JP2001518932A

JP2001518932A - Thrombin inhibitors

Info

Publication number: JP2001518932A
Application number: JP54582598A
Authority: JP
Inventors: アイザツクス，リチヤード・シイ・エイ; ネイラー−オルセン，エイデル・エム; ドーシー，ブルース・デイ; ニユートン，クリステイーナ・エル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2001-10-16
Also published as: EP0969840A4; AU728006B2; CA2283704A1; EP0969840A1; AU6572798A; WO1998042342A1

Abstract

(57)【要約】ヒトトロンビンを阻害する化合物であって、構造（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩であって、（ＩＶ）などの化合物は、哺乳動物における血中の血小板凝集物形成を阻害するのに有用である化合物。 (57) Abstract: A compound which inhibits human thrombin, having the structure (I) or (II) or (III), and a pharmaceutically acceptable salt of the compound, such as (IV) The compound is useful for inhibiting blood platelet aggregate formation in a mammal.

Description

【発明の詳細な説明】トロンビン阻害薬発明の背景トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿に存在するセリンプロテアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白であるフィブリノゲンを不溶性のフィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果たす。エドワーズら（Edwards et al.，J.Amer.Chem.Soc.（1992）vol.114,pp.1854- 63）は、セリンプロテアーゼ類であるヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓エラスターゼの可逆的阻害薬であるピペリジルａ−ケトベンゾオキサゾール類について記載している。欧州特許公開３６３２８４号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素原子が水素または置換カルボニル部分によって置き換わったペプチダーゼ基質の類縁体について記載されている。オーストラリア特許公開８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケトンまたはａ−ケトカルボキシル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害薬について記載されている。上記の刊行物に記載されているトロンビン阻害薬には、アルギニンおよびリジンの側鎖がある。これらの構造は、他のトリプシン様酵素に対しての場合と比較して、トロンビンに対して示す選択性が低い。その中には、血圧降下および肝臓毒性という毒性を示すものもある。欧州特許公開６０１４５９号には、Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−プロリンアミドなどのスルホンアミド複素環トロンビン阻害薬が記載されている。ＷＯ９４／２９３３６には、トロンビン阻害薬として有用な化合物が記載されている。発明の概要本発明は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩に関するものである。式中、Ａは下記の構造からなる群から選択され；Ｗ¹はであり；Ｒ_aおよびＲ_bは独立に、水素、安定な５〜７員の単環式もしくは二環式の複素環系または安定な７〜１０員の二環式複素環系である複素環基であって、いずれの環も飽和もしくは不飽和であることができ、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良く、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合している二環式基を含むものである複素環基、未置換またはＣＨ₃もしくはＣ_3-7シクロアルキルで置換されたＣ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_1-4アルキルＣ_1-4アルコキシメチレンジオキシハロゲンもしくは水酸基から選択される１個もしくは２個の置換基を有する置換アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_9-10ビシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ_aとＲ_bが、それらが結合している炭素とともに、Ｃ_3-7シクロアルキル環または（式中、Ｒ¹⁰はＨもしくは−ＯＨであり、Ｒ¹¹はＨもしくは−ＯＣＨ₃である）を形成しており；Ｘ¹は −ＯＨ、 −ＮＨ₂、 −ＮＨＣＨ₃、 −ＮＨ（ＣＨ₂）_1-3ＣＨ₃、 −ＮＨ（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、 −ＮＨ（ＣＨ₂）_1-3ＣＯＯＨ、 −ＮＨ（ＣＨ₂）_1-3ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶はＣ_1-4アルキルである）、 −ＮＨ（ＣＨ₂）_1-3ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、水素またはＣ_1- ₄ アルキルである）、（式中、Ｄは未置換であるかまたはいずれか１個、２個、３個もしくは４個がＯＨで置換された１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子である）、 −ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_1-3アリール、 −ＮＨ（ＣＨ₂）_1-3ＮＨ₂、未置換または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_cで置換された−ＮＨＣ_3-7シクロアルキル環（Ｒ_cは、Ｃ_1-4アルキル［Ｙ²はＯもしくはＮＨであり、Ｗ⁴はＣもしくはＮであり、Ｚ¹はＣもしくはＮであり、Ｒ⁶は−ＣＨ₂ＯＨもしくは−Ｎ（ＣＨ₃）₂であり、ただしＷ⁴およびＺ¹は同一ではない］［Ｒ⁷はＨもしくはＣＨ₃であり、Ｒ⁸はＨまたはもしくは −ＮＨＳＯ₂−（ＣＨ₂）_1-2−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂であり；Ｒ⁹はＨ、ＮＨ₂もしくはＯＨである］である。）からなる群から選択され；あるいはＷ¹はであり（Ｂ¹は結合、Ｏ、−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−である）；Ｗ²は、水素、Ｒ¹−、Ｒ¹ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ¹Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ＳＯ₂−、（Ｒ¹）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_0-4ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＨ_qＣ（Ｏ）−であり［ｎは０〜４であり、ｍは１もしくは２であり、Ｒ¹は同一もしくは異なっており、ｑは０もしくは１であり、ただし、ｎが１〜４の場合、ｑは１であってｍは１であり、ｎが０の場合、ｍは１もしくは２であってｑは０もしくは１であり、ｎが０の場合、ｍは２であってｑは０であり；Ｒ¹はＲ¹⁷（ＣＨ₂）_t−（ｔは０〜４である）、（Ｒ¹⁷）（ＯＲ¹⁷）ＣＨ（ＣＨ₂）_p−（ｐは１〜４である）、（Ｒ¹⁷）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r−（ｒは０〜４であり、各Ｒ¹⁷は同一であっても異なっていても良く；（Ｒ¹⁷）₂は、ＣＨとともに、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12 ビシクロアルキル、Ｃ_10-16トリシクロアルキルあるいは５〜７員の単環式もしくは二環式の複素環で代表される環を形成することもでき；該複素環は、飽和もしくは不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。）Ｒ¹⁷Ｏ（ＣＨ₂）_p−（ｐは１〜４である）である。］；Ｒ²およびＲ¹⁷は独立に、 −フェニル（未置換であるかまたは１以上のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、水酸基、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ₂ によって置換されている）ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式または９〜１０員の二環式複素環（飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する） −Ｃ_1-7アルキル（未置換であるかまたは１以上の水酸基、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで置換されている）、 −ＣＦ₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12ビシクロアルキル、またはＣ_10-16トリシクロアルキルから選択され；Ｘ²は、ＣＦ₂、ＣＲ¹⁵，Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は独立に、水素、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキル（未置換または１以上の水酸基ＣＯＯＨアミノアリールヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで置換されている）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ¹⁵とＲ¹⁶とが一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリールで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成している）またはＳ（Ｏ）ｒ（ｒは０〜２である）であり；Ｘ³は水素またはハロゲンであり；Ｒ³およびＲ¹⁸は独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ｂは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニル、Ｃ_3-4アルキニルからなる群から選択され；Ｘは、水素、ハロゲン、 −ＣＦ₃、 −ＣＨ₂ＣＦ₃、 −Ｃ_3-5シクロアルキル、 −ＣＨ₂Ｃ_3-5シクロアルキルおよび −Ｃ_1-4アルキルからなる群から選択され；Ｚは、水素、 −ＮＨ₂、 −Ｃ_1-4アルキルアミノ、 −Ｃ_1-4アルカノール、 −Ｃ_1-4アルキルからなる群から選択され；Ｙは、水素、 −Ｃ_1-7アルキル、 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ_3-6シクロアルキル、 −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｃ_3-6シクロアルキル、 −ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂Ｃ_3-6シクロアルキル、 −ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ_3-6シクロアルキル、 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ_3-6シクロアルキル、 −ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ_3-6シクロアルキルおよび −ＣＨ₂ＣＯＹ¹（Ｙ¹は −ＯＣ_1-7アルキル、 −ＯＨ、 −Ｃ_1-6アルキル、 −Ｃ_3-6シクロアルキル、 −ＣＨ₂Ｃ_3-6シクロアルキル、 −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ_3-6シクロアルキル、 −ベンジル、 −ＣＨ₂ベンジル、 −ＮＨ₂、 −ＮＨＣ_1-5アルキル、 −ＮＨＣ_1-4アルキルＣＦ₃、 −ＮＨＣ_2-4アルカノール、 −ＮＨＣ_2-4アルキルアミノ、（Ｙ²は、Ｈ、ＮＨ₂もしくはＯＨである）（Ｙ³は、Ｈ、ＮＨ₂もしくはＯＨである）（Ｙ⁴が水素であり、Ｙ⁵がＮＨ₂もしくはＯＨまたはＨであり；Ｙ⁵が水素であり、Ｙ⁴がＮＨ₂もしくはＯＨである）からなる群から選択される）からなる群から選択される。本発明は、哺乳動物における血小板損失を阻害し、血小板凝集物の形成を阻害し、フィブリン形成を阻害し、血栓形成を阻害し、塞栓形成を阻害する組成物であって、医薬的に許容される担体に本発明の化合物が含まれている組成物を含むものである。その組成物には適宜に、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有させることができる。該組成物は、血液、血液製剤または哺乳動物臓器に加えて、所望の阻害を行わせることができる。本発明はさらに、哺乳動物において、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭窄を予防もしくは治療するための組成物であって、医薬的に許容される担体に入った本発明の化合物を含有する組成物も含むものである。該組成物には適宜に、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有させることができる。本発明はさらに、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結合させることで、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させる方法をも含むものである。発明の詳細な説明ある種類の本発明の化合物は下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩である。式中Ａは、以下の構造からなる群から選択される。この種類の１群の本発明の化合物は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩である。式中Ｂは、からなる群から選択され；ＸはＨ、 −ＣＨ₃、 −Ｃｌであり；ＺはＨ、 −ＮＨ₂ であり；Ｙは、水素、からなる群から選択される。この種類の具体的な実施態様として、以下のものおよびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。トロンビン阻害薬である本発明の化合物は、抗凝血療法において有用である。抗凝血療法は、各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予防が適応である。当業者であれば、抗凝血療法が必要な状況は容易に理解できる。本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウマ、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するものとする。トロンビン阻害は、血栓状態の患者の抗凝血療法においてだけでなく、保存全血の凝集防止ならびに検査用もしくは保存用の他の生物検体での凝血防止などのために凝血阻害が必要ないかなる場合においても有用である。従って、トロンビンを含有するまたはトロンビンを含有すると予想される媒体であって、例えば人工血管、ステント、整形外科的補綴具、心臓補綴具および体外循環系からなる群から選択される材料と哺乳動物血液との接触の場合のように、凝血を阻害することが望ましい媒体に、トロンビン阻害薬を加えるかまたは該媒体とトロンビン阻害薬とを接触させることができる。本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に該化合物は、静脈投与剤（ボラスまたは注入）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤の形で投与することができ、それら使用形態はいずれも医薬業界の当業者には公知である。抗凝血剤としては、有効であるが無毒性の量の所望の化合物を用いることができる。フィブリンの眼球堆積治療のためには、該化合物を眼内投与もしくは局所投与しても、経口投与もしくは非経口投与しても良い。これら化合物は、有効成分の徐放が行えるような形で製剤できる蓄積注射または植込物製剤の形で投与することができる。有効成分は、圧縮してペレットまたは小円筒とし、蓄積注射または植込物として皮下または筋肉内に植え込むことができる。植込物には、例えばダウ・コーニング社（Dow-Corning Corporation）製造のシラスティック（Silastic）、シリコーンゴムその他のポリマーなどの生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンのような不活性材料を用いることができる。当該化合物はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。当該化合物はさらに、該化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を利用して投与することもできる。当該化合物は、標的捕捉性（targetab le）医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド −フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、当該化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体のような薬剤の徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。当該化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の化合物または該化合物の塩などの各種要素に応じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予防、処置または停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。上記の効果を得るべく使用する場合の当該化合物の経口用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈投与では、最も好ましい用量は、定速注入時で約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、トロンビン阻害薬は、１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに該薬剤は、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には公知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻的な形で投与することができる。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行う。例えば、１００〜５００ｍｇ（例：１００、２００、３００、４００または５００ｍｇ）という量の活性化合物を含む経口用錠剤を製剤することができる。代表的には、トロンビン阻害薬化合物を必要とする患者に対し、患者の体重および代謝に応じて、１日約１００〜１０００ｍｇの活性化合物を投与することになると考えられる。１日１０００ｍｇが必要な患者の場合、活性化合物２５０ｍｇを含む錠剤２錠を午前中に投与することができ、活性化合物２５０ｍｇを含む２錠を夕刻に再度投与することができる。１日５００ｍｇが必要な患者の場合、活性化合物２５０ｍｇを含む錠剤１錠を午前中に投与することができ、活性化合物２５０ｍｇを含む１錠をタ刻に再度投与することができる。当該化合物は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務に適合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「担体」材料と称する）との混合で、有効成分として投与される。例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性の担体と組み合わせることができ；液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、その混合物に、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類；コーン甘味剤；アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のガム；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウなどかある。これら製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。当該化合物はさらに、プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼなどの好適な抗凝血剤または血栓溶解剤との併用で投与して、各種アスキュラー（ ascular）病の治療において相乗効果を得るようにすることもできる。例えば、当該化合物は、組織プラスミノーゲン活性化因子介在の血栓溶解性再潅流の有効性を高める。最初に、血栓形成後に当該化合物を投与することができ、後に、組織プラスミノーゲン活性化因子その他のプラスミノーゲン活性化因子を投与する。当該化合物は、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリンと併用することもできる。本発明の化合物の具体的な実施態様は、in vitro測定に従って、１．０ｎＭ未満のＫｉ範囲でトロンビンを阻害する。プロテイナーゼ阻害測定のためのin vitroアッセイヒトａ−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを、０．０５ＭＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５ＭＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃で行った。トリプシンアッセイでは、１ｍＭＣａＣｌ₂も含めた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を測定したアッセイでは、サーモマックス（Thermomax）９６ウェルプレート読取装置を用いて、ｐ−ニトロアニリンの時間依存的出現を測定した（４０５ｎｍ）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サルコシン−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いて、ヒトａ−トロンビン（Ｋ_m＝１２５μＭ）およびヒトトリプシン（Ｋ_m ＝５９μＭ）のアッセイを行った。ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、吸光係数８２７０ｃｍ^-1Ｍ^-1を用いた３４２ｎｍでの吸光度測定値から求めた。トロンビンの阻害度が高い強力な阻害薬（Ｋ_i＜１０ｎＭ）を用いたある種の試験では、さらに感受性の高い活性アッセイを用いた。そのアッセイでは、蛍光発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ− ４−トリフルオロメチルクマリン）(Ｋ_m＝２７μＭ)のトロンビン触媒加水分解速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン産生に関連する５００ｎｍ（４００ｎｍで励起）での蛍光増加から求めた。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック液の濃度は、ストック液小分けサンプルのトロンビンによる完全な加水分解で産生された７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度の測定値から求めた。活性のアッセイは、基質のストック液を１０倍以上に希釈して、最終濃度≦０．５Ｋ_mとし、酵素または阻害薬と平衡となった酵素を含む溶液とすることで行った。酵素と阻害薬との間で平衡を得るのに必要な時間は、対照実験で決定した。阻害薬非存在下での生成物形成の初期速度（Ｖ₀）または阻害薬存在下での生成物形成の初期速度（Ｖ_i）を測定した。競争的阻害があり、Ｋ_m／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害薬および酵素の総濃度を表す）と比較して１が無視できるものと仮定すると、阻害薬の酵素からの解離についての平衡定数（Ｋ_i）は、式１で示した［Ｉ］へのＶ₀／Ｖ_iの依存性から得ることができる。Ｖ₀／Ｖ_i＝１＋［Ｉ］／Ｋ_i （１）このアッセイによって示された活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭窄を患う患者における各種状態を治療する上で、治療用有用であることを示している。本出願で使用している場合のあるいくつかの略称は以下の通りである。名称ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニルＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ＢＢＣ試薬：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−ビス（ピロリジノ）−カルボニウムＰｙＣＩＵ：ヘキサフルオロリン酸１，１，３，３−ビス（テトラメチレン） −クロロウロニウムＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＢＯＣ）₂Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカーボネートＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＥｔ₃ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミンＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジンＤＭＥ：ジメトキシエタンＢＨ₃−ＴＨＦ：ボラン−テトラヒドロフラン錯体Ｄ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ₂）：Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニンＤ−３，３−ｄｉｃｈａ：Ｄ−３，３−ジシクロヘキシルアラニンＰｒｏ：プロリンＡｒｇ：アルギニンＧｌｙ：グリシンＤ−３，３−ｄｉｐｈｅ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニンＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウムＣｙ：シクロヘキシルＰＯＣｌ₃：オキシ塩化リンＭｅＣＮ：アセトニトリルＢｎＥｔ₃Ｎ⁺Ｃｌ^-：ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドＮａＨ：水素化ナトリウムＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＢｒＣＨ₂ＣＯＯｔＢｕ：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＥｔＯＨ：エチルアルコールＰｄ（Ｃ）：パラジウム−活性炭触媒ＣＦ₃ＣＯＯＨ：トリフルオロ酢酸ＤＣＭ：塩化メチレンＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン本発明の化合物はキラル中心を持つことができ、ラセミ体、ラセミ混合物ならびに個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして得られる場合があって、全ての異性体が本発明に含まれる。「アルキル」という用語は、炭素数１〜約１０の直鎖もしくは分岐のアルカンを意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ− ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ−ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ヘキシル基、オクチル基などがある。「アルケニル」という用語は、炭素数２〜約１０の直鎖もしくは分岐のアルケンを意味し、例えばプロピレニル基、ブテン−１−イル基、イソブテニル基、ペンテニレン−１−イル基、２，２−メチルブテン−１−イル基、３−メチルブテン−１−イル基、ヘキセン−１−イル基、ヘプテン−１−イル基およびオクテン−１−イル基などがある。「アルキニル」という用語は、炭素数２〜約１０の直鎖もしくは分岐のアルキンを意味し、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチン−１−イル基、ブチン− ２−イル基、ペンチン−１−イル基、ペンチン−２−イル基、３−メチルブチン −１−イル基、ヘキシン−１−イル基、ヘキシン−２−イル基、ヘキシン−３− イル基、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などがある。シクロアルキルは、炭素数３〜８の環状飽和環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどがある。ハロゲンとは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。「アリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環を意味し、例えばフェニル、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールならびにそれらのアミノ置換およびハロゲン置換誘導体などがある。本発明の化合物の医薬的に許容される塩（水溶性もしくは油溶性もしくは分散性の生成物の形で）には、例えば無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩などがある。そのような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。さらに、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸などのジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハライドその他のような薬剤によって、含塩基性窒素基を４級化することができる。図式１図式１には、Ｂが炭素数３のアルカンまたはアルケン部分である本発明の化合物についての一般的製造手順を示してある。図式１において、トリエチルアミン存在下に、イミダゾール−４−アクリル酸メチルエステルをトリチルクロライドで処理することで、それのトリチル誘導体として保護する。エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元することで相当するアルコールを得て、それを次に、ＤＢＵおよびアジ化ジフェニルホスホリルを用いてアジドに変換する。そのアリルアジドを次に、標準的なシュタウディンガー還元／水素化法を用いて還元して、相当するアリルアミンとする。得られたアミノを、通常のＥＤＣカップリング法によって、Ａ−ＣＯＯＨとカップリングさせる。酸性条件下で保護基を脱離させ、次に必要に応じて二重結合を水素化することで、本発明の化合物を得た。図式２図式２には、Ｂがアルキンを有する本発明の化合物を製造する手順を示してある。塩基性条件下で４−メチルイミダゾールをヨウ素化し、次にそれのＢｏｃ誘導体として保護した。ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライドおよびヨウ化銅が介在するＮ−プロパルギルフタルイミドへのカップリング後に、ヒドラジンで処理して保護基を外した。得られたイミダゾールプロパルギルアミンを、標準的なＥＤＣカップリングによってＡ−ＣＯＯＨにカップリングさせて、本発明の化合物を形成する。図式３イミダゾール環系の２位および４位に置換基ＸおよびＹを有する本発明の化合物を形成するには、塩基性条件下で、ブロモ酢酸ｔ−ブチルなどのハロギ酸アルキルで４−メチル−５−イミダゾールメタノールをアルキル化する。立体異性体をクロマトグラフィーで分離した後、主要なアルコール異性体を、アジ化ジフェニルホスホリルおよびＤＢＵで処理することで相当するアジドに変換する。本発明の最終化合物を得るには、２種類の経路を用いることができる。一方の経路では、最初に、水素およびパラジウム炭素の存在下でアジド官能基を還元し、得られたアミンを標準的なＥＤＣ法によってＡ−ＣＯＯＨにカップリングさせる。次に、酸性条件下でｔ−ブチル基を外し、必要なアミンへのＥＤＣカップリングによって、本発明の化合物を得る。別法においては、最初に、アジドメチルイミダゾールｔ−ブチルエステルを酸性条件下で脱保護し、得られる酸を、ＥＤＣを用いてアミンにカップリングさせる。アジドの還元およびＡ−ＣＯＯＨへのＥＤＣカップリングによって、本発明の化合物を得る。別段の断りがない限り、全てのＮＭＲ測定は、磁界強度４００ＭＨｚを用いて行った。実施例ＩＢｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４ −イミダゾールアリル）アミドの製造段階Ａ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステルＢｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンベンジルエステル（３．３０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．５６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（３．６２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．１６ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロロホルムと１Ｍクエン酸の間で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を水、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３〜５．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、１５Ｈ）段階Ｂ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンＢｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステル（８．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）存在下、大気圧下で２４時間水素化した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２０〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．４０〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７〜５．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ、１０Ｈ）段階Ｃ：トランス−４−イミダゾールアクリル酸メチルエステル塩酸塩トランス−４−イミダゾールアクリル酸（２０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を無水ＨＣｌで飽和させ、得られた溶液を９０分問還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）段階Ｄ：トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアクリル酸メチルエステルトランス−４−イミダゾールアタリル酸メチルエステル塩酸塩（２０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）溶液に、トリチルクロライド（２９．５ｇ、３１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．３４（ｍ、１５Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｅ：トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリルアルコールトランス−１−トリチル−４−イミダゾールアクリル酸メチルエステル（２３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＬＡＨの１Ｍエーテル溶液（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。−４５℃で３時間攪拌後、追加の１ＭＬＡＨ溶液（３０ｍＬ）を加えた。−４５℃での攪拌を１時間続け、溶液を昇温させて、０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチルと次に飽和ＮＨ₄Ｃｌを加えて反応を停止し、室温で終夜攪拌した。分液を行い、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０〜６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．５０（ｍ、１６Ｈ）段階Ｆ：トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリルアジドトランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリルアルコール（８．７６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（７．７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにＤＢＵ（５．４ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を徐々に昇温させ、その後室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製（２：１ヘキサン／酢酸エチル）を行って、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．８８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５〜６．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１４〜７．３４（ｍ、１５Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）段階Ｇ：トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリルアミントランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリルアジド（６．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を２時間加熱還流し、次に水（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１９：１クロロホルム／１０％ＮＨ₄ＯＨのＭｅＯＨ溶液）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０〜６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．３８（ｍ、１５Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）段階Ｈ：トランス−４−イミダゾールアリルアミン・２塩酸塩トランス−１− トリチル−４−イミダゾールアリルアミン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を３０分間加熱還流し、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ３．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５０〜６．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、３Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）段階Ｉ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドクエン酸による洗浄を行わなかった以外、実施例Ｉ段階Ａに記載の手順にほぼ従って、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンとトランス− ４−イミダゾールアリルアミン・２塩酸塩とをカップリングさせた。最終化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＨ₃ＯＤ）：ｄ１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．４０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．００〜６．１０（ｂｒｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２Ｏ〜７．４５（ｍ、１０Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５４４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＩＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドの製造Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス− ４−イミダゾールアリル）アミド（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２：１塩化メチレン／ＴＦＡ（３０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＨ₃ＯＤ）：ｄ１．１０〜１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．００〜４．１０（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０〜６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．７０（ｍ、１１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４４４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＩＩＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロピル）アミドの製造段階Ａ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（４− イミダゾールプロピル）アミド１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を含むＢｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を４５ｐｓｉで２４時間水素化した。次に、溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．２８〜１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．７０〜１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．４２（ｍ、１０Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロピル）アミド実施例ＩＩの手順を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ− プロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロピル）アミドから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．２２〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７５〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝７ＨＺ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．６２（ｍ、１１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４４６（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＶＮ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ −（トランス−４−イミダゾールアリル）アミド段階Ａ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステル実施例ＩＩに記載の手順を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン −Ｌ−プロリンベンジルエステルから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３５〜１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、２．７０〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ａｂｑ、Ｊ＝３２および１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２〜７．４０（ｍ、１５Ｈ）段階Ｂ：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステルベンジルスルホニルクロライド（１７７ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃のＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ− プロリンベンジルエステル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に滴下した。−７８℃で４５分間攪拌後、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次にそれを室温まで昇温させ、２４時間経過させた。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残留物をシリカケルでのフラッシュクロマトグラフィー（７：３ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４０〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ａｂｑ、Ｊ＝５６および１４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．４１（ｍ、２０Ｈ）段階Ｃ：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン実施例Ｉ段階Ｂに記載の手順を用いて、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３ −ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステルから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３０〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．００〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．４５（ｍ、１５Ｈ）段階Ｄ：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３ −ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンおよびトランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリルアミンから、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３０〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜４．２７（ｍ、５Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５〜６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５〜７．４０（ｍ、３１Ｈ）段階Ｅ：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドＮ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン− Ｎ−（トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリル）アミド（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２：１塩化メチレン／ＴＦＡ（７５ｍＬ）に溶かした。次に、明黄色が消えるまで、トリエチルシランを滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．４０〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ａｂｑ、Ｊ＝１６および２．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｔのｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．６０（ｍ、１６Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５９８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＶＮ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ −（４−イミダゾールプロピル）アミドの製造Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン− Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミド（５５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在下、４０ｐｓｉで４時間水素化した。溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧下に除去した。分取ＨＰＬＣによって生成物を精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．４０〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．３８（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．６０（ｍ、１６Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：６００（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＶＩＮ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン− Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドの製造段階Ａ：Ｎ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステルＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、それにクロロスルホニル酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃での攪拌をさらに５分間続け、次に室温まで昇温させて１５分間攪拌した。水で反応を停止し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３０〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．００（ａｂｑ、Ｊ＝１０８および１６Ｈｚ）、４．１５〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００〜５．２０（ｍ、３Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．４２（ｍ、１５Ｈ）段階Ｂ：Ｎ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン実施例Ｉ段階Ｂに記載の手順を用いて、Ｎ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステルから標題化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４５〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ａｂｑ、Ｊ＝７５および１４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．４２（ｍ、１０Ｈ）段階Ｃ：Ｎ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順にほぼ従って、Ｎ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンとトランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．７０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ａｂｑ、Ｊ＝６５および１５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５〜６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝６ＨＺ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．４５（ｍ、２６Ｈ）段階Ｄ：Ｎ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミド実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順を用いて、Ｎ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−１ −トリチル−４−イミダゾールアリル）アミドから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３０〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜４．１９（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｔのｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．５８（ｍ、１１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５８０（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＶＩＩＮ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン− Ｌ−プロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロピル）アミドの製造実施例ＩＩＩ段階Ａの手順を用いて、Ｎ−メトキシカルボニルメタンスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドから標題化合物を製造した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３６〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．５５（ｍ、１１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５８２（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＶＩＩＩＮ−［（１Ｒ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドの製造段階Ａ：Ｎ−［（１Ｒ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステル実施例ＩＶ段階Ｂに記載の手順を用いて、Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン− Ｌ−プロリンベンジルエステルと（１Ｒ）− （−）−１０−カンファースルホニルクロライドから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９０（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３２〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０〜２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．３５〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００〜５．１８（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．４５（ｍ、１５Ｈ）段階Ｂ：Ｎ−［（１Ｒ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン実施例Ｉ段階Ｂに記載の手順を用いて、Ｎ−［（１Ｒ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステルから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．２２〜２．２０（ｍ、９Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．４２（ｍ、１０Ｈ）段階Ｃ：Ｎ−［（１Ｒ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−［（１Ｒ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンおよびトランス− １−トリチル−４−イミダゾールアリルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８０（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、１．２２〜２．０９（ｍ、１１Ｈ）、２．２８〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５〜６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．４７（ｍ、２６Ｈ）段階Ｄ：Ｎ−［（１Ｒ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−１−４−イミダゾールアリル）アミド実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順を用いて、Ｎ−［（１Ｒ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリル）アミドから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．８０（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３０〜２．１０（ｍ、１１Ｈ）、２．２５〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、３Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｔのｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．６０（ｍ、１１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：６５８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＸＮ−［（１Ｓ）−１０−カンファースルホニル］−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドの製造実施例ＶＩＩＩに記載の手順を用いて、Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ −プロリンベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホニルクロライドから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．８３（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２５〜２．４０（ｍ、１１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｔのｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．６０（ｍ、１１Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：６５８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドの製造段階Ａ：Ｂｏｃ−Ｌ−ホモプロリンベンジルエステルＢｏｃ−Ｌ−ホモプロリン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、臭化ベンジル（１．７ｍＬ）１４ｍｏｌ）を加え、攪拌を３時間続けた。溶媒をロータリーエバポレータで留去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を１Ｍクエン酸、水、次に１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ 水溶液で洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮によって、標題化合物を黄色油状物として得た（４ｇ）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１９〜１．６８（ｍ、１５Ｈ）、２．２４（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．９７（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．９１〜４．０２（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）段階Ｂ：Ｌ−ホモプロリンベンジルエステル塩酸塩Ｂｏｃ−Ｌ−ホモプロリンベンジルエステル（３ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに無水ＨＣ１を１０分間吹き込んだ。得られた混合物を４時間かけて徐々に昇温させて室温とした。次に、溶液をアルゴンでパージし、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。残留物をエーテルで磨砕することで、標題化合物を白色固体として得た（２．４ｇ）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．５５〜１．９２（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ、５Ｈ）段階Ｃ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリンベンジルエステル実施例Ｉ段階Ａに記載の手順にほぼ従って、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニンとＬ−ホモプロリンベンジルエステル塩酸塩から標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０９〜１．５８（ｍ、１５Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．４０（ｍ、１５Ｈ）段階Ｄ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリンＢｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリンベンジルエステル（４．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の存在下、１気圧で４時間水素化した。触媒をセライト濾過で除去し、濾液を減圧下に濃縮することで、標題化合物を白色固体として得た（３．５ｇ）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１７〜１．３８（ｍ、１５Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．４０（ｍ、１０Ｈ）段階Ｅ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリン−Ｎ−（トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順にほぼ従って、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリンをトランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリルアミンにカップリングさせた。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２０〜１．３４（ｍ、１５Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、６．２３〜６．３４（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．３７（ｍ、２６Ｈ）段階Ｆ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリン−Ｎ−（トランス −４−イミダゾールアリル）アミド実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順にほぼ従って、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリン−Ｎ−（トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリル）アミドからの保護基の同時脱離を行って標題化合物を得て、分取ＨＰＬＣで精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．２４（ｍ、１Ｈ）、１．１２〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｔ、Ｊ＝５．２，１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．６４（ｍ、１１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４５８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＤ−３，３−ビス（４’−メトキシフェニル）アラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドの製造段階Ａ：ビス−（４−メトキシフェニル）メタノール４，４’−ジメトキシベンゾフエノン（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／エタノール（１００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（９４６ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で１時間加熱し、冷却し、アセトンで反応停止した。混合物についてロータリーエバポレータで溶媒留去して乾固させ、ＥｔＯＡｃと冷１Ｍクエン酸との間で分配し、有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃、ブラインで洗浄し、活性炭で処理し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た。段階Ｂ：３，３−ビス（４’−メトキシフェニル）−２−ニトロプロピオン酸エチルエステルビス−（４−メトキシフェニル）メタノール（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびニトロ酢酸エチル（２．２６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下に冷却し（０℃）、それにＡｌＣｌ₃（１．３６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を一気に加えた。１時間後、反応混合物を昇温させて約１０ ℃とし、氷と２ＭＨＣｌの混合物に投入した。得られた混合物を４５分間攪拌し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、活性炭で処理し、濃縮して、赤色様油状物を得て、それをクロマトグラフィー（溶離液ＣＨＣｌ₃）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。段階Ｃ：Ｂｏｃ−Ｄ，Ｌ−３，３−ビス−（４’−メトキシフェニル）アラニンエチルエステル亜鉛末（１１．４ｇ）を２ＭＨＣｌ（８３ｍＬ）で５分間処理し、次に上清を傾斜法によって捨てることで、アマルガム亜鉛を調製した。それに、３，３− ビス−（４’−メトキシフェニル）−２−ニトロプロピオン酸エチルエステル（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／ＣＨ₃ＯＨ（１６ｍＬ）溶液と、次に２ＭＨＣｌ（４３ｍＬ）を加えた。この混合物をアルゴン下に２時間加熱還流し、約４０℃まで冷却し、ガラス繊維フィルターで濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。得られた残留物をブラインで希釈し、２ＭＮａＯＨで塩基性とし、Ｎａ₂ＳＯ₄ で脱水し、濃縮して無色油状物を得て（２．６２ｇ）、それをジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした。溶液をアルゴン下で攪拌しながら、それに１ＭＮａＯＨ（９ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍクエン酸の間で分配した。有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、濃縮して黄色油状物を得て、それをクロマトグラフィー（１：４から２：３酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無色泡状物として得た。段階Ｄ：Ｂｏｃ−ＤＬ−３，３−ビス−（４’−メトキシフェニル）アラニンＢｏｃ−Ｄ，Ｌ−３，３−ビス−（４’−メトキシフェニル）アラニンエチルエステル（２．３２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに１ＭＬｉＯＨ（８．１ｍＬ）を加え、混合物をアルゴン下に終夜攪拌した。追加の１ＭＬｉＯＨ（４ｍＬ）を加え、攪拌を４８時間続けた。反応混合物をロータリーエバポレータによる溶媒留去で濃縮し、残留物を１Ｍクエン酸とＥｔＯＡＣの間で分解し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。段階Ｅ：Ｂｏｃ−ＤＬ−３，３−ビス−（４’−メトキシフェニル）アラニン− Ｌ−プロリンベンジルエステル実施例Ｉ段階Ａに記載の手順にほぼ従って、Ｂｏｃ−ＤＬ−３，３−ビス−（４’−メトキシフェニル）アラニンとＬ−プロリンベンジルエステルから、標題化合物を製造した。段階Ｆ：Ｂｏｃ−ＤＬ−３，３−ビス−（４’−メトキシフェニル）アラニン− Ｌ−プロリン実施例Ｉ段階Ｂに記載の手順にほぼ従って、Ｂｏｃ−ＤＬ−３，３−ビス−（４’−メトキシフェニル）アラニン−Ｌ−プロリンベンジルエステルから、標題化合物を製造した。段階Ｇ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ビス（４’−メトキシフェニル）アラニン−Ｌ− プロリン−Ｎ−（トランス−１−トリチル−４−イミダゾールアリル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、Ｂｏｃ−ＤＬ−３，３−ビス−（４’ −メトキシフェニル）アラニン−Ｌ−プロリンとトランス−１−トリチル−４− イミダゾールアリルアミンから、標題化合物を製造した。段階Ｈ：Ｄ−３，３−ビス（４’−メトキシフェニル）アラニン−Ｌ−プロリン −Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミド実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ビス（４’− メトキシフェニル）アラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−１−トリチル− ４−イミダゾールアリル）アミドから、標題化合物を製造した。得られたジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣで分離した。標題化合物は極性の低い方のジアステレオマーである。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３０〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．７２〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０５〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｔのｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５０４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＩＤ−３，３−ビス（４’−メトキシフェニル）アラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロピル）アミドの製造実施例Ｉ段階Ｂに記載の手順を用いて、Ｄ−３，３−ビス（４’−メトキシフェニル）アラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−４−イミダゾールアリル）アミドから、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．１０〜１．４０（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｂｒｍ、３Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．６０（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．９５〜４．０８（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．２５〜４．４０（ｂｒｍ、１Ｈ）、６．７５〜６．８５（ｂｒｍ、２Ｈ）、６．９０〜７．０５（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．５３（ｂｒｍ、２Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５０６（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＩＩＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−５−メチル −４−イミダゾールアリル）アミドの製造段階Ａ：１−および３−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１０ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにトリチルクロライド（２８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を昇温して室温とし、２時間攪拌した。反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ₃で十分に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄ で脱水し、減圧下に溶媒を除去することで、標題化合物の１：１混合物を白色固体として得た。１−トリチル異性体 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．５５（ｓ、３Ｈ）、７．１２〜７．３８（ｍ、１５Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）３−トリチル異性体 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．８３（ｓ、３Ｈ）、７．１０〜７．４２（ｍ、１５Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：トランス−１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールアクリル酸メチルエステル１−および３−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を２４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、シリカゲルを加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュカラムに移し入れ、３：２ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ、６Ｈ）、７、３３〜７．３６（ｍ、１０Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝０．４，１５．３Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｃ：トランス−１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールアリルアルコールＤＩＢＡＬの１Ｍ塩化メチレン溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、上記エステル（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を冷却したもの（ −７８℃）に加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、反応混合物を−２５℃で１９時間静置した。反応混合物を昇温させて０℃とし、メタノール（１．４ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（２．８ｍＬ）の順に注意深く加えて反応停止した。１０分間攪拌後、３０％酒石酸ナトリウムカリウム（７ｍＬ）を加えた。沈殿が完了するまで反応混合物を攪拌した。沈殿を濾去し、エーテルおよび酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾過および濃縮によって、標題化合物を結晶泡状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４９（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６〜６．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ、９Ｈ）段階Ｄ：トランス−１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールアリルアジド実施例Ｉ段階Ｆに記載の手順にほぼ従って、トランス−１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールアリルアルコールを相当するアジドに変換した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．５０（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０〜６．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｍ、９Ｈ）段階Ｅ：トランス−１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾ−ルアリルアミン実施例Ｉ段階Ｇに記載の手順にほぼ従って、トランス−１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールアリルアジドを相当するアミンに変換した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ、９Ｈ）段階Ｆ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（トランス−５ −メチル−４−イミダゾールアリル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順にほぼ従って、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンを、トランス−１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールアリルアミンをカップリングさせ、次に実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順にほぼ従って、保護基を同時に外した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｔ、Ｊ＝５．１，１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．６０（ｍ、１０Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４５８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＶＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（５−メチル−４−イミダゾールプロピル）アミド５％Ｐｄ／Ｃの入ったＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ− （トランス−５−メチル−４−イミダゾールアリル）アミド（２８０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をセライト濾過した後、濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．６２（ｍ、１０Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４６０（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＶＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロパルギル）アミド段階Ａ：Ｎ−プロパルギルフタルイミドプロパルギルアミン（７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（１５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）中混合物を７０℃で終夜加熱した。濾過によって、フタルイミドと酸アミドの１：１混合物（２０ｇ）を得た。それをＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、完全に溶解するまで７０℃で加熱した。粉砕４Ａシーブス（１５ｇ）を加え、加熱を２４時間続けた。反応混合物を冷却し、セライト濾過し、残留物をメタノールで十分洗浄した。濾液を濃縮し、クロロホルムに再度溶解させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(８：１：１から７：１．５：１．５ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル)を行って、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：４，５−ジヨードイミダゾールヨウ素（４９．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５３．５ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の水溶液（水３５０ｍＬ）を、イミダゾール（６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の水溶液（水６５０ｍＬ）に３時間かけて滴下した。さらに３時間後、ジヨージドを濾去し、水で十分に洗浄した。乾燥によってクリーム色固体を得て、それを活性炭による脱色とともにアセトン水溶液から再結晶を行った。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ７．７５（ｓ、１Ｈ）段階Ｃ：４−ヨードイミダゾールジヨージド（１２ｇ）の熱飽和エタノール（６０ｍＬ）溶液を、チオ硫酸ナトリウム（２９ｇ）の水溶液（水１０ｍＬ）と混合した。白色固体が分離した。得られた混合物を１００℃で２４時間加熱し、冷却後、濾過した。濾液の溶媒留去を行い、残留物をクロロホルムで３回煮沸し（各４００ｍＬずつ）、各煮沸後には熱濾過を行った。濾液を濃縮して、４−ヨードイミダゾールを白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）段階Ｄ：１−トリチル−４−ヨードイミダゾール４−ヨードイミダゾール（２．２５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにトリチルクロライド（３．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ₃で十分に洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮によって、生成物を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ、１０Ｈ）段階Ｅ：１−トリチル−４−イミダゾールプロパルギルフタルイミドＮ−プロパルギルフタルイミド（４５０．９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１ −トリチル−４−ヨードイミダゾール（８７５．５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（２０ｍＬ）懸濁液を５５℃まで加熱した。溶解は不完全であった。ビストリフェニルホスフィンパラジウム・ジクロライド（１５．６ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（微量）を加え、加熱を終夜継続した。反応混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレータによって留去した。残留物を塩化メチレンおよびエーテル（２倍容量）に再度溶かした。それを飽和ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄し、脱水した（１：１Ｎａ₂ＳＯ₄／Ｋ₂ＣＯ₃）。濃縮、シリカゲルへの吸着およびクロマトグラフィー（５：４：１酢酸エチル／ヘキサン／クロロホルム）によって、標題化合物をクリーム色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．３３（ｍ、１０Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）段階Ｆ：１−トリチル−４−イミダゾールプロパルギルアミン上記フタルイミド化合物（７３４．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン・１水和物（３ｍＬ）を加えた。原料塊が溶解した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。それを冷却し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。トルエンとの共沸後、残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(１９：１から９：１クロロホルム／１０％ＮＨ₄ ＯＨのメタノール溶液)によって精製して、標題のアミンを白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．６０（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｍ、９Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）段階Ｇ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロパルギル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順にほぼ従って、Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン −Ｌ−プロリンと１−トリチル−４−イミダゾールプロパルギルアミンとをカップリングさせ、次に実施例ＩＶ段階Ｅの手順にほぼ従って、保護基を外した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３０〜１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．７０（ｍ、１１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４４２（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＶＩＮ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ −（４−イミダゾールプロパルギル）アミドの製造段階Ａ：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（１−トリチル−４−イミダゾールプロパルギル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３ −ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンと１−トリチル−４−イミダゾールプロパルギルアミンから標題化合物を製造した。段階Ｂ：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロパルギル）アミド実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順を用いて、Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（１−トリチル−４−イミダゾールプロパルギル）アミドから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．４０〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．５８（ｍ、１６Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５９６（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＶＩＩＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリン−Ｎ−(４−イミダゾールプロパルギル)アミドの製造段階Ａ：Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリン−Ｎ−（１−トリチル−４−イミダゾールプロパルギル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリンと１−トリチル−４ーイミダゾールプロパルギルアミンから標題化合物を製造した。段階Ｂ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリン−Ｎ−（４−イミダゾールプロパルギル）アミド実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順を用いて、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−ホモプロリン−Ｎ−（１−トリチル−４−イミダゾールプロパルギル）アミドから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．２０（ｍ、１Ｈ）、０．８０〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．６５（ｍ、１１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４５６（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＶＩＩＩＤ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（５−メチル−４−イミダゾール−プロパルキル）アミドの製造段階Ａ：４−ヨード−５−メチルイミダゾール４−メチルイミダゾール（８．２０ｇ）１００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１．２ｇ、２００ｍｇ）の水溶液（水６５０ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（２６．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水溶液（水３５０ｍＬ）を室温で９０分間かけて加えた。反応液をさらに３０分間攪拌し、濾過した。得られた白色固体を水で洗浄し、５０ ℃で減圧乾燥した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．２０（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：１−Ｂｏｃ−４−ヨード−５−メチルイミダゾールトリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を含む４−ヨード−５− メチルイミダゾール（４．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．２４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）懸濁液を室温で攪拌して均一とした（２時間）。反応混合物を水で十分洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）を行って、標題化合物を結晶白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．６２（ｓ、９Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）段階Ｃ：１−Ｂｏｃ−５−メチル−４−イミダゾールプロパルギルフタルイミド１−Ｂｏｃ−４−ヨード−５−メチルイミダゾール（９３６．８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ）およびビストリフェニルホスフィンパラジウム・ジクロライド（２１７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３０ｍＬ）中混合物を６０℃で１０分間加熱した。触媒の溶解は不十分であった。Ｎ−プロパルギルフタルイミド（６５１．４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。ほとんどの固体が消失してから、トリエチルアミン・３ヨウ素酸塩が徐々に沈殿した。さらに４時間後、アルキン（３８４．５ｍｇ）を加えた。１時間後、反応混合物は攪拌が困難になり、溶媒留去によって乾固させた。残留物を再度クロロホルムに溶かし、シリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー（５：４：１酢酸エチル／ヘキサン／クロロホルム）によって、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．６１（ｓ、９Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）段階Ｄ：５−メチル−４−イミダゾールプロパルギルアミン反応を室温で行った以外、実施例ＸＶ段階Ｆに記載の方法に従って、１−Ｂｏｃ−５−メチル−４−イミダゾールプロパルギルフタルイミドからフタロイル基を脱離させた。この条件下では、Ｂｏｃは不安定であった。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）段階Ｅ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリン−Ｎ−（５−メチル− ４−イミダゾール−プロパルギル）アミド実施例Ｉ段階Ａに記載の手順にほぼ従って、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン−Ｌ−プロリンと５−メチル−４−イミダゾールプロパルギルアミンとをカップリングさせ、次に実施例ＩＶ段階Ｅの手順にほぼ従って、Ｂｏｃ基を外した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．６０（ｍ、１０Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４５６（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＸ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドプロピルイミダゾリル）−２−ピリジノンの製造段階Ａ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（４９ｇ、３２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（５００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＤＰＰＡ（７０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱還流した。１６時間後、追加のトリエチルアミン（４５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（３２ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２４時間還流した。反応液を減圧下に濃縮してほとんどの揮発分を除去した。残留物を１：１塩化メチレン／クロロホルムと冷１：１ブライン／１Ｍクエン酸との間で分配した。一部乳濁が生じた。水相をエーテルで１回洗浄し、合わせた有機層をセライト濾過して、コロイドを消失させた。濾液を１：１飽和ＮａＨＣＯ₃／１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。減圧下に濃縮して、黄褐色固体を得た。その粗生成物にメタノールを加えてスラリーを得て、それを濾過した。残留物を、濾液が透明になるまでメタノールで洗浄した。乾燥によって、標題化合物をオフホワイト粉末として得た。洗浄液の溶媒留去と残留物のクロマトグラフィー（７：１．５：１．５酢酸エチル／ヘキサン／クロロホルム）によって、さらに別の生成物塊を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．２９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、５．２０（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、６．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ピリジノン−５−Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣｂｚＮＨ）、８．０３（ｂｒｄ、ピリジノン−４−Ｈ）段階Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン（５３ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中スラリーを十分攪拌しながら、０ ℃で水素化ナトリウム（５．３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が終了するまでに、褐色溶液となった。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。数分以内にＮａＢｒが分離し始めた。１時間後、濃厚な白色沈殿が生成していた。さらに１時間反応液を攪拌し（その後浴温を１５℃とした）、ＴＨＦをロータリーエバポレータで留去した。残留物をＴＨＦ／塩化メチレン（６００ｍＬ／１００ｍＬ）と１／２飽和ブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られたクリーム色固体をヘキサンで磨砕して、Ｎ−アルキル化物を白色微結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｄ、１Ｈ）段階Ｃ：３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２ −ピリジノン３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびパールマン（ Pearlman's）触媒（２ｇ）の４：１エタノール／水（２５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ₂（５０ｐｓｉ）下、パールの装置で３時間振盪した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去した。固体残留物をエーテルで磨砕して、標題化合物を淡黄色結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４６（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、２．１８（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．０２（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ₂）、４．７４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、５．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、ピリジノンＨ−５）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、ピリジノンＨ−４）段階Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−(ｔ−ブチルメチレンカルボキシ)−２−ピリジノン３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにベンジルスルホニルクロライド（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を攪拌するに連れて、濃厚な沈殿が生成した。１時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して、粘稠ペーストを得た。それを塩化メチレンと１０％硫酸水素カリウム溶液との間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して黄色固体を得て、それを最初にヘキサン、次にエーテルで磨砕した。それにより、標題化合物をオフホワイト固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．５１（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、２．２６（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．３１（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、４．７５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、６．０１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、ピリジノンＨ−５）、７．２２〜７．３４（ｍ、７Ｈ、残りのＨ）段階Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −２−ピリジノン３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（７．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５０ｍＬ）懸濁液を０℃で攪拌しながら、溶液となるまでそれにＨＣｌを吹き込んで、ＨＣｌで飽和させた。室温で１時間後、濃厚懸濁液が生成した。混合物をアルゴンで脱気し、濾過して、標題化合物をピンク固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．４３（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、４．８９（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、６．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、ピリジノンＨ−５）、７．２８〜７．３３（ｍ、６Ｈ、残りのＨ）段階Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−(トランス−１−トリチル−４−メチレンカルボキサミドアリルイミダゾリル)−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンとトランス−１−トリチル− ４−イミダゾールアリルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０〜６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．４０（ｍ、２１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）段階Ｇ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−(トランス−４−メチレンカルボキサミドアリルイミダゾリル)−２−ピリジノン実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順を用いて、３−ベンジルスルホニルアミノ−６ −メチル−１−（トランス−１−トリチル−４−メチレンカルボキサミドアリルイミダゾリル）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３５（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｂｒｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｔのｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）段階Ｈ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−(４−メチレンカルボキサミド−プロピルイミダゾリル)−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ｂに記載の手順を用いて、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− メチル−１−（トランス−４−メチレンカルボキサミドアリルイミダゾリル）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．１５〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４４４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチル−５−メチレン −カルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン段階Ａ：１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールメタノール４−メチル−５−イミダゾールメタノール塩酸塩（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリチルクロライド（１２．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２４：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）によって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、１６Ｈ）段階Ｂ：５−アジドメチル−４−メチル−１−トリチルイミダソール１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールメタノール（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（３．ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を加熱して６０℃とし、２時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４２（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ、１６Ｈ）段階Ｃ：１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールメチルアミン５−アジドメチル−４−メチル−１−トリチルイミダゾール（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．１８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１．５時間還流し、水（５ｍＬ）を加えた。還流をさらに２４時間続けた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、粗反応混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１９：１クロロホルム／１０％ＮＨ₄ＯＨのメタノール溶液）によって精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ、１６Ｈ）段階Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１−トリチル−４ −メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールメチルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ、２２Ｈ）段階Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−(４−メチル−５− メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル)−２−ピリジノン実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順を用いて、３−ベンジルスルホニルアミノ−６ −メチル−１−（１−トリチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４３０（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩ３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（４−メチル −５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン段階Ａ：４−クロロベンジルチオ硫酸ナトリウム４−クロロベンジルクロライド（１０．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／水（１００ｍＬ）溶液に、チオ硫酸ナトリウム（９．８１ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２４時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルで磨砕して、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ４．２５（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｑ、Ｊ＝３３．９Ｈｚ、４Ｈ）段階Ｂ：４−クロロベンジルスルホニルクロライド４−クロロベンジルチオ硫酸ナトリウム（１１．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ；氷１０ｇを加えたもの）溶液を冷却し（０℃）、それに塩素をゆっくり吹き込んだ。必要に応じて追加の氷を加えて、温度を＜１０℃に維持した。０．５時間後、塩素の導入を停止し、得られた黄色溶液を０ ℃で１時間攪拌した。溶液をエーテルで抽出し、有機層を冷５％重硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ４．８２（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）段階Ｃ：３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ −ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、４−クロロベンジルスルホニルクロライド（８３０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．５１（ｓ、９Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｄ：３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、それに塩化水素を吹き込んだ。１５分後、ＨＣｌガスの導入を停止し、溶液を昇温させて室温とし、１時間経過させた。混合物を窒素でパージし、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＨ₃ＯＤ）：ｄ２．３３（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｅ：３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（１ −トリチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）− ２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンおよび１−トリチル−４−メチル−５−イミダゾールメチルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ、２２Ｈ）段階Ｆ：３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（４ −メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン実施例ＩＶ段階Ｅに記載の手順を用いて、３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（１−トリチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４６４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル） −２−ピリジノンの製造段階Ａ：１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール４−メチル−５−イミダゾールメタノール塩酸塩（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中混合物に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた不均一混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、ＤＭＦを減圧下で濾液から除去した。残留物をごく少量の塩化メチレンに溶かし、得られた溶液を数倍量のエーテルおよび酢酸エチルで希釈した。その溶液を冷水で十分洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮によってクリーム色の固体（１６ｇ）を得て、それをＮＭＲ分析したところ、１−ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールと３−ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−４−メチル −５−ヒドロキシメチルイミダゾールの各２：１混合物であることがわかった。それらの２種類の異性体は、ＴＬＣ上で非常に類似した移動性を示したが、シリカゲルでの注意深い勾配溶離クロマトグラフィー（９９：１から１９：１クロロホルム／メタノール）によって分離することができた。Ｎ−１異性体 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）Ｎ−３異性体 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（４．６１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、アジ化ジフェニルホスホリル（５．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．７ｍＬ、２５ｍＬ）の順で処理した。得られた溶液を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。ＤＭＦをロータリーエバポレータで留去し、残留物をごく少量の塩化メチレンに溶かし、得られた溶液を数倍量のエーテルおよび酢酸エチルで希釈した。その溶液を１Ｍクエン酸、水、１０％炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮によって油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（１９：１クロロホルム／メタノール）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）段階Ｃ：１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾール１０％パラジウム炭素（１．５ｇ）の入った１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール（２．９ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をセライト濾過によって除去した後、濾液を濃縮して、標題のアミンを無色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）段階Ｄ：３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．４１（ｓ、９Ｈ、ｔ− Ｂｕ）、２．３６（ｓ、３Ｈ、ピリジノンＭｅ）、２．３７（ｓ、３Ｈ、イミタゾールＭｅ）、４．２７（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ、イミダゾールＣＨ₂Ｎ）、４．５１（ｓ、２Ｈ、ピリジノンＮＣＨ₂ ）、４．８６（ｓ、２Ｈ、イミダゾールＮＣＨ₂）、６．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、ピリジノンＨ₅）、７．１５〜７．２６（ｍ、６Ｈ、ＰｈおよびピリジノンＨ₆）、８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ、ＳＯ₂ＮＨ）、８．２８（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、８．４８（ｓ、１Ｈ、イミダゾールＨ₂）ＭＳ（ＦＡＢ）：５４４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩＩＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４ −メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンの製造実施例ＸＸＩ段階Ｄの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミド−メチルイミダゾリル）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４８８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩＶ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル） −２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンとｔ −ブチルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３３（ｓ、９Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５４４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＶ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１−エチルアミノカルボニル−メチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）− ２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンとエチルアミン塩酸塩から標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．１３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５１５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＶＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１−シクロプロピルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンとシクロプロピルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．７２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、８．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５２７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＶＩＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１−シクロプロピルメチル −アミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンとシクロプロピルメチルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．２０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、６Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５４１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＶＩＩＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［１−（１，１−ジメチルプロピル−アミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンとｔ−アミルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）、１．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５５７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩＸ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１−ｔ−ブチルメチルアミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノンの製造段階Ａ：１−カルボキシメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール実施例ＸＸＩ段階Ｄに記載の手順を用いて、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．４３（ｓ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：１−ｔ−ブチルメチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、１−カルボキシメチル−４−メチル− ５−アジドメチルイミダゾールとｔ−ブチルメチルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８４（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）段階Ｃ：１−ｔ−ブチルメチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾール１−ｔ−ブチルメチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール（４００ｍｇ）および１０％ＰＤ／Ｃ（４００ｍｇ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液を大気圧で４時間水素化した。溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８０（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）段階Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−(１−ｔ−ブチルメチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル)−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと１−ｔ−ブチルメチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．９０（ｓ、９Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、４Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５５７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンと２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩から標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５６９（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［１−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンとモルホリンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、８．６４（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５５７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンと３−ヒドロキシアゼチジンから標題化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、６Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５４３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩＩＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［１−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２ −ピリジノンとヒドロキシエチルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、４Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、６Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５３１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩＶ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［１−（２−アミノエチルアミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノンの製造段階Ａ：Ｂｏｃアミノエチルアミンエチレンジアミン（２．２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．９８ｇ、３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。濾過によって白色沈殿物を除去した後、濾液を濃縮した。残留物を水と塩化メチレンの間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、その一部は結晶化した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［１−（２−アミノエチルアミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホンアミノ−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンとＢｏｃアミノエチルアミンとをカップリングさせた。実施例ＸＸＩ段階Ｄの手順に従ってＢｏｃ保護基を外して、標題化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５３１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＶ３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル− ５−アミノメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３３（ｓ、９Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５７７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＶＩ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンの製造段階Ａ：ｂ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエテニルシクロプロピルケトンシクロプロピルメチルケトン（５．８８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．８３ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、４８時間加熱した。得られた標題化合物の粗サンプル（淡黄色油状物）を、それ以上精製せずにその後の反応に使用した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．７４（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）段階Ｂ：６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−ピリジノンｂ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエテニルシクロプロピルケトン（１２ｇ、＜８６ｍｍｏｌ）、ニトロアセトアミド（９ｇ、８６ｍｍｏｌ）および酢酸ピペリジニウム水溶液（１０ｍＬ）［氷酢酸（４２ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびピペリジン（７２ｍＬ）から調製］の混合物を室温で終夜攪拌した。水（２０ｍＬ）で希釈後、黄色沈殿物を濾過によって単離し、減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｃ：３−アミノ−６−プロピル−２−ピリジノン６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−ピリジノン（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（６００ｍｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をセライト層で濾去し、濾液を濃縮して、生成物を白色微結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｄ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−２−ピリジノン３−アミノ−６−プロピル−２−ピリジノン（１．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）−１ＮＮａＯＨ混合物溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（１．８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。数分以内に白色沈殿が生成した。反応混合物を、同温度で１時間、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルと次に塩化メチレンで抽出した。各抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去することで、黄色の半固体を得たが、それは原料と生成物の混合物であった。それをジオキサン（２４ｍＬ）と１０％炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）の混合液に再度溶かし、冷却して０℃とした。クロロギ酸ベンジル（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を再度加え、０．５時間攪拌後、反応混合物を３時間室温で攪拌した。水で希釈後、沈殿物を濾過し、最初に水、次にエーテルで十分に洗浄した。乾燥により、標題化合物を白色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｅ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン水素化ナトリウム（２６９ｍg、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に０℃で、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−２−ピリジノン（２．６４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌したが、それまでにほぼ完全に均一な溶液が得られていた。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、白色沈殿が生成し始めた。攪拌を終夜継続し、ＴＨＦを減圧下に留去した。残留物に氷を慎重に加えて、未反応の水素化ナトリウムを破壊した。ブラインを加え、得られた混合物を２：１：１酢酸エチル／エーテル／クロロホルムで抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濾液の溶媒留去によってクリーム状固体を得て、それについて、溶離液を３：１：１ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。それによって、標題化合物を白色結晶固体として得た。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜7．４０（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｆ：３−アミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）− ２−ピリジノン酢酸エチルおよびエタノールの１：１混合液（１００ｍＬ）に３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ） −２−ピリジノン（２．３８ｇ、ｍｍｏｌ）を溶かし、２０％水酸化パラジウム炭素（８００ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を濃縮して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｇ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン３−アミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に０℃でベンジルスルホニルクロライド（８８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を攪拌するに連れて、濃厚な沈殿が生成した。１時間後、反応混合物を減圧下に溶媒留去して、濃厚ペーストを得た。それを塩化メチレンと１０％硫酸水素カリウム溶液の間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、減圧下に溶媒留去して赤色固体を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（２：１：１ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物をマスタード色結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｈ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）懸濁液を０℃で攪拌しながら、ＨＣｌで飽和した溶液が得られるまで、それにＨＣｌガスを吹き込んだ。室温で４時間後、混合物を窒素で脱気し、濾過して、標題化合物を淡いピンク色固体として得た。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｉ：１−カルボキシメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール実施例ＸＸＩ段階Ｄに記載の手順を用いて、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．４３（ｓ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）段階Ｊ：１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、１−カルボキシメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾールとｔｅｒｔ−ブチルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３２（ｓ、９Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）段階Ｋ：１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾール１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール（１．２７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を、大気圧下で５時間水素化した。触媒をセライト濾過で除去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：d１．２７（ｓ、９Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）段階Ｉ：３−ベンジルスルホンアミノ−６−プロピル−１−（１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと１−ｔ− ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールから、標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５７１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＶＩＩ３−（２−テトラヒドロピラニルメタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１− （１’−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン段階Ａ：２−テトラヒドロピラニルメタンチオアセテート２−ブロモメチルテトラヒドロピラン（１０．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（７．３５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を４８時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロロホルムに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２１〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．０７（ｍ、１Ｈ）段階Ｂ：２−テトラヒドロピラニルメチルメタンスルホニルクロライド実施例ＸＸＩ段階Ｂに記載の手順を用いて、２−テトラヒドロピラニルメタンチオアセテートから標題化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３５〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８：３〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．１２（ｍ、３Ｈ）段階Ｃ：３−（２−テトラヒドロピラニルメチルメタンスルホニルアミノ）−６ −メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン実施例ＸＸＩ段階Ｃに記載の手順を用いて、２−テトラヒドロピラニルメチルメタンスルホニルクロライドおよび３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２５〜１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）段階Ｄ：３−（２−テトラヒドロピラニルメチルメタンスルホニルアミノ）−６ −メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン実施例ＸＸＩ段階Ｄに記載の手順を用いて、３−（２−テトラヒドロピラニルメチルメタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．２５〜１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｅ：３−（２−テトラヒドロピラニルメタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレン− カルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−（２−テトラヒドロピラニルメチルメタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５ −アミノメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．２０〜１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１６〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５５２（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＶＩＩＩ３−（２−テトラヒドロピラニルメタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１− （１’−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンの製造実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−（２−テトラヒドロピラニルメタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと１−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．２０〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．４０〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５５１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩＸ３−（２−テトラヒドロピランメタンスルホニルアミノ）−６−プロピル−１− （１’−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル）−２−ピリジノンの製造段階Ｇにおけるベンジルスルホニルクロライドに代えて２−テトラヒドロピランメタンスルホニルクロライドを用いることで、実施例ＸＸＸＶＩについて記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５７９（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬ３−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブチル−アミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノンの製造段階Ａ：シクロヘキシルメタンチオ硫酸ナトリウム実施例ＸＸＩ段階Ａに記載の手順を用いて、ブロモメチルシクロヘキサンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９０〜１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｂ：シクロヘキシルメタンスルホニルクロライド実施例ＸＸＩ段階Ｂに記載の手順を用いて、シクロヘキシルメタンチオ硫酸ナトリウムから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１０〜１．４２（ｍ、５Ｈ）、１．６２〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｃ：３−シクロヘキサンメチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ− ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン実施例ＸＸＩ段階Ｃに記載の手順を用いて、シクロヘキシルメタンスルホニルクロライドと３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ） −２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９５〜１．３７（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５８〜１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｄ：３−シクロヘキサンメチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン実施例ＸＸＩ段階Ｄに記載の手順を用いて、３−シクロヘキサンメチル−スルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．９５〜１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｅ：３−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１’ −ｔ−ブチル−アミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−シクロヘキサンメチル−スルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンおよび１−ｔ −ブチル−アミノカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールから、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．９５〜１．４２（ｍ、５Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．８１〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５４９（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＩ３−ペンタンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル−イミダゾリル） −２−ピリジノンの製造段階Ａ：ペンタンスルホニルクロライド実施例ＸＸＩ段階Ｂに記載の手順を用いて、１−ペンタンチオールから標題化合物を製造した。氷水／酢酸に代えて、氷水を溶媒として用いた。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：３−ペンタンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン実施例ＸＸＩ段階Ｃに記載の手順を用いて、ペンタンスルホニルクロライドと３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。それをクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．７４〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９８〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｃ：３−ペンタンスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −２−ピリジノン実施例ＸＸＩ段階Ｄに記載の手順を用いて、３−ペンタンスルホニルアミノ− ６−メチル−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｄ：３−ペンタンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−２−ピリジノン実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−ペンタンスルホニルアミノ−６− メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．７０〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５２４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＩＩ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）ピラジノンの製造段階Ａ：Ｎ−（１−シアノエチル）グリシンベンジルエステル塩酸塩グリシンベンジルエステル（５．３ｇ、３２ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ₃溶液との間で分配することで、ＨＣｌ塩から調製）およびアセトアルデヒド（１．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＮ（４．２７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を注意深く（反応は発熱的）加えた。４時間後、揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔｏＡＣに取り、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。油状物をＥｔｏＡＣに再度溶かし、ＨＣｌの９．９ＭＥｔＯＨ溶液（３８．４ｍｍｏｌ）を加えて結晶沈殿物を得て、それを濾過およびＥｔＯＡｃによる洗浄によって単離して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃ ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ _A Ｈ_B）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_AＨ _B ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、ａ− ＣＨ）、５．１８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、７．３６（ｓ、５Ｈ、Ｐｈ）段階Ｂ：１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンオキサリルクロライド（９．３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−シアノエチル）グリシンベンジルエステル塩酸塩（６．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（２５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、１００℃まで昇温させ、１５時間攪拌した。過剰の試薬を減圧下に蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（最初にヘキサンによってジクロロベンゼンを除去し、次に３：２ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して固体を得て、それを１：１ヘキサン／酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を淡緑色結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．３５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、４．８８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、５．２４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、７．３８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）段階Ｃ：３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに２−フェネチルアミン(０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン下に加熱還流した。２時間後、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し（生成物は溶けにくい）、１０％クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、３．６７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ ＮＨ）、４．７９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、５．２１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、６．１０（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ、１０Ｈ、２Ｐｈ）段階Ｄ：３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（メチレンカルボキシ）ピラジノン３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン（４３６ｍｇ）の１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物にＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏを加えた。２時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１０％ＫＨＳＯ₄溶液で酸性として白濁混合物を得て、それを塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を結晶固体として得た。 ¹ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．１９（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ ＮＨ）、４．７０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂）、７．１８〜７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）段階Ｅ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −ピラジノン水酸化カリウム（７．２８ｇ、１１０ｍｍｏｌ、ペレット中に水１５％を含有するものと仮定）の水溶液（水６００ｍＬ）を攪拌しながら、それに３−（２− フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（メチレンカルボキシ）ピラジノン（１３．４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンで脱気した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．３ｇ）を加え、混合物を水素風船下で攪拌した。１６時間後、ＨＰＬＣ分析によって、１％の原料が残っていることがわかった。混合物をセライト濾過し、濾液を３ＮＫＨＳＯ₄溶液でｐＨ２に調節した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄した。０．５ｍｍＨｇで１６時間乾燥することで、標題化合物を結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．１１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、３．５３（ｂｒｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ ＮＨ）、４．６８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂）、６．６８（ｓ、１Ｈ、ピラジノンＨ− ５）、７．２０〜７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、８．１６（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）段階Ｆ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−ピラジノン実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−ピラジノンと１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、４Ｈ）、５．９３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４９５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＩＩＩ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）ピラジノンの製造段階Ａ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）ピラジノン実施例ＸＸＩ段階Ｄの手順にほぼ従って、３−（２−フェネチルアミノ）−６ −メチル−１−（１’−ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）ピラジノンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）−ピラジノン実施例Ｉ段階Ａの手順にほぼ従って、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（１−カルボキシメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）ピラジノンとｔ−ブチルアミンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４９５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＩＶ３−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）ピラジノンの製造段階Ｃにおいて２−フェネチルアミンに代えて２−（２−アミノエチル）ピリジンを用いることで、実施例ＸＬＩＩに記載の手順に従って標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４９５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＶ３−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）ピラジノンの製造段階Ｆにおいて１−ｔ−ブトキシカルボニルーメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールに代えて、１−ｔ−ブチルメチルアミノ−カルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールを用いることで、実施例ＸＬＩＶに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．３５（ｓ、９Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４９５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＶＩ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（１’−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチル−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル）ピラジノンの製造段階Ｆにおいて１−ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールに代えて、１−ｔ−ブチルメチルアミノ−カルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールを用いることで、実施例ＸＬＩＩＩに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．９３（ｓ、９Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、８．３４（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５０８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＶＩＩ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−［１’−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］ピラジノンの製造段階Ｆにおいて１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールに代えて、１−（２，２，２−トリフルオロエチル−アミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾール（段階Ｂでｔ −ブチルメチルアミンに代えて２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩を用いることで、実施例ＸＸＩＸ段階Ａ〜Ｃの手順に従って製造）を用いることで、実施例ＸＬＩＩＩに記載の手順に従って標題化合物を製造した。 ¹ＨＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５２０（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＶＩＩＩ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−［１’−（３−ピペリジンアミノ）カルボニルメチル］−４−メチル−５−メチレンカルボキサミド−メチルイミダゾリル］ピラジノンの製造段階Ａ：３−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．５ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）中混合物に０℃で、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２１ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、反応混合物を水で十分洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濃縮によって標題化合物を得た。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．８９（ｍ、４Ｈ）、３．０４〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：３−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン３−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（９５９ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０mL）中混合物に０℃で、無水メタンスルホン酸（９９６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃ で洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮によって標題化合物を得た。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７７〜２．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．１４〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）段階Ｃ：３−アジド−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン３−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１．５４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、アジ化リチウム（１．３５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０ ℃で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物についてクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）精製を行うことで、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）段階Ｄ：３−アミノ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１０％Ｐｄ／Ｃ（５５０ｍｇ）の存在下、大気圧で、３−アジド−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（８５０ｍｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を２．５時間水素化した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。 ¹ＨＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６６〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｂｒｄ、２Ｈ）段階Ｅ：１−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンアミノ）カルボニルーメチル］−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、１−カルボキシメチル−４−メチル− ５−アジドメチルイミダゾールおよび３−アミノ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンから標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２３〜３．４９（ｂｒｍ、４Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６，２１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）段階Ｆ：１−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンアミノ）カルボニル−メチル］−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾール２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（８５０ｍｇ）存在下、大気圧で、１−［（Ｎ−ｔ −ブトキシカルボニル−３−ピペリジンアミノ）カルボニルメチル］−４−メチル−５−アジドメチルイミダゾール（３．７７ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を５時間水素化した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。段階Ｇ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−［１’−（Ｎ−ｔ− ブトキシカルボニル−３−ピペリジンアミノ）カルボニルメチル］−４−メチル −５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］ピラジノン実施例Ｉ段階Ａに記載の手順を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６− メチル−１−メチレンカルボキシピラジノンと１−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンアミノ）カルボニル−メチル］−４−メチル−５−アミノメチルイミダゾールから標題化合物を製造した。段階Ｈ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−［１’−（３−ピペリジンアミノ）カルボニルメチル］−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］ピラジノン実施例ＸＸＩ段階Ｄに記載の手順を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）− ６−メチル−１−［１’−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンアミノ）カルボニルメチル］− ４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］ピラジノンから、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．６３〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５２１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＩＸ錠剤製造３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［１−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル）−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルイミダゾリル］−２−ピリジノン（実施例ＸＸＸＩＩＩ）活性化合物をそれぞれ１００．０ｍｇ、２００．０ｍｇおよび３００．０ｍｇ含む錠剤を以下に示すように製造する。活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、造粒して、１０％コーンスターチペーストを得る。得られる細粒を篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られた細粒を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ１００．０ｍｇ、２００．０ｍｇおよび３００．０ｍｇ含有する錠剤とする。実施例Ｌ上記の活性化合物の静脈投与製剤は、以下のように製剤される。活性化合物０．５〜１０．０ｍｇクエン酸ナトリウム５〜５０ｍｇクエン酸１〜１５ｍｇ塩化ナトリウム１〜８ｍｇ注射用水（ＵＳＰ）１リットルまでの残量上記の量を用い、予め調製しておいた塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの注射用水（ＵＳＰ：United States Pharmacopeial Convention， Inc.，Rockville，Maryland(著作権1994年)出版の１９９５年度米国薬局方／国民医薬品集１６３６頁参照）溶液に、室温で活性化合物を溶かす。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Thrombin inhibitors Background of the Invention Thrombin is a serine protein present in plasma in the form of its precursor prothrombin. Thease. Thrombin insoluble in solution plasma protein fibrinogen By converting to fibrin, it plays a central role in the mechanism of blood coagulation. Edwards et al. (J. Amer. Chem. Soc. (1992) vol.114, pp.1854- 63) Serine proteases such as human leukocyte elastase and porcine pancreas Piperidyl a-ketobenzoxazoles, reversible inhibitors of rastase It is described. EP-A-363284 describes the nitrogen of the scissile amide group of the substrate peptide. Of a peptidase substrate in which an atom has been replaced by hydrogen or a substituted carbonyl moiety Analogs have been described. Australian Patent Publication No. 86245677 also discloses fluoromethylene ketone. Or activation of a-ketocarboxyl derivatives Peptidase inhibitors having an electrophilic ketone moiety have been described. The thrombin inhibitors described in the above publications include arginine and lysine. There are side chains. These structures are comparable to those for other trypsin-like enzymes Thus, the selectivity for thrombin is low. Among them are hypotension and liver Some show toxicity, called toxicity. European Patent Publication No. 601459 discloses N- [4-[(aminoiminomethyl) amido. No] butyl] -1- [N- (2-naphthalenylsulfonyl) -L-phenylara Nyl] -L-prolinamide and the like. It is listed. WO 94/29336 describes compounds useful as thrombin inhibitors. Have been.Summary of the Invention The present invention also relates to compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof. It is. Where: A is selected from the group consisting of: W¹Is Is; R_aAnd R_bIndependently hydrogen, Stable 5-7 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring system or stable 7-10 membered A heterocyclic group which is a bicyclic heterocyclic ring system, wherein each ring is saturated or unsaturated. One selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S Consisting of up to 3 heteroatoms, the nitrogen and sulfur heteroatoms being oxidized Preferably, the nitrogen heteroatom may be quaternized and may be any of the heterocycles defined above. A heterocyclic group, which comprises a bicyclic group fused to a benzene ring, Unsubstituted or CH_ThreeOr C_3-7C substituted with cycloalkyl_1-4Archi , Aryl, C_1-4Alkyl C_1-4Alkoxy Methylenedioxy Halogen or Hydroxyl group Substituted aryl having one or two substituents selected from: C_3-7Cycloalkyl, C_9-10Bicycloalkyl Selected from, or R_aAnd R_bTogether with the carbon to which they are attached_3-7Cycloalkyl ring Or (Where R^TenIs H or -OH;¹¹Is H or -OCH_ThreeIn To form); X¹Is -OH, -NH_Two, -NHCH_Three, -NH (CH_Two)_1-3CH_Three, -NH (CH_Two)_2-4OH, -NH (CH_Two)_1-3COOH, -NH (CH_Two)_1-3COOR⁶(R⁶Is C_1-4Alkyl)), -NH (CH_Two)_1-3CONR⁷R⁸(R⁷And R⁸Is independently hydrogen or C_1- _Four Alkyl)), (Wherein D is unsubstituted or any one, two, three or four 1, 2, 3, or 4 carbon atoms substituted with OH), -NHSO_Two(CH_Two)_1-3Aryl, -NH (CH_Two)_1-3NH_Two, Unsubstituted or -OH, -C (O) OH or -C (O) OR_cIs replaced by -NHC_3-7Cycloalkyl ring (R_cIs C_1-4Alkyl [Y^TwoIs O or NH, W^FourIs C or N; Z¹Is C or N; R⁶Is -CH_TwoOH or -N (CH_Three)_TwoAnd Where W^FourAnd Z¹Are not the same] [R⁷Is H or CH_ThreeAnd R⁸Is H or Or -NHSO_Two− (CH_Two)_1-2-NH- (CH_Two)_TwoNH_TwoAnd R⁹Is H, N H_TwoOr OH]. ) Selected from the group consisting of; or W¹Is And (B¹Is a bond, O, -CH_Two-O- or -O-CH_Two-); W^TwoIs hydrogen, R¹−, R¹OC (O)-, R¹C (O)-, R¹SO_Two−, (R¹)_TwoCH (CH_Two)_0-4NHC (O)-, (R¹)_m(CH_Two)_nNH_qC (O)- [N is 0-4, m is 1 or 2, R¹Are the same or different And q is 0 or 1, provided that when n is 1 to 4, q is 1 m is 1 and when n is 0, m is 1 or 2 and q is 0 or 1. And when n is 0, m is 2 and q is 0; R¹Is R¹⁷(CH_Two)_t-(T is 0 to 4), (R¹⁷) (OR¹⁷) CH (CH_Two)_p-(P is 1 to 4), (R¹⁷)_TwoCH (CH_Two)_r-(R is 0 to 4, each R¹⁷Are the same May also be different; (R¹⁷)_TwoIs, together with CH, C_3-7Cycloalkyl, C_7-12 Bicycloalkyl, C_10-16Tricycloalkyl or 5-7 membered monocyclic Alternatively, a ring represented by a bicyclic heterocycle can be formed; Can be sum or unsaturated and is selected from the group consisting of N, O and S It has 1 to 3 heteroatoms. ) R¹⁷O (CH_Two)_p-(P is 1 to 4) It is. ]; R^TwoAnd R¹⁷Independently -Phenyl (unsubstituted or one or more C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, halogen, Hydroxyl group, COOH or CONH_Two Has been replaced by Naphthyl, Biphenyl, 5-7 membered monocyclic or 9-10 membered bicyclic heterocycle (saturated or unsaturated 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S Have) -C_1-7Alkyl (unsubstituted or one or more Hydroxyl group, COOH, amino, Aryl, C_3-7Cycloalkyl, Heteroaryl or Heterocycloalkyl ), -CF_Three, C_3-7Cycloalkyl, C_7-12Bicycloalkyl, or C_10-16Tricycloalkyl Selected from; X^TwoIs CF_Two, CR^Fifteen, R¹⁶(R^FifteenAnd R¹⁶Independently hydrogen, C_3-7Cycloalkyl, C_1-4Alkyl (unsubstituted or one or more Hydroxyl group COOH amino Aryl Heteroaryl or Heterocycloalkyl Has been replaced by Aryl, Heteroaryl, Is a heterocycloalkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Together with unsubstituted or hydroxyl, amino or ant To form a 4- to 7-membered cycloalkyl ring substituted with S (O) r (r is 0 to 2) Is; X^ThreeIs hydrogen or halogen; R^ThreeAnd R¹⁸Independently hydrogen, C_1-4Alkyl, C_3-7Cycloalkyl or Trifluoromethyl Selected from the group consisting of: B is C_1-4Alkyl, C_3-4Alkenyl, C_3-4Alkynyl Selected from the group consisting of: X is hydrogen, halogen, -CF_Three, -CH_TwoCF_Three, -C_3-5Cycloalkyl, -CH_TwoC_3-5Cycloalkyl and -C_1-4Alkyl Selected from the group consisting of: Z is hydrogen, -NH_Two, -C_1-4Alkylamino, -C_1-4Alkanol, -C_1-4Alkyl Selected from the group consisting of: Y is hydrogen, -C_1-7Alkyl, -CH_TwoCH_TwoCH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoCH = CHCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoC @ CCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoC @ CCH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoCH_TwoCH_TwoCH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoCH = CHCH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl and -CH_TwoCOY¹(Y¹Is -OC_1-7Alkyl, -OH, -C_1-6Alkyl, -C_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -Benzyl, -CH_TwoBenzyl, -NH_Two, -NHC_1-5Alkyl, -NHC_1-4Alkyl CF_Three, -NHC_2-4Alkanol, -NHC_2-4Alkylamino, (Y^TwoIs H, NH_TwoOr OH) (Y^ThreeIs H, NH_TwoOr OH) (Y^FourIs hydrogen and Y^FiveIs NH_TwoOr OH or H; Y^FiveBut Hydrogen, Y^FourIs NH_TwoOr OH) Selected from the group consisting of Selected from the group consisting of: The present invention inhibits platelet loss in mammals and inhibits platelet aggregate formation A composition that inhibits fibrin formation, inhibits thrombus formation, and inhibits embolization And a composition comprising a compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier. Things. The composition may optionally include an anticoagulant, an antiplatelet agent and a thrombolytic agent. It can be contained. The composition may be added to blood, blood products or mammalian organs. Instead, the desired inhibition can be performed. The present invention further provides a method for treating unstable angina, intractable angina, myocardial infarction in a mammal. , Transient ischemic attack, atrial fibrillation, thrombotic stroke, embolic stroke, deep vein thrombosis, dissemination Intravascular coagulation, fibrin To prevent or treat eyeball deposition and reocclusion or restenosis in revascularized blood vessels Comprising a compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier. It also includes a composition that The composition may optionally contain an anticoagulant, an antiplatelet agent and And thrombolytic agents may be included. The present invention further provides for the covalent or non-covalent attachment of a compound of the present invention to a surface. Also includes methods of reducing surface thrombogenicity in mammals by combining Things.Detailed description of the invention Certain compounds of the present invention are compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable compounds thereof, Salt. Wherein A is selected from the group consisting of: A group of compounds of this invention of this type comprises compounds of the formula: It is a salt acceptable for. Where B is Selected from the group consisting of: X is H, -CH_Three, -Cl Is; Z is H, -NH_Two Is; Y is hydrogen, Selected from the group consisting of: Specific embodiments of this type include the following and their pharmaceutically acceptable Salts. The compounds of the present invention that are thrombin inhibitors are useful in anticoagulant therapy. Anticoagulation therapy treats and prevents various thrombotic conditions, especially coronary and cerebrovascular diseases Is an adaptation. Those skilled in the art can easily understand the situation where anticoagulant therapy is needed. As used herein, the term "patient" refers to primates, including humans, sheep, horses. Means mammals such as cattle, cattle, pigs, dogs, cats, rats and mice And Thrombin inhibition is not only useful in anticoagulant Anticoagulation of blood and anticoagulation in other biological samples for testing or storage Therefore, it is useful in any case where coagulation inhibition is required. Therefore, Thrombi Media that contain or are expected to contain thrombin, such as humans Group consisting of vascular, stent, orthopedic prosthesis, cardiac prosthesis and extracorporeal circulation Inhibit blood clotting, as in the case of contact of a material selected from A thrombin inhibitor, or a thrombin inhibitor, Contact with harmful agents. The compounds of the present invention can be used as tablets, capsules (sustained release or sustained release formulations, respectively). Pills, powders, granules, elixirs, Can be administered in oral formulations such as tinctures, suspensions, syrups and emulsions You. Similarly, the compounds may be administered intravenously (bolus or infusion), intraperitoneally, subcutaneously. It can be administered in the form of an administration agent or an intramuscular administration agent. It is known to those skilled in the pharmaceutical arts. Effective but non-toxic as an anticoagulant Can be used. For fibrin ocular deposition therapy, The compound can be administered intraocularly or topically, orally or parenterally. Is also good. These compounds can be formulated so as to provide sustained release of the active ingredient by depot injection or injection. Can be administered in the form of an implant preparation. The active ingredient is compressed into pellets or Are small cylinders that can be implanted subcutaneously or intramuscularly as depot injections or implants it can. Implants include, for example, Dow-Corning Corporation Production of Silastic, silicone rubber and other polymers Inert materials such as biodegradable polymers or synthetic silicones can be used You. The compounds may further comprise small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. It can be administered in any liposome administration system. Liposomes are cholesterol Or stearylamine Alternatively, it can be formed from various phospholipids such as phosphatidylcholines. The compound may also be used as a monolayer as an individual carrier to which the compound molecule is attached. The administration can also be carried out using an antibody. The compound has a target-capturing property (targetab le) It can be combined with a soluble polymer as a pharmaceutical carrier. Such a po Polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxy-prop Ru-methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl-aspartamide Polyethylene oxide substituted with phenol or palmitoyl residues There can be lysine and the like. Further, the compound is, for example, polyacetic acid, polyglycoside. Acid, a copolymer of polyacetic acid and polyglycolic acid, poly ε-caprolactone, Polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydro Crosslinking or amphiphilicity of pyrans, polycyanoacrylates and hydrogels A class of biodegradable polymers useful for sustained release of drugs such as block copolymers Can be combined. The administration method using the compound depends on the type of patient, animal species, age, weight, sex and Medical condition; severity of condition to be treated; Tract; renal and hepatic function of the patient; and the particular compound or compounds used Is selected in accordance with various factors such as salt of the product. At a physician or veterinarian of ordinary skill If present, contain an effective amount of the drug required to prevent, treat or arrest the progress of the condition. It can be easily determined and prescribed. The oral dose of the compound when used to achieve the above effects is about 0.1 mg / Kg / day to about 100 mg / kg / day, preferably 1.0-100 mg / kg / day. Days, most preferably in the range of 1-20 mg / kg / day. For intravenous administration, most Preferred doses range from about 0.01 to about 10 mg / kg / min at a constant rate infusion. . Advantageously, the thrombin inhibitor is administered in two, three or four divided doses per day can do. In addition, the drug may be administered by topical use of a suitable nasal vehicle, or Is administered nasally by a transdermal route using a transdermal patch form known to those skilled in the art. Can be given. Of course, administration in the form of a transdermal system It is performed continuously, not intermittently, through the administration method. For example, 100 to 500 mg (eg, 100, 200, 300, 400 or 5 Oral tablets containing the active compound in an amount of (00 mg) can be formulated. Teens Specifically, thrombin inhibitors For patients in need of the compound, depending on the patient's weight and metabolism, about 100 It is expected that １０００1000 mg of active compound will be administered. 1000 per day 2 mg tablet containing 250 mg of active compound in the morning for patients requiring mg Two tablets containing 250 mg of active compound can be administered again in the evening. it can. Tablets containing 250 mg of active compound, for patients requiring 500 mg daily One tablet can be administered in the morning and one tablet containing 250 mg of the active compound is chopped It can be administered again. The compound is typically administered in the desired dosage form, i.e., oral tablet, capsule, Suitable for elixirs, syrups, etc., compatible with conventional pharmaceutical practice Suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers (collectively referred to herein as "carrier" materials) ) Is administered as an active ingredient. For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component may be administered as Fructose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, stearic acid Gnesium, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol Combination with oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as For oral administration in a liquid formulation, the oral drug component may be ethanol, Combined with oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carriers such as Lyserine and water Can be made. In addition, if desired or necessary, Binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents can also be incorporated. Suitable binder Is starch; gelatin; natural sugars such as glucose or β-lactose; Corn sweeteners; heaven such as acacia, tragacanth or sodium alginate Natural and synthetic gums; carboxymethylcellulose; polyethylene glycol; There are wax and so on. Lubricants used in these formulations include sodium oleate, Sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, vinegar Sodium acid, sodium chloride and the like. Disintegrants include starch methylcellulo But not limited to, agar, agar, bentonite, xanthan gum, etc. Not something. The compound may further comprise a plasminogen activator or streptokinase. Administered in combination with any suitable anticoagulant or thrombolytic agent to provide various Synergistic effects may be obtained in the treatment of ascular diseases. For example, The compound Enhances the efficacy of tissue plasminogen activator-mediated thrombolytic reperfusion . Initially, the compound can be administered after thrombus formation, and later on tissue plasmid. Administer a noogen activator or other plasminogen activator. The compound The substance can also be used in combination with heparin, aspirin or warfarin. A specific embodiment of the compound of the present invention has an in vitro determination of less than 1.0 nM. Inhibits thrombin in the full Ki range.An in vitro assay for measuring proteinase inhibition. Assays for human a-thrombin and human trypsin were performed at 0.05M TRI. Run at 25 ° C. in S buffer (pH 7.4), 0.15 M NaCl, 0.1% PEG. Was. In the trypsin assay, 1 mM CaCl_TwoWas also included. In assays measuring the rate of hydrolysis of p-nitroanilide (pna) substrate, P-nitto using a Thermomax 96-well plate reader The time-dependent appearance of roaniline was measured (405 nm). sar-PR-pna (Sarcosine-Pro-Arg-p-nitroanilide) using human a-tro Nbin (K_m= 125 μM) and human trypsin (K_m = 59 μM). The p-nitroanilide substrate concentration has an extinction coefficient of 8 270cm^-1M^-1Was determined from the measured absorbance at 342 nm using Potent inhibitors with high thrombin inhibition (K_i<10 nM) The test used a more sensitive activity assay. In that assay, the fluorescence Development substrate Z-GPR-afc (Cbz-Gly-Pro-Arg-7-amino- 4-trifluoromethylcoumarin) (K_m= 27 μM) thrombin catalyzed hydrolysis The rate was determined to be 500 n associated with 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin production. m (excitation at 400 nm). Z-GPR-afc storage The solution concentration is determined by the complete hydrolysis of aliquots of the stock solution by thrombin. Absorption at 380 nm of 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin produced The degree was determined from the measured value. Assays for activity were performed by diluting the substrate stock solution 10-fold or more to a final concentration ≦ 0. . 5K_mAnd a solution containing the enzyme in equilibrium with the enzyme or inhibitor. Was. The time required to achieve equilibrium between enzyme and inhibitor was determined in control experiments . Initial rate of product formation in the absence of inhibitor (V₀) Or in the presence of an inhibitor Initial rate of product formation (V_i) Was measured. There is competitive inhibition, K_m/ [S], [I] / e and [I] / e ([S], [I] and e are substrates, Assuming that 1 is negligible compared to (representing the total concentration of drug and enzyme) Equilibrium constant for dissociation of the harmful agent from the enzyme (K_i) Is to [I] shown in Equation 1. V₀/ V_iFrom the dependence of V₀/ V_i= 1 + [I] / K_i (1) The activity demonstrated by this assay indicates that the compounds of the present invention demonstrate that unstable angina, Curative angina, myocardial infarction, transient ischemic attack, atrial fibrillation, thrombotic stroke, embolic stroke, Deep vein thrombosis, disseminated intravascular coagulation, and reocclusion or reopening of recanalized vessels Shows therapeutic utility in treating various conditions in patients with stenosis ing. Some abbreviations that may be used in this application are as follows.name BOC (Boc): t-butyloxycarbonyl HBT (HOBT or HOBt): 1-hydroxybenzotriazole hydration object BBC reagent: benzotriazolyloxy-bis-hexafluorophosphate (pyrroli Dino) -carbonium PyCIU: 1,1,3,3-bis (tetramethylene) hexafluorophosphate -Chlorouronium EDC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide salt Acid salt (BOC)_TwoO: di-t-butyl dicarbonate DMF: dimethylformamide Et_ThreeN or TEA: triethylamine EtOAc: ethyl acetate TFA: trifluoroacetic acid DMAP: dimethylaminopyridine DME: dimethoxyethane BH_Three-THF: borane-tetrahydrofuran complex D-Phe (3,4-Cl_Two): D-3,4-dichlorophenylalanine D-3,3-dicha: D-3,3-dicyclohexylalanine Pro: Proline Arg: Arginine Gly: glycine D-3,3-diphe: D-3,3-diphenylalanine LAH: Lithium aluminum hydride Cy: cyclohexyl POCl_Three: Phosphorus oxychloride MeCN: acetonitrile BnEt_ThreeN⁺Cl^-: Benzyltriethylammonium chloride NaH: sodium hydride DMF: dimethylformamide BrCH_TwoCOOtBu: tert-butyl bromoacetate EtOH: ethyl alcohol Pd (C): Palladium-activated carbon catalyst CF_ThreeCOOH: trifluoroacetic acid DCM: methylene chloride DIPEA: diisopropylethylamine The compound of the present invention can have a chiral center, and if it is a racemate or a racemic mixture, Each diastereomer or enan All isomers, which may be obtained as thiomers, are included in the present invention. The term "alkyl" refers to a straight or branched alkane having from 1 to about 10 carbons. Means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl Group, isoamyl group, hexyl group, octyl group and the like. "Alkenyl" The term refers to straight or branched alkenes having 2 to about 10 carbon atoms, such as Pyrenyl group, buten-1-yl group, isobutenyl group, pentenen-1-yl group , 2,2-methylbuten-1-yl group, 3-methylbuten-1-yl group, hexene And n-1-yl, hepten-1-yl and octen-1-yl groups. . The term "alkynyl" refers to a straight or branched alkyl having 2 to about 10 carbon atoms. For example, an ethynyl group, a propynyl group, a butyn-1-yl group, a butyn- 2-yl group, pentyn-1-yl group, pentin-2-yl group, 3-methylbutyne -1-yl group, hexyn-1-yl group, hexyn-2-yl group, hexyn-3- Yl group and 3,3-dimethylbutyn-1-yl group. Cycloalkyl is Cyclic saturated with 3 to 8 carbon atoms It means a sum ring, for example, cyclopropyl, cyclohexyl and the like. With halogen Means chlorine, bromine, fluorine or iodine. The term “aryl” Up to 5 members having 0, 1 or 2 heteroatoms selected from O, N and S Or 6-membered aromatic ring, such as phenyl, pyridine, pyrimidine, imidazo , Thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole and it Amino-substituted and halogen-substituted derivatives thereof. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention (water-soluble or oil-soluble or dispersed For example, formed from inorganic or organic acids or bases). Conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts. Such acid addition Examples of salts include acetate, adipate, alginate, aspartate, and ammonium salt. Benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, Camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, Decyl sulfate, ethane sulfonate, fumarate, glucoheptanate, glyce Lophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide , Hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfo Phosphate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfone Acid salt, nicotinate, oxalate, pamoate, pectate, persulfate, Phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate Acid, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate etc. . Base salts include ammonium salts; alkali salts such as sodium and potassium salts Metal salts; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; Salts with organic bases such as rohexylamine salts; N-methyl-D-glucamine; And salts with amino acids such as arginine and lysine. Furthermore, methyl, d Lower alkyls, such as chloride, bromide and iodide of tyl, propyl and butyl Lehalide; dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dibutyl sulfate and diamyl sulfate Which dialkyl sulfates; chlorides of decyl, lauryl, myristyl and stearyl -Chain halides, such as benzene, bromide and iodide; benzyl and phenethyl bromides Aralkyl halides and other agents such as Can be graded.Scheme 1 Scheme 1 shows that the compound of the present invention wherein B is an alkane or alkene moiety having 3 carbon atoms. The general manufacturing procedure for the product is shown. In Scheme 1, triethylamine In the presence of imidazole-4-acrylic acid methyl ester, trityl chloride To protect it as a trityl derivative thereof. Hydrogenate ester Reduction with titanium aluminum gives the corresponding alcohol, which is then Conversion to azide using DBU and diphenylphosphoryl azide. That ant The luazide is then reduced using a standard Staudinger reduction / hydrogenation method. And the corresponding allylamine. The obtained amino is subjected to a usual EDC coupling. Coupling with A-COOH by the method. Removal of protecting groups under acidic conditions Then, if necessary, the double bond was hydrogenated to obtain the compound of the present invention.Scheme 2 Scheme 2 illustrates the procedure for preparing compounds of the present invention wherein B has an alkyne. You. Iodination of 4-methylimidazole under basic conditions, followed by its Boc induction Protected as conductor. Bistriphenylphosphine palladium dichloride and After coupling to N-propargyl phthalimide mediated by copper iodide, Treatment with drazine removed the protecting group. The obtained imidazole propargylamine Is coupled to A-COOH by standard EDC coupling, Form the compounds of the present invention. Scheme 3 Compounds of the invention having substituents X and Y at the 2- and 4-positions of the imidazole ring system The product is formed under basic conditions under alkaline conditions, such as t-butyl bromoacetate. The alkylation of 4-methyl-5-imidazole methanol with a kill. Stereoisomer After chromatographic separation of the major alcohol isomers, Conversion to the corresponding azide by treatment with nylphosphoryl and DBU. Two routes can be used to obtain the final compounds of the present invention. One In the pathway, the azide function is first reduced in the presence of hydrogen and palladium on carbon. The resulting amine is coupled to A-COOH by standard EDC methods You. Next, the t-butyl group is removed under acidic conditions, and EDC coupling to the required amine is performed. To give the compounds of the invention. Alternatively, first, azidomethyl The imidazole t-butyl ester is deprotected under acidic conditions and the resulting acid is converted to ED Use C to couple to the amine. Reduction of azide and conversion to A-COOH EDC coupling gives the compounds of the invention. Unless otherwise noted, all NMR measurements were performed using a magnetic field strength of 400 MHz. went.Example I Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (trans-4 Preparation of (imidazole allyl) amide Step A: Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-proline benzyles Tell Boc-D-3,3-diphenylalanine (5.0 g, 14.6 mmol), L-proline benzyl ester (3.30 g, 16.0 mmol) and HOB To a solution of T (2.56 g, 19.0 mmol) in DMF (150 mL) was added EDC ( 3.62 g, 19.0 mmol) and triethylamine (8.16 mL, 58 mmol). After stirring overnight at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue The material was partitioned between chloroform and 1M citric acid. Extract the aqueous layer with chloroform , Combined organic layers with water, 10% Na_TwoCO_ThreeWashed with solution, MgSO_FourDehydrated with Was. The solution was filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.20 to 1.90 (m, 4H), 1.30 ( s, 9H), 2.80 (q, J = 6 Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1 H) 4.10-4.18 (m, 1H), 4.35 (d, J = 11.5 Hz, 1 H) 5.03-5.28 (m, 4H), 7.10-7.40 (m, 15H) Step B: Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-proline Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-proline benzyl ester ( 8.0 g (15.0 mmol) in ethanol (200 mL) was added to 10% Pd. Hydrogenation under atmospheric pressure in the presence of / C (2.0 g) for 24 hours. The reaction mixture And the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.20 to 1.40 (m, 1H), 1.35 ( s, 9H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 1H) ), 2.21 to 2.30 (m, 1H), 2.70 (q, J = 9 Hz, 1H), 3 . 75 (brt, J = 9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 4 . 35 (D, J = 11.5 Hz, 1H), 4.97-5.18 (m, 2H), 7.22 -7.39 (m, 10H)Step C: trans-4-imidazole acrylic acid methyl ester hydrochloride Trans-4-imidazole acrylic acid (20.0 g, 145 mmol) The ethanol (300 mL) solution was saturated with anhydrous HCl, and the resulting solution was stirred for 90 minutes. Reflux. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a white solid. Obtained as a solid. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d3.80 (s, 3H), 6.61 (d, J = 1 6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H) , 9.05 (s, 1H) Step D: trans-1-trityl-4-imidazole acrylate methyl ester Trans-4-imidazole atalylic acid methyl ester hydrochloride (20.0 g, 106 mmol) and triethylamine (44 mL, 318 mmol). To a chloroform (500 mL) solution, trityl chloride (29.5 g, 318 mm ol) in chloroform (100 mL). Allow the resulting suspension at room temperature Stirred for 24 hours. The reaction mixture is washed with water and MgSO_FourAnd dehydrated. Filtration and And solvent removal under reduced pressure afforded the title compound as a tan solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D 3.75 (s, 3H), 6.54 (d, J = 1) 6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.13 to 7.34 (m, 15H), 7.46 (s, 1H), 7.51 (d, J = 16 Hz, 1H)Step E: trans-1-trityl-4-imidazole allyl alcohol Trans-1-trityl-4-imidazole acrylate methyl ester (23 g, 58.3 mmol) in THF (300 mL). The solution (30 mL, 30 mmol) was added dropwise. After stirring at −45 ° C. for 3 hours, additional A 1 M LAH solution (30 mL) was added. Continue stirring at −45 ° C. for 1 hour, Was heated and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Ethyl acetate and then saturated NH_FourAdd Cl Then, the reaction was stopped, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Separate the layers and wash the aqueous layer twice with ethyl acetate. Extracted. MgSO 4_Four, Filter and remove the solvent under reduced pressure did. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (solvent). Purification by syneresis (ethyl acetate) gave the title compound. ¹1 H NMR (DMSO): d 4.03 (m, 2H), 4.68 (t, J = 5) Hz, 1H), 6.20 to 6.40 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7. 00 to 7.50 (m, 16H) Step F: trans-1-trityl-4-imidazole allyl azide Trans-1-trityl-4-imidazole allyl alcohol (8.76 g, 23.8 mmol) and diphenylphosphoryl azide (7.7 mL, 35.7). mmol) in THF (300 mL) was cooled (0 ° C.) and DBU (5. (4 mL, 35.7 mmol) was added dropwise. The temperature of the reaction mixture was gradually raised, and then Stirred at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure. Flash chromatography purification on gel (2: 1 hexane / ethyl acetate) Run to give the title compound. ¹H NMR (CDCl_Three): D3.88 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.25 -6.50 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.14-7.34 (m, 1H) 5H), 7.40 (s, 1H) Step G: trans-1-trityl-4-imidazole allylamine Trans-1-trityl-4-imidazole allyl azide (6.4 g, 16. 8 mmol) and triphenylphosphine (11.0 g, 42.0 mmol) A THF (100 mL) solution was heated to reflux for 2 hours, and then water (1 mL) was added. The resulting solution was heated at reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the solvent is removed under reduced pressure. And the residue is flash chromatographed on silica gel (19: 1 chloro Holm / 10% NH_FourMeOH in MeOH) to give the title compound as a white solid. Obtained as a colored solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.50 (brs, 2H), 3.41 (d, J = 5 Hz, 2H), 6.30-6.48 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.13 to 7.38 (m, 15H), 7.40 (s, 1H) Step H: trans-4-imidazoleallylamine dihydrochloride trans-1- 1N of trityl-4-imidazole allylamine (1.0 g, 2.7 mmol) The HCl (50 mL) solution was heated at reflux for 30 minutes, cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with water. Concentrate the filtrate under reduced pressure to give the title compound. Was. ¹1 H NMR (DMSO): d 3.80 (brs, 2H), 6.50-6.7. 2 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.50 (brs, 3H), 9.15 (S, 1H) Step I: Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- ( 4-Imidazole allyl) amide The procedure described in Example I, Step A, was followed except that no washing with citric acid was performed. Therefore, Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-proline and trans- 4-imidazole allylamine dihydrochloride was coupled. Final compound Was purified by preparative HPLC. ¹H NMR (CH_ThreeOD): d1.23 (s, 9H), 1.40 to 1.65 ( m, 2H), 1.70 to 1.90 (m, 2H), 2.90 (q, J = 6 Hz, 1 H), 3.75 to 3.85 (brm, 1H), 3.90 (d, J = 6 Hz, 2H ), 4.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11 Hz, 1H) 5.10 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.00 to 6.10 (brm, 1H) , 6.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.2O-7 . 45 (m, 10 H), 7.60 (s, 1H) MS (FAB): 544 (M + 1)⁺ Example II D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (trans-4-imida Production of solallyl) amide Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (trans- 2-imidazole allyl) amide (55 mg, 0.1 mmol) The Tylene / TFA (30 mL) solution was stirred at room temperature for 4 hours. Remove solvent under reduced pressure And the residue was purified by preparative HPLC. ¹H NMR (CH_ThreeOD): d 1.10 to 1.37 (m, 2H), 1.70 to 1.90 (brs, 2H), 2.70 to 2.90 (brm, 1H), 3.50 to 3.65 (brm, 1H), 3.95 (brs, 2H), 4.00 to 4.10 ( brm, 1H), 4.45 (D, J = 11.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.30 to 6.40 (m, 1H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 7. 25 to 7.70 (m, 11H), 7.85 (s, 1H) MS (FAB): 444 (M + 1)⁺ Example III D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (4-imidazolepro Production of pill) amide Step A: Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (4- Imidazolepropyl) amide Boc-D-3,3-diphenylalani containing 10% Pd / C (100 mg) N-L-proline-N- (trans-4-imidazoleallyl) amide (200 mg, 0.36 mmol) in ethanol (100 mL) at 45 psi for 24 hours. Time hydrogen It has become. Next, the solution was filtered through celite and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound. Obtained as a solid. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.28 to 1.65 (m, 3H), 1.30 ( s, 9H), 1.70-1.87 (m, 3H), 2.55 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.88 (q, J = 8 Hz, 1H), 3.05 to 3.30 (m, 2H), 3.70 to 3.80 (m, 1H), 3.95 to 4.05 (m, 1H), 4.35 (D, J = 11.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.19 to 7.42 (m, 10H), 7.60 (s, 1H) H)Step B: D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (4-imidazo Propyl) amide Using the procedure of Example II, Boc-D-3,3-diphenylalanine-L- The title compound was prepared from proline-N- (4-imidazolepropyl) amide . ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.22-1.35 (m, 2H), 1.70- 1.95 (m, 4H), 2.75 to 2.88 (m, 1H), 2.78 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.12 to 3.33 (m, 2H), 3.50 to 3.60 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7HZ, 1H), 4.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 4 . 99 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.25 to 7.62 (m, 11H), 8. 80 (s, 1H) MS (FAB): 446 (M + 1)⁺ Example IV N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N -(Trans-4-imidazoleallyl) amide Step A: D-3,3-diphenylalanine-L-proline benzyl ester Using the procedure described in Example II, Boc-D-3,3-diphenylalanine The title compound was prepared from -L-proline benzyl ester. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.35 to 1.48 (m, 1 H) 1.70 to 1.83 (m, 3H), 2.70 to 2.82 (m, 1H), 3 . 50 to 3.60 (m, 1H), 4.15 to 4.25 (m, 3H), 5.15 ( abq, J = 32 and 12 Hz, 2H), 7.12-7.40 (m, 15H)Step B: N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-pro Phosphorus benzyl ester Benzyl sulfonyl chloride (177 mg, 0.934 mmol) Tylene (10 mL) solution was added to D-3,3-diphenylalanine-L- at -78 ° C. Proline benzyl ester (200mg, 0.47mmol) dissolved in methylene chloride The solution was dropped. After stirring at −78 ° C. for 45 minutes, triethylamine (0.13 mL, 0.93 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 <0> C for a further 30 minutes. It was then warmed to room temperature and allowed to elapse for 24 hours. Washing the reaction mixture with water, MgSO_Four, Filtered and the solvent was removed under reduced pressure. Residue with silica gel Purification by flash chromatography (7: 3 hexane / ethyl acetate) did. ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.40 to 1.55 (m, 1H), 1.55 to 1.77 (m, 1H), 1.77 to 1.90 (M, 2H), 2.70 to 2.80 (m, 1H), 3.72 to 3.83 (m, 1H) H), 4.10 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H) 4.33 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.10 (abq, J = 56 and 14 Hz, 2H), 5.10-5.19 (m , 1H), 7.20 to 7.41 (m, 20H)Step C: N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-pro Rin Using the procedure described in Example I Step B, N-benzylsulfonyl-D-3,3 Preparation of the title compound from -diphenylalanine-L-proline benzyl ester Was. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.30 to 1.53 (m, 2H), 1.70 to 1.87 (m, 1H), 2.07 to 2.17 (m, 1H), 2.68 (q, J = 9Hz, 1H), 3.52 to 3.65 (m, 1H), 3.95 to 4.15 (m, 3H), 4.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.80-4.95 (m, 1H ) 5.00 to 5.12 (m, 1H), 7.10 to 7.45 (m, 15H)Step D: N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-pro Phosphorus-N- (trans-1-trityl-4-imidazoleallyl) amide Using the procedure described in Example I Step A, N-benzylsulfonyl-D-3,3 -Diphenylalanine-L-proline and trans-1-trityl-4-imi The title compound was prepared from dazole allylamine. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.30 to 1.85 (m, 4H), 2.02 to 2.15 (m, 1H), 2.55 to 2.70 (m, 1H), 3.60 to 4.27 (M, 5H), 4.33 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.80 to 4.90 (m , 1H), 4.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.15 to 6.37 (m, 2 H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.05- 7.40 (m, 31H)Step E: N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-pro Phosphorus-N- (trans-4-imidazoleallyl) amide N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-proline- N- (trans-1-trityl-4-imida Solallyl) amide (180 mg, 0.2 mmol) in 2: 1 methylene chloride / Dissolved in TFA (75 mL). Next, until the light yellow color disappears, triethylsilane Was added dropwise. The reaction was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was separated. Purified by preparative HPLC. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 1.40-1.50 (m, 1H), 1.50 1.70 (m, 1H), 1.70 to 1.90 (m, 2H), 2.90 to 3.02 (M, 1H), 3.72 to 3.83 (m, 2H), 3.95 to 4.08 (m, 2H) H), 4.21 (abq, J = 16 and 2.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.2 2 (d of t, J = 16 and 6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.10 to 7.60 (m, 16H), 8.77 (s, 1H) MS (FAB): 598 (M + 1)⁺ Example V N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N Production of-(4-imidazolepropyl) amide N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-proline- N- (trans-4-imidazoleallyl) amide (55 mg, 0.092 mm ol) in ethanol (50 mL) in the presence of 10% Pd / C (50 mg) Hydrogenated at 40 psi for 4 hours. The solution was filtered through celite and the solvent was removed under reduced pressure. Was. The product was purified by preparative HPLC. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 1.40 to 1.90 (m, 6H), 2.70 ( t, J = 6 Hz, 2H), 2.92-3.18 (m, 2H), 3.20-3.3 0 (m, 1H), 3.72 to 3.82 (brm, 1H), 3.90 to 4.00 ( m, 1H), 4.20-4.38 (m, 3H), 5.05 (d, J = 11.5H z, 1H), 7.10 to 7.60 (m, 16H), 8.60 (s, 1H) MS (FAB): 600 (M + 1)⁺ Example VI N-methoxycarbonylmethanesulfonyl-D-3,3-diphenylalanine- Production of L-proline-N- (trans-4-imidazoleallyl) amide Step A: N-methoxycarbonylmethanesulfonyl-D-3,3-diphenyla Lanin-L-proline benzyl ester D-3,3-diphenylalanine-L-proline benzyl ester (200 m g, 0.47 mmol) in methylene chloride (20 mL) was cooled to −78 ° C. And chlorosulfonyl acetic acid methyl ester (100 mg, 0.56 mmol) Of methylene chloride (5 mL) was added dropwise. The reaction was stirred at -78 ° C for 10 minutes. , Triethylamine (0.13 mL, 0.93 mmol) was added. At -78 ° C Was continued for an additional 5 minutes, then allowed to warm to room temperature and stirred for 15 minutes. Anti with water Stop the reaction and_Four , Filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was flushed with silica gel. Purified by Chromatography (3: 2 hexane / ethyl acetate). ¹H NMR (CDCl_Three): D1.30 to 1.50 (m, 1H), 1.60 to 1.82 (m, 3H), 2.60 to 2.70 (m, 1H), 3.60 to 3.70 (M, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.00 (abq, J = 108 and 1 6 Hz), 4.15 to 4.20 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12 Hz, 1 H) 5.00 to 5.20 (m, 3H), 5.66 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7.10 to 7.42 (m, 15H)Step B: N-methoxycarbonylmethanesulfonyl-D-3,3-diphenyla Lanin-L-proline Using the procedure described in Example I, Step B, N-methoxycarbonylmethanesulfo Nyl-D-3,3-diphenylalanine-L-proline benzyl ester The title compound was prepared.¹H NMR (CDCl_Three): D 1.45 to 1.55 (m, 2H), 1.72 to 1.82 (m, 1H), 2.02 to 2.10 (m, 1H), 2.62 to 2.75 (M, 1H), 3.68 to 3.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3. 92 (abq, J = 75 and 14 Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.35 (D, J = 12 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 12 Hz, 1H), 5.80 (D, J = 12 Hz, 1H), 7.20 to 7.42 (m, 10H)Step C: N-methoxycarbonylmethanesulfonyl-D-3,3-diphenyla Lanin-L-proline-N- (trans-1-trityl-4-imidazole ant Le) amide Approximately following the procedure described in Example I, Step A, N-methoxycarbonylmethanes Ruphonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-proline and trans-1-to The title compound was prepared from lytyl-4-imidazole allylamine. ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.40-1.90 (m, 3H), 1.95- 2.10 (m, 1H), 2.58 to 2.70 (q, J = 8 Hz, 1H), 3.5 7 to 3.62 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.75 to 4.05 (m, 2H), 3.98 (abq, J = 65 and 15 Hz, 2H), 4.10-4. 18 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.15 to 6.40 (m, 2H), 6.65 (t, J = 6H) Z, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.10 ~ 7.45 (m, 26H)Step D: N-methoxycarbonylmethanesulfonyl-D-3,3-diphenyla Lanin-L-proline-N- (trans-4-imidazoleallyl) amide Using the procedure described in Example IV Step E, N-methoxycarbonylmethanesulfur Honyl-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (trans-1 The title compound was prepared from -trityl-4-imidazoleallyl) amide. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.30 to 1.50 (m, 1H), 1.50 1.70 (m, 1H), 1.70 to 1.90 (m, 2H), 2.82 to 2.95 (M, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 to 3.78 (m, 1H), 3. 80 to 3.95 (m, 1H), 3.95 to 4.19 (m, 4H), 4.35 (d , J = 11.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6. 30 (d at t, J = 16 and 6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.20 to 7.58 (m, 11H), 7.81 (t, J = 6 Hz, 1H) ), 8.83 (s, 1H) MS (FAB): 580 (M + 1)⁺ Example VII N-methoxycarbonylmethanesulfonyl-D-3,3-diphenylalanine- Production of L-proline-N- (4-imidazolepropyl) amide Example III Using the procedure of Step A, N-methoxycarbonylmethanesulfonate Ru-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (trans-4-i The title compound was prepared from midazole allyl) amide. Preparative HPL for final product Purified by C. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 1.36 to 1.45 (m, 1H), 1.55 to 1.70 (m, 1H), 1.70 to 1.90 (m, 4H), 2.70 to 2.80 (M, 2H), 2.85 to 2.98 (m, 1H), 3.10 to 3.20 (m, 1H) H), 3.21 to 3.30 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.70 to 3.80 (m, 1H), 3.92 to 3.99 (m, 1H), 4.16 (s, 2H) ), 4.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11.5H) z, 1H), 7.22 to 7.55 (m, 11H), 8.76 (s, 1H) MS (FAB): 582 (M + 1)⁺ Example VIII N-[(1R) -10-camphorsulfonyl] -D-3,3-diphenylala Production of Nin-L-proline-N- (trans-4-imidazoleallyl) amide Step A: N-[(1R) -10-camphorsulfonyl] -D-3,3-dife Nylalanine-L-proline benzyl ester Using the procedure described in Example IV Step B, D-3,3-diphenylalanine- L-proline benzyl ester and (1R)- The title compound was prepared from (-)-10-camphorsulfonyl chloride. ¹H NMR (CDCl_Three): D 0.90 (s, 3H), 0.95 (s, 3H) 1.32 to 1.42 (m, 2H), 1.70 to 1.78 (m, 2H), 1.8 5 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.90 to 2.08 (m, 4H), 2.35 to 2.48 (m, 1H), 2.70 (q, J = 6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.72-3.8 2 (m, 1H), 4.10 to 4.17 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12H z, 1H), 5.00 to 5.18 (m, 3H), 6.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.10 to 7.45 (m, 15H)Step B: N-[(1R) -10-camphorsulfonyl] -D-3,3-dife Nylalanine-L-proline Using the procedure described in Example I Step B, N-[(1R) -10-camphors Ruphonyl] -D-3,3-diphenylalanine-L-proline benzyl ester The title compound was prepared from ¹H NMR (CDCl_Three): D0.87 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) , 1.22 to 2.20 (m, 9H), 2.35 to 2.45 (m, 1H), 2.70 (q, J = 6 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.70-3.8 0 (m, 1H), 4.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 1 2 Hz, 1 H), 5.08 (t, J = 12 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 1 2Hz, 1H), 7.17 to 7.42 (m, 10H)Step C: N-[(1R) -10-camphorsulfonyl] -D-3,3-dife Nylalanine-L-proline-N- (trans-1-trityl-4-imidazo Ruaryl) amide Using the procedure described in Example I Step A, N-[(1R) -10-camphors Ruphonyl] -D-3,3-diphenylalanine-L-proline and trans- The title compound was prepared from 1-trityl-4-imidazole allylamine. ¹H NMR (CDCl_Three): D 0.80 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) , 1.22 to 2.09 (m, 11H), 2.28 to 2.40 (m, 1H), 2. 65 (q, J = 9 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.5 0 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.62 to 3.78 (m, 1H), 3.85 3.95 (m, 2H), 4.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 12 Hz, 1H), 6.15 to 6.40 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.85 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.10 to 7.47 (m, 26 H)Step D: N-[(1R) -10-camphorsulfonyl] -D-3,3-dife Nylalanine-L-proline-N- (trans-1--4-imidazoleallyl) Amide Using the procedure described in Example IV Step E, N-[(1R) -10-camphor Sulfonyl] -D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (tran The title compound was prepared from s-1-trityl-4-imidazoleallyl) amide. . ¹H NMR (CD_ThreeOD): d0.80 (s, 3H), 0.95 (s, 3H) , 1.30 to 2.10 (m, 11H), 2.25 to 2.37 (m, 1H), 2. 85 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.98 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.3 5 (d, J = 15 Hz, 3H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.97- 4.10 (m, 2H), 4.32 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.09 ( d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.28 (d of t, J = 16 and 6 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.20 to 7.60 (m, 11H), 8.83 (s, 1H) MS (FAB): 658 (M + 1)⁺ Example IXN-[(1S) -10-camphorsulfonyl] -D-3,3-diphenylala Production of Nin-L-proline-N- (trans-4-imidazoleallyl) amide Using the procedure described in Example VIII, D-3,3-diphenylalanine-L -Proline benzyl ester and (1S)-(+)-10-camphorsulfonyl The title compound was prepared from chloride. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d0.83 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) , 1.25 to 2.40 (m, 11H), 2.91 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.00 to 4.10 (m, 2H), 4.33 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.30 (d of t, J = 16 and 6H z, 1H), 6.51 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.20 to 7.60 (m, 11H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.83 (s, 1H) MS (FAB): 658 (M + 1)⁺ Example X D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline-N- (trans-4-i Production of midazole allyl) amide Step A: Boc-L-homoproline benzyl ester Boc-L-homoproline (3 g, 13 mmol) in acetonitrile (30 m L) Add DBU (2.2 mL, 15 mmol) to the solution Was added. After stirring for 10 minutes, benzyl bromide (1.7 mL) 14 mol) was added, Stirring was continued for 3 hours. The solvent was distilled off on a rotary evaporator, and the residue was Partitioned between chill and water. The organic phase is 1M citric acid, water, then 10% Na_TwoCO_Three Washed with aqueous solution and dried (Na_TwoSO_Four). Concentration gives the title compound a yellow oil Obtained as a solid (4 g). ¹H NMR (CDCl_Three): D1.19 to 1.68 (m, 15H), 2.24 (Brm, 1H), 2.90-2.97 (brm, 1H), 3.91-4.02 (Brm, 1H), 5.20 (brm, 2H), 7.35 (m, 5H)Step B: L-homoproline benzyl ester hydrochloride Boc-L-homoproline benzyl ester (3 g) in ethyl acetate (100 m L) The solution was cooled (0 ° C.) and bubbled with anhydrous HCl for 10 minutes. Got The mixture was gradually warmed to room temperature over 4 hours. Next, the solution is purged with argon. And the solvent was distilled off with a rotary evaporator. Trim the residue with ether This gave the title compound as a white solid (2.4 g). ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.55-1.92 (m, 6H), 2.30 ( brm, 1H), 3.20 (brm, 1H), 3.42 (brm, 1H), 4.08 (brm, 1H), 5.29 (brm, 2H) H), 7.36 to 7.40 (m, 5H)Step C: Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline benzyl ester Boc-D-3,3-diphenyl substantially according to the procedure described in Example I Step A The title compound was prepared from alanine and L-homoproline benzyl ester hydrochloride . ¹H NMR (CDCl_Three): D1.09 to 1.58 (m, 15H), 2.05 (M, 1H), 3.13 (brm, 1H), 3.88 (brm, 1H), 4.4 2 (brm, 1H), 5.06 (brm, 1H), 5.16 (m, 2H), 5. 55 (m, 1H), 7.11 to 7.40 (m, 15H)Step D: Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline benzyl ester (4.2 g, 7.8 mmol) in ethyl acetate (50 mL) was added to 10% Pd Hydrogenation at 1 atmosphere in the presence of / C (1 g) for 4 hours. Remove catalyst by Celite filtration And the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. (3.5 g). ¹H NMR (CDCl_Three): D1.17 to 1.38 (m, 15H), 2.15 (M, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 7.17 to 7.40 ( m, 10H)Step E: Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline-N- ( Trans-1-trityl-4-imidazoleallyl) amide Boc-D-3,3-diphenyl substantially according to the procedure described in Example I Step A Alanine-L-homoproline was trans-1-trityl-4-imidazole ant Coupled to Luamine. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.20 to 1.34 (m, 15H), 2.30 (M, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.92 (m, 1H) , 5.19 (m, 2H), 6.23 to 6.34 (m, 2H), 6.70 (s, 1 H), 7.13-7.37 (m, 26H)Step F: D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline-N- (trans -4-imidazole allyl) amide Boc-D-3,3-diphenyl, substantially following the procedure described in Example IV Step E Lualanine-L-homoproline-N- (trans-1-trityl-4-imidazo Co-elimination of the protecting group from (allyl) amide to give the title compound. Purified by PLC. ¹H NMR (CDCl_Three): D0.24 (m, 1H), 1.12 to 1.36 ( m, 4H), 2.03 (brd, J = 13.6 Hz) 1H), 3.22 (m, 1 H), 3.74 (brd, J = 11.7 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.95 (brs, 1H), 5.3 4 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.35 (dt, J = 5.2, 16.2H z, 1H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.25 to 7.64 ( m, 11H), 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H) MS (FAB): 458 (M + 1)⁺ Example XI D-3,3-bis (4'-methoxyphenyl) alanine-L-proline-N- ( Preparation of trans-4-imidazoleallyl) amide Step A: bis- (4-methoxyphenyl) methanol 4,4'-Dimethoxybenzophenone (5.0 g, 20.6 mmol) in 1: 1 While stirring the THF / ethanol (100 mL) solution, Sodium boron (946 mg, 25 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Was. Additional sodium borohydride (200 mg) was added and the mixture was brought to 40 ° C for 1 hour. Heated for hours, cooled and quenched with acetone. Rotary eva for mixture Evaporate to dryness on a porator and partition between EtOAc and cold 1M citric acid. , The organic layer is 10% Na_TwoCO_Three, Washed with brine, treated with activated carbon, concentrated, Entitlement The compound was obtained as a colorless solid.Step B: 3,3-bis (4'-methoxyphenyl) -2-nitropropionic acid Chill ester Bis- (4-methoxyphenyl) methanol (2.5 g, 10.2 mmol) And ethyl nitroacetate (2.26 mL, 20.4 mmol) in CH_TwoCl_Two(5 0 mL), cool the solution under argon (0 ° C.) and add AlCl_Three(1.36g, 10.2 mmol) at once. After one hour, the reaction mixture was warmed to about 10 ° C and poured into a mixture of ice and 2M HCl. Stir the resulting mixture for 45 minutes And the aqueous layer is CH_TwoCl_TwoExtracted. Combined organic layers with 10% Na_TwoCO_ThreeWash with , MgSO_Four, Treated with activated carbon and concentrated to give a reddish oil, which Is chromatographed (eluent CHCl_Three) To give the title compound Obtained as a colored oil.Step C: Boc-D, L-3,3-bis- (4'-methoxyphenyl) alanine Ethyl ester The zinc dust (11.4 g) was treated with 2M HCl (83 mL) for 5 minutes, then the supernatant Was discarded by a gradient method to prepare amalgam zinc. And 3,3- Bis- (4'-methoxyfe Nyl) -2-nitropropionic acid ethyl ester (3.0 g, 8.3 mmol) 1: 1 THF / CH_ThreeOH (16 mL) solution and then 2M HCl (43 m L) was added. The mixture is heated at reflux under argon for 2 hours and cooled to about 40 ° C Then, the mixture was filtered with a glass fiber filter, and the solvent was distilled off with a rotary evaporator. The resulting residue was diluted with brine, basified with 2M NaOH, Na_TwoSO_Four And concentrated to give a colorless oil (2.62 g), which is Dissolve in dioxane (50 mL) containing carbonate (2 g, 9.1 mmol) Was. While stirring the solution under argon, 1 M NaOH (9 mL) was added to it. And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue was taken up with EtOAc and 1 M Partitioned between the acids. Organic layer is 10% Na_TwoCO_Three, Washed with brine and MgSO_Four And concentrated to give a yellow oil which is chromatographed (1: 4 to 2: 3 ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless foam. I got it.Step D: Boc-DL-3,3-bis- (4'-methoxyphenyl) alanine Boc-D, L-3,3-bis- (4'-methoxyphenyl) Alanine ethyl ester (2.32 g, 5.4 mmol) in dimethoxyethane ( 1M LiOH (8.1 mL) was added to the solution while stirring the solution, The mixture was stirred overnight under argon. Add additional 1 M LiOH (4 mL) Stirring was continued for 48 hours. The reaction mixture is evaporated by rotary evaporation. Concentrate, decompose the residue between 1M citric acid and EtOAC, and wash the aqueous layer with EtOAc Extracted. The combined organic layers were washed with water, brine and Na_TwoSO_FourDehydrate with low Concentration on a tally evaporator gave the title compound as a colorless oil.Step E: Boc-DL-3,3-bis- (4'-methoxyphenyl) alanine- L-prolineben Jill ester Following substantially the procedure described in Example I Step A, Boc-DL-3,3-bis- ( 4'-methoxyphenyl) alanine and L-proline benzyl ester The compound was prepared.Step F: Boc-DL-3,3-bis- (4'-methoxyphenyl) alanine- L-proline Following substantially the procedure described in Example I, Step B, Boc-DL-3,3-bis- ( From 4'-methoxyphenyl) alanine-L-proline benzyl ester, the title The compound was prepared.Step G: Boc-D-3,3-bis (4'-methoxyphenyl) alanine-L- Proline-N- (trans-1-trityl-4-imidazoleallyl) amide Using the procedure described in Example I Step A, Boc-DL-3,3-bis- (4 ' -Methoxyphenyl) alanine-L-proline and trans-1-trityl-4- The title compound was prepared from imidazole allylamine.Step H: D-3,3-bis (4'-methoxyphenyl) alanine-L-proline -N- (trans-4-imidazoleallyl) amide Using the procedure described in Example IV Step E, Boc-D-3,3-bis (4'- Methoxyphenyl) alanine-L-proline-N- (trans-1-trityl- The title compound was prepared from 4-imidazole allyl) amide. Diaz obtained The teleomeric mixture was separated by preparative HPLC. The title compound is the less polar dia It is a stereomer. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.30 to 1.42 (m, 1H), 1.82 ( brs, 3H), 2.72 to 2.88 (m, 1H), 3.50 to 3.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3 H) 3.81 (s, 3H), 4.00 (brs, 2H), 4.05 to 4.17 (M, 1H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.35 (d of t, J = 16 and 6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.8 5 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.2 0 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz) 2H), 7 . 53 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) MS (FAB): 504 (M + 1)⁺ Example XII D-3,3-bis (4'-methoxyphenyl) alanine-L-proline-N- ( Production of 4-imidazolepropyl) amide Using the procedure described in Example I, Step B, D-3,3-bis (4'-methoxy Enyl) alanine-L-proline-N- (trans-4-imidazoleallyl) From amide, the title compound Manufactured. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.10 to 1.40 (brm, 2H), 1.7 0 to 1.95 (brm, 4H), 2.70 to 2.85 (brm, 3H), 2.9 0 to 3.10 (brm, 2H), 3.45 to 3.60 (brm, 1H), 3.7 0 (brs, 3H), 3.80 (brs, 3H), 3.95 to 4.08 (brm , 1H), 4.25 to 4.40 (brm, 1H), 6.75 to 6.85 (brm , 2H), 6.90 to 7.05 (brm, 2H), 7.10 to 7.22 (brm , 2H), 7.30 to 7.37 (brm, 1H), 7.42 to 7.53 (brm , 2H), 8.75 (brs, 1H) MS (FAB): 506 (M + 1)⁺ Example XIII D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (trans-5-methyl Production of -4-imidazole allyl) amide Step A: 1- and 3-trityl-4-methyl-5-imidazole carboxyl Rudehyde 4-methyl-5-imidazole carboxaldehyde (10 g, 91 mmol ) And triethylamine (16 mL, 115 mmol) in methylene chloride (30 The solution was cooled (0 ° C.) and trityl chloride (28 g, 100 m mol) was added. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Stirred. The reaction mixture is washed with water and saturated NaHCO_ThreeWashed thoroughly. Na_TwoSO_Four , And remove the solvent under reduced pressure to give a 1: 1 mixture of the title compound as a white solid. Obtained as body.1-trityl isomer ¹H NMR (CDCl_Three): D2.55 (s, 3H), 7.12 to 7.38 ( m, 15H), 9.11 (s, 1H)3-trityl isomer ¹H NMR (CDCl_Three): D1.83 (s, 3H), 7.10 to 7.42 ( m, 15H), 10.02 (s, 1H)Step B: trans-1-trityl-4-methyl-5-imidazole acrylate Chill ester 1- and 3-trityl-4-methyl-5-imidazoleca Ruboxaldehyde (7 g, 20 mmol) and (triphenylphosphoranyli) Den) A mixture of methyl acetate (6.7 g, 20 mmol) in toluene (40 mL) Was heated to reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, silica gel was added and the solvent was decompressed. Removed below. Transfer the residue to a flash column and add 3: 2 hexane / acetic acid Elution with chill gave the title compound. ¹1 H NMR (CDCl 3): d1.58 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ), 6.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 6H ), 7, 33-7.36 (m, 10H), 7.57 (dd, J = 0.4,15. 3Hz, 1H)Step C: trans-1-trityl-4-methyl-5-imidazole allyl alcohol Rule A 1 M solution of DIBAL in methylene chloride (20 mL, 20 mmol) was A cooled solution of ter (2.5 g, 6.1 mmol) in THF (30 mL) ( -78 ° C). After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture was cooled to −25 ° C. for 19 minutes. Let stand for hours. The reaction mixture was warmed to 0 ° C. and methanol (1.4 mL) was added. And 1 M sodium hydroxide (2.8 mL) were carefully added in this order to quench the reaction. After stirring for 10 minutes, 30% sodium tartrate Potassium (7 mL) was added. The reaction mixture was stirred until precipitation was complete. Settling Was filtered off and washed thoroughly with ether and ethyl acetate. Wash the filtrate with brine And Na_TwoSO_FourAnd dehydrated. Filtration and concentration of the title compound in crystalline foam As obtained. ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.49 (s, 3H), 4.30 (d, J = 5) . 1 Hz, 2H), 6.46 to 6.57 (m, 2H), 7.13 to 7.17 (m , 6H), 7.29 (s, 1H), 7.31 to 7.37 (m, 9H)Step D: trans-1-trityl-4-methyl-5-imidazole allyl azide Approximately following the procedure described in Example I Step F, the trans-1-trityl-4-meth- Cyl-5-imidazole allyl alcohol was converted to the corresponding azide. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.50 (s, 3H), 3.93 (d, J = 6) . 2 Hz, 6.40 to 6.51 (m, 2H), 7.13 to 7.18 (m , 6H), 7.29 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 9H)Step E: trans-1-trityl-4-methyl-5-imidazole allylamine Approximately following the procedure described in Example I, Step G, the trans-1-trityl-4-meth- Cyl-5-imidazole allyl azide was converted to the corresponding amine. ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.48 (s, 3H), 1.82 (brs, 2 H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 15.4H) z, 1H), 6.47 (m, 1H), 7.12 to 7.18 (m, 6H), 7.2 7 (s, 1H), 7.31 to 7.37 (m, 9H)Step F: D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (trans-5 -Methyl-4-imidazoleallyl) amide Boc-D-3,3-diphenyl substantially according to the procedure described in Example I Step A Alanine-L-proline was converted to trans-1-trityl-4-methyl-5-imida. The solallylamine is coupled and then proceeds to the procedure described in Example IV Step E Approximately therefore, the protecting group was removed at the same time. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.18 (m, 1H), 1.79 (m, 3H) , 2.42 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 96-4.11 (m, 3H), 4.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4. 99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.25 (dt, J = 5.1, 16.3 Hz, 1H), 6.55 (D, J = 16.3 Hz, 1H), 7.27 to 7.60 (m, 10H), 8.7 6 (s, 1H) MS (FAB): 458 (M + 1)⁺ Example XIV D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (5-methyl-4-imi Dazolpropyl) amide D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- containing 5% Pd / C (Trans-5-methyl-4-imidazoleallyl) amide (280 mg) The ethanol (10 mL) solution was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. Sera catalyst After filtration, the filtrate was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound. I got ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 1.30 (m, 1H), 1.73- 1.87 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.8 2 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.01 (m , 1H), 4.44 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11 . 5 Hz, 1H), 7.27 to 7.62 (m, 10H), 8.67 (s, 1H) MS (FAB): 460 (M + 1)⁺ Example XV D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (4-imidazolepro Pargyl) amide Step A: N-propargyl phthalimide Propargylamine (7 mL, 102 mmol) and phthalic anhydride (15 g) , 101 mmol) in chloroform (200 mL) at 70 ° C. overnight did. Filtration provided a 1: 1 mixture of phthalimide and acid amide (20 g). . It Suspended in THF (100 mL) and heated at 70 ° C. until completely dissolved. Grinding 4A sieves (15 g) were added and heating was continued for 24 hours. Cool the reaction mixture, The mixture was filtered through celite, and the residue was thoroughly washed with methanol. Concentrate the filtrate and add Redissolved in solution, adsorbed on silica gel and chromatographed (8: 1: 1). 7: 1.5: 1.5 hexane / chloroform / ethyl acetate) to give the title The compound was obtained as a white solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D2.23 (m, 1H), 4.47 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H), 7.88 (m, 2H)Step B: 4,5-diiodimidazole Iodine (49.5 g, 195 mmol) and sodium iodide (53.5 g An aqueous solution (350 mL of water) of imidazole (6.8 g, 1 00 mmol) and sodium carbonate (23 g, 220 mmol) in water (water 650 mL) over 3 hours. After another 3 hours, the diiodide was filtered off, Washed thoroughly with water. Drying gives a cream solid, which is activated carbon Recoloring was performed from an acetone aqueous solution together with decolorization. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d7.75 (s, 1H)Step C: 4-Iodoimidazole A solution of diiodide (12 g) in hot saturated ethanol (60 mL) was added to sodium thiosulfate. It was mixed with an aqueous solution of lithium (29 g) (10 mL of water). A white solid separated. Profit The resulting mixture was heated at 100 ° C. for 24 hours, cooled and filtered. Solvent evaporation of filtrate And boil the residue three times with chloroform (400 mL each), after each boiling Performed hot filtration. The filtrate was concentrated to give 4-iodoimidazole as a white solid. Obtained. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 7.20 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)Step D: 1-trityl-4-iodoimidazole 4-iodoimidazole (2.25 g, 11.6 mmol) and triethyl Cool a solution of the amine (2 mL, 14.3 mmol) in methylene chloride (25 mL) (0 ° C.), and trityl chloride (3.8 g, 13.6 mmol) was added thereto. . After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Reaction mixing With water and saturated NaHCO_ThreeAnd then dehydrated (Na_TwoSO_Four). concentrated Afforded the product as a white solid.¹H NMR (CDCl_Three): D6.92 (s, 1H), 7.08 to 7.20 ( m, 6H), 7.28 to 7.40 (m, 10H)Step E: 1-trityl-4-imidazolepropargylphthalimide N-propargyl phthalimide (450.9 mg, 2.4 mmol) and 1 -Diethyl of trityl-4-iodoimidazole (875.5 mg, 2 mmol) The luamine (20 mL) suspension was heated to 55 ° C. Dissolution was incomplete. Bi Striphenylphosphine palladium dichloride (15.6 mg) and Copper (I) iodide (trace) was added and heating continued overnight. Cool the reaction mixture and remove the solvent Was distilled off on a rotary evaporator. The residue was methylene chloride and Redissolved in tellurium (2 volumes). It is saturated NaHCO_ThreeAnd washed with water, Dehydrated (1: 1 Na_TwoSO_Four/ K_TwoCO_Three). Concentration, adsorption on silica gel and By chromatography (5: 4: 1 ethyl acetate / hexane / chloroform) The title compound was obtained as a cream powder. ¹H NMR (CDCl_Three): D4.65 (s, 2H), 7.01 (s, 1H) , 7.10 (m, 6H), 7.33 (m, 10H), 7.72 (M, 2H), 7.86 (m, 2H)Step F: 1-trityl-4-imidazolepropargylamine The above phthalimide compound (734.2 mg, 1.5 mmol) in ethanol ( To the suspension (15 mL) was added hydrazine monohydrate (3 mL). Raw material mass dissolves did. The reaction mixture was heated at 80 C for 2 hours. Cool it, rotary evaporator The solvent was distilled off using a rotator. After azeotrope with toluene, the residue was adsorbed on silica gel, Flash chromatography (19: 1 to 9: 1 chloroform / 10% NH_Four OH in methanol) to give the title amine as a white solid . ¹H NMR (CDCl_Three): D3.60 (s, 2H), 6.98 (s, 1H) , 7.13 (m, 6H), 7.35 (m, 9H), 7.39 (s, 1H)Step G: D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (4-imidazo Propargyl) amide Approximately following the procedure described in Example I Step A, D-3,3-diphenylalanine -L-proline and 1-trityl-4-imidazolepropargylamine The protecting group was then removed, generally following the procedure of Example IV, Step E.¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.30 to 1.39 (m, 1H), 1.77 ( m, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.06 (m, 1H) H), 4.25 (dd, J = 17.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 11. 4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.27 to 7.7 0 (m, 11H), 8.78 (s, 1H) MS (FAB): 442 (M + 1)⁺ Example XVI N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N Production of-(4-imidazolepropargyl) amide Step A: N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-pro Phosphorus-N- (1-trityl-4-imidazolepropargyl) amide Using the procedure described in Example I Step A, N-benzylsulfonyl-D-3,3 -Diphenylalanine-L-proline and 1-trityl-4-imidazolepropa The title compound was prepared from lugylamine.Step B: N-benzylsulfonyl-D-3,3-diphenylalanine-L-pro Phosphorus-N- (4-imidazolepropargyl) amide Using the procedure described in Example IV Step E, N-benzylsulfonyl-D-3, 3-diphenylalanine-L-proline-N- (1-trityl-4-imidazo The title compound was prepared from (lpropargyl) amide. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 1.40-1.50 (m, 1H), 1.50 1.68 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 2H), 2.95-3.05 (M, 1H), 3.72 to 3.82 (m, 1H), 4.00 to 4.08 (m, 1H) H) 4.10-4.18 (m, 2H), 4.24 (d, J = 2.7 Hz, 2H ), 4.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.2H) z, 1H), 7.15 to 7.58 (m, 16H), 8.07 (m, 1H), 8. 72 (s, 1H) MS (FAB): 596 (M + 1)⁺ Example XVII D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline-N- (4-imidazole Production of (propargyl) amide Step A: Boc-D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline-N- ( 1-trityl-4-imidazolepropargyl) amide Following the procedure described in Example I Step A, Boc-D-3,3-diphenylala Nin-L-homoproline and 1-trityl-4-imidazolepropargylamine The title compound was prepared from Step B: D-3,3-diphenylalanine-L-homoproline-N- (4-imi Dazolpropargyl) amide Using the procedure described in Example IV Step E, Boc-D-3,3-diphenyla Lanin-L-homoproline-N- (1-tri The title compound was prepared from tyl-4-imidazolepropargyl) amide. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d0.20 (m, 1H), 0.80 to 1.40 ( m, 4H), 1.95 to 2.05 (m, 1H), 3.18 to 3.30 (m, 1H) ), 3.62 to 3.80 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.2 0 to 7.65 (m, 11H), 8.46 (brs, 1H) MS (FAB): 456 (M + 1)⁺ Example XVIII D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (5-methyl-4-imi Preparation of dazole-proparalkyl) amide Step A: 4-iodo-5-methylimidazole 4-methylimidazole (8.20 g, 100 mmol) and And an aqueous solution (650 mL of water) of sodium carbonate (21.2 g, 200 mg), Sodium iodide (26.5 g, 180 mmol) and iodine (25.4 g, (100 mmol) in water (350 mL of water) at room temperature over 90 minutes. Anti The reaction was stirred for a further 30 minutes and filtered. The resulting white solid was washed with water and It dried under reduced pressure at ° C. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.20 (s, 3H), 4.86 (brs, 1 H), 7.57 (s, 1H)Step B: 1-Boc-4-iodo-5-methylimidazole 4-Iodo-5 containing triethylamine (4.0 mL, 28.7 mmol) Methyl imidazole (4.16 g, 20 mmol) and di-t-butyl dicar A suspension of carbonate (5.24 g, 24 mmol) in methylene chloride (100 mL) was prepared. Stir at room temperature to homogenize (2 hours). The reaction mixture is thoroughly washed with water and dehydrated ( Na_TwoSO_Four) And concentrated. The residue was chromatographed (5: 1 hexane / Ethyl acetate) to give the title compound as a crystalline white solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H) , 8.00 (s, 1H)Step C: 1-Boc-5-methyl-4-imidazolepropargylphthalimide 1-Boc-4-iodo-5-methylimidazole (936.8 mg, 3 mm ol), copper (I) iodide (30 mg) and bistriphenylphosphine Dichloride (217.5 mg, 0.3 mmol) in triethylamine ( (30 mL) was heated at 60 ° C. for 10 minutes. Insufficient catalyst dissolution . N-propargylphthalimide (651.4 mg, 3.5 mmol) was added, Heating was continued. After most solids have disappeared, triethylamine triiodate Salt gradually precipitated. After another 4 hours, alkyne (384.5 mg) was added. After 1 hour, the reaction mixture became difficult to stir and was evaporated to dryness. Residual The substance was dissolved again in chloroform and adsorbed on silica gel. Chromatography (5: 4: 1 ethyl acetate / hexane / chloroform) to give the title compound. Was. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.61 (s, 9H), 2.46 (s, 3H) , 4.70 (s, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7. 91 (s, 1H)Step D: 5-Methyl-4-imidazolepropargylamine 1-Bo according to the method described in Example XV Step F, except that the reaction was carried out at room temperature. phthaloyl group from c-5-methyl-4-imidazolepropargylphthalimide Was desorbed. Under these conditions, Boc was unstable. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.25 (s, 3H), 3.62 (s, 2H) , 4.95 (brs, 2H), 7.47 (s, 1H)Step E: D-3,3-diphenylalanine-L-proline-N- (5-methyl- 4-imidazole-propargyl) amide Boc-D-3,3-diphenyl substantially according to the procedure described in Example I Step A Alanine-L-proline and 5-methyl-4-imidazolepropargylamine And then following the procedure of Example IV, Step E, to remove the Boc group did. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.32 (m, 1H), 1.77 (m, 3H) , 2.39 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4. 06 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 17.9 Hz, 2H), 4.45 (d , J = 11.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7. 26 7.60 (m, 10H), 8.75 (s, 1H) MS (FAB): 456 (M + 1)⁺ Example XIX 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (4-methylenecarboxami Preparation of dopropylimidazolyl) -2-pyridinone Step A: 3-benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-pyridinone 2-hydroxy-6-methylpyridine-3-carboxylic acid (49 g, 320 mm ol) and triethylamine (45 mL, 320 mmol) in dehydrated dioxane (500 mL) While stirring the solution, add DPPA (70 mL, 320 mmol) to it. l) was added and the resulting solution was heated to reflux. 16 hours later, additional triethylamine (45 mL, 320 mmol) and benzyl alcohol (32 mL, 310 mmol) mmol) was added and the solution was refluxed for a further 24 hours. Concentrate the reaction under reduced pressure Remove most volatiles did. The residue was washed with 1: 1 methylene chloride / chloroform and cold 1: 1 brine / 1M Partitioned with enic acid. Some milky turbidity occurred. The aqueous phase is washed once with ether, The combined organic layers were filtered through celite to eliminate the colloid. The filtrate is 1: 1 saturated N aHCO_Three/ 10% Na_TwoCO_ThreeWashed with aqueous solution and dried (Na_TwoSO_Four). Decompression Concentrated down to give a tan solid. Add methanol to the crude product and slurry And it was filtered. The residue is washed with methanol until the filtrate is clear. Was. Drying provided the title compound as an off-white powder. Solvent distillation of washing liquid Chromatography of the residue and the residue (7: 1.5: 1.5 ethyl acetate / hexane / Chloroform) provided yet another product mass. ¹H NMR (CDCl_Three): D2.29 (s, 3H, CH_Three), 5.20 (s , 2H, PhCH_Two), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, pyridinone-5-H) , 7.32-7.43 (m, 5H, Ph), 7.67 (brs, 1H, CbzN H), 8.03 (brd, pyridinone-4-H)Step B: 3-benzyloxycarbonylamino-6-methyl-1- (t-butyl Methylenecarboxy) -2-pyridinone 3-benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-pyridinone (53 g , 200 mmol) in THF (300 mL) with thorough stirring. At 0 C sodium hydride (5.3 g, 220 mmol) was added in small portions. Addition By the end, a brown solution had formed. T-butyl bromoacetate (45 mL, 270 mmol). Within a few minutes NaBr began to separate. 1 hour later, thick white A color precipitate had formed. Stir the reaction solution for an additional hour (then set the bath temperature to 15 ° C) ) And THF was distilled off with a rotary evaporator. Residue in THF / methyl chloride Between ren (600 mL / 100 mL) and 1/2 saturated brine (200 mL) Distributed. The organic phase is dried (Na_TwoSO_Four), Filtered and concentrated. Cree obtained The yellow solid was triturated with hexane to give the N-alkylated product as a white microcrystalline solid. . ¹H NMR (CDCl_Three): D1.47 (s, 9H), 2.25 (s, 3H) , 4.75 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.09 (d, J = 7.8H) z), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.75 (brs, 1H), 7.94 (Brd, 1H)Step C: 3-amino-6-methyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) -2 -Pyridinone 3-benzyloxycarbonylamino-6-methyl-1- (t-butylmethyle Carboxy) -2-pyridinone (10 g, 27 mmol) and Perlman ( Pearlman's) mixture of catalyst (2 g) in 4: 1 ethanol / water (250 mL) H_Two(50 psi) under a Parr apparatus for 3 hours. Celite reaction mixture Filter and evaporate under reduced pressure. Triturate the solid residue with ether to give the title compound Was obtained as a pale yellow crystalline solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.46 (s, 9H, t-Bu), 2.18 ( s, 3H, Me), 4.02 (brs, 2H, NH_Two), 4.74 (s, 2H, CH_Two), 5.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H, pyridinone H-5), 6.4 7 (d, J = 7.3 Hz, 1H, pyridinone H-4)Step D: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (t-butylmethylene Carboxy) -2-pyridinone 3-amino-6-methyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) -2-pyri A solution of dinone (6 g, 25 mmol) in pyridine (50 mL) was brought to 0 ° C. Benzylsulfonyl chloride (5.2 g, 27 mmol) was added. Got As the solution was stirred, a thick precipitate formed. After one hour, the reaction mixture is The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a viscous paste. Methylene chloride and 10% sulfuric acid Partitioned between potassium hydrogen solution. The organic layer is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Under reduced pressure Evaporation gave a yellow solid, which was triturated first with hexane and then with ether . Thereby, the title compound was obtained as an off-white solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.51 (s, 9H, t-Bu), 2.26 ( s, 3H, Me), 4.31 (s, 2H, PhCH_Two), 4.75 (s, 2H, NCH_Two), 6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H, pyridinone H-5), 7. 22-7.34 (m, 7H, remaining H)Step E: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1-methylenecarboxy -2-pyridinone 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (t-butylmethylenecar (Boxy) -2-pyridinone (7.5 g, 19 mmol) in ethyl acetate (250 m L) While stirring the suspension at 0 ° C., it was bubbled with HCl until it became a solution, Saturated with HCl. After 1 hour at room temperature, a thick suspension had formed. Argo mixture Degassed with hexane and filtered to give the title compound as a pink solid.¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.32 (s, 3H, Me), 4.43 (s, 2H, PhCH_Two), 4.89 (s, 2H, NCH_Two), 6.14 (d, J = 7. 7 Hz, 1H, pyridinone H-5), 7.28 to 7.33 (m, 6H, remaining H )Step F: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (trans-1-to (Lityl-4-methylenecarboxamidoallylimidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example I Step A, 3-benzylsulfonylamino-6- Methyl-1-methylenecarboxy-2-pyridinone and trans-1-trityl- The title compound was prepared from 4-imidazole allylamine. ¹H NMR (CDCl_Three): D 2.40 (s, 3H), 4.00 (t, J = 6) Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.20 to 6.40 (m, 2H), 6.60 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.08 to 7.40 (m, 21H), 8 . 02 (s, 1H)Step G: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (trans-4-meth (Tylenecarboxamide allyl imidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example IV Step E, give 3-benzylsulfonylamino-6 -Methyl-1- (trans-1-trityl-4-methylenecarboxamide allyl The title compound was prepared from imidazolyl) -2-pyridinone. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.35 (s, 3H), 4.05 (brm, 2 H), 4.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.19 (d, J = 8H) z, 1H), 6.38 (d at t, J = 16 and 6 Hz, 1H), 6.58 (b rd, J = 16 Hz, 1H), 7.20 to 7.37 (m, 6H), 7.52 (s , 1H), 8.60 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H)Step H: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (4-methylenecar Boxamide-propylimidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example I, Step B, 3-benzylsulfonylamino-6- Methyl-1- (trans-4-methylenecar The title compound was prepared from (boxamidoallylimidazolyl) -2-pyridinone. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.15-1.40 (m, 2H), 1.89 ( t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7H z, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 to 7.40 (m, 7H), 8.71 (s, 1H) ) MS (FAB): 444 (M + 1)⁺ Example XX 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (4-methyl-5-methylene -Carboxamidomethylimidazolyl) -2-pyridinone Step A: 1-trityl-4-methyl-5-imidazole methanol 4-methyl-5-imidazole methanol hydrochloride (6.0 g, 40 mmol), trityl chloride (12.3 g, 44 mmol) and trityl chloride. Ethylamine (16.4 mL, 120 mmol) in chloroform (200 mL) The solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is washed with water and MgSO_FourDehydrated and filtered And the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (2 4: 1 CHCl_Three/ MeOH). ¹H NMR (CDCl_Three): D1.42 (s, 3H), 3.80 (brs, 1 H), 4.55 (s, 2H), 7.10 to 7.40 (m, 16H)Step B: 5-azidomethyl-4-methyl-1-tritylimidazole 1-trityl-4-methyl-5-imidazolemethanol (3.7 g, 10 m mol) and DPPA (3. mL, 13 mmol) in THF (100 mL). DBU (2.0 mL, 13 mmol) was added to the liquid. The resulting solution is heated to 6 The temperature was set to 0 ° C., and 2 hours had elapsed. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is flash Purify by chromatography (2: 1 hexane / ethyl acetate) to give the title compound I got ¹H NMR (CDCl_Three): D1.42 (s, 3H), 4.22 (S, 2H), 7.10 to 7.35 (m, 16H)Step C: 1-trityl-4-methyl-5-imidazolemethylamine 5-azidomethyl-4-methyl-1-tritylimidazole (3.0 g, 7. 9 mmol) in THF (70 mL) was added to triphenylphosphine (5.18). g, 19.8 mmol). The resulting solution was refluxed for 1.5 hours and water (5 m L) was added. Reflux was continued for another 24 hours. After cooling to room temperature, the solvent is And the crude reaction mixture is chromatographed on silica gel (19: 1 chromatography). Roholm / 10% NH_FourOH in methanol) to give the title compound I got ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.40 (s, 3H), 1.70 (brs, 2 H), 3.70 (s, 2H), 7.10 to 7.35 (m, 16H)Step D: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1-trityl-4 -Methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example I Step A, 3-benzylsulfonylamino-6- Methyl-1-methylenecarboxy-2-pyri Titled from dinone and 1-trityl-4-methyl-5-imidazolemethylamine A compound was produced. ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) , 4.25 to 4.35 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 6.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 to 7.05 (brs, 1H), 7.10 to 7.35 (M, 22H)Step E: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (4-methyl-5- Methylenecarboxamidomethylimidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example IV Step E, give 3-benzylsulfonylamino-6 -Methyl-1- (1-trityl-4-methyl-5-methylenecarboxamide meth The title compound was prepared from (imidazolyl) -2-pyridinone. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) 5.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6. 16 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.20 to 7.35 (m, 6H), 8.65 ( s, 1H) MS (FAB): 430 (M + 1)⁺ Example XXI 3- (4-chlorobenzylsulfonylamino) -6-methyl-1- (4-methyl -5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl) -2-pyridinone Step A: Sodium 4-chlorobenzylthiosulfate 4-chlorobenzyl chloride (10.0 g, 62 mmol) in 1: 1 methano Sodium thiosulfate (9.81 g, 62 mmol) in water / water (100 mL) solution. l) was added. The resulting solution was refluxed for 24 hours. After cooling to room temperature, the solvent is Remove under reduced pressure and triturate the residue with ether to give the title compound as a white solid. Was. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 4.25 (s, 2H), 7.32 (q, J = 3 3.9Hz, 4H)Step B: 4-chlorobenzylsulfonyl chloride Sodium 4-chlorobenzylthiosulfate (11.2 g, 56 (mmol) with acetic acid (100 mL; ice 10 g) was cooled (0 ° C.). , And chlorine was slowly blown into it. Add additional ice as needed to reduce the temperature to < Maintained at 10 ° C. After 0.5 hour, the introduction of chlorine was stopped and the resulting yellow solution was Stirred at C for 1 hour. The solution was extracted with ether and the organic layer was cold 5% sodium bisulfate Washed twice with the solution. MgSO_Four, Filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The title compound was obtained as a white solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D4.82 (s, 2H), 7.45 (m, 4H)Step C: 3- (4-chlorobenzylsulfonylamino) -6-methyl-1- (t -Butylmethylenecarboxy) -2-pyridinone 3-amino-6-methyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) -2-pyri To a solution of dinone (600 mg, 2.5 mmol) in pyridine (50 mL) was added 4- Lorobenzylsulfonyl chloride (830 mg, 3.75 mmol) was added. . The resulting red solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was Purified by preparative HPLC.¹H NMR (CDCl_Three): D1.51 (s, 9H), 2.27 (S, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 to 7.30 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H)Step D: 3- (4-chlorobenzylsulfonylamino) -6-methyl-1-methyl Lencarboxy-2-pyridinone 3- (4-chlorobenzylsulfonylamino) -6-methyl-1- (t-butyl Vinegar of rumethylenecarboxy) -2-pyridinone (850 mg, 2.0 mmol) Ethyl acid (100 mL) suspension was cooled to 0 ° C. and hydrogen chloride was blown into it It is. After 15 minutes, the introduction of HCl gas was stopped and the solution was warmed to room temperature for 1 hour. Let it pass. The mixture was purged with nitrogen and the solvent was removed under reduced pressure to remove the title compound. Obtained as a solid. ¹H NMR (CH_ThreeOD): d 2.33 (s, 3H), 4.43 (s, 2H) , 4.88 (s, 2H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 ( s, 4H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H)Step E: 3- (4-chlorobenzylsulfonylamino) -6-methyl-1- (1 -Trityl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl)- 2-pyridinone Using the procedure described in Example I Step A, give 3- (4-chlorobenzylsulfonyl) Amino) -6-methyl-1- (4-methyl-5-methylenecarboxamidomethyl Imidazolyl) -2-pyridinone and 1-trityl-4-methyl-5-imid The title compound was prepared from sol methylamine. ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) , 4.25 to 4.35 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 6.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 to 7.05 (brs, 1H), 7.10 to 7.35 (M, 22H)Step F: 3- (4-chlorobenzylsulfonylamino) -6-methyl-1- (4 -Methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example IV Step E, give 3- (4-chlorobenzylsulfonyl) Ruamino) -6-methyl-1- (1-trityl-4-methyl-5-methylenecar The title compound was prepared from (boxamidomethylimidazolyl) -2-pyridinone. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.33 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6. 17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 to 7.30 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8 . 68 (s, 1H) MS (FAB): 464 (M + 1)⁺ Example XXII 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1′-t-butoxycarbo Nylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethyl-imidazolyl) Production of 2-pyridinone Step A: 1-tert-butoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-hydroxymethyl Ru-imidazole 4-methyl-5-imidazole methanol hydrochloride (30 g, 200 mmol) And potassium carbonate (80 g, 580 mmol) in N, N-dimethylformamid To the mixture in methanol (500 mL) was added t-butyl bromoacetate (35 mL, 240 mmol). l) was added and the resulting heterogeneous mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is After light filtration, DMF was removed from the filtrate under reduced pressure. Residual Was dissolved in a very small amount of methylene chloride, and the resulting solution was diluted several times with ether and Diluted with ethyl acetate. Wash the solution thoroughly with cold water and dry over sodium sulfate. Was. Filtration and concentration gave a cream solid (16 g) which was analyzed by NMR. Analysis showed that 1-t-butoxycarbonyl-methyl-4-methyl-5-hydrido Roxymethylimidazole and 3-t-butoxycarbonyl-methyl-4-methyl It was found that each was a 2: 1 mixture of -5-hydroxymethylimidazole. Although the two isomers showed very similar mobilities on TLC, Careful gradient elution chromatography on Kagel (99: 1 to 19: 1 chloro (Form / methanol).N-1 isomer ¹H NMR (CDCl_Three): D1.46 (s, 9H), 2.23 (s, 3H) 4.55 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.35 (s, 1H)N-3 isomer ¹H NMR (CDCl_Three): D1.48 (s, 9H), 2.17 (s, 3H) , 4.47 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.39 (s, 1H)Step B: 1-t-butoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-azidomethyli Midazole 1-t-butoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-hydroxymethylimi Cool a solution of dazole (4.61 g, 20 mmol) in DMF (100 mL) 0 ° C., diphenylphosphoryl azide (5.4 mL, 25 mmol) and D It processed in order of BU (3.7 mL, 25 mL). Gradually warm the resulting solution To room temperature and stirred overnight. DMF is distilled off by a rotary evaporator, and the residue is removed. Is dissolved in a very small amount of methylene chloride, and the resulting solution is diluted several times with ether and vinegar. Diluted with ethyl acid. The solution was diluted with 1M citric acid, water, 10% sodium carbonate and And brine, and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration To give an oil which was flash chromatographed (19: 1 chloroform / Methanol) to give the title compound as an oil. ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.48 (s, 9H), 2.27 (s, 3H) , 4.28 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.43 (s, 1H)Step C: 1-tert-butoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-aminomethyli Midazole 1-t-butoxycarbonylmethyl containing 10% palladium on carbon (1.5 g) 4-ethyl-5-azidomethylimidazole (2.9 g) in ethyl acetate (1 00 mL) solution was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. Celite filtration of the catalyst After removal by filtration, the filtrate was concentrated to give the title amine as a colorless oil. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.48 (s, 9H), 2.19 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.49 (s, 1H)Step D: 3-benzylsulfonamino-6-methyl-1- (1-t-butoxyca Rubonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl ) -2-Pyridinone Almost following the procedure of Example I Step A, the 3-benzylsulfonylamino-6-meth Tyl-1-methylenecarboxy-2-pyridinone and 1-t-butoxycarbonyl The title compound was prepared from methyl-4-methyl-5-aminomethylimidazole . ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.41 (s, 9H, t- Bu), 2.36 (s, 3H, pyridinone Me), 2.37 (s, 3H, imita Sol Me), 4.27 (s, 2H, PhCH_Two), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H, imidazole CH_TwoN), 4.51 (s, 2H, pyridinone NCH_Two ), 4.86 (s, 2H, imidazole NCH_Two), 6.06 (d, J = 7.9) Hz, 1H, pyridinone H_Five), 7.15-7.26 (m, 6H, Ph and Ridinone H₆), 8.08 (brs, 1H, SO_TwoNH), 8.28 (brs, 1 H, CONH), 8.48 (s, 1H, imidazole H_Two) MS (FAB): 544 (M + 1)⁺ Example XXIII 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1-carboxymethyl-4 -Methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl) -2-pyridinone Manufacturing of Example XXI Following the procedure of Step D substantially, Honamino-6-methyl-1- (1-tert-butoxycarbonylmethyl-4-methyl 5-Methylenecarboxamide-methylimidazolyl) -2-pyridinone The title compound was prepared. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) 4.44 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5. 17 (s, 2H), 6.13 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.30 (m, 6H) , 8.74 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H) MS (FAB): 488 (M + 1)⁺ Example XXIV 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1-t-butylaminocarb Bonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl) Production of 2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl Ru-1- (1-carboxymethyl-4-methyl 5-Methylenecarboxamidomethyl-imidazolyl) -2-pyridinone and t The title compound was prepared from -butylamine. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.33 (s, 9H), 2.32 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H), 4.41 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4. 75 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.34 (m, 6H), 7.89 (brs, 1H), 8.67 (Brt, 1H), 8.74 (s, 1H) MS (FAB): 544 (M + 1)⁺ Example XXV 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1-ethylaminocarboni Ru-methyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl)- Production of 2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl Ru-1- (1-carboxymethyl-4-methyl 5-Methylenecarboxamidomethyl-imidazolyl) -2-pyridinone and d The title compound was prepared from tylamine hydrochloride. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2. 32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 4.43 ( m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.05 (s, 2H) H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 to 7.34 (m, 6H ), 8.25 (brs, 1H), 8.64 (brt, 1H), 8.77 (s, 1 H) MS (FAB): 515 (M + 1)⁺ Example XXVI 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1-cyclopropylamino Carbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazoli L) Production of 2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 2- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide) Title compound from tyl-imidazolyl) -2-pyridinone and cyclopropylamine Was manufactured. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d0.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H) 4.40 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 45 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.15 ( d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 to 7.36 (m, 6H), 8.39 (b rs, 1H), 8.67 (brt, 1H), 8.76 (s, 1H) MS (FAB): 527 (M + 1)⁺ Example XXVII 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1-cyclopropylmethyl -Aminocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethyli Production of midazolyl) -2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 2- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide) Title from tyl-imidazolyl) -2-pyridinone and cyclopropylmethylamine The compound was prepared. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d0.20 (d, J = 4.7 Hz, 2H); 49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.96 (brm, 1H), 2.31 (s , 3H), 2.39 (s, 3H), 3.07 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.4 3 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.07 (s , 2H), 6.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (m, 6H), 8 . 77 (s, 1H) MS (FAB): 541 (M + 1)⁺ Example XXVIII 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- [1- (1,1-dimethylpropane) Ropyl-aminocarbonylmethyl) -4-methyl-5-methylenecarboxamide Methylimidazolyl] -2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 2- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide) Preparation of the title compound from tyl-imidazolyl) -2-pyridinone and t-amylamine Built. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1. 28 (s, 6H), 1.70 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H) H), 2.38 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz) , 1H), 7.28 (m, 6H), 7.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H) MS (FAB): 557 (M + 1)⁺ Example XXIX 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1-t-butylmethylamido Nocarbonylcarbonyl) -4-methyl-5-methylenecarboxamide methyl imida Production of Zolyl] -2-pyridinone Step A: 1-carboxymethyl-4-methyl-5-azidomethylimidazole Using the procedure described in Example XXI Step D, 1-t-butoxycarbonylmethyl The title compound was prepared from ru-4-methyl-5-azidomethylimidazole. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d2.43 (s, 3H), 4.61 (S, 2H), 5.13 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)Step B: 1-tert-butylmethylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-azi Domethylimidazole Using the procedure described in Example I Step A, 1-carboxymethyl-4-methyl- Preparation of the title compound from 5-azidomethylimidazole and t-butylmethylamine did. ¹H NMR (CDCl_Three): D0.84 (s, 9H), 2.30 (s, 3H) 3.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.62 ( s, 2H), 5.45 (brs, 1H), 7.50 (s, 1H)Step C: 1-t-butylmethylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-amido Nomethylimidazole 1-tert-butylmethylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-azidometh Ethylacetate of luimidazole (400mg) and 10% PD / C (400mg) (60 mL) solution was hydrogenated at atmospheric pressure for 4 hours. The solution was filtered through celite and the solvent Was removed under reduced pressure to give the title compound. ¹H NMR (CDCl_Three): D0.80 (s, 9H), 1.61 (brs, 2 H), 2.23 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.5 0 (s, 1H)Step D: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- (1-tert-butylmeth Tylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethyl Imidazolyl) -2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 1-methylenecarboxy-2-pyridinone and 1-t-butylmethylaminoca The title compound was obtained from rubonylmethyl-4-methyl-5-aminomethylimidazole. Manufactured. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d0.90 (s, 9H), 2.31 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H), 3.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.43 ( m, 4H), 4.88 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 to 7.34 (m, 6H), 8.25 (brs, 1H), 8.71 (brt, 1H), 8.77 (s, 1H) MS (FAB): 557 (M + 1)⁺ Example XXX 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- [1- (2,2,2-trif (Fluoroethylaminocarbonylmethyl) -4-methyl-5-methylenecarboxa Production of Midomethylimidazolyl] -2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 2- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide) Tyl-imidazolyl) -2-pyridinone and 2,2,2-trifluoroethylamido The title compound was prepared from the hydrochloride salt. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d2.30 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) , 3.95 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.44 ( s, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 to 7.31 (m, 6H), 8.77 (s, 1H) ) MS (FAB): 569 (M + 1)⁺ Example XXXI 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- [1- (N-morpholinocar Bonylmethyl) -4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl Production of 2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 2- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide) The title compound was prepared from (tyl-imidazolyl) -2-pyridinone and morpholine . ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) , 3.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 5.4 Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 4 . 46 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.14 (D, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24. 32 (m, 5H), 8.64 (brt, 1H), 8.71 (s, 1H) MS (FAB): 557 (M + 1)⁺ Example XXXII 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- [1- (3-hydroxyazene Thidine-1-carbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide meth Production of Louisimidazolyl] -2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 2- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide) Titled from tyl-imidazolyl) -2-pyridinone and 3-hydroxyazetidine A compound was produced.¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) 3.82 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 42 (m, 1H), 4.44 (s, 6H), 4.50 (m, 1H), 4.73 ( s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 6H), 8.72 (s, 1H) MS (FAB): 543 (M + 1)⁺ Example XXXIII 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- [1- (2-hydroxyethyl L-aminocarbonylmethyl) -4-methyl-5-methylenecarboxamidomethyl Of imidazolyl] -2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 2- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide) Tyl-imidazolyl) -2 -The title compound was prepared from pyridinone and hydroxyethylamine. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d2.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) 3.34 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 5.44 (s, 4H), 4.74 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6. 15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 6H), 8.76 (s, 1 H) MS (FAB): 531 (M + 1)⁺ Example XXXIV 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- [1- (2-aminoethyla Minocarbonylmethyl) -4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimi Dazolyl] -2-pyridinone Step A: Boc aminoethylamine Dioxa of ethylenediamine (2.2 mL, 32 mmol) (30 mL) solution was cooled (0 ° C.) to which di-t-butyl dicarbonate ( 6.98 g (32 mmol) in dioxane (50 mL) was slowly added dropwise. . After the addition was completed, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Remove white precipitate by filtration After removal, the filtrate was concentrated. The residue was partitioned between water and methylene chloride. Organic phase Is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Concentrate to give the title compound as an oil, Crystallized. ¹H MR (CDCl_Three): D 1.45 (s, 9H), 2.80 (m, 2H), 3.16 (m, 2H)Step B: 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- [1- (2-amino Ethylaminocarbonylmethyl) -4-methyl-5-methylenecarboxamide Thilimidazolyl] -2-pyridinone Following substantially the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonamino-6-methyl 2- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide) Coupling thilimidazolyl) -2-pyridinone with Boc aminoethylamine I made it. Removal of the Boc protecting group according to the procedure of Example XXI Step D to give the title Compound was obtained.¹H NMR (CD_ThreeOD): d 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.51 ( s, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d , J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 8.77 (s, 1H) MS (FAB): 531 (M + 1)⁺ Example XXXV 3- (4-chlorobenzylsulfonylamino) -6-methyl-1- (1-t-bu Tylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethyl Production of imidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example I Step A, give 3- (4-chlorobenzylsulfonyl) Amino) -6-methyl-1-methylenecarbo Xy-2-pyridinone and 1-t-butylaminocarbonylmethyl-4-methyl- The title compound was prepared from 5-aminomethylimidazole. ¹H MR (CD_ThreeOD): d1.33 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.40 (brs, 2H), 4.44 (s, 2H), 4 . 75 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz1 H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.93 (brs, 1H), 8.70 (Brm, 1H), 8.77 (s, 1H) MS (FAB): 577 (M + 1)⁺ Example XXXVI 3-benzylsulfonylamino-6-propyl-1- (1-t-butylaminoca Rubonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl ) Production of 2-pyridinone Step A: b-N, N-dimethylaminoethenylcyclopropyl ketone Cyclopropyl methyl ketone (5.88 mL, 59 mmol) and N, N- Mixing of dimethylformamide dimethyl acetal (7.83 mL, 59 mmol) The mixture was heated in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid for 48 hours. Obtained A crude sample of the title compound (a pale yellow oil) was purified without further purification. Used accordingly. ¹H MR (CDCl_Three): D0.74 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.2 0 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)Step B: 6-cyclopropyl-3-nitro-2-pyridinone b-N, N-dimethylaminoethenyl cyclopropyl ketone (12 g, <86 mmol), nitroacetamide (9 g, 86 mmol) and piperidini acetate Aqueous solution (10 mL) [glacial acetic acid (42 mL), water (100 mL) and piper (Prepared from gin (72 mL)) at room temperature overnight. With water (20 mL) After dilution, the yellow precipitate was isolated by filtration and dried under reduced pressure. To give the title compound. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.15 (m, 2H), 1.36 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H), 6.02 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.4 1 (d, J = 8.0 Hz, 1H)Step C: 3-amino-6-propyl-2-pyridinone 6-cyclopropyl-3-nitro-2-pyridinone (2 g, 13.3 mmol ) And 10% palladium on carbon (600 mg) in ethyl acetate (100 mL) The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. The catalyst was removed by filtration through a Celite pad and the filtrate Was concentrated to give the product as a white microcrystalline solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1. 67 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.00 (brs ), 5.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H)Step D: 3-benzyloxycarbonylamino-6-propyl-2-pyridinone 3-amino-6-propyl-2-pyridinone (1.63 g, 10.8 mmol ) In dioxane (25 mL)-1 N NaOH mixture solution at 0 ° C Benzyl (1.8 mL, 12.6 mmol). A white precipitate formed within a few minutes. The reaction mixture at the same temperature Stir for 1 hour then at room temperature for 1 hour. Dilute the reaction mixture with water and add ethyl acetate And extracted with methylene chloride. Wash each extract with brine, combine and extract with magnesium sulfate. Dehydrated with calcium. Removal of the solvent under reduced pressure gave a yellow semi-solid, which was It was a mixture of raw material and product. Dioxane (24 mL) and 10% charcoal It was redissolved in a mixed solution of aqueous sodium acid solution (12 mL) and cooled to 0 ° C. Benzyl chloroformate (1.5 mL, 10.5 mmol) was added again, and 0.5 hour After stirring, the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After dilution with water, the precipitate is filtered and Wash thoroughly with water first and then ether. Drying converts the title compound to a white powder. I got it. ¹H NMR (CDCl_Three): D 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1. 68 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.22 (s, 2 H), 6.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 to 7.43 (m, 4H ), 7.68 (s, 1H), 8.05 (brd, J = 5.3 Hz, 1H)Step E: 3-benzyloxycarbonylamino-6-propyl-1- (t-butyi) Lmethylenecarboxy) -2-pyridinone Suspension of sodium hydride (269 mg, 11.2 mmol) in THF (30 mL) The suspension was added at 0 ° C. with 3-benzyloxycarbonylamino-6-propyl-2-pyridyl. Zinone (2.64 g, 9.3 mmol) was added in small portions. Reaction mixture at room temperature After stirring for 20 minutes, a nearly completely homogeneous solution had been obtained by then. Bromo Tert-butyl acetate (2.2 mL, 14.9 mmol) was added. After a few minutes, white A color precipitate began to form. Stirring was continued overnight, and THF was distilled off under reduced pressure. Residue Unreacted sodium hydride was destroyed by the careful addition of ice. Add brine, The resulting mixture was extracted with 2: 1: 1 ethyl acetate / ether / chloroform and combined. The combined extracts were dried over magnesium sulfate. Filtration and evaporation of the filtrate To give a creamy solid, for which the eluent was 3: 1: 1 hexane / chloroform. Flash chromatography purification with form / ethyl acetate was performed. in addition Thus, the title compound was obtained as a white crystalline solid. ¹H MR (CDCl_Three): D1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1. 48 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.08 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 7.31 77.40 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.97 (brd, J = 7. 0Hz, 1H)Step F: 3-amino-6-propyl-1- (t-butylmethylenecarboxy)- 2-pyridinone To a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ethanol (100 mL) was added 3-benzylamine. Xycarbonylamino-6-propyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) Dissolve 2-pyridinone (2.38 g, mmol) and add 20% palladium hydroxide Stir under a hydrogen atmosphere in the presence of carbon (800 mg) for 2 hours. Celite catalyst Removed by filtration and the filtrate was concentrated to give the title compound as an orange oil. ¹H NMR (CDCl_Three): D 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1. 47 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.73 (s, 2H), 5.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.5 5 (d, J = 7.3 Hz, 1H)Step G: 3-benzylsulfonylamino-6-propyl-1- (t-butylmethyl Lencarboxy) -2-pyridinone 3-amino-6-propyl-1- (t-butylmethylenecal Boxy) -2-pyridinone (1.1 g, 4.1 mmol) in pyridine (20 mL) ) Add benzylsulfonyl chloride (880 mg, 4.6 mmol) to the solution at 0 ° C. Was added. As the resulting solution was stirred, a thick precipitate formed. One hour later The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to obtain a thick paste. Methyle chloride on it And 10% potassium bisulfate solution. The organic layer is dehydrated (Na_TwoSO_Four ) And the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a red solid. Flash chromatography it -(2: 1: 1 hexane / chloroform / ethyl acetate) to give the desired Was obtained as a mustard colored crystalline solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1. 51 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.99 (d, J = 7. 7 Hz, 1H), 7.22 to 7.32 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.7) Hz, 1H)Step H: 3-benzylsulfonylamino-6-propyl-1-methylenecarboxy C-2-pyridinone 3-benzylsulfonylamino-6-propyl-1- (t-butylmethyleneca Ruboxy) -2-pyridinone (1.1 g, 2.8) mmol) in ethyl acetate (20 mL) while stirring at 0 ° C. while stirring with HCl. HCl gas was blown into it until a hydrated solution was obtained. After 4 hours at room temperature, The mixture was degassed with nitrogen and filtered to give the title compound as a pale pink solid. ¹H MR (CDCl_Three): D1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.6 3 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H) ), 4.85 (s, 2H), 6.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 -7.33 (m, 5H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H)Step I: 1-carboxymethyl-4-methyl-5-azidomethylimidazole Using the procedure described in Example XXI Step D, 1-t-butoxycarbonylmethyl The title compound was prepared from ru-4-methyl-5-azidomethylimidazole. ¹H MR (CD_ThreeOD): d2.43 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 8.97 (s, 1H)Step J: 1-tert-butylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-azidomethy Luimidazole Using the procedure described in Example I Step A, 1-carboxymethyl From 4-methyl-5-azidomethylimidazole and tert-butylamine The title compound was prepared. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.32 (s, 9H), 2.29 (s, 3H) , 4.31 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.25 (brs, 1H), 7.47 (s, 1H)Step K: 1-t-butylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-aminomethyl Luimidazole 1-t-butylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-azidomethylimi Dazol (1.27 g, 5.4 mmol) and 10% Pd / C (700 mg) Of ethyl acetate (100 mL) was hydrogenated at atmospheric pressure for 5 hours. Sera catalyst Filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave the title compound. ¹H MR (CDCl_Three): D 1.27 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.08 (brs, 1H), 7 . 46 (s, 1H)Step I: 3-benzylsulfonamino-6-propyl-1- (1-t-butyla Minocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimida Zolyl) -2-pyridinone Almost following the procedure of Example I, Step A, 3-benzylsulfonate Ruamino-6-propyl-1-methylenecarboxy-2-pyridinone and 1-t- Butylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-aminomethylimidazole Produced the title compound. ¹H MR (CDCl_Three): D1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.3 2 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.56 (t , J = 7.7 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.44 (S, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 to 7.34 (m, 6H), 8.74 (s, 1 H) MS (FAB): 571 (M + 1)⁺ Example XXXVII 3- (2-tetrahydropyranylmethanesulfonylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxa Midomethylimidazolyl) -2-pyridinone Step A: 2-tetrahydropyranyl methane thioacetate THF of 2-bromomethyltetrahydropyran (10.5 g, 59 mmol) (100 mL) solution, potassium thioacetate (7.35 g, 65 mmol) was added. Was. The resulting suspension was refluxed for 48 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure. Removed and the residue was dissolved in chloroform and washed with water. Organic layer_Fourso Dry, filter and remove the solvent under reduced pressure. The crude product is chromatographed (9 : 1 hexane / ethyl acetate). ¹H NMR (CDCl_Three): D1.21 to 1.40 (m, 1H), 1.45 1.60 (m, 3H), 1.73 (brd, J = 14 Hz, 1H), 1.80- 1.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.81 to 2.95 (m, 1H ), 3.01 to 3.15 (m, 1H), 3.35 to 3.45 (m, 2H), 95-4.07 (m, 1H)Step B: 2-tetrahydropyranylmethylmethanesulfonyl chloride Using the procedure described in Example XXI Step B, give 2-tetrahydropyranylmethane The title compound was prepared from thioacetate.¹H NMR (CDCl_Three): D1.35 to 1.50 (m, 1H), 1.50 1.70 (m, 3H), 1.75 (brd, J = 14 Hz, 1H), 1.8: 3 １1.95 (m, 1H), 3.42 to 3.57 (m, 1H), 3.70 to 3.8 0 (m, 1H), 3.90-4.12 (m, 3H)Step C: 3- (2-tetrahydropyranylmethylmethanesulfonylamino) -6 -Methyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) -2-pyridinone Using the procedure described in Example XXI Step C, give 2-tetrahydropyranylmethyl Methanesulfonyl chloride and 3-amino-6-methyl-1- (t-butyl The title compound was prepared from (methylenecarboxy) -2-pyridinone. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.25 to 1.48 (m, 4H), 1.45 ( s, 9H), 1.62 (brd, J = 14 Hz, 1H), 1.78 to 1.85 ( m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.00 to 3.10 (m, 1H), 3.2 5 to 3.35 (m, 1H), 3.35 to 3.45 (m, 1H), 3.80 to 3. 87 (m, 1H), 3.87 to 3.95 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (D, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H)Step D: 3- (2-tetrahydropyranylmethylmethanesulfonylamino) -6 -Methyl-1-methylenecarboxy-2-pyridinone Using the procedure described in Example XXI Step D, give 3- (2-tetrahydropyranyl) Methylmethanesulfonylamino) -6-methyl-1- (t-butylmethylenecar The title compound was prepared from boxy) -2-pyridinone. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.25 to 1.58 (m, 4H), 1.63 ( brd, J = 14 Hz, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.32 ( s, 3H), 3.17-3.40 (m, 3H), 3.75-3.90 (m, 2H ), 4.90 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d , J = 7.5 Hz, 1H)Step E: 3- (2-tetrahydropyranylmethanesulfonylamino) -6-methyl 1- (1′-tert-butoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-methylene- Carboxamidomethylimidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example I, Step A, 3- (2-tetrahi Dropranylmethylmethanesulfonylamino) -6-methyl-1-methylenecar Box-2-pyridinone and 1-t-butoxycarbonylmethyl-4-methyl-5 The title compound was prepared from -aminomethylimidazole. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.20 to 1.58 (m, 4H), 1.50 ( s, 9H), 1.65 (brd, J = 14 Hz, 1H), 1.72-1.87 ( m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.16-3.4 0 (m, 3H), 3.75 to 3.87 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4 . 75 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H) MS (FAB): 552 (M + 1)⁺ Example XXXVIII 3- (2-tetrahydropyranylmethanesulfonylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarbo Preparation of oxamidomethyl-imidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example I Step A, 3- (2-tetrahydropyranyl meta Nsulfonylamino) -6-methyl-1-methylenecarboxy-2-pyridinone And 1-t-butylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-aminomethylimi The title compound was prepared from dazole. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.20 to 1.40 (m, 2H), 1.30 ( s, 9H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.65 (brd, J = 14H) z, 1H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.3 9 (s, 3H); 15 to 3.40 (m, 3H), 3.75 to 3.87 (m , 2H), 4.40 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.00 (s, 2H) ), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.78 (s, 1 H) MS (FAB): 551 (M + 1)⁺ Example XXXIX 3- (2-tetrahydropyranmethanesulfonylamino) -6-propyl-1- (1′-t-butylaminocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarbo Preparation of oxamidomethyl-imidazolyl) -2-pyridinone 2-Tetrahydropyra instead of benzylsulfonyl chloride in Step G Example XXXVI was described by using methanesulfonyl chloride. The title compound was prepared using the procedure of ¹H MR (CD_ThreeOD): d1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.3 4 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H ), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.7 4 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H) MS (FAB): 579 (M + 1)⁺ Example XL 3-cyclohexylmethanesulfonylamino-6-methyl-1- (1′-t-butyl Tyl-aminocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide meth Preparation of (Louimidazolyl) -2-pyridinone Step A: Sodium cyclohexylmethanethiosulfate Using the procedure described in Example XXI Step A from bromomethylcyclohexane The title compound was prepared. ¹H NMR (CDCl_Three): D0.90 to 1.05 (m, 2H), 1.15 1.39 (m, 3H), 1.60 to 1.80 (m, 4H), 1.85 (brd, J = 12 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7 Hz, 2H)Step B: cyclohexylmethanesulfonyl chloride Using the procedure described in Example XXI Step B, cyclohexyl The title compound was prepared from sodium methanethiosulfate. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.10 to 1.42 (m, 5H), 1.62 to 1.80 (m, 3H), 1.97 (brd, J = 12 Hz, 2H), 2.15 2.30 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6 Hz, 2H)Step C: 3-cyclohexanemethylsulfonylamino-6-methyl-1- (t- Butylmethylenecarboxy) -2-pyridinone Using the procedure described in Example XXI Step C, cyclohexylmethanesulfonyl Chloride and 3-amino-6-methyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) The title compound was prepared from -2-pyridinone. ¹H NMR (CDCl_Three): D 0.95 to 1.37 (m, 5H), 1.45 ( s, 9H), 1.58-1.95 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.9 5 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.10 (d, J = 8H z, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H)Step D: 3-cyclohexanemethylsulfonylamino-6-methyl-1-methyle N-carboxy-2-pyridinone Using the procedure described in Example XXI Step D, give 3-cyclohexanemethyl-sulfur Honylamino-6-methyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) -2-pyri The title compound was prepared from dinone. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 0.95 to 1.40 (m, 5H), 1.60 to 1.75 (m, 3H), 1.85 to 1.95 (m, 3H), 2.35 (s, 3H) ), 2.97 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.22 (d , J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H)Step E: 3-cyclohexylmethanesulfonylamino-6-methyl-1- (1 ′ -Tert-butyl-aminocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxa Midomethylimidazolyl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example I Step A, 3-cyclohexanemethyl-sulfonyl Ruamino-6-methyl-1-methylenecarboxy-2-pyridinone and 1-t -Butyl-aminocarbonylmethyl-4-methyl-5-aminomethylimidazo To afford the title compound. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d 0.95 to 1.42 (m, 5 H), 1.34 (s, 9H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.81-1 . 98 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.00 (D, J = 5.6 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 5.00 (s, 2H), 6.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H), 8.75 (brm, 1H), 8.78 (s, 1H) MS (FAB): 549 (M + 1)⁺ Example XLI 3-Pentanesulfonylamino-6-methyl-1- (1′-t-butoxycarbo Nylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethyl-imidazolyl) Production of 2-pyridinone Step A: Pentane sulfonyl chloride Titled from 1-pentanethiol using the procedure described in Example XXI Step B A compound was produced. Ice water instead of ice water / acetic acid Was used as a solvent. ¹H NMR (CDCl_Three): D0.95 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 １1.45 (m, 4H), 1.95 to 2.10 (m, 2H), 3.60 to 3.7 0 (m, 2H)Step B: 3-pentanesulfonylamino-6-methyl-1- (t-butylmethylene Carboxy) -2-pyridinone Using the procedure described in Example XXI Step C, pentane sulfonyl chloride 3-amino-6-methyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) -2-pyridi The title compound was prepared from nonone. It was chromatographed (2: 1 hexane / (Ethyl acetate). ¹H NMR (CDCl_Three): D0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20 １1.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.74 to 1.86 (m, 2 H), 2.25 (s, 3H), 2.98-3.05 (m, 2H), 4.75 (s , 2H), 6.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.4 5 (d, J = 8 Hz, 1H)Step C: 3-Pentanesulfonylamino-6-methyl-1-methylenecarboxy -2-pyridinone Using the procedure described in Example XXI Step D, 3-pentanesulfonylamino- Title from 6-methyl-1- (t-butylmethylenecarboxy) -2-pyridinone The compound was prepared. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.22 １1.40 (m, 4H), 1.70 to 1.82 (m, 2H), 2.35 (s, 3 H) 3.02 to 3.12 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.25 (d , J = 8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H)Step D: 3-Pentanesulfonylamino-6-methyl-1- (1′-t-butoxy) Cicarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazo Ryl) -2-pyridinone Using the procedure described in Example I Step A, 3-pentanesulfonylamino-6- Methyl-1-methylenecarboxy-2-pyridinone and 1-t-butoxycarbonyl Preparation of the title compound from dimethyl-4-methyl-5-aminomethylimidazole Was. ¹H MR (CD_ThreeOD): d0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.2 5 to 1.40 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.70 to 1.81 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.08-3.18 ( m, 2H), 4.41 (S, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 ( s, 1H) MS (FAB): 524 (M + 1)⁺ Example XLII 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butoxycarbo Nylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl) pi Manufacture of radinone Step A: N- (1-cyanoethyl) glycine benzyl ester hydrochloride Glycine benzyl ester (5.3 g, 32 mmol; EtOAc and NaHC O_ThreePrepared from HCl salt by partitioning between solution) and acetaldehyde (1.8 mL, 32 mmol) in methylene chloride (11 mL) was added to TMSCN. (4.27 mL, 32 mmol) was added carefully (reaction was exothermic). 4 hours later , Volatiles are removed under reduced pressure, the residue is taken up in EtoAC, washed with brine and dried (Na_TwoSO_Four) And the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance. Oil to EtoAC Dissolve again, add 9.9 M HCl solution in EtOH (38.4 mmol) and bind. A crystalline precipitate was obtained, which was isolated by filtration and washing with EtOAc, The title compound was obtained. ¹H NMR (CDCl_Three): D1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH_Three ), 3.54 (d, J = 17.3 Hz, 1H, CH _A H_B), 3.64 (d, J = 17.3Hz, 1H, CH_AH _B ), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H, a- CH), 5.18 (s, 2H, CH_TwoO), 7.36 (s, 5H, Ph)Step B: 1-benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichloro-6-methyl Pyrazinone Oxalyl chloride (9.3 mL, 107 mmol) and N- (1-sia Noethyl) glycine benzyl ester hydrochloride (6.8 g, 26.7 mmol) Stir the mixture in 1,2-dichlorobenzene (25 mL) to 100 ° C. The mixture was heated and stirred for 15 hours. The excess reagent is evaporated under reduced pressure and the residue is Chromatography (dichloromethane first with hexane Remove the lorobenzene, then elute with 3: 2 hexane / ethyl acetate). To give a solid which was triturated with 1: 1 hexane / ethyl acetate to give the title The compound was obtained as a pale green crystalline solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D2.35 (s, 3H, CH_Three), 4.88 (s , 2H, CH_Two), 5.24 (s, 2H, CH_Two), 7.38 (m, 5H, Ph)Step C: 3- (2-phenethylamino) -5-chloro-6-methyl-1- (ben (Diloxycarbonylmethyl) pyrazinone 1-benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichloro-6-methylpyradi Stir a mixture of non (327 mg, 1.00 mmol) in EtOAc (2 mL) While adding 2-phenethylamine (0.38 mL, 3.0 mmol) thereto. The resulting mixture was heated to reflux under argon. After 2 hours, the reaction was cooled, Dilute with EtOAc (product is sparingly soluble), 10% citric acid solution and brine And then dehydrated (Na_TwoSO_Four), Evaporate the solvent under reduced pressure to crystallize the title compound. Obtained as a solid. ¹H NMR (CDCl_Three): D2.21 (s, 3H, CH_Three), 2.93 (t , J = 7.1 Hz, 2H, PhCH_Two), 3.67 (Q, J = 7.1 Hz, 2H, CH ₂ NH), 4.79 (s, 2H, CH_Two), 5 . 21 (s, 2H, CH_Two), 6.10 (brt, 1H), 7.20-7.39. (M, 10H, 2Ph)Step D: 3- (2-phenethylamino) -5-chloro-6-methyl-1- (methyl Lencarboxy) pyrazinone 3- (2-phenethylamino) -5-chloro-6-methyl-1- (benzylo (Xoxycarbonylmethyl) pyrazinone (436 mg) in 1: 1 THF / MeOH (6 mL) To the resulting mixture was added water (1 mL) while stirring the solution, and to the resulting mixture. LiOH ・ H_TwoO was added. After 2 hours, dilute the reaction mixture with water and add EtOAc Washed. The aqueous layer is 10% KHSO_FourAcidify the solution to give a cloudy mixture, which is Extracted with methylene chloride. The organic layer is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Evaporate the solvent under reduced pressure The title compound was obtained as a crystalline solid. ¹H MR (DMSO-d₆): D2.19 (s, 3H, Me), 2.84 (t , J = 7.0 Hz, 2H, PhCH_Two), 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H , CH ₂ NH), 4.70 (s, 2H, CH_TwoCO_Two), 7.18 to 7.31 (m , 5H, Ph), 7.46 (brs, 1H, NH)Step E: 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1-methylenecarboxy -Pyrazinone Potassium hydroxide (7.28 g, 110 mmol, containing 15% water in pellets) The aqueous solution (600 mL of water) was stirred while adding 3- (2- Phenethylamino) -5-chloro-6-methyl-1- (methylenecarboxy) pi Radinin (13.4 g, 41.6 mmol) was added. Argon obtained solution After degassing with, 10% Pd / C (6.3 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen balloon. did. After 16 hours, HPLC analysis shows that 1% of raw material remains Was. The mixture was filtered through celite and the filtrate was washed with 3N KHSO_FourAdjust pH to 2 with solution Was. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water. 1 at 0.5 mmHg After drying for 6 hours, the title compound was obtained as a crystalline solid. ¹1 H NMR (DMSO-d₆): D2.11 (s, 3H, Me), 2.87 ( t, J = 7.6 Hz, 2H, PhCH_Two), 3.53 (brs, 2H, CH ₂ NH ), 4.68 (s, 2H, CH_TwoCO_Two), 6.68 (s, 1H, pyrazinone H- 5), 7.20 to 7.31 (m, 5H, Ph), 8.16 (brs, 1H, NH )Step F: 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butoxy) Cicarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazo Ryl) -pyrazinone Approximately following the procedure of Example I Step A, the 3- (2-phenethylamino) -6-meth Tyl-1-methylenecarboxy-pyrazinone and 1-tert-butoxycarbonylmethy The title compound was prepared from ru-4-methyl-5-aminomethylimidazole. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.44 (s, 9H), 2.18 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 ( m, 2H), 4.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 10 . 8 Hz, 4H), 5.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1 H), 7.2 (m, 1H) MS (FAB): 495 (M + 1)⁺ Example XLIII 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butylaminoca Rubonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl ) Production of pyrazinone Step A: 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- (1-carboxymethyl Tyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl) pyrazino In Example XXI Following the procedure of Step D substantially, 3- (2-phenethylamino) -6 -Methyl-1- (1'-tert-butoxycarbonyl-methyl-4-methyl-5-methyl Preparation of the title compound from (tylenecarboxamidomethylimidazolyl) pyrazinone Was. ¹H MR (CD_ThreeOD): d2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H) ), 4.47 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6 . 56 (s, 1H), 7.21 to 7.33 (m, 5H), 8.84 (s, 1H)Step B: 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butyl Aminocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimi Dazolyl) -pyrazinone Approximately following the procedure of Example I Step A, the 3- (2-phenethylamino) -6-meth Cyl-1- (1-carboxymethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamide The title compound was prepared from (methylimidazolyl) pyrazinone and t-butylamine. . ¹H MR (CD_ThreeOD): d1.36 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.60 (t , J = 7.4 Hz, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4 . 99 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.21 to 7.33 (m, 4H) , 7.97 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H) MS (FAB): 495 (M + 1)⁺ Example XLIV 3- (2-pyridylethylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butoxyca Rubonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl ) Production of pyrazinone In step C, 2- (2-aminoethyl) pyri is substituted for 2-phenethylamine. The title compound was prepared using gin following the procedure described in Example XLII. Was. ¹H MR (CD_ThreeOD): d 1.45 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (t , J = 7.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4 . 79 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (D, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7 . 5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H) MS (FAB): 495 (M + 1)⁺ Example XLV 3- (2-pyridylethylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butylamido Nocarbonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazo Lil) Production of pyrazinone In step F, 1-tert-butoxycarbonyl-methyl-4-methyl-5-amido 1-tert-butylmethylamino-carbonylmethyl instead of nomethylimidazole Example XLI was obtained by using 4-methyl-5-aminomethylimidazole. The title compound was prepared according to the procedure described in V. ¹H MR (CD_ThreeOD): d1.35 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (t , J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.69 (S, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.77 (t, J = 6.50 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1) Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.78 (s, 1H) MS (FAB): 495 (M + 1)⁺ Example XLVI 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- (1′-t-butylaminoca Rubonylmethyl-4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl ) Production of pyrazinone In step F, 1-tert-butoxycarbonyl-methyl-4-methyl-5-amido 1-tert-butylmethylamino-carbonylmethyl instead of nomethylimidazole Example XLI was obtained by using 4-methyl-5-aminomethylimidazole. The title compound was prepared according to the procedure described in II. ¹H MR (CD_ThreeOD): d0.93 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.07 (d , J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.43 (S, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.22 to 7.34 (m, 6H), 8.34 (brt, 1H), 8.8 2 (s, 1H) MS (FAB): 508 (M + 1)⁺ Example XLVII 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- [1 ′-(2,2,2-tri Fluoroethylaminocarbonylmethyl) -4-methyl-5-methylenecarboxy Of Samidomethylimidazolyl] pyrazinones In Step F, 1-tert-butoxycarbonylmethyl-4-methyl-5-amino 1- (2,2,2-trifluoroethyl-amino) in place of methylimidazole Carbonylmethyl) -4-methyl-5-aminomethylimidazole (t 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride in place of -butylmethylamine (Example XXIX prepared according to the procedure of steps AC) The title compound was prepared according to the procedure described in Example XLIII. ¹H MR (CD_ThreeOD): d2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 (T, J = 7.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.68 (s, 2H) 5.17 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.23 to 7.33 (m, 4 H), 8.83 (s, 1H) MS (FAB): 520 (M + 1)⁺ Example XLVIII 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- [1 ′-(3-piperidine Mino) carbonylmethyl] -4-methyl-5-methylenecarboxamide-methyl Of imidazolyl] pyrazinones Step A: 3-hydroxy-Nt-butoxycarbonylpiperidine 3-hydroxypiperidine hydrochloride (12 g, 87 mmol) and triethyl Mixing amine (24.5 mL, 176 mmol) in methylene chloride (500 mL) To the product at 0 ° C. was added di-t-butyl dicarbonate (21 g, 96 mmol). . 2 hours After stirring, the reaction mixture was thoroughly washed with water and dried (MgSO 4)._Four). By concentration The title compound was obtained. ¹H MR (CDCl_Three): D 1.46 (s, 9H), 1.60 to 1.89 (m , 4H), 3.04 to 3.16 (m, 2H), 3.52 (brs, 1H), 73 (m, 2H)Step B: 3-methanesulfonyloxy-Nt-butoxycarbonylpiperidine 3-hydroxy-Nt-butoxycarbonylpiperidine (959 mg, 4. 76 mmol) and triethylamine (0.86 mL, 6.19 mmol). To a mixture in methylene chloride (30 mL) at 0 ° C. was added methanesulfonic anhydride (996 mg). , 5.72 mmol). After stirring for 1 hour, the reaction mixture was washed with saturated NaHCO_Three And dried (Na_TwoSO_Four). Concentration provided the title compound. ¹H MR (CDCl_Three): D1.46 (s, 9H), 1.77 to 2.17 (m , 4H), 3.05 (s, 3H), 3.14-3.49 (m, 2H), 3.62 (M, 2H), 4.72 (brs, 1H)Step C: 3-azido-Nt-butoxycarbonylpiperidine 3-methanesulfonyloxy-Nt-butoxycarbonyl A solution of piperidine (1.54 g, 5.51 mmol) in DMF (20 mL) was added. Lithium dioxide (1.35 g, 27.6 mmol) was added and the resulting mixture was added to 60 Stirred at 48 ° C for 48 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed. The title compound was obtained by purifying (3: 1 hexane / ethyl acetate). ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.46 (s, 9H), 1.75 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H), 3.13 (brs, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.57 (m, 2H)Step D: 3-Amino-Nt-butoxycarbonylpiperidine In the presence of 10% Pd / C (550 mg) at atmospheric pressure, 3-azido-N-t-butyl Toxicarbonylcarbonylpiperidine (850 mg) in ethyl acetate (50 mL) was added to 2 . Hydrogenated for 5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, The title compound was obtained. ¹H MR (CDCl_Three): D 1.46 (s, 9H), 1.66 to 2.05 (m , 4H), 2.57 (brs, 1H), 2.78 (m, 4H), 3.80 (br d, 2H)Step E: 1-[(Nt-butoxycarbonyl-3-piperidineamino) carbo Nyl-methyl] -4-methyl-5-azidomethylimidazole Using the procedure described in Example I Step A, 1-carboxymethyl-4-methyl- 5-azidomethylimidazole and 3-amino-Nt-butoxycarbonyl The title compound was prepared from piperidine. ¹H NMR (CDCl_Three): D 1.45 (s, 9H), 1.53 (brm, 2 H), 1.63 (m, 1H), 1.80 (brm, 1H), 2.28 (s, 3H ), 3.23-3.49 (brm, 4H), 3.95 (brs, 1H), 4.3 2 (dd, J = 14.6, 21.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7. 47 (s, 1H)Step F: 1-[(Nt-butoxycarbonyl-3-piperidineamino) carbo Nyl-methyl] -4-methyl-5-aminomethylimidazole 20% Pd (OH)_Two/ C (850 mg) in the presence of 1-[(Nt -Butoxycarbonyl-3-piperidineamino) carbonylmethyl] -4-methyl Le-5-azidomethylimidazo (3.77 g) in ethanol (100 mL) was hydrogenated for 5 hours. reaction The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound.Step G: 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- [1 ′-(Nt- Butoxycarbonyl-3-piperidineamino) carbonylmethyl] -4-methyl -5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl] pyrazinone Using the procedure described in Example I Step A, 3- (2-phenethylamino) -6- Methyl-1-methylenecarboxypyrazinone and 1-[(Nt-butoxycarbo Nyl-3-piperidineamino) carbonyl-methyl] -4-methyl-5-amino The title compound was prepared from methyl imidazole.Step H: 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- [1 ′-(3-pipe Lysineamino) carbonylmethyl] -4-methyl-5-methylenecarboxamide Methylimidazolyl] pyrazinone Using the procedure described in Example XXI Step D, 3- (2-phenethylamino)- 6-methyl-1- [1 '-(Nt-butoxycarbonyl-3-piperidineamido No) carbonylmethyl]- 4-methyl-5-methylenecarboxamidomethylimidazolyl] pyrazinone The title compound was prepared. ¹H NMR (CD_ThreeOD): d1.63 to 2.04 (m, 4H), 2.16 ( s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 3.30 (m, 2 H), 3.66 (m, 2H), 4.05 (brs, 1H), 4.44 (m, 2H) ), 4.68 (s, 2H), 5.12 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 7 . 20-7.32 (m, 5H), 8.81 (s, 1H) MS (FAB): 521 (M + 1)⁺ Example XLIX Tablet manufacturing 3-benzylsulfonylamino-6-methyl-1- [1- (2-hydroxyd (Tylaminocarbonylmethyl) -4-methyl-5-methylenecarboxamide meth Louisimidazolyl] -2-pyridinone (Example XXXIII) The tablets containing 100.0 mg, 200.0 mg and 300.0 mg are shown below. Manufactured as follows. Mix the active compound, cellulose and some of the cornstarch and granulate To obtain a 10% corn starch paste. The resulting granules are sieved, dried and And corn starch and magnesium stearate. Then you get The fine particles were tableted, and the active ingredient per tablet was 100.0 mg and 200.0 mg, respectively. mg and 300.0 mg.Example L An intravenous formulation of the above active compound is formulated as follows. Active compound 0.5-10.0 mg Sodium citrate 5-50mg Citric acid 1-15mg Sodium chloride 1-8mg Water for injection (USP) Remaining amount up to 1 liter Using the above amounts, prepare previously prepared sodium chloride, citric acid and citric acid. Sodium for injection water (USP: United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (copyright 1994), US Pharmacopoeia 1995 / Country. Dissolve the active compound in a solution at room temperature.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 31/5377 31/5377 38/00 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 405/14 405/14 417/12 417/12 Ｃ０７Ｋ 5/00 Ｃ０７Ｋ 5/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号９７１６８７２．８ (32)優先日平成９年８月８日(1997．8．8) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９８００２１４．０ (32)優先日平成10年１月６日(1998．1．6) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ネイラー−オルセン，エイデル・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ドーシー，ブルース・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ニユートン，クリステイーナ・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/497 A61K 31/497 31/5377 31/5377 38/00 A61P 7/02 A61P 7/02 43 / 00 111 43/00 111 C07D 401/14 C07D 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 405/14 405/14 417/12 417/12 C07K 5/00 C07K 5/00 A61K 37/02 (31) Priority claim number 9716872.8 (32) Priority date August 8, 1997 (August 8, 1997) (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (31) Priority claim number 9800214.0 (32) Priority date January 6, 1998 (Jan. 16, 1998) (33) Priority country United Kingdom (GB) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI) , FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, N , PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO , NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Naylor-Olsen, Edel-M. Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave You 126 (72) Inventor Dorsey, Bruce Day United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Newton, Cristina El United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126

Claims

[Claims] 1. The following formula [Where, A is selected from the group consisting of: W¹Is Is; R_aAnd R_bIndependently hydrogen, Stable 5-7 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring system or stable 7-10 membered A heterocyclic group which is a bicyclic heterocyclic ring system, wherein each ring is saturated or unsaturated. One selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S Consisting of up to 3 heteroatoms, the nitrogen and sulfur heteroatoms being oxidized Preferably, the nitrogen heteroatom may be quaternized and may be any of the heterocycles defined above. A heterocyclic group, which comprises a bicyclic group fused to a benzene ring, Unsubstituted or CH_ThreeOr C_3-7C substituted with cycloalkyl_1-4Archi , Aryl, C_1-4Alkyl C_1-4Alkoxy Methylenedioxy Halogen or Hydroxyl group Substituted aryl having one or two substituents selected from: C_3-7Cycloalkyl, C_9-10Bicycloalkyl Selected from, or R_aAnd R_bTogether with the carbon to which they are attached_3-7Cycloalkyl ring Or (Where R^TenIs H or -OH;¹¹Is H or -OCH_ThreeIn To form); X¹Is -OH, -NH_Two, -NHCH_Three, -NH (CH_Two)_1-3CH_Three, -NH (CH_Two)_2-4OH, -NH (CH_Two)_1-3COOH, -NH (CH_Two)_1-3COOR⁶(R⁶Is C_1-4Alkyl)), -NH (CH_Two)_1-3CONR⁷R⁸(R⁷And R⁸Is independently hydrogen or C_1- _Four Alkyl)), (Wherein D is terminally substituted or any one, two, three or four is 1, 2, 3, or 4 carbon atoms substituted with OH), -NHSO_Two(CH_Two)_1-3Aryl, -NH (CH_Two)_1-3NH_Two, Unsubstituted or -OH, -C (O) OH or -C (O) OR_cIs replaced by -NHC_3-7Cycloalkyl ring (R_cIs C_1-4Alkyl [Y^TwoIs O or NH, W^FourIs C or N; Z¹Is C or N; R⁶Is -CH_TwoOH or -N (CH_Three)_TwoAnd Where W^FourAnd Z¹Are not the same] [R⁷Is H or CH_ThreeAnd R⁸Is H or Or -NHSO_Two− (CH_Two)_1-2-NH- (CH_Two)_TwoNH_TwoAnd R⁹Is H, NH_TwoOr OH]. ) Selected from the group consisting of; or W¹Is And (B¹Is a bond, O, -CH_Two-O- or -O-CH_Two-); W^TwoIs hydrogen, R¹−, R¹OC (O)-, R¹C (O)-, R¹SO_Two−, (R¹)_TwoCH (CH_Two)_0-4NHC (O)-, (R¹)_m(CH_Two)_nNH_qC (O)- [N is 0-4, m is 1 or 2, R¹Are the same or different And q is 0 or 1, provided that when n is 1 to 4, q is 1 m is 1 and when n is 0, m is 1 or 2 and q is 0 or 1. And when n is 0, m is 2 and q is 0; R¹Is R¹⁷(CH_Two)_t-(T is 0 to 4), (R¹⁷) (OR¹⁷) CH (CH_Two)_p-(P is 1 to 4), (R¹⁷)_TwoCH (CH_Two)_r-(R is 0 to 4, each R¹⁷Are the same May also be different; (R¹⁷)_TwoIs, together with CH, C_3-7Cycloalkyl, C_7-12 Bicycloalkyl, C_10-16Tricycloalkyl or 5-7 monocyclic Alternatively, a ring represented by a bicyclic heterocycle can be formed; Can be sum or unsaturated and is selected from the group consisting of N, O and S It has 1 to 3 heteroatoms. ) R¹⁷O (CH_Two)_p-(P is 1 to 4) It is. ]; R^TwoAnd R¹⁷Independently -Phenyl (unsubstituted or one or more C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, halogen, Hydroxyl group, COOH or CONH_Two Has been replaced by Naphthyl, Biphenyl, 5-7 membered monocyclic or 9-10 membered bicyclic heterocycle (saturated or unsaturated 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S Have) -C_1-7Alkyl (unsubstituted or one or more Hydroxyl group, COOH, amino, Aryl, C_3-7Cycloalkyl, Heteroaryl or Heterocycloalkyl ), -CF_Three, C_3-7Cycloalkyl, C_7-12Bicycloalkyl, or C_10-16Tricycloalkyl Selected from; X^TwoIs CF_Two, CR^Fifteen, R¹⁶(R^FifteenAnd R¹⁶Independently hydrogen, C_3-7Cycloalkyl, C_1-4Alkyl (unsubstituted or one or more Hydroxyl group COOH amino Aryl Heteroaryl or Heterocycloalkyl Has been replaced by Aryl, Heteroaryl, Is a heterocycloalkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Together with unsubstituted or hydroxyl, amino or ant To form a 4- to 7-membered cycloalkyl ring substituted with S (O) r (r is 0 to 2) Is; X^ThreeIs hydrogen or halogen; R^ThreeAnd R¹⁸Independently hydrogen, C_1-4Alkyl, C_3-7Cycloalkyl or Trifluoromethyl Selected from the group consisting of: B is C_1-4Alkyl, C_3-4Alkenyl, C_3-4Alkynyl Selected from the group consisting of: X is hydrogen, halogen, -CF_Three, -CH_TwoCF_Three, -C_3-5Cycloalkyl, -CH_TwoC_3-5Cycloalkyl and -C_1-4Alkyl Selected from the group consisting of: Z is hydrogen, -NH_Two, -C_1-4Alkylamino, -C_1-4Alkanol, -C_1-4Alkyl Selected from the group consisting of: Y is hydrogen, -C_1-7Alkyl, -CH_TwoCH_TwoCH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoCH = CHCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoC @ CCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoC @ CCH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoCH_TwoCH_TwoCH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoCH = CHCH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl and -CH_TwoCOY¹(Y¹Is -OC_1-7Alkyl, -OH) -C_1-6Alkyl, -C_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -CH_TwoCH_TwoC_3-6Cycloalkyl, -Benzyl, -CH_TwoBenzyl, -NH_Two, -NHC_1-5Alkyl, -NHC_1-4Alkyl CF_Three, -NHC_2-4Alkanol, -NHC_2-4Alkylamino, (Y^TwoIs H, NH_TwoOr OH) (Y^ThreeIs H, NH_TwoOr OH) (Y^FourIs hydrogen and Y^FiveIs NH_TwoOr OH or H; Y^FiveBut Hydrogen, Y^FourIs NH_TwoOr OH) Selected from the group consisting of Selected from the group consisting of: ] And a pharmaceutically acceptable salt of the compound. 2. The following formula 2. The compound according to claim 1, wherein A has the structure And a pharmaceutically acceptable salt of the compound selected from the group consisting of: 3. formula [Where, B is Selected from the group consisting of: X is H, -CH_Three, -Cl Is; Z is H, -NH_Two Is; Y is Selected from the group consisting of: ] 3. The compound according to claim 2, having the structure: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. . 4. 4. The compound of claim 3 selected from the group consisting of: and pharmaceutically acceptable compounds thereof. Salt to be carried. 5. A blood tron comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. A composition that inhibits bottles. 6. A method comprising administering to a mammal a composition according to claim 5. To inhibit blood thrombin. 7. A method comprising administering to a mammal a composition according to claim 5. A method for inhibiting platelet aggregate formation in flowing blood. 8. A method comprising administering to a mammal a composition according to claim 5. A method for inhibiting fibrin formation in blood. 9. A method comprising administering to a mammal a composition according to claim 5. A method of inhibiting thrombus formation in flowing blood. 10. 6. In preserved blood, comprising administering the composition of claim 5 to a mammal. Thrombin inhibition method. 11. Inhibits thrombus formation in mammals, prevents thrombus formation, and inhibits thrombin Harms, inhibits fibrin formation, and inhibits platelet aggregate formation. Use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.