethyl ester (5-14h) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-acetylglycine ethyl ester (5-13h)Using,5-14h
Was prepared.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido [No] phenyl} -N-acetylglycine (5-15h 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino
] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (4-10a)
In place of N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipe)
Razin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-acetylgly
Syn ethyl ester (5-14h)
Using,5-15hWas prepared.
Analysis Ctwenty oneHtwenty fourNFourOFour・ 1.30TFA ・ 0.55HTwoO
Calculated: 51.11; H, 4.80; N, 10.10.
Found: 51.09; H, 4.74; N, 10.25.
Example 5I Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-citalopropane carboxylglycine Ethyl ester (5-13i) 5-13aBenzoyl chloride, but instead of benzoyl chloride
Using cyclopropanecarbonyl,5-13iWas prepared.Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-cyclopropane Carboxylglycine ethyl ester (5-14i) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester(4-8a)Instead of N-4-D
Trophenyl-N-cyclopropanecarboxylglycine ethyl ester (5- 13i
)Using,5-14iWas prepared.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] phenyl} -N-cyclopropanecarboxylglycine (5-15i) 4-11aFor N- {4- [4
-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenyl
Carbonylamino] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester
(4-10a) Is replaced by N- {4- [4- (4-tert-butyloxy).
Carbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl}-
N-cyclopropanecarboxylglycine ethyl ester (5-14i)
hand,5-15iWas prepared.
Analysis Ctwenty threeH26NFourOFour・ 1.38 TFA ・ 0.62HTwoO
Calculated: 52.35; H, 4.88; N, 9.48.
Found: 52.35; H, 4.86; N, 9.65.
Example 5J Stage 1:N-4-nitrophenyl-N-benzyloxyacetylglycine ethyl Luster (5-13j) 5-13aBenzoyl chloride, but instead of benzoyl chloride
Using benzyloxyacetyl,5-13 j
Was prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-benzyloxy Acetyl glycine ethyl ester (5-14j) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-benzyloxyacetylglycine ethyl ester (5-13 j
)Using,5-14jWas prepared.Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] phenyl} -N-benzyloxyacetylglycine (5-15j) 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino
] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (4-10a)
In place of N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipe)
Razin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-benzyloxy
Cyacetylglycine ethyl ester (5-14j)Using,5-15jPrepare
did.
Analysis C28H30NFourOFive・ 1.56TFA ・ 0.30HTwoO
Calculated: 54.50; HN 4.73; NN 8.17
Found: 54.49; H, 4.73; N, 8.51.
Example 5K N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] phenyl Ru-N-hydroxyacetylglycine (5-15k
N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino] fe
Nyl} -N-benzyloxyacetylglycine (5-15j, 100 mg),
5% Pd on charcoal (100 mg), TFA (1 ml), and ethanol
(10 ml) was stirred at room temperature under a balloon of hydrogen gas for 18 hours.
The resulting mixture is concentrated and the residue is column chromatographed on a reverse phase C-18 column.
Over to5-15kI got
Analysis Ctwenty oneHtwenty fourNFourOFive・ 1.45TFA ・ 0.40HTwoO
Calculated: 49.07; H, 4.52; N, 9.58.
Found: 49.08; H, 4.47; N, 9.68.
Example 5L Stage 1:N-3-methyl-4-nitrophenyl-N-benzoylglycine ethyl Luster (5-13l) 5-13a, But instead of 4-nitroaniline,
Using 3-methyl-4-nitroaniline,5-13lWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-bipera) Zin-1-yl) phenylcarbonylamino] -3-methylphenyl {-N-be Nzoylglycine ethyl ester (5-14l) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-3-me
Tyl-4-nitrophenyl-N-benzoylglycine ethyl ester (5-13 l
)
make use of,5-14lWas prepared.
Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido [No] -3-methylphenyl} -N-2-benzoylglycine (5 to 15 l) 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino
] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (4-10a)
In place of N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipe)
Razin-1-yl) phenylcarbonylamino] -3-methylphenyl {-N-
Benzoylglycine ethyl ester (5-14l)Using,5-15lPrepare
did.
Analysis C27H28NFourOFour・ 1.52TFA ・ 0.54HTwoO
Calculated: 55.04; H, 4.70; N, 8.55.
Found: 55.03; H, 4.71; NN 8.84.
Example 5M Stage 1:N-2-methyl-4-nitrophenyl-N-benzoylglycine ethyl Luster (5-13m) 5-13a, But instead of 4-nitroaniline,
Using 2-methyl-4-nitroaniline,5-13mWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipe) Razin-1-yl) phenylcarbonylamino] -2-methylphenyl {-N- Benzoylglycine ethyl ester (5-14m) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-2-me
Tyl-4-nitrophenyl-N-benzoylglycine ethyl ester (5-13 m
)Using,5-14mWas prepared.Step 3:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido No] -2-methylphenyl} -N-2-benzoylglycine (5-15m) 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazine-1
-Yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-phenylsulfonylgly
Syn ethyl ester (4-10a) Instead of N- {4- [4- (4-ter
t-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamido
No] -2-methylphenyl} -N-benzoylglycine ethyl ester (5-1 4m
)Using,5-15mWas prepared.
Analysis C27H28NFourOFour・ 1.56TFA ・ 0.58HTwoO
Calculated: 54.74; H, 4.69; N, 8.48.
Found: 54.75; H, 4.69; N, 8.74.
Example 5N Stage 1:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) -3-methylphenylcarbonylamino] phenyl {-N-be Nzoylglycine ethyl ester (5-14n) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-benzoylglycine ethyl ester (5-13a)
And 4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) piperazine-1-i
Benzoic acid, 4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) pi
Perazin-1-yl] -3-methylbenzoic acid,5-14nWas prepared.
Stage 2:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) -3-methylphenylca Ruphonylamino] phenyl} -N-benzoylglycine (5-15n) 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazine-1
-Yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-phenylsulfonylgly
Syn ethyl ester (4-10a) Instead of N- {4- [4- (4-ter
t-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) -3-methylphenylca
Rubonylamino] phenyl} -N-benzoylglycine ethyl ester (5-1 4n
)Using,5-15nWas prepared.
Analysis C27H28NFourOFour・ 1.42TFA ・ 0.44HTwoO
Calculated: 55.79; H, 4.75; N, 8.72.
Found: 55.80; H, 4.76; N, 8.78.
Example 5O Stage 1:N- {4- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-pipera) Zin-1-yl) -2-methylphenylcarbonylamino] phenyl {-N-be Nzoylglycine ethyl ester (5-14o) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a) Instead of N-4-d
Trophenyl-N-benzoylglycine ethyl ester (5-13a)
And 4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) piperazine-1-i
Benzoic acid, 4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) pi
Perazin-1-yl] -2-methylbenzoic acid,5-14oWas prepared.Stage 2:N- {4- [4- (piperazin-1-yl) -2-methylphenylca Rubonylamino] phenyl} -N-benzoylglycine (5-15o) 4-11aFor N- {4- [4- (4-tert)
-Butyloxycarbonyl-piperazine-1
-Yl) phenylcarbonylamino] phenyl} -N-phenylsulfonylgly
Syn ethyl ester (4-10a) Instead of N- {4- [4- (4-ter
t-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) -2-methylphenylca
Rubonylamino] phenyl} -N-benzoylglycine ethyl ester (5-1 4o
)Using,5-15oWas prepared.
Analysis C27H28NFourOFour・ 1.56TFA ・ 0.46HTwoO
Calculated: 54.92; H, 4.66; N, 8.51.
Found: 54.93; H, 4.67; N, 8.58.Reaction formula 6 Example 6 Stage 1:9-H-2- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -7-bromo β-carboline (6-2)
Rinehart et al. Method (JACS, 1987, 109, P3378-33).
87)6-1(0.366 g, 1.46 mmol) CHTwo
ClTwo(8 ml) in triethylamine (0.61 ml, 4.4 mm).
ol) followed by di-tert-butyl dicarbonate (0.38 g, 1.7 mm
ol) at room temperature for 1 hour. The solution is concentrated and the residue is chromatographed.
Fee (20% EtOAc / hexane)6-2As a white solid
Was.
Rf(20% EtOAc / hexane) 0.28
Stage 2:9-H-2- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -β-carbo Phosphorus 7-yl carboxylic acid (6-3)
In THF (10 ml)6-2(0.26 g, 0.734 mmol)
Cool to 0 ° C. and add methylmagnesium chloride (3.0 M in THF, 0.29 ml, 0.
. 87 mmol) to give a pale yellow solution. After 15 minutes, bring the solution to -78 ° C.
Allow to cool, t-BuLi (1.7 M in pentane, 4.35 ml, 7.39 mmol
) To give a light yellow solution. After 10 minutes, COTwoIntense gas for 10 minutes
Foamed well. Saturated NHFourCl, water, and 6N sufficient to reach pH 12
NaOH was added and the solution was extracted with EtOAc. The EtOAc layer was
Back-extract with H, combine the aqueous phases, acidify to pH 7, extract with EtOAc, Et 2
The OAc layer is dried (NaTwoSOFour), Filter and concentrate6-3The grayish white
Obtained as a colored solid.
Rf(75: 25: 1 CHClThree/ MeOH / HOAc) 0.48.
Step 3:N- {4-[(9-Boc-β-carbolin-7-yl) carbonyl Amino] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine (6-4)
CHTwoClTwo(3 ml) in6-3(0.075 g, 0.24 mmol) and
N-4-aminophenyl-N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (0
. 086 g, 0.28 mmol) in diisopropylamine and PYC
LU and chromatograph on a gradient of 40-50% EtOAc / hexane
After ruffy6-4Was obtained as a white solid.
Rf(40% EtOAc / hexane) 0.13.
Step 4:N- {4-[(9-H-β-carbolin-7-yl) carbonylamido No] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine (6-5)
In EtOAc (15 ml)6-4(0.088 g, 0.139 mmol)
The solution is firstly HCl gas, then LiOH.HTwoTreated with O, 18: 1: 1
EtOH / HTwoO / NHFourAfter chromatography on OH6-5The white solid
Obtained as a product.
Rf(18: 1: 1 EtOH / HTwoO / NHFourOH) 0.43.
Reaction formula 7 Reaction formula 7 (continued) Example 7
Stage 1:4- (4-pyridyl) phenylcarboxylate (7-2)
200 ml of HTwoIn O7-1(5 g, 29.6 mmol, Chambron
, J. et al. C. Sauvage, J .; PJ. , Tetrahedron, 1987.
895 and Comins, D.C. L. Abdulah, A .; H. , J. et al. O
rg. Chem. , 1982, 47, 4315, prepared as described in Method B).
The slurry was treated with 10% HCl until the solids dissolved. Transfer the solution to solid K
MnOFour(11.2 g, 888 mmol)
KMnOFourStir until is dissolved and add to 90 ° C for 18 hours.
Heated. Additional KMnOFour 2 g were added and the reaction was reheated to 90 ° C. in 2 hours
. The reaction was cooled to about 60 ° C., filtered, and the solid was washed with warm water. Evaporate the filtrate
The residue was chromatographed (silica gel, 10: 1: 1 EtOH / H).TwoO
/ NHFourOH)7-2Was obtained as an off-white solid.
Stage 2:4- (4-N-Boc-piperidinyl) phenylcarboxylate ( 7-3
In 20 ml of 20% HOAc / MeOH7-2(0.5 g, 2.5 mmol
) With 250 mg of PtOTwoAnd hydrogenated at 50 psi for 4 hours
. The solution was filtered over Solka Flo, evaporated and azeotroped with heptane to remove excess
HOAc was removed. The intermediate amino acid acetate was obtained as a white solid.
Rf(10: 1: 1 EtOH / HTwoO / NHFourOH) 0.3.
30% HTwoAmino acids (0.5 g, 1.9 mm) in O / dioxane (12 ml)
ol) in 1N NaOH (4.8 ml), and di-tert-butyl.
6 hours at room temperature using tildicarbonate (0.564 g, 2.58 mmol)
Processed. 10% KHSOFourThe reaction was acidified to pH 5 using
Extracted several times.
The EtOAc layers were combined and evaporated,7-3Was obtained as a white solid.
Rf(97: 3: 1 CHClThree/ MeOH / HOAc) 0.39.
Step 3:Ethyl 2- (1-phenylsulfonamido-4- (4- (N- (1 , 1-Dimethylethoxycarbonyl) biperidin-4-yl) phenylcarboxy (Siamid) phenyl) acetate (7-4)
CHTwoClTwo(10 ml)7-3(0.457 g, 1.5 mmol) and
And N-4-aminophenyl-N-phenylsulfonylglycine ethyl ester (
0.50 g, 1.5 mmol) in diisopropylamine (0.287 m
1, 1.65 mmol) and PYCLU (0.594 g, 1.65 mmol)
And stirred at room temperature for 24 hours. Dilute the solution with EtOAc and add HTwoO, 10
% Citric acid, saturated NaHCO3, and brine,FourDry in
, Filtered and evaporated,7-4Was obtained as a light brown oil.
Rf(50% EtOAc / hexane) 0.16.Step 4:N- {4- [4-N-Boc-piperidin-4-yl) phenylcar Boxylamino] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine (7-5)
1: 1: 1 MeOH / HTwoIn O / THF7-4(0.7g, 1.12mm
ol) solution in LiOH.HTwoO (0.097 g, 1.12 mmol) with 2
Treated for 4 hours. The solution to EtOAc
And 10% KHSOFourAnd the layers were separated. Organic layerFourDried in
Filtered, evaporated,7-5Was obtained as a tan solid.
Rf(9: 1: 1 CHTwoClTwo/ MeOH / HOAc) 0.55.
Step 5:N- {4- [4-piperidin-4-yl) phenylcarbonylamino ] Phenyl} -N-phenylsulfonylglycine (7-6)
In EtOAc (5 ml)7-5(0.4 g, 0.67 mmol)
Cool to −78 ° C., saturate with HCl gas, warm to 0 ° C., stir for 1 hour, then
Concentrate at ambient temperature and add 10: 1: 1 EtOH / HTwoO / NHFourChroma in OH
After the torography,7-6Was obtained as a white solid.
Rf(10: 1: 1 EtOH / HTwoO / NHFourOH) 0.34.
Reaction formula 8 Example 8
Stage 1:4- (pyridyl) piperidin-4-yl-carboxylic acid (8-1)
Ethyl isonipecotate (6.0 g, 38.66 mmol), 4-chloropyri
Gin hydrochloride (5.9 g, 38.66 mmol), and N-methyl
Morpholine (9.3 ml, 85.0 mmol) was added to N-methylpyrrolidinone (5
0 ml) and the resulting solution was heated at 100 ° C. for 48 hours. Vacuum the solution
And dissolve the residue in ethyl acetate (200 ml), add water and brine (2 × 1
00 ml) and then dried (NaTwoSOFour), Evaporated. The resulting residue
By flash chromatography (5% MeOH / CHTwoClTwo)
Cyl 4- (pyridyl) piperidin-4-yl-carboxylate as crystalline solid
As obtained.
A solution of the ester (10 g, 42.7 mmol) in THF (50 ml)
, 1N LiOH (47 ml, 47.0 mmol) and HTwoO (50ml)
Processed. The resulting solution is concentrated and the aqueous residue is cooled to 0 ° C. and then brought to a pH of about 6.
Adjusted and obtained solids8-1Was collected by filtration.
Stage 2:N- {4- [N- (4-pyridyl) -piperidinyl-4-carbonyl Amino] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine methyl ester (8-2 ) 4-10aFor 4- [4- (tert-butylthio)
Xycarbonyl) -piperazin-l-yl] benzoic acid instead of N- (4-pi
Using lysyl) -piperidinyl-4-carboxylic acid (8-1),8-2Prepared
Was.
Step 3:N- {4- [N- (4-pyridyl) -piperidinyl-4-carbonyl Amino] phenyl} -N-phenylsulfonylglycine (8-3) 4-11aAccording to the procedure described for N- {4- [N- (4-pyridyl)
) -Piperidinyl-4-carbonylamino] phenyl} -N-phenylsulfoni
Luglycine methyl ester8-2Was hydrolyzed. By HPLC purification,8 -3
I got
Analysis Ctwenty fiveHtwenty fiveNFourOFiveS ・ 1.40TFA ・ 0.80HTwoO
Calculated: 50.02; H, 4.23; N, 8.39.
Found: 50.00; H, 4.24; N, 8.65.Reaction formula 9 Example 9
Stage 1:N-4- (4-tert-butyloxycarbonylpiperazine-1- Yl) benzoyl] -5-nitroindoline (9-2) 4-10a, But following N-4-aminophenyl-N-phenyl.
Instead of enylsulfonylglycine ethyl ester, 5-nitroindoline (9-1
)Using,9-2Was prepared.
Stage 2:N- [4- (4-tert-butyloxycarbonylpiperazine-1 -Yl) benzoyl] -5-phenylsulfonylaminoindoline (9-3) 3-5aNitrobenzene 3-4Instead of,
N- [4- (4-tert-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl) be
Nzoyl] -5-nitroindoline (9-2)Using,9-3Was prepared. Touch
Medium hydrogenation was performed in the presence of Pt / C in THF.
Step 3:N- {N- [4- (4-tert-butyloxycarbonylpiperazine) 1-yl) benzoyl] -5-indolinyl} -N-phenylsulfonylug Ricin (9-4) 3-6aFollow the procedure described for3-5ainstead of
And N- [4- (4-tert-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)
) Benzoyl] -5-phenylsulfonylaminoindoline (9-3)Using
,9-4Was prepared.
Analysis C27H28NFourOFiveS ・ 1.50TFA
Calculated: 52.10; H, 4.30; N, 8.10.
Found: 52.13; H, 4.26; N, 8.23.Reaction formula 10 Example 10
Stage 1:5-nitro-thiophene-2-carboxylic acid (10-2)
5-Nitro-thiophene-2-carboxy in acetonitrile (50 ml)
aldehyde(10-1) (7.86 g, 50 mmol), NaHTwoPOFour(1.8
6 g, dissolved in 20 mL of water), 30% HTwoOTwo(6 ml) to a cold mixture (0 ° C.)
NaClO in water (70 ml)Two(8 g) was added in 1 hour. 5 o'clock at room temperature
After stirring for 5 minutes, the reaction mixture was washed with sodium sulfite (500 mg) and 1M HC
1 aqueous solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x). Organic extraction
Combine the extracts, wash with brine, dry over anhydrous magnesium sulfate, filter, and filter.
Empty concentrate, acid10-2I got
Stage 2:N- (5-nitro-thiophen-2-carboxyl-4- (4-te rt-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl) aniline (10-3) 3-4With the exception that 4-nitrobenzoic acid is substituted for 5-nitrobenzoic acid.
Nitro-thiophene-2-carboxylic acid (10-2)Using,10-3Prepared
Was.
Step 3:N- {2- [4- (4-tert-butyloxycarbonylpiperazine) N-yl) phenylaminocarbonyl] thien-5-yl} -N-phenylsul Honylglycine methyl ester (10-4) 3-5aFollow the steps described for3-4Instead of N- (5-nitro
Ro-thiophene-2-carboxyl) -4- (4-tert-butyloxycal
Bonylpiperazin-1-yl) aniline (10-3) Was used. In methanol,
PtTwoReduction was carried out for 3 hours under a balloon of hydrogen gas in the presence of S.3-5aAbout
By phenylsulfonylation described as10-4I got
Step 4:N- {2- [4- (1-piperandin-yl) phenylaminocarbo Nil] thien-5-yl} -N-phenylsulfonylglycine (10-5) 3-6aFollow the steps described for3-5aInstead of10-4Using
hand,10-5Was prepared.
Analysis Ctwenty threeHtwenty fourNFourOFiveSTwo・ 1.72TFA ・ 0.28HTwoO
Calculated: 45.25; H, 3.77; N, 7.98.
Found: 45.25; H, 3.77; N, 8.13.Reaction formula 11 Example 11
Stage 1:6-nitro-3,4-dihydroquinolin-2- (1H) -one (11 -2)
3,4-dihydroquinoline-2- (1H) -O in 78% sulfuric acid (300 ml)
To a solution of sulfuric acid (1.50 g) was added 69% nitric acid (0.84 ml) and 78% sulfuric acid (6%).
0 ml) of the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, poured into ice water,
Extracted with methylene chloride (3 × 200 ml). Combine the organic extracts and add brine (
4 ×), dry over anhydrous magnesium sulfate, filter and concentrate on silica gel.
Was. The residue was loaded on a silica gel column and dissolved with 3% methanol in chloroform.
Released. By collecting and enriching the appropriate fractions, the nitroquinolinone11-2Get
Was.
Stage 2:6-nitro-1-carbomethoxymethyl-3,4-dihydroquinoline -2- (1H) -one (11-3) 5-13aFollow the procedure as described for, but with 4-nitro-N-benzoylani
Instead of phosphorus, 6-nitro-3,4-dihydroquinolin-2- (1H) -one
Using (11-2),11-3Was prepared.
Step 3:6- [4- (4-tert-butyloxycarbonyl-piperazine- 1-yl) phenylcarbonylamino] -1-carbomethoxymethyl-3,4- Dihydroquinolin-2- (1H) -one (11-4) 4-10aFor N-4-nitrophenyl-N-phenyl
Enylsulfonylglycine ethyl ester (4-8a6)
-1-carbomethoxymethyl-3,4-dihydroquinolin-2- (1H) -one
(11-3)Using,11-4Was prepared.
Step 4:6- [4- (4-piperazin-1-yl) phenylcarbonylamino ] -1-Carbohydroxymethyl-3,4-dihydroquinoline-2- (1H)- ON (11-5) 4-11aFollow the steps described for4-10aInstead of 6- [4
-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenyl
Carbonylamino] -1-carbomethoxymethyl-3,4-dihydroquinoline-
2- (1H) -on (11-4)Using,11-5Was prepared.
Analysis Ctwenty twoHtwenty fourNFourOFour・ 1.22TFA ・ 0.84HTwoO
Calculated: 52.17; H, 4.82; N, 9.96.
Found: 52.15; H, 4.82; N, 10.13.
Example 12 Tablet formulation
Active compound p) from Table 1 was 25.0 mg, 50.0 mg and 100 mg, respectively.
. A tablet containing 0 mg is prepared as follows.
Tablets containing 25 mg to 100 mg of active compound Amount (mg)
Active compound 25.0 50.0 100.0
Microcrystalline cellulose 37.25 100.0 200.0
Modified food corn starch 37.25 4.25 8.5
Magnesium stearate 0.50 0.75 1.5
Mix all active compounds, cellulose, and some corn starch, mix
Granulate to 10% corn starch paste. The resulting granules are sieved and dried.
Dry and blend with remaining corn starch, and magnesium stearate
. The obtained granules were used in an amount of 25.0 mg, 50.0 mg of the active ingredient per tablet.
, And 100.0 mg.Example 13 Intravenous formulation
An intravenous dosage form of the active ingredient is prepared as follows.
Active compound 0.5-10.0 mg
Sodium citrate 5-50mg
Citric acid 1-15mg
Sodium hydrochloride 1-8mg
Water for injection (USP) Sufficient amount to reach 1L
Using the above amounts, add sodium chloride, citric acid, and
The active compound was dissolved in a previously prepared solution of sodium acidate at room temperature (U
SP, United States Pharmacopeial Conve
ntion, Inc. , Rockville, Maryland, Copyright
United States Pharmacop, published by 1994
eia / National Formulary for 1995 P163
6).Treatment
The compounds of the present invention may be used to inhibit human or mammalian platelet aggregation or
It can be administered to patients in whom inhibition of adhesion is desired.
The compounds of the present invention are useful in inhibiting platelet aggregation, and therefore, in the arteries and organs.
Manipulation and / or interaction of artificial surfaces with platelets can lead to platelet aggregation and loss
In peripheral artery surgery (artery transplantation, carotid endarterectomy) and cardiovascular surgery
, Found to be effective. Aggregated platelets can form thrombi and thromboemboli
is there. The compounds of the present invention can be administered to such surgical patients to provide thrombosis and thromboembolism.
Formation can be prevented.
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/4409 A61K 31/44 603
31/4465 31/445 604
31/4545 615
31/4725 31/47 605
31/495 31/495
31/496 601
C07D 211/22 C07D 211/22
211/34 211/34
213/81 213/81
213/82 213/82
215/38 215/38
295/12 295/12 A
295/14 295/14 A
333/34 333/34
333/40 333/40
401/04 401/04
401/06 401/06
471/04 103 471/04 103A
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AU,AZ,BA
,BB,BG,BR,BY,CA,CN,CU,CZ,
EE,GE,HU,IL,IS,JP,KG,KR,K
Z,LC,LK,LR,LT,LV,MD,MG,MK
,MN,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SG,
SI,SK,TJ,TM,TR,TT,UA,US,U
Z,VN,YU
(72)発明者 ダツガン,マーク・イー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 フイツシヤー,トルステン・イー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ハートマン,ジヨージ・デイー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 パーキンス,ジエイムズ・ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4409 A61K 31/44 603 31/4465 31/445 604 31/4545 615 31/4725 31/47 605 31/495 31/495 31/496 601 C07D 211/22 C07D 211/22 211/34 211/34 213/81 213/81 213/82 213/82 215/38 215/38 295/12 295/12 A 295 / 14 295/14 A 333/34 333/34 333/40 333/40 401/04 401/04 401/06 401/06 471/04 103 471/04 103A (81) Designated country EP (AT, BE, CH , DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML) , MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, U ), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE , GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Datsugan, Mark E United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Huitzier, Torsten E. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126. (72) Inventor Hartman, Georgetown, United States New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Perkins, J. Ames, J. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126