JPH11513681A

JPH11513681A - 重合可能なホスホジエステルの合成

Info

Publication number: JPH11513681A
Application number: JP9515610A
Authority: JP
Inventors: ドライバー，マイケル・ジヨン; ラツセル，ジエレミー・コリン; ブラウン，ジユデイス・エリザベス; サムズ，ピーター・ジー
Original assignee: バイオコンパテイブルズ・リミテツド
Priority date: 1995-10-16
Filing date: 1996-10-16
Publication date: 1999-11-24
Also published as: GB9521234D0; CA2233161A1; WO1997014703A1; CN1202899A; AU7312196A; KR19990064281A; EP0874857A1

Abstract

(57)【要約】一もしくは二官能性のホスホラミジトのホスフィチル化剤が、エチレン性不飽和のアルコールをホスフィチル化するのに使用される。生成物は酸化されて、ホスホリルコリン誘導体を形成するためのさらなる段階で反応しうる対応するリン酸エステルを形成しうる。この方法は、リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウムエチル）内部塩の合成で有用である。それは、出発物質および中間体がより安定でかつ結果として扱うのがより容易であるということにおいて従来技術の方法に勝る利点を有する。

Description

【発明の詳細な説明】重合可能なホスホジエステルの合成本発明は、亜リン酸エステル反応体を使用する、重合可能なエチレン性不飽和のホスホジエステル化合物を合成するための方法に関する。リン脂質はリン酸ジエステル化合物であり、アルコール残基の一方は一般にグリセロール誘導体であり、かつ、他方は非イオン性、陽イオン性、もしくは、希には、陰イオン性の機能性を包含しうる多様なアルコールの誘導体である。リン脂質およびリン脂質類似物は、例えば生物適合性すなわち血液適合性に関して有用な特性を提供しかつ表面との多様な生体分子の反応に影響を与える細胞膜表面の模倣を可能にする、増大する興味のものである。EP-A-0032622、EP-A-0157469 、EP-A-0555295、EP-A-0601041、EP-A-0593561、EP-A-0639989、WO-A-9416748およびWO-A-9416749のような、われわれの以前の刊行物は、多様な合成リン脂質類似物、ならびに、生物適合性および血液適合性の表面を有する装置を調製するためのそれらの使用を記述する。これらの明細書は、とりわけ、双極性リン脂質類似物とりわけホスホリルコリン誘導体を記述する。全面的に合成の方法を使用してこれらのリン脂質類似物を調製することが望ましい。トン(Thoung)とシャブリエ(Chabrier)、Bull．Soc．Chim．de France 1974（3 ないし4）667ないし670およびFR-A-2270887において、２−クロロ−２−オキソ −１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＣＰ）を最初にアルコールと反応し、次いで有機溶媒中のトリメチルアミンを使用して開環して双性イオン性ジエステル化合物を形成する、ホスホリルコリン誘導体の合成を記述する。このホスホラン化合物は、Chem．and Ind．（1962）1828ないし1829にエドムンドソン(Edmundson)により記述されるように、対応する２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン化合物を酸化することにより調製された。出発物質ホスホランは、順に、エチレングリコールの三塩化リンとの反応により形成される。類似の方法が、JP-A-58-154591(1983)にナカヤ(Nakaya)らにより最初に記述されたような重合可能なリン脂質類似物を形成するのに使用されている。その後、ナカヤ(Nakaya)により記述された方法は、われわれの同時係属出願第WO-A-95147 01号および同第WO-A-9514702号に記述されるように改善された。全てのこれらの刊行物は、リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウム）エチル内部塩（ＨＥＭＡ−ＰＣ）の合成を記述する。この化合物は、次いで重合もしくは、他の重合可能なエチレン性不飽和のモノマーと共重合してポリマーを形成し得る。ＨＥＭＡ−ＰＣそれ自身は、最初にナカバヤシ(Nakabayashi)らによりJP-A-54 -063025(1979)に記述された。その刊行物では、この合成は、メタクリル酸２− ヒドロキシエチルの二塩化２−ブロモエチルホスホリルとの反応、次いでホスホジエステルの臭素置換基のアミノ化を必要とした。ナカヤ(Nakaya)により記述された方法はナカバヤシ(Nakabayashi)らの最初の合成での改善であったとは言え、この合成法にはなお困難が存在する。とりわけ、ハロゲン化ホスホラン中間体すなわちＣＣＰは非常に不安定である。さらに、多段階法として、至適な収率は連続的段階で異なる溶媒を用いて得られ、それにより段階間の溶媒の除去を必要とする。さらに、この反応は遅くそして、生成物の比較的低収率を生じる可能性がある。ホスホラミジトの化学は、つい最近にオリゴヌクレオチドの合成のため開発された。これらの合成は、一般に、ヌクレオシドが共有結合している不溶性の支持体上で実施される。ヌクレオチドは、ビューケイジ(Beaucage)とカルタース(Car uthers)、Tet．Letts．22、1859(1981)およびマックブライド(McBride)とカルタース(Caruthers)、Tet．Letts．24、245(1983)により最初に記述されたように、比較的安定な単官能性ホスフィチル化(phosphitylating)剤のシントンとしてヌクレオシドホスホラミジトを使用して連続的に付加される。最初は、この中間体は、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメトキシホスフィンを適切に保護されたヌクレオシドと反応させることにより作成された。その後、多様なアルキル基が、アミンの窒素原子上のメチル置換基の代わりに使用された。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、モルホリノ、ピロリジノおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ基ならびにTetrahedron（1992）48(12)、2 223-2311でビューケイジ(Beaucage)らにより受け入れられた多様な他の基により置き換えられた。また、リン原子のメトキシ保護基が、β−シアノエトキシ基のような改善された保護基と置き換えられた（シンハ(Sinha)ら、Tet．Letts 24、 5843(1983)）。ビューケイジ(Beaucage)ら(1992)前掲書により論評されたような他のリン酸エステル保護基が使用されている。 Chemical Abstracts 72(14)、107309(1970)および完全な引用Khim．Khim．Tel chol．(21WWAB)、68、18-25(1968)で、ポダショヴァ(Podashova)らは、クロロ亜リン酸エステルによるメタクリル酸ヒドロキシアルキルのホスフィチル化を記述する。生成物亜リン酸エステルはポリマー化され、そしてこのポリマーは非常に低い可燃性を有することが主張されている。ＨＥＭＡ−ＰＣのような重合可能なホスホジエステル化合物の合成には、比較的安定でありそして従って合成されかつ直ちに使用される必要のない出発物質もしくは中間体を使用することが望ましいとみられる。本発明者は、エチレン性不飽和のアルコールのホスフィチル化剤としてホスフィン反応体を使用することによりこの目的を達成した。本発明に従う、アルコーリシス段階を伴う新規方法では、式Ｉ式中、基Ｒ¹は同じもしくは異なりかつそれぞれが分枝状もしくは直鎖状のアルキル基（シクロアルキルを包含する）を表すか、または、それらが結合される窒素原子と一緒になって、場合によっては他のヘテロ原子を含有しかつ飽和もしくは不飽和であるヘテロ環を形成し、そしてＮＲ¹ ₂は場合によっては四級化された形態にあり、Ｙはリン酸エステル保護基であり、そしてＺは、基Ｒ²がＲ¹と同じ基から選択されかつＮＲ¹ ₂に対し同じもしくは異なるＮＲ² ₂か、あるいは、Ｒ³がＣ_1-40の直鎖状および分枝状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選択されるか、あるいはＲ³およびＹがそれらが（それぞれ）結合される酸素原子およびリン原子と一緒になって、場合によっては付加的なヘテロ原子ならびに／または環の炭素および／もしくは窒素原子（あれば）の置換基を含有する５ないし15員のヘテロ環を形成する基ＯＲ³かのいずれかであり、基Ｒ³のいずれも、置換されないことができるか、あるいはアリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されることができる、の化合物を、式ＢＲ⁷ＯＨ、式中Ｒ⁷は直鎖状もしくは分枝状のアルキレン、オキソアルキレンもしくはオリゴオキサアルキレン鎖であり、そしてＢはから選択されるエチレン性不飽和の重合可能な基であり、ここで：Ｒは水素もしくはＣ_1-Ｃ₄アルキル基である、Ａは−Ｏ−またはＲ⁸が水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である−ＮＲ⁸−であり、そしてＫは、基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂ ）_pＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−、 −（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹−（式中基Ｒ⁹は同じもしくは異なる）、−（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃−もしくは一原子価結合であり、そしてｐは１から12までであり、また、Ｒ⁹は水素もしくはＣ₁-Ｃ₄アルキル基である、のアルコールと溶液中で反応し、式II 式中Ｚ、Ｙ、Ｒ⁷およびＢは式Ｉの化合物および前記アルコールにおけるのと同じ基を表す、の化合物を形成する。この方法の一態様ではＺがＯＲ³である。この態様において、Ｒ³はアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、例えばＣ_1-6アルキル基であってもよいが、好ましくはＲ³およびＹが一緒に結合し、それによりリンおよび酸素原子とヘテロ環を形成する。好ましくはそれらはＣ_2-12、好ましくはＣ_2-4アルキレン鎖、最も好ましくは（ＣＨ₂）₂を表す。Ｚが基ＮＲ² ₂である別の態様において、最初のホスフィチル化段階ｉ）の後、式IIの化合物が、第二の段階ii）で、第二のアルコールＲ⁴ＯＨであって、ここでＲ⁴はＢＲ⁷（上に定義されるような）ならびにＣ_1-40の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基から選択され、そのいずれも、置換されていないか、あるいはアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよい、アルコール、と弱酸の存在下に溶液中で反応され、式III 式中、Ｒ⁴、Ｙ、Ｒ⁷およびＢはそれぞれの出発物質のとおりである、の化合物を形成する。この方法は、一般式IV 式中、Ｙ、Ｒ⁷およびＢは出発物質亜リン酸トリエステルにおけるのと同じ基を表し、そしてＲ¹³はＲ³もしくはＲ⁴のいずれかである、の対応するリン酸エステルを形成するための、式IIIもしくはＺがＯＲ³である式 IIの化合物を酸化するさらなるiii）段階を含んでいてもよい。本発明の方法の酸化段階は、一般に、以下の段階、すなわち iv）式IVの化合物が、置換基ＹがＯ^-もしくはＯＨにより置き換えられるように脱保護される、が後に続く。第一のホスフィチル化段階で使用されるアルコールすなわちアクリルタイプのエチレン性不飽和基であるＢＲ⁷ＯＨでは、好ましくは、Ｒは水素、メチル、もしくはエチル、より好ましくはメチルであり、そのため、アルコールＢＲ⁷ＯＨはアクリル酸、メタクリル酸もしくはエタクリル酸誘導体である。スチレン誘導体である使用されるアルコールＢＲ⁷ＯＨでは、Ｋがある基（すなわち一原子価結合以外）である場合、好ましくはｐは１ないし６、より好ましくは１、２もしくは３であり、そして最も好ましくはｐは１である。Ｋが基−（ＣＨ₂）_PＮＲ⁹−、Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ⁹ 、−（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−もしくは− Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹−である場合、Ｒ⁹は好ましくは水素、メチルもしくはエチル、より好ましくは水素である。こうした化合物では、好ましくは、ビニル基は基−Ｋ−Ｒ⁷ＯＨに対しパラである。好ましくは、Ｒ⁷は、式−（ＣＲ¹⁰ ₂）_a−のアルキレン基、式中、基−（ＣＲ¹⁰ ₂）−は同じもしくは異なり、そして各基−（ＣＲ¹⁰ ₂）−で基Ｒ¹⁰は同じもしくは異なり、そして各基Ｒ¹⁰は水素、フッ素もしくはＣ_1-4アルキルまたはフルオロアルキル、好ましくは水素であり、そしてａは１ないし12、好ましくは１ないし６である；各アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシアルキルのようなオキサアルキレン基、より好ましくは−ＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₄−；または、基−（ＣＲ¹¹ ₂）−が同じもしくは異なり、そして各基−（ＣＲ¹¹ ₂）−で基Ｒ¹¹ は同じもしくは異なり、かつ、各基Ｒ¹¹は水素もしくはＣ_1-4アルキル、好ましくは水素であり、また、ｂは１から６まで、好ましくは２もしくは３であり、そしてｃは２から11まで、好ましくは２ないし５である、式−［（ＣＲ¹¹ ₂）_bＯ］_c（ＣＲ¹¹ ₂）_b−のオリゴオキサアルキレン基、である。好ましい基Ｒ⁷は、炭素原子12個までのアルキレン、オキサアルキレンおよびオリゴオキサアルキレン基、好ましくは（ＣＨ₂）_2-6を包含する。最も好ましくは、第一のアルコールはメタクリル酸ヒドロキシアルキル化合物、好ましくはメタクリル酸ヒドロキシエチルである。式Ｉの化合物の基Ｚが基ＮＲ² ₂である場合、すなわち、式Ｉの化合物が二官能性ホスフィチル化剤である場合で、そして生成化合物が１個のエチレン性不飽和の部分を含有することが意図される場合には、段階１において、この方法は基ＮＲ¹ ₂およびＮＲ² ₂の一方のみがアルコール部分により置き換えられるようである。基ＮＲ¹ ₂およびＮＲ² ₂が異なる場合、これは、基の一方のみが反応することができるような反応条件を使用することにより達成される。いかなるアルコリシス分解の段階も弱酸の存在下で都合よく実施される。基ＮＲ¹ ₂およびＮＲ² ₂が同じである場合、例えば式Ｉのビスホスホラミジト化合物の選択的活性化が、反応段階に適する溶媒の存在下に基ＮＲ¹ ₂およびＮＲ² ₂ のための弱酸の活性化剤の適切な選択により達成される。例えば、第一の基ＮＲ¹ ₂ もしくはＮＲ² ₂を活性化することが可能である酸が第一の段階に使用されるべきである一方、多様な酸が、第二の段階での第二の基ＮＲ¹ ₂もしくはＮＲ² ₂の活性化に使用され得る。双性イオン性のリン酸ジエステルを調製するための二官能性ホスフィチル化剤の使用は新規であると考えられる。本発明の第二の局面によれば、ｖ）一般式Ｖ式中基Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは異なり、かつそれぞれが分枝状もしくは直鎖状のアルキル基（シクロアルキルを包含する）を表すか、または、Ｒ¹基および／もしくはＲ²基ならびにそれぞれの基が結合する窒素が、場合によっては他のヘテロ原子を含有しかつ飽和もしくは不飽和のいずれかであるヘテロ環を形成し、そして式中基ＮＲ¹ ₂およびＮＲ² ₂は四級化された形態であってもよく、そしてＹはリン酸エステル保護基であるの化合物を、第一のアルコールＲ³ＯＨ、ここで、Ｒ³は、Ｃ_1-40の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選択され、そのいずれも置換されていないか、あるいは、アリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよい、と、水の本質的に非存在下に溶液中で反応し、一般式VI 式中、Ｒ²、Ｒ³およびＹは式Ｖの化合物および第一のアルコールでと同じ意味を有する、の化合物を形成し、 vi）次いで、式VIの化合物を第二のアルコールＲ⁴ＯＨ（ここで、Ｒ⁴は、Ｃ_1-40 の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選択され、そのいずれも置換されていないか、あるいは、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよいが、但し、Ｒ³およびＲ⁴の最低１個はハロゲン、スルホニウム、アミノもしくはホスホニウム置換基を有するＣ_1-10アルキル基を表す）と、弱酸の存在下かつ水の本質的に非存在下に反応し、式VII 式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＹは式VIの化合物および第二のアルコールでと同じ意味を有する、の化合物を形成し、 vii）式VIIの化合物を酸化し、式VIII 式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＹは式VIIの化合物におけるのと同じ意味を有する、の化合物を形成し、 viii）式VIIIの化合物が、置換基ＹがＯ^-もしくはＯＨにより置換され、また、必要な場合は、陽イオン性の置換基が基Ｒ³もしくはＲ⁴の一方に導入されて双性イオン性リン酸ジエステルである生成物化合物を形成するように脱保護される、の段階を含んで成る方法が提供される。この局面で、陽イオン性基の導入は、基Ｒ⁴もしくはＲ³のいずれもスルホニウム、アミノ（アンモニオ(ammonio)基を包含する）もしくはホスホニウム基を含有しないがしかしハロゲン置換基を含有する場合には、必要である。この反応は、一般に、四級アンモニウム基を提供するように三級アミンを使用するこうしたハロアルキル化合物のアミノ化である。段階vii）の生成物を陽イオン性基を導入するように反応させることが必要である場合は、脱保護段階（段階viii）および陽イオン性基を導入する段階を組み合わせることがしばしば可能である。例えば、Ｒ³およびＲ⁴の一方がハロゲン置換されたアルキル基である場合、これは、トリ低級アルキルアミン、例えば脱保護段階で塩基として使用される同じトリ低級アルキルアミンを使用して四級アンモニウム基によりハロゲン原子を置き換えるようアミノ化することができる。同じ溶媒が適する。本発明のこの局面は、ホスホニウム誘導体を調製するのにとりわけ有用であり、また、本発明の第二の局面のとりわけ好ましい一態様において、陽イオン性基はホスホニウム基である。この基がアルコールＲ³ＯＨもしくはＲ⁴ＯＨの一方の置換基であることがしばしば好都合である。こうした態様では、段階viii）で陽イオン性置換基の導入にとって、何の要件も存在しない。この局面はまた、リン脂質類似物すなわちグリセリル誘導体を合成するのにも有用である。この局面では、Ｒ³ＯＨおよびＲ⁴ＯＨの最低１個が、二置換グリセロール、好ましくは、α，β−ジアシル、α，β−ジアルキル、α，β−ジアルケニルもしくはα，β−ジアルキニルグリセロールのようなα，β−二置換グリセロールである。アシル、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、通常、長さが12〜24個の炭素原子、好ましくは長さが12ないし18個の炭素原子であり、また、相互に異なりうるか、もしくは、好ましくは同一でありうる。本発明の方法では、基Ｒ¹およびＲ²は、ホスホラミジトに基礎を置く核酸合成法で使用されている基のいずれかを表す。これらの基は全てメチルもしくは他の低級アルキルであってもよいが、基がそれぞれ最低３個の炭素原子を有するアルキル、通常は分枝状アルキルを表すこと、または、基Ｒ¹およびそれが結合される窒素（ならびに／もしくはＲ²およびそれらが結合される窒素）が飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表すことが好ましい。基Ｒ¹もしくはＲ²は、かように、直鎖状もしくは分枝状のＣ_2-12アルキレン基、例えば（ＣＨ₂）_2-12基、または、酸素、イオウもしくはＮ−低級アルキルの窒素原子のようなヘテロ原子により中断されるアルキレン基を表しうる。基Ｒ¹ ₂ＮおよびＲ² ₂Ｎの好ましい例は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾール、および２，２，６，６−テトラメチルピペリジノである。ホスフィチル化剤の好ましい四級化された誘導体では、四級化する基は基Ｒ¹ もしくはＲ²と同じもしくは異なりうる。基ＮＲ¹ ₂およびＮＲ² ₂の四級化された誘導体の例は、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ−トリイソプロピルアンモニウム基である。好ましい不飽和ヘテロ環基ＮＲ¹ ₂もしくはＮＲ² ₂は、ピリジニウムおよび２，６−ジメチルピリジニウムである。リン酸ジエステル合成で使用される弱酸、例えば、１Ｈ−テトラゾール、１，２，４−トリアゾール、３−クロロトリアゾールもしくはジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドまたは４，５−ジクロロイミダゾールのいずれも、当該もしくはそれぞれのホスフィチル化段階で使用され得る。驚くべきことに、われわれは、ホスホラミジトのホスフィチル化反応で慣習的に使用されるものより安価でかつより容易に入手可能である他の弱酸が成功して使用され得ることを見出した。こうした弱酸は、例えば有機酸好ましくはカルボン酸であり、また、一もしくは二塩基性でありうる。ホスホラミジトのホスフィチル化反応でのこうした酸の使用は新規であると考えられる。本発明のさらなる局面によれば、式式中、基Ｒ¹は同一もしくは異なりかつそれぞれが分枝状もしくは直鎖状のアルキル基（シクロアルキルを包含する）を表すか、または、それらが結合される窒素原子と一緒になって、場合によっては他のヘテロ原子を含有しかつ飽和もしくは不飽和であるヘテロ環を形成し、そしてＮＲ¹ ₂は場合によっては四級化された形態にあり、Ｙはリン酸エステル保護基であり、そしてＺは、基Ｒ²がＲ¹と同じ基から選択されかつＮＲ¹ ₂に対し同じもしくは異なるＮＲ² ₂か、あるいは、Ｒ³がＣ_1-40の直鎖状および分枝状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選択されるか、あるいはＲ³およびＹがそれらが（それぞれ）結合される酸素原子およびリン原子と一緒になって、場合によっては付加的なヘテロ原子ならびに／または環の炭素および／もしくは窒素原子（あれば）の置換基を含有する５ないし15員のヘテロ環を形成する基ＯＲ³かのいずれかであり、基Ｒ³のいずれも、置換されていないか、あるいはアリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよい、の化合を、式Ｒ³ＯＨ（式中Ｒ³はＣ_1-40の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基から選択され、そのいずれも置換されていないか、あるいはアリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよいのアルコールと、本質的に水を含まない有機溶媒中かつ弱酸の存在下に溶液中で反応し、そしてアミンＨＮＲ¹ ₂を反応混合物から除去する方法であって、前記弱酸が、有機溶媒に可溶性でありかつアミンＨＮＲ¹ ₂と有機溶媒に不溶性である塩を形成するカルボン酸であり、そして沈殿した塩を液体の生成物混合物から除去することを特徴とする方法が提供される。弱カルボン酸は、例えば、安息香酸のような一塩基性酸、もしくは、好ましくは、グルタル酸、フタル酸、アジピン酸もしくはシアヌル酸のような二塩基性のアルカンジオン酸もしくは芳香族二酸でありうる。酸化段階、段階iii）および段階vii）では、慣習的な酸化系および酸化剤を使用してもよい。置換基が水感受性基を包含しないことを前提に、２，６−ルチジンもしくはピリジン触媒と共に水性ヨウ素を使用する酸化を実施することが適することもある。あるいは、tert−ブチルヒドロペルオキシド、ジ−tert−ブチルヒドロペルオキシド、ビストリメチルシリルヒドロペルオキシドのような過酸化物、メタクロロ過安息香酸のような過安息香酸誘導体もしくはヨードベンゼンジアセテートのような有機酸化剤を使用してもよい。あるいは、場合によってはフリーラジカル発生剤を含むベンゼンもしくは他の無水有機溶媒中のオゾンもしくは分子状酸素、または、四酸化二窒素もしくは他の酸化窒素酸化剤（例えば、三級アミンオキシド）を使用してもよい。好ましくは、アミンオキシド酸化剤は、とりわけ、ホスフィチル化されるアルコールがＢＲ⁷ＯＨである場合に使用される。なぜなら、こうした酸化剤は、副生成物の形成なしに、とりわけ基Ｂのエチレン結合が攻撃される副反応の副生成物の形成なしに、所望の生成物の比較的良好な収率を与えるからである。段階ｉ）、ｖ）およびvi）に適する溶媒は、テトラヒドロフラン、１ −メチル−２−ピロリジノン、クロロホルム、または、好ましくはジクロロメタンもしくはアセトニトリルである。亜リン酸エステル（ホスファイト）化合物はしばしば水感受性であるため、段階ｉ）およびii）の反応混合物が水の本質的な非存在下に実施されることが望ましい。試薬および溶媒を乾燥することならびに／もしくは乾燥不活性ガス下で反応を実施することが必要なこともある。Ｙは保護基、好ましくは、この方法がその後の段階を必要とする場合は、塩基の使用により酸化段階iii）および段階vii）の生成物からその後除去され得るものである。それは通常Ｒ⁵Ｏ−であり、式中Ｒ⁵は、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホニル基、およびアリール（ヘテロアリールを包含する）基のような電子吸引基で置換されたＣ_1-6アルキル基もしくはアリール基である。Ｒ⁵の置換基は、付加的に立体障害を提供しうる（例えばアルキル基の１，１−ジアルキル置換基）。Ｒ⁵はメチル基を表しうるとは言え、それは、好ましくは、アリール基、シアノ基、ビニル基のような電子吸引置換基をもつ低級アルキル基を表す。好ましい基Ｒ⁵は、アリル、ベンジル、フェニル、フェニルスルホエチル、メチルスルホエチル、パラニトロフェニルエチル、２，２，２−トリハロエチル（とりわけトリクロロおよびトリブロモエチル）、２，２，２−トリハロ−１，１−ジアルキルエチル（とりわけ２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル）、２’−および４’−ピリジルエチル、ｍ−メチルベンジル、ｐ−もしくはｍ−ハロベンジル、ｍ，ｐ−ジクロロベンジル、ペンタハロフェニル（とりわけペンタフルオロおよびペンタクロロフェニル）、２，６−ジメチルフェニルおよび２，４−ジニトロフェニル、ならびに、最も好ましくはβ−シアノエチルである。脱保護段階、段階iv）および段階viii）は慣習的手段を使用して実施される。例えばJACS、99、3526(1977)のダウプ(Daub)らおよびTet．Letts、29、5479(198 8)のアンドレアス(Andreus)らにより記述される方法を使用してチオラートが使用されうるとは言え、有機溶媒中で有機塩基とりわけトリ低級アルキルアミン通常はトリメチルアミンを使用することにより、例えばチオフェノール副生成物からの困難なその後の回収を避けることが好ましい。適する溶媒は、アセトニトリル、ならびにアセトニトリルおよびジクロロメタンの混合物、メタノール／クロロホルム混合物、もしくは水性低級アルコール混合物でさえもよい。ＺがＯＲ³でありかつ式Ｉの化合物の基Ｙが基Ｒ³に結合される場合、脱保護段階が、効果的に開環し−Ｏ^-およびＹ−Ｒ³−Ｏ−由来の基を残す。こうした開環段階は、アミン基、通常は四級基を形成するように部分Ｙの遠位端を同時にアミノ化しうる。同時の反応は、かように、有機溶媒中のトリアルキルアミンとの反応を必要とし、また、かように、トン(Thuong)とシャブリエ(Chabrier)(前掲書) 、ナカヤ(Nakaya)らにより、およびわれわれの同時係属出願第WO-A-9514701号および同第WO-A-9514702号に記述される開環段階への類似物である。本発明者らは、アミジトのホスフィチル化剤の使用が、本発明の方法を、90％を越えるもしくはより高い収率で進行させうるが、一方、ポダショヴァ(Podasho va)ら（前掲書）により記述されたようなクロロ亜リン酸エステルのホスフィチル化剤を使用するホスフィチル化はより低い収率例えば60％を与え得ることを見い出した。加えて、この反応は、制御するのがより容易である。以下の実施例は本発明を具体的に説明する。実施例１リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチル内部塩メタクリル酸ヒドロキシエチル（0.43g、3.32mmol）および４，５−ジクロロイミダゾール（0.45g、3.32mmol）を、４Ａモレキュラーシーブ（１g）の存在下に無水アセトニトリル（10ml）中で攪拌した。ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノエチルホスフィン（１g、3.32mmol）をこの混合物に添加し、窒素下室温で４時間攪拌して粗モノホスホラミジトを与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.18（ｄ）、1.94（ｓ）、2.62（ｔ）、3.60（ｍ）、3.84（ｍ）、4.30（ｔ）、5.60（ｓ）、6.14（ｓ) ブロモエタノール（再蒸留、0.41g、3.32mmol）、４，５−ジクロロイミダゾール（0.45g、3.32mmol）および４Ａモレキュラーシーブ（１g）を反応混合物に添加し、そして室温で16時間攪拌した。さらなる量のブロモエタノール（再蒸留、0.05g、0.40mmol）を添加し、そしてこの混合物を40 ℃で４時間攪拌した。セライトおよび0.2μmのグラス繊維フィルターを通して濾過した後、溶媒を除去して粗トリ亜リン酸エステル塩を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.43（ｄ）、1.94（ｓ）、2.68（ｔ）、3.50（ｔ）、4.11（ｍ）、4.34（ｔ）、5.62（ｓ）、6.17（ｓ）粗トリ亜リン酸エステルをジクロロメタン（20ml）に溶解し、そしてメタクロロ過安息香酸（0.57g、3.32mmol）で処理し、そして室温で10分間攪拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水（４×約20ml）で抽出した。合わされた水層をジクロロメタン（約40ml）で逆抽出し、これをより早い有機フラクションとともにプールし、そして飽和炭酸水素ナトリウム水（２×約20ml）で抽出した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて1.18g、3.19mmol、メタクリル酸ヒドロキシエチルから収率96％の粗トリリン酸エステルを与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝2.00（ｓ）、2.80（ｔ）、3.54（ｔ）、4.37（ｍ）、5.65（ｓ）、6.19（ｓ）粗トリリン酸エステル（1.18g、3.19mmol）を無水アセトニトリル（約30ml）に溶解し、そしてトリメチルアミン（1.57g、26.5mmol）で処理しそして75℃で48 時間加熱した。４Ａモレキュラーシーブ（1.5g）をこの混合物に添加し、そして加熱を、セライトおよび0.2μmガラス繊維フィルターを通して濾過する前にさらに２時間維持した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をメタノールに溶解し、そしてメタノールで溶出するシリカゲル（約20g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせそして乾燥するまで蒸発させて、0.29g、0.97mmol、収率30％の純粋なリン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチル内部塩を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（Ｄ₂Ｏ）δ＝1.96（ｓ）、3.23（ｓ）、3.67（ｍ）、4. 17（ｍ）、4.31（ｍ）、4.40（ｍ）、5.76（ｓ）、6.20（ｓ）メタクリル酸ヒドロキシエチルからのリン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチル内部塩の総収率は29％であった。実施例２リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−６’−トリフェニルホスホニウムヘキシル内部塩ジクロロメタン（70ml）中ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（0.43g、2 .49mmol）に、無水アセトニトリル（５ml）中ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノエチルホスフィン（0.75g、2.49mmol）を、次いでアセトニトリル（3.3ml）中臭化６−ヒドロキシヘキシルトリフェニルホスホニウム（1.1 1g、2.49mmol）を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下周囲温度で40分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして、トリフェニルホスホニウム塩を、次の段階で使用する前に¹Ｈ−ＮＭＲにより分析した。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.16（ｍ）、1.29（ｍ）、1.43（ｄ）、1.66（ｍ）、2.63（ｔ）、2.39−3.87（ｍ）、4.11（ｍ）、4.30（ｍ）、7.74 （ｍ）アセトニトリル（75ml）中トリフェニルホスホニウム塩を、テトラゾール（0.18 g、2.49mmol）およびメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（0.43g、3.32mmol）で処理し、そして室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン／クロロホルム（９：１、約60ml）と水（約60ml）との間で分配した。有機層を水（２×約60ml）で再抽出し、そして蒸発させて、粗メタクリル酸亜リン酸トリフェニルホスホニウム1.8gを与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.29（ｍ）、1.63（ｍ）、1.89（ｓ）、2.66（ｔ）、3.80（ｍ）、4.03（ｍ）、4.29（ｍ）、5.60（ｓ）、6.11（ｓ）、7.73（ｍ）粗メタクリル酸トリフェニルホスホニウム（1.8g、約2.5mmol）を、ジクロロメタン：クロロホルム（１：１、80ml）に溶解し、そしてメタクロロ過安息香酸（ 0.69g、2.8mmol）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そしてその後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×80ml）で抽出した。有機層を蒸発させて粗メタクリル酸リン酸トリフェニルホスホニウムを与え、これをさらなる精製なしに使用した。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.29（ｍ）、1.59（ｍ）、1.91（ｓ）、2.76（ｔ）、3.71（ｍ）、4.01（ｍ）、4.26（ｍ）、5.60（ｓ）、6.14（ｓ）、7.70（ｍ）メタクリル酸リン酸トリフェニルホスホニウムをメタノール（15ml）に溶解しそしてアンモニア水（５％、35ml）で処理し、そして室温で30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をベンゼン（２×100ml）と共沸させ、そして真空下五酸化リンで16時間乾燥した。粗残渣を、クロロホルム：メタノール（４：１）で溶出するシリカゲル（31g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させそして真空下に乾燥して、0.34 g、0.61mmol、臭化６−ヒドロキシヘキシル−１−トリフェニルホスホニウムからの総収率25％のリン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−６’−トリフェニルホスホニウムヘキシル内部塩を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.34（ｍ）、1.53（ｍ）、1.83（ｓ）、3.31（ｍ）、3.86（ｍ）、4.09（ｍ）、4.20（ｍ）、5.46（ｓ）、6.03（ｓ）、7.71（ｍ）実施例３リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチル内部塩の大スケール製造３．１亜リン酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエチレンジイソプロピルアミン（463g、4518mmol）を、−10℃で窒素下に無水エーテル（ 4000ml）中の２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン（蒸留、115.8g、91 5mmol）の攪拌された溶液に１時間にわたり滴下した。この混合物を室温に戻させ、そして16時間攪拌し、濾過して塩化ジイソプロピルアンモニウムを除去し、そして濾過床をエーテル（400ml）で洗浄した。濾液および洗液を約500mlに蒸発させ、そして混合物を再濾過しそして濾過床をエーテル（1400ml）で洗浄した。溶媒を除去して流動性の液体を与え、これを焼結漏斗を通して濾過しかつ分別蒸留して（40℃、0.1mbar）、104.2g、545mmol、収率60％の純粋な亜リン酸Ｎ，Ｎ −ジイソプロピルアミノエチレンを与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.17（ｄ）、3.46（ｍ）、3.89（ｍ）、4.14（ｍ）３．２２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−１，３，２−ジオキサホスホラン４，５−ジクロロイミダゾール（70g、511mmol）およびメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（68.0g、523mmol）の混合物を無水アセトニトリル（500ml）に溶解した。無水アセトニトリル（100ml）中の亜リン酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエチレン（100g、523mmol）を室温で窒素雰囲気下に１時間にわたり滴下し、そしてその後10分間攪拌した。この混合物をきつく充填されたセライト床を通して濾過し、そしてパッドをアセトニトリル（200ml）で洗浄して、２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−１，３，２−ジオキサホスホランの溶液を与え、これを直ちに使用した。３．３２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−２−オキソ−１，３，２− ジオキサホスホランアセトニトリル中の２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−１，３，２−ジオキサホスホランの溶液を−10℃に冷却し、そしてアセトニトリル（ 200ml）中トリメチルアミンＮ−オキシド（35.4g、471mmol）の溶液を窒素下90 分間にわたり滴下した。この混合物を室温に温まらせ、そして溶媒を約800mlまで蒸発させて、２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの溶液を与え、これを直ちに使用した。サンプルを1 Ｈ−ＮＭＲにより分析した。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.97（ｓ）、4.43（ｍ）、5.66（ｓ）、6.21（ｓ）３．４リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチル内部塩２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの溶液を、無水アセトニトリル（200ml）中トリメチルアミン（49.9g 、845mmol）で処理しかつ50℃で16時間攪拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、そして過剰のトリメチルアミンの若干を減圧下に除去した。この溶液を80℃ に温め、窒素下にセライト床を通して濾過した。冷却後、全部で300mlのアセトニトリルを減圧下に除去し、そして固形物を結晶化後に単離して、35.0g、119mm ol、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルから収率23％の純粋なリン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチル内部塩を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（Ｄ₂Ｏ）δ＝1.94（ｓ）、3.21（ｓ）、3.66（ｍ）、4.17（ｍ）、4.31（ｍ）、4.39（ｍ）、5.76（ｓ）、6.19（ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ、50.1MHz、（Ｄ₂Ｏ）δ＝20.2、56.8、62.3、66.7、67.3、68.8、 129.9、138.7、172.4 実施例４四酸化二窒素酸化剤を使用する２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−２− オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン四酸化二窒素を、アンソン(MS Anson)とマクギガン(C McGuigan)（J．Chem．Soc ．Perkin Trans．1、1989、715）の方法を使用して精製した。無水ジクロロメタン（12ml）中の四酸化二窒素（0.175g、1.92mmol）の溶液を、−60℃で、無水ジクロロメタン中の２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−１，３，２−ジオキサホスホラン（実施例７．２でのように調製された）（1.69g、7.68mmol）の溶液に滴下した。５分間放置した後、この混合物を室温に加温し、そして溶媒を蒸発させて、粗２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（1.86g、7.8mmol）を与え、これは一般に直ちに使用した（例えば実施例７．４に対応する段階で）。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.97（ｓ）、4.44（ｍ）、5.63（ｓ）、6.21（ｓ）実施例５ｔ−ブチルヒドロペルオキシド酸化剤を使用する２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン無水ジクロロメタン（15ml）中のデカン中tert−ブチルヒドロペルオキシド溶液（5.5M、1.40ml、7.68mmol）を、０℃で、無水ジクロロメタン（15ml）中の２− ［（メタクリロイル）エチルオキシ］−１，３，２−ジオキサホスホラン（1.69 g、7.68mmol）の溶液（実施例７．２で調製される）に滴下した。５分間放置した後、この混合物を室温に温まらせ、そして溶媒を蒸発させかつ残渣を真空下に乾燥して、粗２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを与え、これは一般に直ちに使用した（例えば実施例７．４に対応する段階について）。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.97（ｓ）、4.46（ｍ）、5.63（ｓ）、6.21（ｓ）実施例６２−ジメチルプロパン１−（ヒドロキシメチル−｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタミニウム内部塩｝）２，２−ジメチルプロパン−１−オール（0.44g、5.0mmol）およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（0.43g、2.5mmol）を、無水ジクロロメタン（25ml ）に溶解し、そして窒素雰囲気下に攪拌した。ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノエチルホスフィン（1.66g、5.5mmol）を添加し、そして攪拌を１時間維持した。この混合物をジクロロメタン（100ml）で希釈し、そして炭酸ナトリウム水（２％、２×125ml）で抽出しかつ飽和塩化ナトリウム溶液（125ml）で洗浄した。合わせられた水相をジクロロメタン（125ml）で逆抽出し、そしてプールされた有機相を硫酸ナトリウムで４℃で１時間乾燥した。この混合物を濾過して固形物を取り出し、これを無水ジクロロメタン（50ml）で洗浄した。溶媒を蒸発により除去して、２，２−ジメチルプロパン−１−イル亜リン酸付加物（1.46g、5.0 mmol、定量的収率）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝0.91（ｓ）、1.21（ｄ）、2.68（ｔ）、3.26（ｍ）、3.60（ｍ）、3.85（ｍ）２，２−ジメチルプロパン−１−イル亜リン酸付加物（1.46g、5.0mmol）を、窒素下に無水アセトニトリル（40ml）中のブロモエタノール（0.95g、7.6mmol）および１Ｈ−テトラゾール（昇華された、0.18g、2.5mmol）の混合物に添加し、そして周囲温度で16時間攪拌した。さらなるブロモエタノール（0.16g、1.3mmol）および１Ｈ−テトラゾール（0.09g、1.3 mmol）を添加し、そしてこの混合物を30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン（約75ml）に溶解し、そして炭酸ナトリウム水（２％、２ ×約100ml）で抽出しかつ飽和塩化ナトリウム溶液（約100ml）で洗浄した。合わせられた水相をジクロロメタン（約100ml）で逆抽出し、そしてプールされた有機相を硫酸ナトリウムで４℃で１時間乾燥した。この混合物を濾過して固形物を取り出し、無水ジクロロメタン（約50ml）で洗浄した。溶媒を蒸発により除去して、粗２，２−ジメチルプロパン−１−イルブロモエチル亜リン酸付加物を与え、これを、ヘキサン：アセトン：トリエチルアミン（63：32：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な物質（1.09g、3.5mmol、収率69 ％）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝0.94（ｓ）、2.71（ｔ）、3.53（ｄ）、3.56（ｔ）、4.12（ｍ）２，２−ジメチルプロパン−１−イルブロモエチル亜リン酸付加物（1.23g、3.9 mmol）を無水ジクロロメタン（約15ml）に溶解し、そしてメタクロロ過安息香酸（0.68g、3.9mmol）で処理した。この混合物を室温で10分間攪拌し、その際さらなるメタクロロ過安息香酸（0.07g、0.4mmol）を添加し、そして攪拌を15分間維持した。溶液を炭酸水素ナトリウム水（１M、２×約30ml）で抽出しかつ飽和塩化ナトリウム溶液（約30ml）で洗浄した。合わせられた水相をジクロロメタン（約30ml）で逆抽出し、そしてプールされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して固形物を取り出しかつ無水ジクロロメタン（約15ml）で洗浄した。溶媒を蒸発により除去して、粗２，２−ジメチルプロパン−１−イルブロモエチルリン酸付加物（1.12g、3.4mmol、収率87％）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝0.96（ｓ）、2.79（ｔ）、3.56（ｔ）、3.76（ｄ）、4.34（ｍ）質量スペクトル：Ｃ．Ｉ．、ｍ／ｚ＝328（３％）Ｅ．Ｉ．、ｍ／ｚ＝328（14％）。無水アセトニトリル（約30ml）中の２，２−ジメチルプロパン−１−イルブロモエチルリン酸付加物（0.2g、0.61mmol）およびトリメチルアミン（0.87g、14.6m mol）を46℃で16時間加熱した。溶媒および過剰のトリメチルアミンを蒸発させ、そして残渣をメタノールで溶出するシリカゲル（約10g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、そして蒸発させて、２−ジメチルプロパン１−（ヒドロキシメチル−｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタミニウム内部塩｝）（0.10g、0.40mmol、収率65％）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ＝0.94（ｓ）、3.2 2（ｓ）、3.54（ｄ）、3.63（ｍ）、4.24（ｍ）質量スペクトル：Ｃ．Ｉ．、ｍ／ｚ＝254（32％）。出発するホスホラミジトからの２−ジメチルプロパン１−（ヒドロキシメチル− ｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタミニウム内部塩｝の総収率は39％であった。実施例７２−メチルプロパン１，３−ジヘキサデシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル− ｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタミニウム内部塩｝）１，３−ジヘキサデシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン（0.38g、0.66mmol）およびジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（0.06g 、0.33mmol）を、無水ジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして窒素雰囲気下に攪拌した。ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノエチルホスフィン（0.20g、0.6 6mmol）を添加し、そして攪拌を３時間維持した。溶媒を蒸発により除去して、粗ジアルキル亜リン酸付加物を与えた。粗ジアルキル亜リン酸付加物を、無水アセトニトリル（10ml）中ブロモエタノール（0.15g、1.16mmol）および１Ｈ−テトラゾール（昇華された、0.035g、0.50m mol）の混合物に添加した。この混合物を周囲温度で64時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン（約30ml）に溶解し、そして炭酸ナトリウム水（２％、２×約30ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（約30ml）で抽出した。合わせられた水抽出液をジクロロメタン（約30ml）で逆抽出し、そしてプールされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ蒸発させて、0.30g、0.37mmol、収率56％の粗亜リン酸ジアルキルを与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝0.88（ｔ）、0.94（ｓ）、1.20（ｍ）、1.53（ｍ）、2.68（ｔ）、3.22（ｓ）、3.38（ｔ）、3.53（ｍ）、3.74（ｔ）、4.12（ｍ）無水ジクロロメタン（５ml）中の粗亜リン酸ジアルキル（0.30g、0.37m mol）に、無水ジクロロメタン（約５ml）中のメタクロロ過安息香酸（0.064g、0 .37mmol）を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌し、そしてその後、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×約15ml）および飽和塩化ナトリウム（約15 ml）で抽出する前に４℃で16時間保存した。合わせられた水相をジクロロメタン（約15ml）で逆抽出し、そしてプールされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ蒸発させて、0.25g、0.31mmol、収率83％の粗リン酸ジアルキルを与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝0.88（ｔ）、0.97（ｓ）、1.24（ｍ）、1.53（ｍ）、2.76（ｔ）、3.24（ｓ）、3.38（ｔ）、3.56（ｔ）、3.74（ｔ）、4.00（ｍ）、4.29（ｍ）無水アセトニトリル（５ml）中のジアルキルリン酸付加物（0.25g、0.31mmol）およびトリメチルアミン（0.66g、11.2mmol）を46℃で48時間加熱した。固形物が沈殿し、これを濾過により取り出しそしてアセトニトリルで洗浄した。固形物をクロロホルムに溶解し、そしてクロロホルムないしクロロホルム：メタノール：アンモニア（25％）（690：270：64）で溶出するシリカゲル（約10g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせかつ蒸発させて、２−メチルプロパン１，３−ジヘキサデシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル−｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタミニウム内部塩｝（0.126g、0.17mmol、収率56％）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ＝0.91（ｔ）、0.97（ｓ）、1.26（ｍ）、1.54（ｍ）、3.29（ｔ、ｓ）、3.35（ｓ）、3.65（ｍ）、3.75（ｍ）、4.24（ｍ）質量スペクトル：＋ｖｅＦＡＢ、ｍ／ｚ＝735（ｍ＋１）。出発するホスホラミジトからの２−メチルプロパン１，３−ジヘキサデシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル−｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］ −Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタミニウム内部塩｝）の総収率は39％であった。実施例８２−メチルプロパン１，３−ジヘキサデシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル− ｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−キヌクリジニルエタミニウム内部塩｝）リン酸ブロモエチルジアルキル（0.558g、0.69mmol）（実施例２の第三段階で調製される）を、アセトニトリルおよびジクロロメタンの混合物（１：１、10ml）中のキヌクリジン（0.76g、6.9mmol）で処理し、そして45℃で16時間加熱した。固形物が沈殿し、これを濾過により取り出した。母液を蒸発させ、そして残渣をアセトニトリル（約10ml）に溶解した。生じる固形物を濾過し、そして以前に単離された物質に添加して粗生成物（0.59g）を与え、これをクロロホルムないしクロロホルム：メタノール：水（65：25：４）で溶出するシリカゲル（15g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせかつ蒸発させて、0.28g、0.48mmol、収率69％の表題化合物を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝0.88（ｔ）、0.96（ｓ）、1.26（ｍ）、1.51（ｍ）、2.01（ｍ）、2.16（ｍ）、3.29（ｓ）、3.35（ｔ）、3.78（ｍ）、4.27（ｍ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ、75MHz（ＣＤＣｌ₃）、δ＝14.1、17.1、19.7、22.7、24.1、26.2 、29.7、31.9、40.8、56.0、58.3、64.6、68.5、71.6、73.0。³¹ Ｐ−ＮＭＲ、84.5MHz、（ＣＤＣｌ₃）、δ＝0.695（ｓ）。質量スペクトル：Ｃ．Ｉ．ｍ／ｚ＝786（1.3％）、＋ｖｅＦＡＢｍ／ｚ＝78 8（ｍ＋１、50％）１，３−ジヘキサデシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパンからのこの化合物の総収率は59％である。実施例９２−メチルプロパン１，３−ジヘキサデシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル− ｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリフェニルヘキサホスホニウム内部塩｝）無水アセトニトリル（360ml）中の６−ブロモヘキサン−１−オール（18.5g、10 2mmol）およびトリフェニルホスフィン（26.9g、102mmol）の混合物を70℃で184 時間加熱した。溶媒を蒸発させ、かつ残渣をクロロホルム（270ml）に溶解し、そして攪拌しながらジエチルエーテル（910ml）に滴下した。１時間攪拌した後、固形物を濾過により取り出し、エーテル（100ml）で洗浄しかつ真空下に16時間乾燥して、35.6g、80.3mmol、収率79％の臭化６−ヒドロキシヘキシルトリフェニルホスホニウムを与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.51（ｍ）、1.69（ｍ）、3.68（ｍ）、3.77（ｍ）、7.80（ｍ）臭化６−ヒドロキシヘキシル−１−トリフェニルホスホニウム（35.6g、80.3mmo l）をジクロロメタン（約300ml）に溶解し、そして70℃で16時間、ディーン・スターク乾燥(Dean and Stark drying)にかけた。サンプル（0.29g、0.65mmol）をジクロロメタン（４ml）中に取り出し、そしてアセトニトリル（10ml）中の１Ｈ −テトラゾール（昇華された、0.046g、0.65mmol）およびジイソプロピルホスホラミジト（実施例７の第一段階でのように調製される）（0.5g、0.65mmol）と混合し、かつ室温で16時間攪拌した。生成物を¹Ｈ−ＮＭＲにより分析し、そして次の段階で直ちに使用した。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝0.88（ｔ）、0.90（ｓ）、1.29（ｍ）、1.46（ｄ）、1.63（ｍ）、2.63（ｔ）、3.23（ｓ）、3.36（ｔ）、3.40−3.90 （ｍ）、3.97（ｍ）、7.78（ｍ）ジイソプロピルアミニウム塩を含有するトリ亜リン酸トリフェニルホスホニウムの溶液を、ジクロロメタン（10ml）中のメタクロロ過安息香酸（0.11g、0.65mmo l）で処理し、そして15分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、かつ残渣をジクロロメタン（約20ml）に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×約20ml）で抽出した。合わせられた水層をジクロロメタン（約50ml）で逆抽出し、そしてプールされた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させて、0.53 g、0.47mmol、臭化６−ヒドロキシヘキシル−１−トリフェニルホスホニウムからの収率72％のトリリン酸トリフェニルホスホニウム化合物を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ=0.84（ｔ）、0.91（ｓ）、1.23（ｍ）、1.56（ｍ）、2.77（ｔ）、3.20（ｓ）、3.31（ｔ）、3.57−4.29（ｍ）、7.71 （ｍ）トリリン酸トリフェニルホスホニウム化合物（0.53g、0.47mmol）を、メタノール（40ml）およびクロロホルム（７ml）に溶解し、そして室温で４時間アンモニア水（５％、９ml、25mmol）で処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をベンゼン（×５）と共沸させ、そして高真空下で乾燥して粗生成物を与えた。この物質を、シリカゲル（40g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製しかつクロロホルムないしクロロホルム：メタノール（３：１）で溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、かつ蒸発させて、0.26g、0.26mmol、収率56％の純粋な２−メチルプロパン１，３−ジヘキサデシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル −｛［水酸化（ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリフェニルヘキサホスホニウム内部塩｝）を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝0.87（ｔ、ｓ）、1.23（ｍ）、1.46（ｍ）、3.25（ｓ、ｔ）、3.53−3.97（ｍ）、7.74（ｍ）質量スペクトル：ＦＡＢ（＋ｖｅ）994（ｍ＋１、100％）実施例１０無水アセトニトリル（約10ml）中のメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（0.15g 、1.03mmol）および１Ｈ−テトラゾール（0.07g、1.03mmol）を反応混合物に添加し、そして室温で16時間攪拌した。セライトを通して濾過した後、溶媒を除去して粗トリ亜リン酸エステルを与えた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.45（ｄ）、1.94（ｓ）、2.68（ｔ）、3.52（ｔ）、4.14（ｍ）、4.35（ｔ）、5.65（ｓ）、6.17（ｓ）粗トリ亜リン酸エステルをジクロロメタン（約20ml）に溶解し、そしてメタクロロ過安息香酸（0.18g、1.03mmol）で処理しかつ室温で10分間攪拌した。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水（２×約20ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ蒸発させて、0.35g、メタクリル酸ヒドロキシエチルについて収率91％の粗トリリン酸エステルを与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（ＣＤＣｌ₃）δ＝1.98（ｓ）、2.80（ｔ）、3.52（ｔ）、4.35（ｍ）、5.64（ｓ）、6.17（ｓ）。粗トリリン酸塩（0.35g、0.95mmol）を無水アセトニトリル（約10ml）に溶解し、そしてトリメチルアミン（0.31g、5.2mmol）で処理しかつ75℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をメタノールに溶解し、そして、メタノールで溶出するシリカゲル（約30g）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせかつ乾燥するまで蒸発させて、0.09g 、0.31mmol、収率30％の純粋なリン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２ ’−トリメチルアンモニウムエチル）内部塩を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（Ｄ₂Ｏ）δ＝1.97（ｓ）、3.22（ｓ）、3.68（ｍ）、4. 17（ｍ）、4.32（ｍ）、4.41（ｍ）、5.82（ｓ）、6.23（ｓ）メタクリル酸ヒドロキシエチルからのリン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−トリメチルアンモニウムエチル）内部塩の総収率は30％であった。実施例１１１１．１塩化２−（Ｎ，２，６−ジメチルピリジニウム）−１，３，２−ジオキサホスホラン無水ルチジン（0.313g、2.92mmol）を、無水ｄ₃−アセトニトリル（４ ml）中の２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン（0.369g、2.92mmol）の冷却された（−10℃）攪拌された溶液に添加した。生じる溶液を−10℃で１時間攪拌しそしてＮＭＲスペクトル測定法により分析した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ）δ8.10（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６）、7.48（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、4.65−3.95（４Ｈ、ｍ）、2.75（６Ｈ、ｓ）１１．２リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’（トリメチルアンモニウムエチル）内部塩の調製アセトニトリル中の２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン（4.9g、0. 04M）の溶液を窒素雰囲気下に−10℃に冷却し、その際２，６−ジメチルピリジン（4.0g、0.04M）を20分間にわたり添加した。この混合物を−10℃でさらに20 分間攪拌した。アセトニトリル（８ml）中のメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（4.4g、0.033M）の溶液を−10℃で15分間にわたり添加した。この混合物を０℃ に温まらせそして濾過した。濾液を−10℃に冷却し、そしてアセトニトリル（25 ml）中のトリメチルアミンＮ−オキシド（2.4g、0.32M）の溶液で処理した。アセトニトリル（10ml）中のトリメチルアミン（3.3g）の溶液を添加した。この混合物を閉鎖された系中で45℃で16時間加熱して、所望の生成物を与え、これを反応混合物を濃縮することおよび０℃での結晶化により単離した。ＴＬＣは、この生成物が純粋であり、また少量の副生成物により汚染されたことを示した。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（Ｄ₂Ｏ）δ＝1.94（ｓ）、3.21（ｓ）、3.66（ｍ）、4. 17（ｍ）、4.31（ｍ）、4.39（ｍ）、5.76（ｓ）、6.19（ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ、50.1MHz、（Ｄ₂Ｏ）δ＝20.2、56.8、62.3、66.7、67.3、68.8、 129.9、138.7、172.4 かように、この生成物は、酸活性化剤の添加が不必要であったことが見出されたことを除いては、実施例３段階２の方法に類似のものでＨＥＭＡと反応させるために使用された。これは、アミジト基が陽イオン性に荷電されそしてその結果活性化されてアルコールと反応するという事実のためであると考えられる。実施例１２塩化２−（Ｎ−ピリジニウム）−１，３，２−ジオキサホスホラン無水ピリジン（0.228g、2.88mmol）を、無水ｄ₃−アセトニトリル（４ml）中の２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン（0.0364g、2.88mmol）の冷却された（−10℃）攪拌された溶液に添加した。生じる溶液を−10℃で１時間攪拌しそしてＮＭＲスペクトル測定法により分析した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ）δ8.70（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４）、8.38（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６）、7.88（２Ｈ、ｍ）、4.65−3.95（４Ｈ、ｍ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ）δ66.56（ＣＨ₂）、124.81（ＣＨ）、137.34（ＣＨ）、150.04（ＣＨ）。実施例１１．２に関しては、この生成物はＨＥＭＡと反応させるのに使用された。再び、アミジト基が陽イオン性に荷電されそしてアルコールとの反応のために活性化されるという事実のため、弱酸の活性化は必要とされない。実施例１３リン酸２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウムエチル）内部塩メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（1.64g、12.5mmol）および安息香酸（1.5 2g、12.4mmol）を、窒素雰囲気下、周囲温度で、無水アセトニトリル（15ml）中およそ0.25時間攪拌した。無水アセトニトリル（2.5ml）中の２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１，３，２−ジオキサホスホラン（2.50g、12.4mmol）の溶液を、この混合物に0.5時間の期間にわたり添加した。攪拌を周囲温度でさらに２時間継続し、その後、この混合物を約０℃に冷却し、そして窒素下で濾過した。濾残(filtrand)を無水アセトニトリル（２ml）で洗浄した。濾液のサンプルを乾固まで蒸発させ、そして薄層クロマトグラフィーおよび¹Ｈ−ＮＭＲ分析により所望の２−（メタクリロイルオキシエチルオキシ）−１，３，２−ジオキサホスホランであることが示された。かように、安息香酸は、ホスフィチル化剤の成功する弱酸活性化剤である。物質の大半を−20℃に冷却し、そして無水アセトニトリル（12ml）中のトリメチルアミンＮ−オキシド（0.89g、11mmol）の溶液で処理した。１時間後、混合物を約21℃に温まらせ、その際にサンプルを取り出し、蒸発させそして¹Ｈ−ＮＭＲにより分析した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは酸化されない物質の存在を示し、そのため大半の反応混合物を−20℃に再冷却し、その際に無水アセトニトリル（４ml）中のトリメチルアミンＮ−オキシドのさらなる部分（0.23 g、3.1mmol）を添加した。５分後、混合物を約21℃に温まらせ、その際に無水アセトニトリル（４ml）中のトリメチルアミン（1.28g、21.4mmol）の溶液を添加した。この混合物を45℃に16時間加熱した。この溶液をセライトを通して濾過し、そして蒸発させて粗生成物を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ、200MHz、（Ｄ₂Ｏ）δ6.2（１Ｈ、ｓ）、5.8（１Ｈ、ｓ）、4.4（２Ｈ、ｍ）、4.3（２Ｈ、ｍ）、4.2（２Ｈ、ｍ）、3.7（２Ｈ、ｍ）、3.2（９Ｈ、ｓ）および1.9（３Ｈ、ｓ）ppm。実施例１４カルボン酸活性化剤を使用する２−（メタクリロイルオキシエチルオキシ）−１，３，２−ジオキサホスホランの調製１４．１グルタル酸を使用するアセトニトリル中のメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（１等量）およびグルタル酸（0.5等量）を40℃に温め、そして２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ） −１，３，２−ジオキサホスホラン（１等量）で処理した。この混合物を周囲温度に冷えさせ、そして濾過して表題化合物の溶液を与えた。１４．２アジピン酸を使用するメタクリル酸２−ヒドロキシエチルおよびアジピン酸を、上に記述される方法に類似の方法で２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１，３，２−ジオキサホスホランと反応させて表題化合物を与えた。これらの実施例は、二塩基性の脂肪族カルボン酸がホスフィチル化剤の成功する活性化剤であり得ることを示す。実施例１５（比較）２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−１，３，２−ジオキサホスホラン２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン（0.425g、3.36mmol）を、無水ジエチルエーテル（15ml）中の無水ピリジン（0.269g、3.40mmol）およびメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（0.437g、3.36mmol）の冷却された（−10℃）攪拌された溶液に滴下した。この混合物を室温に温まらせ、さらに0.5時間よく攪拌し、そして窒素下に濾過して塩化ピリジニウムを除去し、濾過床を無水ジエチルエーテルのさらなる部分（２×５ml）で洗浄した。２−［（メタクリロイル）エチルオキシ］−１，３，２−ジオキサホスホラン生成物を薄層クロマトグラフィーにより同定した。ＴＬＣ、シリカゲル、10％酢酸エチル／ジクロロメタン、可視化１％過マンガン酸カリウム水：Ｒｆ＝0.75。加えて、多数の他のスポットがクロマトグラム上に見られ、この生成物混合物がかなりの量の副生成物を包含したことを示した。これは、アミジト出発物質を使用する本発明の方法が、クロロ亜リン酸のホスフィチル化剤を使用する従来技術の方法より大きく好ましいことを示す。実施例１６（比較）２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホランのメタクリル酸２−ヒドロキシエチルとの反応無水アセトニトリル（５ml）中の２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン（12.6g、0.1M）を、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（13.0g、0.1M）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（5.81g、0.05M）の攪拌された溶液に、−30℃で窒素雰囲気下に滴下した。この混合物を、さらなる0.5時間の期間にわたり０℃に温まらせた。反応混合物を濾過し、そして濾液のサンプルを真空中で蒸発させ、そして¹Ｈおよび³¹Ｐ−ＮＭＲスペクトル測定法により試験した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ、500MHz、（ＣＤＣｌ₃）は、多数のメタクリル酸エステル関連の付加的生成物と一緒に所望の生成物を示した。 ³¹Ｐ−ＮＭＲは、140.9、136.7、18.9、10.6、9.6および−24.8ppmを包含する多数の付加的ピークと一緒に所望の生成物（137.3ppmのピーク）の存在を示した。かように、クロロ亜リン酸エステルのホスフィチル化剤を使用する従来技術の方法は、本発明の方法ほど純粋でない生成物をもたらす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｆ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ 9/6574 9/6574 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ラツセル，ジエレミー・コリンイギリス・サリージーユー９８キユーエル・フアーナム・ウエイドンレイン・フアーナムビジネスパーク・フレンシヤムハウス・バイオコンパテイブルズリミテツド (72)発明者ブラウン，ジユデイス・エリザベスイギリス・サリージーユー９８キユーエル・フアーナム・ウエイドンレイン・フアーナムビジネスパーク・フレンシヤムハウス・バイオコンパテイブルズリミテツド (72)発明者サムズ，ピーター・ジーイギリス・バークシヤージーユー47 ８ジエイエイチ・サンドハースト・リチユゲイトクローズ９

Claims

【特許請求の範囲】１．アルコーリシスの段階を含んで成り、それにより式Ｉ式中、基Ｒ¹は同一もしくは異なりかつそれぞれが分枝状もしくは直鎖状のアルキル基（シクロアルキルを包含する）を表すか、または、それらが結合される窒素原子と一緒になって、場合によっては他のヘテロ原子を含有しかつ飽和もしくは不飽和であるヘテロ環を形成し、また、場合によっては四級化された形態にあり、Ｙはリン酸の保護基であり、そしてＺは、基Ｒ²がＲ¹と同じ基から選択されかつＮＲ¹ ₂に対し同一もしくは異なるＮＲ² ₂か、あるいは、Ｒ³がＣ_1-40の直鎖状および分枝状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選択されるか、あるいはＲ³およびＹがそれらが（それぞれ）結合される酸素原子およびリン原子と一緒になって、場合によっては付加的なヘテロ原子ならびに／または環の炭素および／もしくは窒素原子（あれば）の置換基を含有する５ないし15員のヘテロ環を形成する基ＯＲ³のいずれかであり、基Ｒ³のいずれも、置換されていないか、あるいはアリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよい、の化合物を、式ＢＲ⁷ＯＨ（式中Ｒ⁷は直鎖状もしくは分枝状のアルキレン、オキソアルキレンもしくはオリゴオキサアルキレン鎖であり、そしてＢはから選択されるエチレン性不飽和の重合可能な基であり、式中：Ｒは水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ａは−Ｏ−またはＲ⁸が水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である−ＮＲ⁸−であり、そしてＫは、基−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂ ）_pＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹−、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−、 −（ＣＨ₂）_pＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹−（式中基Ｒ⁹は同じもしくは異なる）、−（ＣＨ₂）_pＯ−、−（ＣＨ₂）_pＳＯ₃−、もしくは一原子価結合であり、そしてｐは１から12までであり、そしてＲ⁹は水素もしくはＣ₁-Ｃ₄アルキル基である、のアルコールと溶液中で反応して、式II 式中Ｚ、Ｙ、Ｒ⁷およびＢは式Ｉの化合物および前記アルコールにおけるのと同じ基を表す、の化合物を形成する方法。２．Ｚが基Ｘ’であり、かつ、IIを、第二のアルコールＲ⁴ＯＨ（式中、Ｒ⁴はＢＲ⁷ならびにＣ_1-40の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選択され、そのいずれも置換されていないか、あるいは、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよい）と溶液中で反応させて、式III 式中Ｙ、Ｒ⁷およびＢは式IIの化合物および第二のアルコールでと同じ基を表す、の化合物を形成するさらなる段階を含んで成る請求の範囲２に記載の方法。３．当該もしくはそれぞれのアルコーリシスの段階を弱酸の存在下に実施する、請求の範囲１もしくは請求の範囲２に記載の方法。４．Ｚが基ＮＲ² ₂でありかつＮＲ² ₂がＮＲ¹ ₂と同一である、請求の範囲２もしくは請求の範囲３に記載の方法。５．第一のおよび第二のアルコール分解の段階で異なる弱酸が使用される、請求の範囲４に記載の方法。６．Ｚが基ＮＲ² ₂でありかつＮＲ² ₂がＮＲ¹ ₂と異なる、請求の範囲２もしくは請求の範囲３に記載の方法。７．第一のおよび第二のアルコーリシスの段階で同じ弱酸が使用される、請求の範囲６に記載の方法。８．弱酸が、１Ｈ−テトラゾール、１，２，４−トリアゾール、３−クロロトリアゾール、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドおよび４，５−ジクロロイミダゾールから選択される、請求の範囲３、５および７のいずれかに記載の方法。９．式IIIもしくはＺがＯＲ³である式IIの化合物を酸化して一般式IV 式中、Ｒ¹ ₃はＲ³もしくはＲ⁴のいずれかであり、また、Ｙ、Ｒ⁷およびＢは請求の範囲１もしくは請求の範囲２で定義されるとおりである、の対応するリン酸エステルを形成するその後の段階を含んで成る、先行する請求の範囲のいずれかに記載の方法。１０．酸化段階において、作用物質が、過酸化物（例えば、tert−ブチルヒドロペルオキシド、ジ−tert−ブチルヒドロペルオキシド、ビストリメチルシリルヒドロペルオキシドおよびメタクロロ過安息香酸のような過安息香酸誘導体）ならびにヨードベンゼンジアセテートから好ましく選択される有機酸化剤であるか、または、場合によってはフリーラジカル発生剤を含むベンゼンもしくは他の無水有機溶媒中のオゾンもしくは分子状酸素であるか、または、窒素酸化物酸化剤（例えば、四酸化二窒素）もしくは三級アミンオキシドである、請求の範囲９に記載の方法。１１．Ｂが基式中、Ｒは水素もしくはメチル、好ましくはメチルであり、また、Ａは好ましくは−Ｏ−であり、そしてＲ⁷が（ＣＨ₂）_2-6、好ましくは（ＣＨ₂）₂である、の、先行する請求の範囲のいずれかに記載の方法。１２．ＹがＲ⁵Ｏ−であり、Ｒ⁵が、好ましくは、アリル、ベンジル、フェニル、フェニルスルホエチル、メチルスルホエチル、パラニトロフェニルエチル、２，２，２−トリハロエチル（とりわけトリクロロおよびトリブロモエチル）、２，２，２−トリハロ−１，１−ジアルキルエチル（とりわけ２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル）、２’−および４’−ピリジルエチル、ｍ −メチルベンジル、ｐ−もしくはｍ−ハロベンジル、ｍ，ｐ−ジクロロベンジル、ペンタハロフェニル（とりわけペンタフルオロおよびペンタクロロフェニル）、２，６−ジメチルフェニルおよび２，４−ジニトロフェニルそして最も好ましくはβ−シアノエチルから選択される、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホニル基およびアリール（ヘテロアリールを包含する）基のような電子吸引基で置換されるＣ_1-6アルキル基もしくはアリール基である、先行する請求の範囲のいずれかに記載の方法。１３．さらなる段階を包含し、それにより置換基ＹがＯ-により置き換えられるように式IVの化合物が、脱保護される、請求の範囲９ないし１２のいずれかに記載の方法。１４．ＺがＯＲ³であり、また、式Ｉの化合物の基Ｙが基Ｒ³と一緒になってヘテロ環を形成し、脱保護段階が環を効果的に開いて−Ｏ^-およびリン原子に結合されるＹ−Ｒ³−Ｏ−由来の基を残す、請求の範囲１２に記載の方法。１５．開環脱保護段階が、アミノ基、好ましくは四級アミン基を形成するためにホスホリル基から遠位の基Ｙの端のアミノ化を同時に必要とする、請求の範囲１４に記載の方法。１６．ＺがＯＲ³であり、また、基ＹがＲ³と一緒になって式式中、Ｒ¹²はＣ_2-4アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基であり、そのいずれも置換されてないかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル、アミン、アルキルもしくはアルキレン基により置換されていてもよく、融合した環系の一部であり、そしてＲ¹は請求の範囲１で定義されるとおりである、を有する化合物を提供する、先行する請求の範囲のいずれかに記載の方法。１７．ｖ）一般式Ｖ式中、基Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは異なり、そしてそれぞれが分枝状もしくは直鎖状のアルキル基（シクロアルキルを包含する）を表すか、または、Ｒ¹基および／もしくはＲ²基ならびにそれぞれの基が結合する窒素が、場合によっては他のヘテロ原子を含有しかつ飽和もしくは不飽和であるヘテロ環を形成し、そしてＹは保護基である、の化合物を、第一のアルコールＲ₃ＯＨ(式中、Ｒ³は、Ｃ_1-40の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選択され、そのいずれも置換されていないか、あるいは、アリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよい)と、水の本質的に非存在下に溶液中で反応させて、一般式V I 式中、Ｒ²、Ｒ³およびＹは式Ｖの化合物および第一のアルコールでと同じ意味を有する、の化合物を形成し、 vi）式VIの化合物を、その後、第二のアルコールＲ⁴ＯＨ（式中、Ｒ⁴は、Ｃ_1-40 の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基から選択され、そのいずれも置換されていないか、あるいは、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミン（モノ、ジもしくはトリアルキル置換されたアミンを包含する）基、スルホニウムまたはホスホニウム基により置換されていてもよいが、但し、Ｒ³およびＲ⁴の最低１個はハロゲン、スルホニウム、アミノもしくはホスホニウム置換基を有するＣ_1-10アルキル基を表す）と、水の本質的に非存在下と反応し、式VII 式中、Ｒ³、ＹおよびＲ⁴は式VIの化合物および第二のアルコールでと同じ意味を有する、の化合物を形成し、 vii）式VIIの化合物を酸化して、式VIII 式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＹは式VIIの化合物でと同じ意味を有する、の化合物を形成し、 viii）式VIIIの化合物を、置換基ＹがＯ^-により置き換えられ、また、必要な場合は、陽イオン性置換基が基Ｒ³もしくはＲ⁴の一方に導入されるように脱保護した生成物化合物を形成する、の段階を含んで成る、双性イオン性リン酸ジエステルの合成方法。１８．段階ｖおよびviのそれぞれが弱酸の存在下に実施され、弱酸が好ましくは１Ｈ−テトラゾール、１，２，４−トリアゾール、３−クロロトリアゾールもしくはジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドまたは好ましくは４，５−ジクロロイミダゾールである、請求の範囲１７に記載の方法。１９．ＹがＲ⁵Ｏ−であり、Ｒ⁵が、好ましくは、アリル、ベンジル、フェニル、フェニルスルホエチル、メチルスルホエチル、パラニトロフェニルエチル、２，２，２−トリハロエチル（とりわけトリクロロおよびトリブロモエチル）、２，２，２−トリハロ−１，１−ジアルキルエチル（とりわけ２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル）、２’−および４’−ピリジルエチル、ｍ−メチルベンジル、ｐ−もしくはｍ−ハロベンジル、ｍ，ｐ−ジクロロベンジル、ペンタハロフェニル（とりわけペンタフルオロおよびペンタクロロフェニル）、２，６−ジメチルフェニルおよび２，４−ジニトロフェニルそして最も好ましくはβ −シアノエチルから選択される、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホニル基およびアリール（ヘテロアリールを包含する）基のような電子吸引基で置換されたＣ_1-6アルキル基もしくはアリール基である、請求の範囲１７もしくは請求の範囲１８に記載の方法。２０．段階vii）の酸化剤が、過酸化物（例えば、tert−ブチルヒドロペルオキシド、ジ−tert−ブチルヒドロペルオキシド、ビストリメチルシリルヒドロペルオキシドおよびメタクロロ過安息香酸のような過安息香酸誘導体）ならびにヨードベンゼンジアセテートから好ましく選択される有機酸化剤であるか、または、場合によってはフリーラジカル発生剤を含むベンゼンもしくは他の無水有機溶媒中のオゾンもしくは分子状酸素であるか、または、窒素酸化物酸化剤（例えば、四酸化二窒素）もしくは三級アミンオキシドである、請求の範囲１７ないし１９のいずれかに記載の方法。２１．Ｒ³および／もしくはＲ⁴がホスホニウム置換基を有する、請求の範囲１７に記載の方法。２２．Ｒ³ＯＨおよび／もしくはＲ⁴ＯＨが、α，β−二置換グリセロール、好ましくは、α，β−二Ｃ_12-24アシル、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルグリセロールである、請求の範囲１７ないし２０のいずれかに記載の方法。