【発明の詳細な説明】
非ステロイド抗炎症剤およびキサンチン誘導体の組み合わせを含有する局所用ゲ
ル組成物
技術分野
本発明は局所適用の医薬組成物に関する。特に、本発明は非ステロイド抗炎症
剤及びキサンチン誘導体を含有するゲルの形態の局所適用のための医薬組成物に
関する。本発明の組成物は鎮痛及び抗炎症に有用である。
発明の背景
キサンチン誘導体は医薬組成物での使用について知られている。カフェインは
キサンチン誘導体として特によく知られている。カフェイン又は３，７−ジヒド
ロ−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは下記構造式を有
する：
カフェインは単独で、頭痛の治療に静脈用注射として使用されており、また選
択された薬剤と組み合わせて使用されている。カフェインが使用されている局所
用配合の一つのタイプは局所用ゲルである。皮膚の局所治療用のカフェインを含
有する商業的水性ゲル製品はPercutafeine gelであり、Laboratories Pierre Fa
bre Sante（フランス）,により供給され、４重量％のカフェインを含有し、肥満
の治療に使用される。ＥＰ−Ａ−０１０５６３５（Han & Rechrs.1984年４月18
日公開）は酸性抗炎症剤及びキサンチン誘導体を含有する目の刺痛を減少させる
ための眼炎用水性ゲル組成物に関する。
イブプロフェン（即ち、2-(4-イソブチルフェノール)プロピオン酸）は、鎮痛
抗炎症及び下熱活性を有する治療薬として経口で使用するための周知の非ステロ
イド抗炎症剤である。痛み、例えば頭痛、歯痛および特に、例えばリウマチ病に
おける炎症に関連する場合の治療に、アスピリン（即ち、アセチルサリチル酸）
及びパラセタモールの代わりとしてしばしば使用される。また、イブプロフェン
は皮膚への局所適用の水性ゲル組成物への使用も知られている。
イブプロフェン及びキサンチン誘導体の組み合わせは医薬組成物への使用技術
では公知である。ＧＢ−Ａ−2134786（Sunshine,1986年５月８日公開）は非ステ
ロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）鎮痛抗炎症活性剤、例えばイブプロフェンをカフ
ェインと共に含有する経口医薬組成物を開示している。ＥＰ−Ａ−0105635 は酸
性抗炎症剤、例えばケトプロフェン及びキサンチン誘導体を含有する水溶液、懸
濁液又はゲルであることができる眼炎用組成物を開示している。この特許には、
キサンチン誘導体及び非ステロイド抗炎症剤を含有する水性ゲル組成物の実施例
はない。
カフェインのようなキサンチン誘導体、及び鎮痛又は抗炎症効力を与えるイブ
プロフェンのような非ステロイド鎮痛／抗炎症剤の組み合わせを含有する皮膚へ
の局所適用の水性ゲル組成物を提供することが望まれている。しかしながら、イ
ブプロフェン及びカフェインタイプの薬剤の両者は水不溶性又は水に非常に低い
溶解度を有しているから、安定且つ透明な両者を含有する水性ゲル組成物を配合
することは困難である。
従って、本発明の目的は、改良された製品安定性及び透明性を有する、非ステ
ロイド抗炎症剤及びキサンチン誘導体を含有する水性ゲル配合物を提供すること
にある。
本発明のさらなる目的は、透明な非ステロイド抗炎症剤及びキサンチン誘導体
を含有する水性ゲル配合物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、このような活性成分の組み合わせにより達成しうる
利益を示す、非ステロイド抗炎症剤及びキサンチン誘導体を含有する水性ゲル配
合物を提供することにある。
この特許を読む当業者には明らか又は知られるようになる本発明のこれらの又
は他の目的及び利益は、以下に記載の本発明により得ることができる。
発明の要約
従って、本発明によれば、
（ａ）約０．１重量％〜約１０重量％のプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェ
ナミン酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体及びオキシカム、及びそれらの塩
、から選らばれる非ステロイド抗炎症剤、およびそれらの混合物；
（ｂ）約０．１重量％〜約１０重量％の下記一般式を有するキサンチン誘導体、
及びそれらの混合物：
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、メチル又はエチル基から選ら
ばれ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも２つはメチル又はエチル基である；
（ｃ）約０．５重量％〜約１０重量％のゲル化剤；
（ｄ）約５重量％〜約６０重量％の前記非ステロイド抗炎症剤及びキサンチン誘
導体用の共溶剤；および
（ｅ）約１０重量％〜約９０重量％の水；
を含有する局所用ゲル組成物が提供される。
本発明の組成物は鎮痛及び抗炎症活性及び改良された製品安定性及び透明性を
示す。
全ての重量及び割合は特記しないかぎり重量当たりである。全ての重量％は特
記しないかぎり全組成物の重量当たりである。
発明の詳細な記載
一般に、本発明の組成物は非ステロイド抗炎症剤、キサンチン誘導体、ゲル化
剤、非ステロイド抗炎症剤及びキサンチン誘導体用の共溶剤及び水を含有する。
本発明の組成物は改良された透明性及び安定性を有するゲルである。この組成
物は透明なゲルとして配合されることが好ましい。ゲルに関してここで使用され
れるように、「透明な」（clear）とは通常の辞書の意味、即ち透き通り、不明
瞭さがないことであることを意図している。製品の透明性は可視範囲分光光度計
を使用して測定することができる。この装置を使用して、サンプルの４５０ｎｍ
における透過率％は、１００％透過率としてのエタノールＢ１００の対照サンプ
ルに対する検量により測定される。本発明のゲル組成物の透過率％値は最初に造
られたときに７０％を超えることが好ましく、３７℃で少なくとも４週間貯蔵し
た後、８０％の透過率を示す組成物が好ましい。
本発明の組成物の第１の必須成分は、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェ
ナミン酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体及びオキシカム、及びおよびそれ
らの塩から選らばれる非ステロイド抗炎症剤、およびこれらの混合物である。こ
こで使用されるように用語「非ステロイド抗炎症剤」とは、医薬用に許容しうる
非毒性のそれらの塩を包含し、上記５つの構造上のカテゴリーの１つに属する多
くの非麻酔性鎮痛非ステロイド抗炎症化合物を意図している。
ここで定義されるように用語「プロピオン酸誘導体」とは、典型的には直接又
はカルボニル官能基を介して環系、好ましくは芳香環系に接合している遊離の−
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ2ＣＯＯＨ基、又はそれらの組み合わせ
（場合により医薬的に許容しうる塩基、例えば−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ−Ｎａ+又
は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる）を有する非麻酔性鎮痛
／非ステロイド抗炎症化合物を意図している。
ここでの使用に適当なプロピオン酸誘導体としては、イブプロフェン、ナプロ
キセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フェノ
プロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン及びフルプロフェン、ピルプロフ
ェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、
チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミナプロフェン、チアプロフェン酸及
びブクロキシン酸があるが、これらに限定されない。類似の鎮痛及び抗炎症性を
有する構造的に関連するプロピオン酸誘導体もこのグループに包含されることを
意図している。上記化合物のいずれもそれらの医薬的に許容しうる塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などの態で使用することができ、このような塩が包含さ
れるつもりであることを当業者は認識するであろう。ここでの使用に特に好まし
いプロピオン酸誘導体としては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセン
ナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、スプロ
フェン、フェンブフェン及びフルプロフェン、特にイブプロフェンである。
ここで使用されるような用語「酢酸誘導体」とは、典型的には直接環系、好ま
しくは芳香又は複素環系に接合している遊離の−ＣＨ2ＣＯＯＨ基（場合により
医薬的に許容しうる塩基、例えば−ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができ
る）を有する非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症剤を意味する。ここでの使用に
適する酢酸誘導体の例としては、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、
ジクロフェナック、フェンクロフェナック、アクロフェナック、イブフェナック
、イソキセパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシ
ン、フェンチアザック、クリダナック及びオキセピナックがあるが、これらに限
定されない。類似の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに包含されることを意図している。
ここで使用されるような用語「フェエナミン酸誘導体」とは、下記の基本構造
を有する非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症剤である：
このものは種々の置換基を有することができ、その際遊離の−ＣＨ2ＣＯＯＨ
基は医薬的に許容しうる塩基、例えば−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる
。ここでの使用に適するフェナミン酸誘導体としては、フェナミン酸、メクロフ
ェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、及びトルフェナミン酸があるが
、これらに限定されない。類似の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連するフ
ェナミン誘導体もこのグループに包含されることを意図している。フェナミング
ループの代表的なメンバーとしては、メフェナミン酸、ナトリウムメクロフェナ
メート（メフェナミン酸、ナトリウム塩）及びフルフェナミン酸がある。
ここで使用されるような用語「ビフェニルカルボン酸誘導体」とは、下記の基
本構造を有する非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症剤である：
このものは種々の置換基を有することができ、その際遊離の−ＣＯＯＨ基は医
薬的に許容しうる塩基、例えば−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる。ここ
での使用に適するビフェニルカルボン酸誘導体としてはジフルニサール及びフル
フェニサールがあるが、これらに限定されない。類似の鎮痛及び抗炎症性を有す
る構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もこのグループに包含されるこ
とを意図している。
ここで定義される用語「オキシカム」とは、下記一般式を有する非麻酔性鎮痛
／非ステロイド抗炎症剤を意味する：
式中、Ｒはアリール又はヘテロアリール環系である。ここでの使用に適するオ
キシカムとしては、ピロキシカム、スドキシカム及びイソキシカムがあるが、こ
れらに限定されない。類似の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連するオキシ
カムもこのグループに包含されることを意図している。
上記非ステロイド抗炎症剤のうち、プロピオン酸誘導体、特にイブプロフェン
が本発明の組成物への使用に最も好ましい。
非ステロイド抗炎症剤は、組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、好ましく
は約０．１重量％〜約１５重量％、特に約１重量％〜約１０重量％のレベルで本
発明の組成物中に存在する。
本発明の組成物の第２の必須成分は下記一般式を有するキサンチン誘導体、及
びそれらの混合物である：
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、メチル又はエチル基から選ら
ばれ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも２つはメチル又はエチル基である。
キサンチン誘導体は一般に、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、特に約
１重量％〜約５重量％のレベルで本発明の組成物中に存在する。ここでの使用に
特に好ましいものはキサンチンのメチル又はエチル誘導体である。キサンチン誘
導体の例としては、１又は３の位置にメチル基を有するセオフィリン、１，３及
び７の位置にメチル基を有するカフェイン、３及び７の位置にメチル基を有する
セオブロミンがある。鎮痛及び／又は抗炎症活性を高める観点から、カフェイン
が非ステロイド抗炎症剤と組み合わせるのが好ましい。
本発明の第３の必須成分は本発明の組成物の水性ベースにゲルを形成させるた
めのゲル化剤である。ゲル化剤は一般に、組成物の約０．１重量％〜約１０重量
％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％、より好ましいくは約０．５重量％
〜約３重量％のレベルで本発明の組成物中に存在する。
ここでの使用に適するゲル化剤としては架橋高分子ゲル化剤がある。これらは
適当な架橋剤と共に適当なモノマーとの重合又は共重合により得ることができる
。
ここでの使用に適するモノマーは不飽和重合性カルボキシル含有モノマーであ
る。ここで使用されるモノマーはモノエチレン性、又はポリエチレン性即不飽和
であることができる。このタイプの適当なモノマーとしては、アクリル酸、メタ
クリル酸、エタクリル酸、、β−メタクリル酸(クロトン酸)、シス−α−メチル
クロトン酸（アンゲリカ酸）、トランス−α−メチルクロトン酸（チプリン酸）
、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、
α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（桂皮酸）、クマロン
酸(o-ヒドロ桂皮酸)、ウムル酸(p-ヒドキシクマロン酸などがある。これらのモ
ノマーの混合物も使用することができる。
ここでの使用に好ましいモノマーはカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モ
ノマー、特にアクリル酸である。
１種以上の上記モノマーと１種以上の他のモノマーから製造される共重合体も
、得られる共重合体が本発明の組成物においてゲル化剤として使用するのに安全
で且つ有効なかぎり、使用することができる。
ここでの使用に適する架橋剤としては、非ポリアルケニル−ポリエーテル二官
能性架橋モノマー、ポリアルケニルポリエーテル架橋剤及びジオレフィン性非親
水性マクロマー架橋剤がある。
適当な非ポリアルケニル−ポリエーテル二官能性架橋剤としては、ジビニルグ
リコール、２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン、２，５−ジメチル−
１，５−ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジアリルメタクリアミドなどがある。適当なポリアルケニルポリエーテ
ル架橋剤としては、末端基Ｈ2Ｃ＝Ｃ＜を有する２種以上のアルケニルエーテル
基を含有するものがあり、このものは少なくとも４つの炭素原子及び少なくとも
３つのヒドロキシル基を有する多価アルコール、例えばポリアリルスクロース、
ポリアリルペンタエリスリトールなどをアリルブロミドなどのようなアルケニル
ハライドでエステル化することにより製造される。適当なジオレフィン性非親水
性マクロマー架橋剤としては、約４００〜約８０００の分子量を有するもの、例
えばジオール及びポリオールの不溶性ジ−及びポリアクリレート及びメタクリレ
ート、ジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレート又はメタクリレート
反応生成物、及びポリエステルジオール、ポリエーテルジオール、又はポリシロ
キサンジオールから誘導されるイソシアネート末端プレポリマーとヒドロキシア
ルキルメタクリレートとの反応生成物などがある。
架橋剤は一般にポリマーの約０．０５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．
１％〜約５重量％、特に約０．７５重量％〜約２重量％の範囲のレベルで存在す
る。
ここでの使用に好ましいゲル化剤はカルボキシル含有モノメチレン性不飽和モ
ノマーのポリアルケニルポリエーテル架橋ポリマーである。ここでの使用により
好ましいゲル化剤はアクリル酸のポリアルケニルポリエーテル架橋ポリマーであ
る。ここでの使用に特に好ましい例示的ゲル化剤はアクリル酸のポリアリルサク
ロース又はポリアリルペンタエリスリトール架橋ポリマーである。このようなポ
リマーの例としては、B.F.Goodrich Chemical Company で製造され、商品名Carb
opol、例えば Carbopol 934、934P,940,941,974P,980,981 として商業的に入手
可能なものがある。ここでの使用に好ましいゲル化剤はアクリル酸のポリアリル
サクロース架橋ポリマーである Carbopol 980 である。
また、疎水性に変性されたカルボキシレートモノマー、例えばＣ1〜Ｃ30アル
キル置換カルボキシレート含有モノマー、例えばＣ1〜Ｃ30アクリル酸（アクリ
レート）モノマーである。これらは変性ポリマーが両親媒性を有する疎水性に変
性され架橋コポリマーを形成するために使用される。アクリル酸とＣ1〜Ｃ30ア
ルキル置換アクリル酸のコポリマーの例としては、商品名 Carbopol 1342 及びP
emulen TR-1（ＣＴＦＡ指定アクリレート／１０−３０アルキルアクリレート架
橋ポリマー）として入手可能なものがある。ポリアルケニルポリエーテル架橋ア
クリル酸ポリマー及び疎水性に変性された架橋アクリル酸ポリマーの組み合わせ
もここでの使用に適している。
酸性基含有親水性ゲル化剤を中和することが好ましい。ここでの使用に適する
中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、モ
ノエタノールアミン、ジエチルアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノー
ルアミン及びトリエタノールアミンがある。ここでの使用に好ましい中和剤はジ
エチルアミンである。中和剤は約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約２重
量％〜約５重量％のレベルで存在することが好ましい。ここでの使用に適した他
の中和剤はセルロースの低級アルキルエーテルである。
ここでの使用に適した低級アルキルエーテルはセルロースの複数のヒドロキシ
ル基について同じ又は異なる低級アルキルエーテル基の少なくとも部分的置換体
から生ずる。低級アルキルエーテル基は置換基により置換されることができる。
このような置換基の好ましい例はヒドロキシル基及びアルカリ金属カルボキシレ
ート基、例えばナトリウムカルボキシレート基である。
場合により置換されたセルロースの低級アルキル基の例は、メチル基、２又は
３の炭素原子を有するヒドロキシ低級アルキル基、及び２又は３の炭素原子を有
するカルボキシ低級アルキル基のカルボキシル基の水素原子のアルカリ金属置換
から得られるカルボキシレート基であるヒドロキシ低級アルキル基の特定の例は
β−ヒドロキシエチル及びβ−ヒドロキシプロピル基であり。カルボキシレート
基の特定の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル又はβ−カルボキシエチ
ル基のアルカリ金属置換から得られるカルボキシレート基である。
セルロースの低級アルキルエーテルの特定の例としては、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及びナト
リウムカルボキシメチルセルロースがある。ここでの使用に好ましいセルロース
エーテルはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである。
セルロースの低級アルキルエーテルは単独でも、各々他のエーテルとの組み合
わせでも、他のゲル化剤と共にでも使用することができる。
ここで使用されるゲル化剤は少なくとも約４０００mPa.s、好ましくは１００
００mPa.s の粘度(Brookfield RVT，Spindle No.7,20rpm,20℃未希釈)を有する
ことが好ましい。ここでの使用に好ましいゲル化剤約1,000,000〜約4,500,000の
平均分子量を有する。
本発明の第４の必須成分はキサンチン誘導体及び非ステロイド抗炎症剤のため
の共溶剤である。ここでの使用に適する共溶剤としては、水と混和し、キサンチ
ン誘導体及び非ステロイド抗炎症剤の溶解を助ける局所適用に適しているいずれ
の溶剤をも包含する。適当な共溶剤は炭素原子１〜６の直鎖及び分岐鎖アルコー
ル、それらの混合物である。ここでの使用に好ましい共溶剤は炭素原子１〜４の
直鎖アルコール、特にエタノールである。
溶剤は一般に約５重量％〜約６０重量％のレベルで存在する。
本発明の組成物は、一般に約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは約３０重
量％〜約８０重量％、より好ましくは約３０重量％〜約６０重量％の水を含有す
る。
ゲル組成物は約３〜約８、好ましくは約４〜約７、より好ましくは約７のｐＨ
、
及び約 10000〜約 50000、好ましくは約 20000〜約 40000cpsの粘度(Brookfield
RVT，Spindle No.7 20 rpm，20℃未希釈）を有することが好ましい。
本発明の組成物は幅広い範囲の任意成分を含有することができる。
界面活性剤を本発明の組成物に存在させることができる。ここでの使用に適し
た界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、ノニオン性、両性及び双性イ
オン性界面活性剤及びそれらの混合物がある。界面活性剤を存在させる場合は、
組成物の約１重量％までのレベルが好ましい。
本発明の組成物はクーリング剤、例えばメントールを含有することができる。
メントールは、使用する場合は、約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約１
重量％〜約５重量％のレベルで組成物中に存在させることが好ましい。
本発明の組成物は付加的に防腐剤を含有することができる。これらは水溶性又
は水に可溶な防腐剤、例えばＤＭＤＭ、Hydantoin、Germall115、ヒドロベンゾ
イン酸のメチル、エチル、プロピル及びブチルエステル、EuxylK400、Bronopol(
２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール)、ナトリウムベンゾエー
ト、クロロヘキサジエン、ベンザルコニウムクロリド、及び２−フェノキシエタ
ノール、Cetrimide、カリウムソルベート及びチオメルサールである。本発明に
包含される好ましい防腐剤はメチル及びプロピルパラベンである。一般に、約０
．００５％〜約０．５％の量が適当であり、約０．０１％〜約０．１％の量が好
ましい。
本発明の組成物は、ステロイド、抗生剤、抗感染剤及び抗アレルギー剤、例え
ば抗ヒスタミン剤、及び組成物の外観及び美感を改変するための他の成分、例え
ば芳香剤、着色剤などを包含する付加的な治療剤を含有することができる。
下記の実施例は本発明の組成物を説明するものである。
実施例Ｉ−Ｖ
１：B,F,Goodrichから商業的に入手可能
２：Boots から商業的に入手可能
組成物は次のようにして製造することができる。Carbopol を攪拌しながら水
に溶解させ、ついでカフェインを加え、ついでプロピレングリコールを加える。
別に、イブプロフェンをエタノールに溶解させ、得られたプレミックスを主バッ
チに加える。最後にジエチルアミンを素早く加えて要求のゲルを製造する。
メチルサリチレートが最終組成物の一部である場合は、イブプロフェンを加え
る前にエタノールに加える。メタノールが最終組成物の一部である場合は、主バ
ッチに加える前にメタノールを少量のエタノールに溶解させる。なお、カフェイ
ンはジエチルアミンの直前に主バッチに加える。
実施例の組成物は、優れた製品安定性及び透明性、および皮膚に塗布した場合
に優れた沈痛性及び抗炎症活性を示す。The present invention relates to a topical gel composition containing a combination of a nonsteroidal anti-inflammatory agent and a xanthine derivative. TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition for topical application. In particular, the invention relates to a pharmaceutical composition for topical application in the form of a gel containing a non-steroidal anti-inflammatory agent and a xanthine derivative. The compositions of the present invention are useful for analgesia and anti-inflammatory. BACKGROUND OF THE INVENTION Xanthine derivatives are known for use in pharmaceutical compositions. Caffeine is particularly well known as a xanthine derivative. Caffeine or 3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl- 1H -purine-2,6-dione has the following structural formula: Caffeine alone has been used as an intravenous injection in the treatment of headache and has been used in combination with selected drugs. One type of topical formulation in which caffeine is used is a topical gel. A commercial aqueous gel product containing caffeine for topical treatment of the skin is Percutafeine gel, supplied by Laboratories Pierre Fa bre Sante, France, containing 4% by weight of caffeine and used for the treatment of obesity Is done. EP-A-0 105 635 (Han & Rechrs. Published April 18, 1984) relates to an aqueous gel composition for ophthalmitis for reducing stinging of the eye, comprising an acidic anti-inflammatory agent and a xanthine derivative. Ibuprofen (ie, 2- (4-isobutylphenol) propionic acid) is a well-known non-steroidal anti-inflammatory for oral use as a therapeutic with analgesic, anti-inflammatory and hypothermic activity. It is often used as an alternative to aspirin (ie, acetylsalicylic acid) and paracetamol in the treatment of pain, such as headaches, toothaches, and especially inflammation, eg, in rheumatic diseases. Ibuprofen is also known for use in aqueous gel compositions for topical application to the skin. Combinations of ibuprofen and xanthine derivatives are known in the art for use in pharmaceutical compositions. GB-A-2134786 (Sunshine, published May 8, 1986) discloses an oral pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) analgesic and anti-inflammatory active agent such as ibuprofen together with caffeine. EP-A-0105635 discloses an ophthalmic composition which can be an aqueous solution, suspension or gel containing an acidic anti-inflammatory agent, for example ketoprofen and a xanthine derivative. There is no example in this patent of an aqueous gel composition containing a xanthine derivative and a non-steroidal anti-inflammatory agent. It would be desirable to provide an aqueous gel composition for topical application to the skin containing a xanthine derivative such as caffeine, and a combination of a non-steroidal analgesic / anti-inflammatory agent such as ibuprofen to provide analgesic or anti-inflammatory efficacy. I have. However, since both ibuprofen and caffeine-type drugs have water insolubility or very low solubility in water, it is difficult to formulate an aqueous gel composition containing both stable and transparent. Accordingly, it is an object of the present invention to provide an aqueous gel formulation containing a non-steroidal anti-inflammatory agent and a xanthine derivative with improved product stability and clarity. It is a further object of the present invention to provide an aqueous gel formulation containing a clear non-steroidal anti-inflammatory agent and a xanthine derivative. It is a further object of the present invention to provide an aqueous gel formulation containing a non-steroidal anti-inflammatory agent and a xanthine derivative that demonstrates the benefits achievable by such active ingredient combinations. These and other objects and advantages of the invention, which will be apparent or known to those skilled in the art reading this patent, can be obtained by the invention described below. SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, according to the present invention, there is provided according to the present invention: (a) from about 0.1% to about 10% by weight of a propionic acid derivative, an acetic acid derivative, a phenamic acid derivative, a biphenylcarboxylic acid derivative and an oxicam, and salts thereof. (B) from about 0.1% to about 10% by weight of a xanthine derivative having the general formula: and mixtures thereof. Wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, and at least two of R 1 , R 2 and R 3 are a methyl or ethyl group; (c) From about 0.5% to about 10% by weight of a gelling agent; (d) from about 5% to about 60% by weight of a co-solvent for the non-steroidal anti-inflammatory agent and xanthine derivative; and (e) about 10% by weight. % To about 90% by weight of water. The compositions of the present invention exhibit analgesic and anti-inflammatory activity and improved product stability and clarity. All weights and proportions are by weight unless otherwise specified. All weight percentages are per weight of total composition unless otherwise specified. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In general, the compositions of the present invention comprise water and a co-solvent for a non-steroidal anti-inflammatory agent, a xanthine derivative, a gelling agent, a non-steroidal anti-inflammatory agent and a xanthine derivative. The compositions of the present invention are gels having improved clarity and stability. Preferably, the composition is formulated as a transparent gel. As used herein with respect to gels, "clear" is intended to mean the ordinary dictionary, i.e., transparent and without ambiguity. Product transparency can be measured using a visible range spectrophotometer. Using this apparatus, the% transmission at 450 nm of the sample is determined by calibration of a control sample of ethanol B100 as 100% transmission. The percent transmittance value of the gel composition of the present invention is preferably greater than 70% when first made, and preferably a composition that exhibits a transmittance of 80% after storage at 37 ° C for at least 4 weeks. The first essential component of the composition of the present invention is a non-steroidal anti-inflammatory drug selected from propionic acid derivatives, acetic acid derivatives, phenamic acid derivatives, biphenylcarboxylic acid derivatives and oxicams, and salts thereof, and mixtures thereof. is there. As used herein, the term "non-steroidal anti-inflammatory agent" includes pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof, and many non-narcotic agents belonging to one of the above five structural categories. Intended for analgesic nonsteroidal anti-inflammatory compounds. As defined herein, the term “propionic acid derivative” refers to a free —CH (CH 3 ) COOH, typically attached directly or through a carbonyl function to a ring system, preferably an aromatic ring system. or --CH2 CH 2 COOH group, or combination thereof (optionally pharmaceutically acceptable bases, e.g. -CH (CH 3) COO-Na + or -CH 2 CH 2 COO - may be a Na + form Non-narcotic analgesic / non-steroidal anti-inflammatory compounds having Propionic acid derivatives suitable for use herein include ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, indoprofen, fenoprofen, ketoprofen, fenbufen and fluprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, plano Examples include, but are not limited to, profen, myloprofen, thioxaprofen, suprofen, alumina profen, thiaprofenic acid, and bucloxic acid. Structurally related propionic acid derivatives having similar analgesic and anti-inflammatory properties are also intended to be included in this group. One of skill in the art will recognize that any of the above compounds can be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts, e.g., sodium salts, potassium salts, and the like, and that such salts are intended to be encompassed. There will be. Particularly preferred propionic acid derivatives for use herein are ibuprofen, naproxen, naproxen sodium, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, suprofen, fenbufen and fluprofen, especially ibuprofen. As used herein, the term “acetic acid derivative” refers to a free —CH 2 COOH group (optionally a pharmaceutically acceptable group) that is typically attached to a direct ring system, preferably an aromatic or heterocyclic ring system. ur base such -CH 2 COO - means Na + non narcotic analgesics / non-steroidal anti-inflammatory drugs which have a can) be in the form. Examples of acetic acid derivatives suitable for use herein include indomethacin, sulindac, tolmetin, diclofenac, fenclofenac, acrofenac, ibfenac, isoxepak, flofenac, thiopinac, zidmethacin, acemetacin, fenthiazac, clidanac and oxepinac However, it is not limited to these. Structurally related acetic acid derivatives having similar analgesic and anti-inflammatory properties are also intended to be included in this group. The term “phenenamate derivative” as used herein is a non-narcotic analgesic / non-steroidal anti-inflammatory drug having the following basic structure: This material can have various substituents, where -CH 2 COOH group of free will Pharmaceutically acceptable bases, for example -COO - may be a Na + form. Phenamic acid derivatives suitable for use herein include, but are not limited to, phenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, and tolfenamic acid. Structurally related phenamine derivatives with similar analgesic and anti-inflammatory properties are also intended to be included in this group. Representative members of the phenamine group include mefenamic acid, sodium meclofenamate (mefenamic acid, sodium salt) and flufenamic acid. The term "biphenylcarboxylic acid derivative" as used herein is a non-narcotic analgesic / non-steroidal anti-inflammatory drug having the following basic structure: It can have various substituents, in which case the free -COOH group can be in the form of a pharmaceutically acceptable base, for example -COO - Na + . Biphenylcarboxylic acid derivatives suitable for use herein include, but are not limited to, diflunisal and flufenisal. Structurally related biphenylcarboxylic acid derivatives having similar analgesic and anti-inflammatory properties are also intended to be included in this group. The term “oxicam” as defined herein means a non-narcotic analgesic / non-steroidal anti-inflammatory agent having the general formula: Wherein R is an aryl or heteroaryl ring system. Oxicams suitable for use herein include, but are not limited to, piroxicam, sudoxicam and isoxicam. Structurally related oxicams with similar analgesic and anti-inflammatory properties are also intended to be included in this group. Of the non-steroidal anti-inflammatory agents, propionic acid derivatives, especially ibuprofen, are most preferred for use in the compositions of the present invention. Non-steroidal anti-inflammatory agents may be present at levels of from about 0.1% to about 20%, preferably from about 0.1% to about 15%, especially from about 1% to about 10%, by weight of the composition. Present in the composition of the invention. The second essential component of the composition of the present invention is a xanthine derivative having the general formula and mixtures thereof: In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, and at least two of R 1 , R 2 and R 3 are a methyl or ethyl group. Xanthine derivatives are generally present in the compositions of the present invention at a level of from about 0.1% to about 10%, especially from about 1% to about 5%, by weight of the composition. Particularly preferred for use herein are methyl or ethyl derivatives of xanthine. Examples of xanthine derivatives include theophylline having a methyl group at position 1 or 3, caffeine having a methyl group at positions 1, 3, and 7, and theobromine having a methyl group at positions 3 and 7. From the viewpoint of enhancing analgesic and / or anti-inflammatory activity, caffeine is preferably combined with a non-steroidal anti-inflammatory drug. A third essential component of the present invention is a gelling agent for forming a gel in the aqueous base of the composition of the present invention. Gelling agents generally comprise from about 0.1% to about 10%, preferably from about 0.5% to about 5%, more preferably from about 0.5% to about 3% by weight of the composition. Present in the compositions of the present invention. Gelling agents suitable for use herein include crosslinked polymeric gelling agents. These can be obtained by polymerization or copolymerization with a suitable monomer together with a suitable crosslinking agent. Suitable monomers for use herein are unsaturated polymerizable carboxyl-containing monomers. The monomers used here can be monoethylenically or polyethyleneically unsaturated. Suitable monomers of this type include acrylic acid, methacrylic acid, ethacrylic acid, β-methacrylic acid (crotonic acid), cis-α-methyl crotonic acid (angelic acid), trans-α-methyl crotonic acid (tipric acid). ), Α-butyl crotonic acid, α-phenylacrylic acid, α-benzylacrylic acid, α-cyclohexylacrylic acid, β-phenylacrylic acid (cinnamic acid), cumaronic acid (o-hydrocinnamic acid), umulic acid (p -Hydroxycoumaronic acid, etc. Mixtures of these monomers can also be used.Preferred monomers for use herein are carboxyl-containing monoethylenically unsaturated monomers, especially acrylic acid. Copolymers prepared from at least one other monomer also have a gelling agent in the composition of the present invention. Crosslinking agents suitable for use herein include non-polyalkenyl-polyether bifunctional crosslinking monomers, polyalkenyl polyether crosslinking agents, and diolefins. Suitable non-polyalkenyl-polyether bifunctional cross-linkers include divinyl glycol, 2,3-dihydroxyhexa-1,5-diene, 2,5-dimethyl-1,2. 5-hexadiene, divinylbenzene, N, N- diallyl acrylamide, N, and the like N- diallyl meth clear bromide. suitable polyalkenyl polyether crosslinking agents, end group H 2 C = C <2 or more with Some contain alkenyl ether groups, which contain at least 4 carbon atoms and at least 3 It is produced by esterifying a polyhydric alcohol having a hydroxyl group such as polyallyl sucrose or polyallyl pentaerythritol with an alkenyl halide such as allyl bromide. Are those having a molecular weight of from about 400 to about 8000, such as insoluble di- and polyacrylates and methacrylates of diols and polyols, diisocyanate-hydroxyalkyl acrylate or methacrylate reaction products, and polyester diols, polyether diols, or polysiloxane diols And the reaction product of an isocyanate-terminated prepolymer and a hydroxyalkyl methacrylate derived from a polymer. The amount%, preferably about 0. It is present at a level ranging from 1% to about 5%, especially from about 0.75% to about 2% by weight. Preferred gelling agents for use herein are polyalkenyl polyether crosslinked polymers of carboxyl-containing monomethylene unsaturated monomers. Preferred gelling agents for use herein are polyalkenyl polyether crosslinked polymers of acrylic acid. Exemplary gelling agents particularly preferred for use herein are polyallyl sucrose or polyallyl pentaerythritol crosslinked polymers of acrylic acid. Examples of such polymers are those manufactured by BF Goodrich Chemical Company and commercially available under the trade name Carbopol, eg, Carbopol 934, 934P, 940,941,974P, 980,981. A preferred gelling agent for use herein is Carbopol 980, a polyallyl sucrose crosslinked polymer of acrylic acid. Further, a carboxylate monomers hydrophobically modified, for example, C 1 -C 30 alkyl substituted carboxylate-containing monomers, for example C 1 -C 30 acrylate (acrylate) monomers. They are used to modify the modified polymer to be hydrophobic with amphipathic properties to form a crosslinked copolymer. Examples of copolymers of acrylic acid and C 1 -C 30 alkyl-substituted acrylic acids are those available under the trade name Carbopol 1342 and P emulen TR-1 (CTFA designation Acrylates / 10-30 alkyl acrylate cross polymer). Combinations of a polyalkenyl polyether crosslinked acrylic acid polymer and a hydrophobically modified crosslinked acrylic acid polymer are also suitable for use herein. It is preferred to neutralize the acidic group-containing hydrophilic gelling agent. Suitable neutralizing agents for use herein include sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, monoethanolamine, diethylamine, diisopropanolamine, diethanolamine and triethanolamine. The preferred neutralizing agent for use herein is diethylamine. Preferably, the neutralizing agent is present at a level from about 0.1% to about 5%, preferably from about 2% to about 5% by weight. Other suitable neutralizing agents for use herein are lower alkyl ethers of cellulose. Lower alkyl ethers suitable for use herein result from at least partial substitution of the same or different lower alkyl ether groups for multiple hydroxyl groups of cellulose. A lower alkyl ether group can be substituted by a substituent. Preferred examples of such substituents are hydroxyl groups and alkali metal carboxylate groups, such as sodium carboxylate groups. Examples of optionally substituted lower alkyl groups of cellulose include methyl group, hydroxy lower alkyl group having 2 or 3 carbon atoms, and hydrogen atom of carboxyl group of carboxy lower alkyl group having 2 or 3 carbon atoms. Particular examples of hydroxy lower alkyl groups, which are carboxylate groups resulting from alkali metal substitution, are the β-hydroxyethyl and β-hydroxypropyl groups. Particular examples of carboxylate groups are those obtained from the alkali metal substitution of a carboxymethyl, carboxyethyl or β-carboxyethyl group. Particular examples of lower alkyl ethers of cellulose include methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose. Preferred cellulose ethers for use herein are methylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose. The lower alkyl ethers of cellulose can be used alone, in combination with each other, or with other gelling agents. The gelling agent used here preferably has a viscosity (Brookfield RVT, Spindle No. 7, 20 rpm, undiluted at 20 ° C.) of at least about 4000 mPa.s, preferably 1000 mPa.s. Preferred gelling agents for use herein have an average molecular weight of about 1,000,000 to about 4,500,000. A fourth essential component of the present invention is a co-solvent for the xanthine derivative and the non-steroidal anti-inflammatory agent. Suitable co-solvents for use herein include any solvents that are miscible with water and suitable for topical application to assist in dissolving xanthine derivatives and non-steroidal anti-inflammatory agents. Suitable cosolvents are straight-chain and branched-chain alcohols having 1 to 6 carbon atoms, and mixtures thereof. Preferred cosolvents for use herein are linear alcohols having 1 to 4 carbon atoms, especially ethanol. The solvent is generally present at a level from about 5% to about 60% by weight. The compositions of the present invention generally contain from about 10% to about 90%, preferably from about 30% to about 80%, more preferably from about 30% to about 60% by weight of water. The gel composition has a pH of about 3 to about 8, preferably about 4 to about 7, more preferably about 7, and a viscosity of about 10,000 to about 50,000, preferably about 20,000 to about 40,000 cps (Brookfield RVT, Spindle No. 7). 20 rpm, 20 ° C., undiluted). The compositions of the present invention can contain a wide range of optional ingredients. Surfactants can be present in the compositions of the present invention. Surfactants suitable for use herein include anionic, cationic, nonionic, amphoteric and zwitterionic surfactants and mixtures thereof. When a surfactant is present, levels up to about 1% by weight of the composition are preferred. The compositions of the present invention may contain a cooling agent, such as menthol. Menthol, when used, is preferably present in the composition at a level of from about 0.1% to about 5%, preferably from about 1% to about 5% by weight. The composition according to the invention may additionally contain a preservative. These are water-soluble or water-soluble preservatives such as DMDM, Hydantoin, Germall 115, methyl, ethyl, propyl and butyl esters of hydrobenzoic acid, Euxyl K400, Bronopol (2-bromo-2-nitropropane-1,3- Diols), sodium benzoate, chlorohexadiene, benzalkonium chloride, and 2-phenoxyethanol, Cetrimide, potassium sorbate and thiomersal. Preferred preservatives encompassed by the present invention are methyl and propylparaben. Generally, about 0. Amounts from 005% to about 0.5% are suitable, with amounts from about 0.01% to about 0.1% being preferred. The compositions of the present invention may include steroids, antibiotics, anti-infectives and anti-allergic agents, such as anti-histamines, and additional ingredients that modify the appearance and aesthetics of the composition, such as fragrances, colorants, and the like. It can contain an effective therapeutic agent. The following examples illustrate the compositions of the present invention. Example IV 1: Commercially available from B, F, Goodrich 2: Commercially available from Boots The composition can be prepared as follows. Dissolve Carbopol in water with stirring, then add caffeine and then propylene glycol. Separately, ibuprofen is dissolved in ethanol and the resulting premix is added to the main batch. Finally, diethylamine is quickly added to produce the required gel. If methyl salicylate is part of the final composition, add it to ethanol before adding ibuprofen. If methanol is part of the final composition, dissolve the methanol in a small amount of ethanol before adding to the main batch. Caffeine is added to the main batch just before diethylamine. The compositions of the examples show excellent product stability and clarity, and excellent analgesic and anti-inflammatory activity when applied to the skin.
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/195 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/195 ６０１
31/40 ６０７ 31/40 ６０７
31/52 31/52
31/535 ６０２ 31/535 ６０２
31/60 ６０１ 31/60 ６０１
47/10 47/10 Ｇ
47/32 47/32 Ｆ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/195 601 A61K 31/195 601 31/40 607 31/40 607 31/52 31/52 31/535 602 31/535 602 31/60 601 31/60 601 47/10 47/10 G 47/32 47/32 F (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE , IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB , BG, BR, BY CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR , LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW