CZ409198A3 - Local gel preparation and application thereof - Google Patents
Local gel preparation and application thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ409198A3 CZ409198A3 CZ984091A CZ409198A CZ409198A3 CZ 409198 A3 CZ409198 A3 CZ 409198A3 CZ 984091 A CZ984091 A CZ 984091A CZ 409198 A CZ409198 A CZ 409198A CZ 409198 A3 CZ409198 A3 CZ 409198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gel composition
- composition according
- topical gel
- acid
- mixtures
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
Místní gelový prostředek a jeho použitíTopical gel composition and its use
Oblast technikyTechnical field
Předložený vynález se týká místního gelového prostředku a jeho použití. Podrobněji - předložený vynález se týká farmaceutických prostředků pro místní aplikaci ve formě gelu obsahujícího nesteroidní protizánětlivou léčivou látku a xanthinový derivát. Prostředky podle předloženého vynálezu jsou užitečné jako analgetika a protizánětlivá činidla.The present invention relates to a topical gel composition and its use. More particularly, the present invention relates to topical pharmaceutical compositions in the form of a gel comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug and a xanthine derivative. The compositions of the present invention are useful as analgesics and anti-inflammatory agents.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Je známo použití xanthinových derivátů ve farmaceutických prostředcích. Zvláště známým xanthinovým derivátem je kafein. Kafein nebo 3,7-dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6-dion je sloučenina vzorceThe use of xanthine derivatives in pharmaceutical compositions is known. A particularly known xanthine derivative is caffeine. Caffeine or 3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione is a compound of the formula
ch3 ch 3
Kafein se používá smotný, intravenózně, při léčení bolestí hlavy a také se používá v kombinaci s vybranými léčivý látkami. Jedním typem místních prostředků, které používají kafein, je místní gel. Komerčně dostupný vodný gelový produkt obsahující kafein pro místní ošetření kůže je gel Percutafeine, dodávaný firmou Laboratories Pierre Fabre Sante, Paříž, Francie, který obsahuje 4 % hmotn. kafeinu a který se používá pro léčení obezity. Evropská patentová přihláška A 0 105 635 (Han & Roehrs, publikovaná 18. dubna 1984) se týká oftalmových prostředků ve formě vodného gelu pro snížení píchání v očích, který obsahuje kyselé protizánětlivé činidlo a xanthinový derivát.Caffeine is used intravenously, in the treatment of headaches, and is also used in combination with selected active substances. One type of topical product that uses caffeine is topical gel. A commercially available aqueous gel product containing caffeine for topical skin treatment is Percutafeine gel, supplied by Laboratories Pierre Fabre Sante, Paris, France, which contains 4 wt. caffeine and which is used to treat obesity. European Patent Application A 0 105 635 (Han & Roehrs, published April 18, 1984) relates to ophthalmic compositions in the form of an aqueous gel for reducing eye stinging which comprises an acidic anti-inflammatory agent and a xanthine derivative.
Ibuprofen (tj. 2-(4-isobutylfenol)propionová kyselina) je • · · · · ·Ibuprofen (ie 2- (4-isobutylphenol) propionic acid) is • · · · · ·
• · · · • · · · • · · · · · • · • · « · dobře známou nesteroidní protizánětlivou léčivou látkou pro použití v oálních prostředcích jako léčivé činidlo, které má analgetickou, protizánětlivou a antipyretickou aktivitu. Často se používá jako alternativa k aspirinu (tj. acetylsalicylové kyselině) a paracetamolu při léčení bolesti, jako je bolest hlavy, bolest zubů a zvláště bolesti spojené se zánětem, např. u reumatických onemocnění. Ibuprofen je také dobře znám pro použití ve vodných gelových prostředcích pro místní aplikaci na káži.A well known non-steroidal anti-inflammatory drug for use in ophthalmic compositions as a therapeutic agent having analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activity. It is often used as an alternative to aspirin (i.e. acetylsalicylic acid) and paracetamol in the treatment of pain such as headache, toothache and especially inflammation-related pain, e.g. in rheumatic diseases. Ibuprofen is also well known for use in aqueous gel formulations for topical application to the skin.
Kombinace ibuprofenu a xanthinových derivátů je známa v oblasti techniky pro použití ve farmaceutických prostředcích. Britský patentový spis A 2 134 786 (Sunshine, publikovaný 8. května 1986) popisuje orální farmaceutické prostředky obsahující nesteroidní protizánětlivou léčivou látku (NSAID), analgetickou protizánětlivou účinnou látku, jako je ibuprofen, společně s kafeinem. Evropská patentová přihláška A 0 105 635 popisuje oftalmové prostředky, které mohou být vodnými roztoky, suspenzemi nebo gely obsahující kyselé protizánětlivé činidlo, jako je ketoprofen, a xanthinový derivát, jako je kafein. V tomto dokumentu neexistují žádné příklady vodných gelových prostředků obsahujících xanthinový derivát a nesteroidní protizánětlivou léčivou látku.The combination of ibuprofen and xanthine derivatives is known in the art for use in pharmaceutical compositions. British Patent A 2,134,786 (Sunshine, published May 8, 1986) discloses oral pharmaceutical compositions comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), an analgesic anti-inflammatory drug such as ibuprofen, together with caffeine. European Patent Application A 0 105 635 discloses ophthalmic compositions which may be aqueous solutions, suspensions or gels containing an acidic anti-inflammatory agent such as ketoprofen and a xanthine derivative such as caffeine. There are no examples of aqueous gel compositions comprising a xanthine derivative and a non-steroidal anti-inflammatory drug.
Bylo by žádoucí získat vodný gelový prostředek pro místní aplikaci na kůži, který by obsahoval kombinaci xanthinového derivátu, jako je kafein, a nesteroidní analgetické/protizánětlivé léčivé látky, jako je ibuprofen, která má analgetickou nebo protizánětlivou účinnost. Jelikož však jak léčivé látky typu ibuprofenu tak kafeinu jsou nerozpustné ve vodě nebo mají velmi nízkou rozpustnost ve vodě, je obtížné sestavit vodné gelové postředky obsahující obě tyto látky tak, aby tyto prostředky byly stabilní a čiré.It would be desirable to provide an aqueous topical gel composition comprising a combination of a xanthine derivative such as caffeine and a non-steroidal analgesic / anti-inflammatory drug such as ibuprofen having analgesic or anti-inflammatory activity. However, since both ibuprofen and caffeine-type drug substances are insoluble in water or have very low solubility in water, it is difficult to formulate aqueous gel formulations containing both of them to be stable and clear.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat vodné gelové prostředky, obsahující nesteroidní protizánětlivou účinnou látku a xanthinový derivát, se zlepšenou stabilitou a čirostíIt is therefore an object of the present invention to provide aqueous gel compositions comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug and a xanthine derivative with improved stability and clarity.
• · · · · · · • · · · · · · * • · · · · · · · • · · · · · ·· «· · ·· ···· produktu.• · Product · Product · · · · · · · · · · · · ·
Dalším předmětem předloženého vynálezu je získat vodné gelové prostředky, obsahující nesteroidní protizánětlivou léčivou látku a xanthinový derivát, které jsou čiré.It is another object of the present invention to provide aqueous gel compositions comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug and a xanthine derivative that are clear.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je získat vodný gelový prostředek, obsahující nesteroidní protizánětlivou léčivou látku a xanthinový derivát, který vykazuje příznivé účinky dosažitelné kombinací účinných složek.It is another object of the present invention to provide an aqueous gel composition comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug and a xanthine derivative which exhibits the beneficial effects obtainable by combinations of active ingredients.
Tyto a další předměty a příznivé účinky podle vynálezu, jak mohou být zřejmý nebo známy zručnému odborníkovi z oblasti techniky po přečtení tohoto patentu, lze získat podle dále popsaného vynálezu.These and other objects and beneficial effects of the invention, as may be apparent or known to one skilled in the art upon reading this patent, may be obtained according to the invention described below.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podle předloženého vynálezu se tedy získává místní gelový prostředek, který obsahuj e:Thus, according to the present invention, a topical gel composition is obtained which comprises:
a) od 0,1 do 10 % hmotn. nesteroidní protizánětlivé léčivé látky vybrané z derivátu kyseliny propionové, derivátu kyseliny octové, derivátu kyseliny fenamové, derivátu bifenylkarboxylové kyseliny a oxikamu a jejich solí a jejich směsí,a) from 0.1 to 10 wt. non-steroidal anti-inflammatory drug substances selected from propionic acid derivative, acetic acid derivative, phenamic acid derivative, biphenylcarboxylic acid derivative and oxicam and their salts and mixtures thereof,
b) od 0,1 do 10 % hmotn. xanthinového derivátu obecného vzorceb) from 0.1 to 10 wt. a xanthine derivative of the general formula
v němž R,, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, methylové skupiny nebo ethylové skupiny a alespoň dva z R,, R2 a R3 znamenají methylové nebo ethylové skupíφφ φφφφ Φ· *φ φφφ φφφφ φ φφφφ φ · · φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφφφ ny, a jeho směsí,wherein R 1, R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, methyl, or ethyl, and at least two of R 1, R 2, and R 3 are methyl or ethyl are methyl or ethyl; φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
c) od 0,5 do 10 % hmotn. gelovacího činidla,c) from 0.5 to 10 wt. a gelling agent,
d) od 5 do 60 % hmotn. korozpouštědla pro uvedenou nesteroidní protizánětlivou léčivou látku a uvedený xanthinový derivát, ad) from 5 to 60 wt. cosolvents for said non-steroidal anti-inflammatory drug and said xanthine derivative, and
e) od 10 do 90 % hmotn. vody.e) from 10 to 90 wt. water.
Prostředky podle předloženého vynálezu vykazuj í analgetickou a protizánětlivou účinnost a zlepšenou stabilitu a čirost produktu.The compositions of the present invention exhibit analgesic and anti-inflammatory activity and improved product stability and clarity.
Všechny hmotnosti a poměry jsou zde hmotnostní, pokud není jinak uvedeno. Všechna procenta hmotnostní znamenají hmotnost z celého prostředku, pokud není jinak uvedeno.All weights and ratios herein are by weight unless otherwise indicated. All percentages are by weight of the entire composition unless otherwise indicated.
Prostředky podle předloženého vynálezu obecně obsahuji nesterodiní protizánětlivou léčivou látku, xanthinový derivát, gelovací činidlo, korozpouštědlo pro nesteroidní protizánětlivé činidlo a xanthinový derivát a vodu.The compositions of the present invention generally comprise a non-steroidal anti-inflammatory drug, a xanthine derivative, a gelling agent, a cosolvent for a non-steroidal anti-inflammatory agent, and a xanthine derivative and water.
Prostředky podle předloženého vynálezu jsou gely, které mají zlepšenou čirost a stabilitu. S výhodou se tyto prostředky připravují jako čiré gely. Pojem čirý, jak je zde používán v souvislsti s gely, je zamýšlen tak, že má obvyklý slovníkový význam, to znamená, že je průhledný a neztemněný. čirost produktu se může měřit spektrometrem pro viditelnou oblast. Použitím tohoto zařízení se měří procenta trasmitance vzorku při 450 nm kalibrací proti referenčnímu vzorku (Ethanol B100), který má 100% trasmitanci. Hodnoty procent trasmitance pro gelové prostředky podle předloženého vynálezu jsou s výhodou větší než 70 % hmotn., když jsou právě vyrobeny, výhodné prostředky podle vynálezu vykazují tyto hodnoty ve výši 80 % hmotn. po skladování po dobu alespoň 4 týdnů při 37 °C.The compositions of the present invention are gels having improved clarity and stability. Preferably, the compositions are prepared as clear gels. The term clear, as used herein in relation to gels, is intended to have the usual dictionary meaning, that is, it is transparent and non-darkened. Product clarity can be measured with a visible area spectrometer. Using this device, the percent transmittance of the sample at 450 nm is measured by calibration against a reference sample (Ethanol B100) having 100% transmittance. The percent transmittance values for the gel formulations of the present invention are preferably greater than 70% by weight when manufactured, the preferred formulations of the invention having these values of 80% by weight. after storage for at least 4 weeks at 37 ° C.
První podstatnou složkou prostředků podle vynálezu je nesteroidní protizánětlivé činidlo vybrané z derivátu kyseliny propionové, derivátu kyseliny octové, derivátu kyseliny fenamo• · <···<· · · ·· ··· ·· ···· ·* ·· vé, derivátu kyseliny bifenylkarboxylové, derivátu oxikamu, jejich solí a jejich směsí. Pojem nesteroidní protizánětlivé činidlo, jak se zde používá, znamená jakoukoliv nenarkotickou analgetickou nesteroidní protizánětlivou sloučeninu včetně jejich netoxických farmaceuticky přijatelných solí, která spadá do jedné ze shora uvedených strukturních skupin.The first essential component of the compositions of the invention is a non-steroidal anti-inflammatory agent selected from a propionic acid derivative, an acetic acid derivative, a phenamo derivative. a biphenylcarboxylic acid derivative, oxicam derivative, salts thereof and mixtures thereof. The term non-steroidal anti-inflammatory agent, as used herein, means any non-narcotic analgesic non-steroidal anti-inflammatory compound, including non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof, which falls into one of the aforementioned structural groups.
Pojem derivát kyseliny propionové, jak je zde definován, znamená nenarkotickou, analgetickou/nesteroidní protizánětlivou léčivou látku, která má volnou skupinu -CH(CH3)COOH nebo skupinu -CH2CH2COOH nebo jejich kombinaci (které popřípadě mohou existovat ve formě farmaceuticky přijatelné soli, např. soli vzorce -CH (CH3) COO’Na+ nebo -CH2CH2COO'Na+) , typicky připojené přímo nebo přes karbonylovou funkci na cyklický systém, s výhodou na aromatický cyklický systém.The term propionic acid derivative as defined herein means a non-narcotic, analgesic / non-steroidal anti-inflammatory drug having a free -CH (CH 3 ) COOH group or a -CH 2 CH 2 COOH group, or a combination thereof (which optionally may exist in the form of a acceptable salts, e.g. salts of the formula -CH (CH 3 ) COO'Na + or -CH 2 CH 2 COO'Na + ), typically attached directly or via a carbonyl function to a cyclic system, preferably an aromatic cyclic system.
Mezi vhodné deriváty kyseliny propionové pro použití podle vynálezu patří, ale bez omezení na ně, ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, indoprofen, fenoprofen, ketoprofen, fenbufen a fluprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofenová kyselina a bukloxová kyselina. Také strukturně příbuzné deriváty kyseliny propionové s podobnými analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi jsou považovány za zahrnuté v této skupině. Odborník v oblasti techniky ocení, že kterákoliv z předcházejících sloučenin se může používat ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli, např. sodných solí, draselných solí a podobných, a tyto soli jsou považovány za zahrnuté v tomto vynálezu. Mezi zvláště výhodné deriváty kyseliny propionové pro použití podle vynálezu patří ibuprofen, naproxen, sodná sůl naproxenu, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, suprofen, fenbufen a fluprofen, zvláště ibuprofen.Suitable propionic acid derivatives for use in the present invention include, but are not limited to, ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, indoprofen, fenoprofen, ketoprofen, fenbufen and fluprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxapofen, suprofen, alminofen , tiaprofenic acid and bucloxic acid. Also structurally related propionic acid derivatives with similar analgesic and anti-inflammatory properties are considered to be included in this group. One of skill in the art will appreciate that any of the foregoing compounds may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., sodium salts, potassium salts and the like, and such salts are contemplated to be included in the present invention. Particularly preferred propionic acid derivatives for use herein include ibuprofen, naproxen, naproxen sodium, flurbiprofen, phenoprofen, ketoprofen, suprofen, fenbufen, and fluprofen, especially ibuprofen.
Pojem deriváty kyseliny octové, jak se zde používá, znamená nenarkotické analgetické/nesteroidní protizánětlivé léčivé látky, které mají volnou skupinu -CH2COOH (která popřípadě může být ve formě farmaceuticky přijatelné soli, např. -CH2COO'Na+) , • · ··· · · · · ·· · · • · · · · ·· 4 • ···· · · · · ·· · • · ··· · · · ······ ·· ···· · · ·· ··· ·· «··· ·* ·· typicky připojené přímo na cyklický systém, s výhodou na aromatický nebo heterocyklický cyklický systém. Mezi příklady vhodných derivátů kyseliny octové pro použití podle vynálezu patří, ale bez omezení na ně, indomethacin, sulindac, tolmetin, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac a oxepinac. Také strukturně příbuzné deriváty kyseliny octové, které mají podobné analgetické a protizánětllvé vlastnosti, jsou považovány za zahrnuté do této skupiny.The term acetic acid derivatives as used herein means non-narcotic analgesic / non-steroidal anti-inflammatory drug substances having a free -CH 2 COOH group (which optionally may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, eg -CH 2 COO'Na + ), · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Typically attached directly to a cyclic system, preferably an aromatic or heterocyclic cyclic system. Examples of suitable acetic acid derivatives for use in the invention include, but are not limited to, indomethacin, sulindac, tolmetin, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, thiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac and oxepinac. Also structurally related acetic acid derivatives having similar analgesic and anti-inflammatory properties are considered to be included in this group.
Pojem deriváty kyseliny fenamové, jak je zde definován, znamená nenarkotické analgetické/nesteroidní protizánětllvé léčivé látky, které obsahují základní strukturu vzorceThe term phenamic acid derivatives as defined herein means non-narcotic analgesic / non-steroidal anti-inflammatory drug substances that contain a basic structure of the formula:
která může nést různé substituenty a v niž volná skupina -COOH může existovat ve formě farmaceuticky přijatelné soli, např. -COONa+. Mezi deriváty kyseliny fenamové vhodné pro použití podle vynálezu, ale bez omezení na ně, patří mefenamová kyselina, meclofenamová kyselina, flufenamová kyselina, niflumová kyselina a tolfenamová kyselina. Také strukturně příbuzné deriváty kyseliny fenamové s podobnými analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi jsou považovány za zahrnuty v této skupině. Representativní členové fenamové skupiny jsou mefenamová kyselina, meclofenamát sodný (sodná sůl meclofenamové kyseliny) a flufenamová kyselina.which may carry different substituents and in which the free -COOH group may exist in the form of a pharmaceutically acceptable salt, e.g. -COONa + . Phenamic acid derivatives suitable for use in the present invention include, but are not limited to, mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, and tolfenamic acid. Also structurally related derivatives of phenamic acid with similar analgesic and anti-inflammatory properties are considered to be included in this group. Representative members of the fenamic group are mefenamic acid, sodium meclofenamate (sodium salt of meclofenamic acid) and flufenamic acid.
Pojem deriváty bifenylkarboxylové kyseliny, jak se zde používá, znamená nenarkotické analgetické/nesteroidní protizánětlivé léčivé látky, které obsahují základní strukturu vzorceThe term "biphenylcarboxylic acid derivatives" as used herein means non-narcotic analgesic / non-steroidal anti-inflammatory drugs that contain a basic structure of the formula
COOHCOOH
která může nést různé substituenty a v níž volná skupina -COOH může existovat ve formě farmaceuticky přijatelné soli, např. -COO'Na+. Mezi deriváty bifenylkarboxylové kyseliny vhodné pro použití podle vynálezu, ale bez omezení na ně, patří diflunisal a flufenisal. Také strukturně příbuzné deriváty bifenylkarboxylové kyseliny s podobnými analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi jsou považovány za zahrnuty v této skupině.which may carry different substituents and wherein the free -COOH group may exist in the form of a pharmaceutically acceptable salt, eg -COO'Na + . Biphenylcarboxylic acid derivatives suitable for use in the present invention include, but are not limited to, diflunisal and flufenisal. Also structurally related biphenylcarboxylic acid derivatives with similar analgesic and anti-inflammatory properties are considered to be included in this group.
Pojem oxikamy, jak se zde používá, znamená nenarkotické analgetické/nesteroidní protizánětlivé léčivé látky obecného vzorceThe term oxicams as used herein means non-narcotic analgesic / non-steroidal anti-inflammatory drugs of the general formula
OHOH
°2° 2
CONHR ch3 v němž R znamená arylový nebo heteroarylový cyklický systém. Mezi deriváty oxikamů vhodné pro použití podle vynálezu, ale bez omezení na ně, patří piroxicam, sudoxicam a isoxicam. Také strukturně příbuzné oxikamy s podobnými analgetickými a protizánětlivými vlastnostmi jsou považovány za zahrnuty v této skupině.CONHR ch 3 wherein R is an aryl or heteroaryl ring system. Oxicam derivatives suitable for use in the present invention include, but are not limited to, piroxicam, sudoxicam, and isoxicam. Also structurally related oxicams with similar analgesic and anti-inflammatory properties are considered to be included in this group.
Z předcházejících nesteroidních protizánětlivých léčivých látek jsou pro použití v prostředcích podle vynálezu nejvýhodnější deriváty kyseliny propionové, zvláště ibuprofen.Of the foregoing non-steroidal anti-inflammatory drugs, propionic acid derivatives, particularly ibuprofen, are preferred for use in the compositions of the invention.
Nesteroidní protizánětlivé činidlo je v prostředcích podle předloženého vynálezu přítomno v množství od 0,1 do 20, s výhodou od 0,1 do 15, zvláště od 1 do 10 % hmotn. z hmotnosti prostředku .The non-steroidal anti-inflammatory agent is present in the compositions of the present invention in an amount of from 0.1 to 20, preferably from 0.1 to 15, especially from 1 to 10% by weight. by weight of the composition.
Druhou podstatnou složkou prostředků podle předloženého vynálezu je xanthinový derivát obecného vzorce • ·A second essential component of the compositions of the present invention is a xanthine derivative of the formula:
i • · · · · 9 9 f}i 9 9 f}
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 · · 9 9 9 9 9 99 · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99
9 9 99 9 9 9 9 9 v němž Rv R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, methylové skupiny nebo ethylové skupiny a alespoň dva z R1ř R2 a R3 znamenají methylové nebo ethylové skupiny, a jejich směsi . Wherein R 2 in R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, methyl or ethyl, and at least two of R 1, R 2 and R 3 are methyl or ethyl, and their mixtures.
Xanthinový derivát je obvykle přítomen podle předloženého vynálezu v množství od 0,1 do 10, zvláště od 1 do 5 % hmotn. z hmotnosti prostředku. Zvláště výhodné pro použití podle vynálezu jsou methyl a ethylderiváty xanthinu. Mezi příklady xanthinových derivátů patří theofyllin, který má methylové skupiny v polohách 1 a 3, kafein, který má methylové skupiny v polohách 1, 3 a 7, a theobromin, který má methylové skupiny v polohách 3 a 7. Výhodným podle vynálezu v kombinaci s nesteroidní priotizánětlivou léčivou látkou z hlediska zvýšeni analgetické a/nebo protizánětlivé aktivity je kafein.The xanthine derivative is usually present in an amount of from 0.1 to 10, in particular from 1 to 5 wt. by weight of the composition. Particularly preferred for use herein are the methyl and ethyl derivatives of xanthine. Examples of xanthine derivatives include theophylline having methyl groups at positions 1 and 3, caffeine having methyl groups at positions 1, 3 and 7, and theobromine having methyl groups at positions 3 and 7. Preferred according to the invention in combination with the non-steroidal anti-inflammatory drug in terms of enhancing analgesic and / or anti-inflammatory activity is caffeine.
Třetí podstatnou složkou podle vynálezu je gelovací činidlo pro tvorbu gelu ve vodném základu prostředků podle předloženého vynálezu. Gelovací činidlo je obvykle přítomno v množství od 0,1 do 10, s výhodou od 0,5 do 5, výhodněj i od 0,5 do 3 % hmotn.A third essential component of the invention is a gelling agent for gel formation in the aqueous base of the compositions of the present invention. The gelling agent is usually present in an amount of from 0.1 to 10, preferably from 0.5 to 5, more preferably from 0.5 to 3% by weight.
Mezi vhodná gelovací Činidla pro použití podle vynálezu patří zesíťovaná polymerní gelovací činidla. Ta se mohou získávat polymeraci nebo kopolymerací příslušných monomerů s vhodným zesíťovacím činidlem.Suitable gelling agents for use herein include crosslinked polymeric gelling agents. These can be obtained by polymerizing or copolymerizing the respective monomers with a suitable crosslinking agent.
Mezi vhodné monomery pro použití v zesíťovaných polymernich gelovacích činidlech patří nenasycené, polymerovatelné, karboxylovou skupinu obsahující monomery. Monomery pro použití * 4Suitable monomers for use in crosslinked polymeric gelling agents include unsaturated, polymerizable, carboxyl-containing monomers. Monomers for use * 4
I» 444·I »444 ·
4 4 ·4 4 ·
4444 ·4444 ·
4 4 4 4 • · · ·4 4 4 4 • · · ·
4 4 4 4 podle vynálezu mohou být monoethylenicky nebo polyethylenicky nenasycené. Mezi vhodné monomery tohoto typu patří kyselina akrylová, kyselina methakrylová, kyselina ethakrylová, kyselina β-methakrylová (krotonová) , cis-a-methylkrotonová kyselina (kyselina ageliková), trans-a-methylkrotonová kyselina (kyselina tiplová), α-butylkrotonová kyselina, a-fenylakrylová kyselina, α-benzylakrylová kyselina, a-cyklohexyakrylová kyselina, β-fenylakrylová kyselina (skořicová), kyselina kumarová (o-hydroxyskořicová) , kyselina umbellová (p-hydroxykumarová) a podobné. Mohou se používat také směsi těchto monomerů.The invention may be monoethylenically or polyethylenically unsaturated. Suitable monomers of this type include acrylic acid, methacrylic acid, ethacrylic acid, β-methacrylic acid (crotonic acid), cis-α-methylcrotonic acid (agelic acid), trans-α-methylcrotonic acid (tipic acid), α-butylcrotonic acid, α-phenylacrylic acid, α-benzylacrylic acid, α-cyclohexyacrylic acid, β-phenylacrylic acid (cinnamic acid), coumaric acid (o-hydroxy cinnamic acid), umbellic acid (p-hydroxycoumaric acid) and the like. Mixtures of these monomers may also be used.
Výhodnými monomery pro použití podle vynálezu jsou monoethylěnicky nenasycené monomery obsahující karboxylovou skupinu, zvláště kyselina akrylová.Preferred monomers for use herein are monoethylenically unsaturated monomers containing a carboxyl group, especially acrylic acid.
Mohou se používat také kopolymery vyrobené z jednoho nebo více monomerů společně s jedním nebo více jinými monomery, pokud jsou výsledné kopolymery bezpečné a účinné pro použití jako gelovací činidla v prostředcích podle vynálezu.Also copolymers made from one or more monomers may be used together with one or more other monomers as long as the resulting copolymers are safe and effective for use as gelling agents in the compositions of the invention.
Mezi vhodná zesíťovací činidla pro použití podle vynálezu patří ne-polyalkenylpolyetherové difunkční zesíťující monomery, polyalkenylpolyetherová zesíťující činidla a diolefinové nehydrofilní makromerní zesíťující činidla.Suitable crosslinking agents for use herein include non-polyalkenyl polyether difunctional crosslinking monomers, polyalkenyl polyether crosslinkers, and diolefin non-hydrophilic macromer crosslinkers.
Mezi vhodná nepolyalkenylpolyetherová difunkční zesíťující činidla patří divinylglykol, 2,3-dihydroxyhexa-l,5-dien, 2,5-dimethyl-1,5-hexadien, divinylbenzen, N,N-diallylakrylamid, Ν,Ν-diallylmethakrylamid a podobná. Mezi vhodná polyalkenylpolyetherová zesíťující činidla patří ta činidla, která obsahují dvě nebo více alkenyletherových seskupení s koncovými H2C=C< skupinami, vyrobená etherifikací polyhydroxyalkoholu obsahujícího alespoň 4 atomy uhlíku a alespoň tři hydroxylové skupiny s alkenylhalogenidem, jako je allylbromid nebo podobné, např. polyallylsacharosa, polyallylpentaerythritol nebo podobné. Mezi vhodná diolefinická nehydrofilní makromerní zesíťující činidla patří činidla s molekulovými hmotnostmi od 400 do 8000, jako • · • · · · · « • I ·# · · •9 ···· • · · · • · · · · · « · · · · • · · · • · · · · jsou nerozpustné di- a polyakryláty a methakryláty diolů a polyolů, diisokyanát-hydroxyalkylakrylátové nebo methakrylátové reakční produkty a reakční produkty isokyanátem ukončených prepolymerů odvozených od polyesterových diolů, pólyetherových diolů nebo polysiloxanových diolů s hydroxyalkylmethakryláty a podobné.Suitable non-polyalkenyl polyether difunctional crosslinking agents include divinyl glycol, 2,3-dihydroxyhexa-1,5-diene, 2,5-dimethyl-1,5-hexadiene, divinylbenzene, N, N-diallylacrylamide, Ν, dial-diallylmethacrylamide and the like. Suitable polyalkenyl polyether crosslinkers include those containing two or more alkenyl ether moieties having H 2 C = C <end groups, made by etherifying a polyhydroxy alcohol containing at least 4 carbon atoms and at least three hydroxyl groups with an alkenyl halide such as allyl bromide or the like, e.g. polyallylsaccharose, polyallylpentaerythritol or the like. Suitable diolefinic non-hydrophilic macromer crosslinking agents include those with molecular weights of 400 to 8000 such as 9 to 9,000. Are the insoluble diols and polyacrylates and methacrylates of diols and polyols, diisocyanate-hydroxyalkyl acrylate or methacrylate reaction products and reaction products of isocyanate-terminated prepolymers derived from polyester diols, polyether ether diols or polysiloxane silanes and polysiloxane alike.
Zesíťující činidla jsou obecně přítomna v množství od 0,05 do 5, s výhodou od 0,1 do 5, zvláště od 0,75 do 2 % hmotn. z hmotnosti polymeru.The crosslinkers are generally present in an amount of from 0.05 to 5, preferably from 0.1 to 5, in particular from 0.75 to 2% by weight. by weight of polymer.
Výhodná gelovací činidla pro použití podle vynálezu jsou polyalkenylpolyetherem zesíťované polymery monoethylenicky nenasycených monomerů obsahujících karboxylovou skupinu. Výhodnější gelovací činidla pro použití podle vynálezu jsou polyalkenylpolyetherem zesíťované polymery kyseliny akrylové. Zvláště výhodnými gelovacími činidly pro použití podle -vynálezu jsou polyallylsacharosou nebo polyallylpentaerythritolem zesíťované polymery kyseliny akrylové. Mezi příklady těchto polymerů patří ty polymery, které jsou komerčně dostupné pod obchodním označením Carbopol, jako je Carbopol 934, 934P, 940, 941, 974P, 980 a 981, vyráběné B.F.Goodrich Chemical Company, USA. Výhodným gelovacím činidlem pro použití podle vynálezu je Carbopol 980, což je polyallylsacharosou zesíťovaný polymer kyseliny akrylové.Preferred gelling agents for use herein are polyalkenyl polyether crosslinked polymers of monoethylenically unsaturated monomers containing a carboxyl group. More preferred gelling agents for use herein are polyalkenyl polyether crosslinked acrylic acid polymers. Particularly preferred gelling agents for use in the invention are polyallyl sucrose or polyallylpentaerythritol crosslinked acrylic acid polymers. Examples of such polymers include those commercially available under the trade name Carbopol, such as Carbopol 934, 934P, 940, 941, 974P, 980, and 981, manufactured by B.F. Goodrich Chemical Company, USA. A preferred gelling agent for use in the present invention is Carbopol 980, which is a polyallyl sucrose cross-linked acrylic acid polymer.
Pro použití podle vynálezu jsou vhodné také hydrofóbně modifikované karboxylátové polymery, jako jsou alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku substituované monomery obsahující karboxylát, jako jsou monomery kyseliny akrylové (akryláty) s 1 až 30 atomy uhlíku. Ty lze použít pro vznik hydrofóbně modifikovaných, zesíťovaných kopolymerů, při čemž modifikované polymery mají amfipatické vlastnosti. Mezi příklady patří kopolymery kyseliny akrylové a alkylovou skupinou s 1 až 30 atomy uhlíku substituované akrylové kyseliny, jako jsou ty, které jsou dostupný pod obchodním označením Carbopol 1342 a Pemulen TR-1 (CTFA Designation: zesíťovaný polymer akryláty/alkyl(s 10 flfl ···· ·· ·· 99 99Hydrophobically modified carboxylate polymers such as C 1 -C 30 alkyl substituted by carboxylate-containing monomers such as C 1 -C 30 acrylic acid monomers are also suitable for use herein. These can be used to form hydrophobically modified, crosslinked copolymers, wherein the modified polymers have amphipathic properties. Examples include copolymers of acrylic acid with a C 1 -C 30 alkyl group of substituted acrylic acid, such as those available under the trade names Carbopol 1342 and Pemulen TR-1 (CTFA Designation: crosslinked acrylate / alkyl polymer (with 10 flfl · 99 99
9 9 9 · · · · · · · fl 9 999 9 9 9 9 9 9 99 9 9 · fl 9 999 9 9 9 9 9 9 9
9999 · · ··· 9999999 · · ··· 999
9 9 9 9 9 9 · •fl 999 99 9999 99 99 až 30 atomy uhlíku)akrylát) . Pro použití podle vynálezu jsou užitečné také kombinace polyalkenylpolyetherem zesíťovaný polymer kyseliny akrylové a hydrofóbně modifikovaný zesíťovaný polymer kyseliny akrylové.9 9 9 9 9 9 • fl 999 99 9999 99 99 to 30 carbon atoms (acrylate). Combinations of a polyalkenyl polyether crosslinked acrylic acid polymer and a hydrophobically modified crosslinked acrylic acid polymer are also useful for use herein.
Je výhodné, aby hydrofilní gelovací činidla s kyselými skupinami byla zneutralizována. Mezi neutralizační činidla vhodná pro použití podle vynálezu patři hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, monoethanolamin, diethylamin, diisopropanolamin, diethanolamin a triethanolamin. Výhodným neutralizujícím činidlem pro použití podle vynálezu je diethylamin. Neutralizující činidlo je s výhodou přítomno v množství od 0,1 do 5, s výhodou od 2 do 5 % hmotn.It is preferred that the hydrophilic gelling agents with acid groups be neutralized. Suitable neutralizing agents for use herein include sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, monoethanolamine, diethylamine, diisopropanolamine, diethanolamine, and triethanolamine. A preferred neutralizing agent for use herein is diethylamine. The neutralizing agent is preferably present in an amount of from 0.1 to 5, preferably from 2 to 5% by weight.
Dalšími vhodnými gelovacími činidly pro použití podle vynálezu jsou nižší alkylethery celulózy. Nižší alkylether celulózy vhodný pro použití podle vynálezu pochází z alespoň částečné substituce stejných nebo různých nižších alkyletherových skupin více hydroxylových skupin celulózy. Nižší alkyletherové skupiny mohou být substituovány substituenty. Výhodnými příklady těchto substituentů jsou hydroxylová skupina a skupiny karboxylátu alkalického kovu, jako je skupina karboxylátu sodného.Other suitable gelling agents for use herein are the lower alkyl ethers of cellulose. The lower alkyl ether of cellulose suitable for use in the present invention results from at least partial substitution of the same or different lower alkyl ether groups of multiple hydroxyl groups of cellulose. Lower alkyl ether groups may be substituted with substituents. Preferred examples of such substituents are hydroxyl and alkali metal carboxylate groups such as sodium carboxylate.
Příklady popřípadě substituovaných nižších alkylových skupin jsou methylová skupina, hydroxy-(nižší alkyl)ová skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku a karboxylátové skupiny získané substitucí atomu vodíku karboxylové skupiny karboxy-(nižší alkyl)ové skupiny se 2 nebo 3 atomy uhlíku alkalickým kovem. Specifickými příklady hydroxy-(nižších alkyl)ových skupin jsou β-hydroxyethylová a β-hydroxypropylová skupina, specifickými příklady karboxylátovách skupin jsou karboxylátové skupiny pocházející ze substituce karboxymethylové, a-karboxyethylové nebo β-karboxyethylové skupiny alkalickým kovem.Examples of optionally substituted lower alkyl groups are methyl, hydroxy (lower alkyl) of 2 or 3 carbon atoms, and carboxylate groups obtained by substituting the hydrogen atom of a carboxyl (lower alkyl) group of 2 or 3 carbon atoms with an alkali metal. Specific examples of hydroxy (lower alkyl) groups are β-hydroxyethyl and β-hydroxypropyl, specific examples of carboxylate groups are carboxylate groups derived from substitution of the carboxymethyl, α-carboxyethyl or β-carboxyethyl group with an alkali metal.
Mezi specifické příklady nižších alkyletherů celulózy patří methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylceluló4 4 44Specific examples of the lower alkyl ethers of cellulose include methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose.
4 4 44 4 4
4 4 44 4 4
444 444444 444
4 · 4 44 4
Μ ···· · ·Μ ···· · ·
4 4 4 44 4 4 4
4 4 44 4 4
4 44 4
444 za, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethy lhydroxyethylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Výhodnými celulózovými ethery pro použití podle vynálezu jsou methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.444 for hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose. Preferred cellulose ethers for use herein are methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
Nižší alkylethery celulózy se mohou používat buď samotné nebo ve vzájemné kombinaci nebo s jinými gelovaeími činidly.The lower alkyl ethers of cellulose may be used either alone or in combination with each other or with other gelling agents.
Gelovací činidla používaná podle vynálezu mají s výhodou viskozitu (Brookfield RVT, vřeteno č. 7, 20 ot./minutu, 20 °C, neředěno) alespoň 4 Pa.s, s výhodou alespoň 10 Pa.s. Výhodná gelovací činidla pro použití podle vynálezu mají průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od 1 000 000 do 4 500 000.The gelling agents used according to the invention preferably have a viscosity (Brookfield RVT, spindle No. 7, 20 rpm, 20 ° C, undiluted) of at least 4 Pa.s, preferably at least 10 Pa.s. Preferred gelling agents for use herein have an average molecular weight ranging from 1,000,000 to 4,500,000.
Čtvrtou podstatnou složkou prostředků podle vynálezu je korozpouštědlo pro xanthinový derivát a nesteroidni protizánětlivou léčivou látku. Mezi vhodná korozpouštědla pro použití podle vynálezu patří jakékoliv rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou, které je vhodné pro místní aplikaci a které pomáhá solubilizaci xanthinového derivátu a nesteroidni protizánětlivé léčivé látky. Mezi vhodná korozpouštědla patří alkoholy s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich směsi. Výhodným korozpouštědlem pro použití podle vynálezu je alkohol s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště ethanol.A fourth essential component of the compositions of the invention is a cosolvent for the xanthine derivative and a non-steroidal anti-inflammatory drug. Suitable co-solvents for use in the present invention include any water-miscible solvent that is suitable for topical application and which aids the solubilization of the xanthine derivative and the non-steroidal anti-inflammatory drug. Suitable co-solvents include straight or branched chain alcohols having 1 to 6 carbon atoms and mixtures thereof. A preferred cosolvent for use herein is a straight chain alcohol of 1 to 4 carbon atoms, especially ethanol.
Rozpouštědlo je obvykle přítomno v množství od 5 do 60 % hmotn.The solvent is usually present in an amount of from 5 to 60 wt%.
Prostředky podle vynálezu obsahují vodu, obvykle od 10 do 90, s výhodou 30 až 80, výhodněji 30 až 60 % hmotn. vody.The compositions of the invention comprise water, usually from 10 to 90, preferably 30 to 80, more preferably 30 to 60 wt. water.
Gelové prostředky mají pH s výhodou od 3 do 8, výhodněji od 4 do 7, výhodněji kolem 7, a viskozitu od 10 do 50, výhodněji od 20 do 40 Pa.s (Brookfield RVT, 20 °C, vřeteno č. 7, 20 ot./minutu, neředěno).The gel compositions preferably have a pH of from 3 to 8, more preferably from 4 to 7, more preferably about 7, and a viscosity from 10 to 50, more preferably from 20 to 40 Pa.s (Brookfield RVT, 20 ° C, spindle No. 7, 20). rpm, undiluted).
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat rozmanité pří«· ·♦·· ·· · · · · ·· • · · · · ♦ · · · · φ « · · ·· · · » · · · 9 « · · · · 9 9 · 999999The compositions according to the invention may contain a variety of ingredients. 9 · 999999
9 9··9 9 99 9 ··
999 99 9999 99 99 pádné složky.999 99 9999 99 99.
V prostředcích podle vynálezu mohou být přítomna povrchově aktivní činidla. Mezi vhodná povrchově aktivní Činidla pro použití podle vynálezu patří aniontová, neiontová, kationtová, amfoterní a obojetná povrchově aktivní činidla a jejich směsi. Jestliže jsou přítomna, používají se povrchově aktivní činidla v množství až do 1 % hmotn. z hmotnosti prostředku.Surfactants may be present in the compositions of the invention. Suitable surfactants for use herein include anionic, nonionic, cationic, amphoteric, and zwitterionic surfactants, and mixtures thereof. If present, surfactants are used in amounts up to 1% by weight. by weight of the composition.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat chladící činidla, jako je menthol. Jestliže se používá, pak je menthol v prostředcích podle vynálezu s výhodou přítomen v množství od 0,1 do 5, s výhodou od 1 do 5 % hmotn.The compositions of the invention may contain cooling agents such as menthol. If used, menthol is preferably present in the compositions of the invention in an amount of from 0.1 to 5, preferably from 1 to 5% by weight.
Mezi prostředky podle vynálezu mohou být zahrnuta také ochranná činidla. Těmito činidly mohou být ochranná činidla rozpustná ve vodě nebo solubilizovatelná ochranná činidla, jako je DMDM Hydantoin (RTM), Germall (RTM) 115, methyl, ethyl, propy 1 a butylestery kyseliny hydroxybenzoové, kyselina benzoová, Euxyl (RTM) K400, Bronopol (RTM) (2-brom-2-nitropropan-l,3-diol), benzoát sodný, chlorhexadin, benzalkoniumchloridy a 2-fenoxyethanol, Cetrimid, sorbát draselný a thiomersal. Výhodná ochranná činidla pro zahrnutí do předloženého vynálezu jsou methyl a propylparabeny. Obecně jsou vhodnými množstvími 0,005 až 0,5 % hmotn., výhodná jsou množství 0,01 až 0,1 % hmotn.Protective agents may also be included in the compositions of the invention. These agents may be water-soluble preservatives or solubilizable preservatives such as DMDM Hydantoin (RTM), Germall (RTM) 115, methyl, ethyl, propyl and butyl esters of hydroxybenzoic acid, benzoic acid, Euxyl (RTM) K400, Bronopol ( RTM) (2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol), sodium benzoate, chlorhexadine, benzalkonium chlorides and 2-phenoxyethanol, Cetrimide, potassium sorbate and thiomersal. Preferred preservatives for inclusion in the present invention are methyl and propyl parabens. In general, suitable amounts are 0.005 to 0.5% by weight, preferably 0.01 to 0.1% by weight.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat další terapeutická činidla, zahrnující steroidy, antibiotika, antiinfekční a antialergická činidla, jako jsou antihistaminika, a další složky pro modifikování vzhledu nebo estetických vlastností prostředku, jako jsou vůně, barvící činidla a podobná.The compositions of the invention may contain other therapeutic agents, including steroids, antibiotics, anti-infective and antiallergic agents such as antihistamines, and other ingredients for modifying the appearance or aesthetic properties of the composition, such as fragrances, coloring agents and the like.
Následující příklady ilustrují prostředky podle předloženého vynálezu.The following examples illustrate the compositions of the present invention.
• · · · • · · 9 • 999 999 • · ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · • · · · · ··• 9 999 999 999 • • • 999 999 • • • • • • • • •
Příklady provedeni vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklady I až VExamples I to V
1 komerčně dostupný od B.F.Goodrich, Po Box 527, Calvart City, NY 42029, USA 2 komerčně dostupný od Boots, Thame Road, Nottingham, Anglie 1 commercially available from BFGoodrich, Po Box 527, Calvart City, NY 42029, USA 2 commercially available from Boots, Thame Road, Nottingham, England
Prostředky se mohou vyrobit následujícícm způsobem. Carbopol se rozpustí ve vodě za mícháni. Potom se přidá kafein, následuje přidání propylenglykolu. Odděleně se rozpustí ibuprofen v ethanolu a výsledná předsměs se přidá k hlavni dávce. Nakonec se rychle přidá diethylamin, takže se vyrobí požadovaný gel.The compositions can be prepared as follows. Carbopol is dissolved in water with stirring. Caffeine is then added, followed by the addition of propylene glycol. Separately, ibuprofen is dissolved in ethanol and the resulting premix is added to the main batch. Finally, diethylamine is quickly added to produce the desired gel.
Jestliže je součástí konečného prostředku methylsalicylát, přidá se do ethanolu před ibuprofenem. Jestliže je součástí konečného prostředku menthol, menthol se rozpustí v malém množství ethanolu před přidáním k hlavní dávce. Kafein se k hlavní dávce přidává bezprostředně před diethylaminem.If the final formulation includes methyl salicylate, it is added to ethanol before ibuprofen. If menthol is part of the final formulation, menthol is dissolved in a small amount of ethanol before being added to the main dose. Caffeine is added to the main dose immediately before diethylamine.
Prostředky podle těchto příkladů vykazují vynikající stabilitu a čirost výrobků a vynikající analgetickou a pro• · 11 11The compositions of these examples exhibit excellent product stability and clarity and excellent analgesic and pro-drug properties
1111 · 1 1 91110 · 1 1 9
1 919 919 i 111 919 919 and 11
1111 11 11 ·· ·#·· • · · 9 11 • 1 111 1 ·1111 11 11 ·· · # ·· · · · 9 11 · 1 111 1 ·
9 1119 111
1 111 11
911 19 tizánětlivou aktivitu, jestliže se aplikují na kůži.911 19 have an inflammatory activity when applied to the skin.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9613457.2A GB9613457D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-06-27 | Pharmaceutical compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ409198A3 true CZ409198A3 (en) | 1999-04-14 |
Family
ID=10795959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ984091A CZ409198A3 (en) | 1996-06-27 | 1997-06-24 | Local gel preparation and application thereof |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0973522A1 (en) |
| JP (1) | JPH11513037A (en) |
| KR (1) | KR20000022245A (en) |
| AU (1) | AU3643897A (en) |
| BR (1) | BR9709997A (en) |
| CA (1) | CA2258199A1 (en) |
| CZ (1) | CZ409198A3 (en) |
| GB (1) | GB9613457D0 (en) |
| HU (1) | HUP9903835A3 (en) |
| IL (1) | IL127426A0 (en) |
| NO (1) | NO986042L (en) |
| NZ (1) | NZ333180A (en) |
| TR (1) | TR199802701T2 (en) |
| WO (1) | WO1997049405A1 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6274592B1 (en) * | 1997-02-04 | 2001-08-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid |
| HUP9802716A3 (en) * | 1998-11-25 | 2000-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Pharmaceutical composition of analgesic activity |
| US6368618B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-04-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| US20040115290A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-06-17 | Tripp Matthew L. | Modulation of inflammation by hops fractions and derivatives |
| US8158160B2 (en) | 2001-11-13 | 2012-04-17 | Eric Hauser Kuhrts | Anti-inflammatory cyclooxygenase inhibitors |
| US9012402B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-04-21 | James Blanchard | Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation |
| US10821075B1 (en) | 2017-07-12 | 2020-11-03 | James Blanchard | Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4559343A (en) * | 1982-09-07 | 1985-12-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Nonirritating aqueous ophthalmic compositions comfort formulation for ocular therapeutic agents |
| US5558876A (en) * | 1995-03-29 | 1996-09-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic acidic drug formulations |
-
1996
- 1996-06-27 GB GBGB9613457.2A patent/GB9613457D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-24 CZ CZ984091A patent/CZ409198A3/en unknown
- 1997-06-24 WO PCT/US1997/011205 patent/WO1997049405A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 IL IL12742697A patent/IL127426A0/en unknown
- 1997-06-24 BR BR9709997A patent/BR9709997A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 JP JP10503550A patent/JPH11513037A/en active Pending
- 1997-06-24 HU HU9903835A patent/HUP9903835A3/en unknown
- 1997-06-24 AU AU36438/97A patent/AU3643897A/en not_active Abandoned
- 1997-06-24 NZ NZ333180A patent/NZ333180A/en unknown
- 1997-06-24 CA CA002258199A patent/CA2258199A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-24 EP EP97933190A patent/EP0973522A1/en not_active Withdrawn
- 1997-06-24 TR TR1998/02701T patent/TR199802701T2/en unknown
- 1997-06-24 KR KR1019980710665A patent/KR20000022245A/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-22 NO NO986042A patent/NO986042L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ333180A (en) | 2000-09-29 |
| GB9613457D0 (en) | 1996-08-28 |
| TR199802701T2 (en) | 1999-03-22 |
| EP0973522A1 (en) | 2000-01-26 |
| JPH11513037A (en) | 1999-11-09 |
| HUP9903835A3 (en) | 2001-03-28 |
| HUP9903835A2 (en) | 2000-10-28 |
| KR20000022245A (en) | 2000-04-25 |
| NO986042D0 (en) | 1998-12-22 |
| NO986042L (en) | 1999-02-26 |
| IL127426A0 (en) | 1999-10-28 |
| BR9709997A (en) | 1999-08-10 |
| AU3643897A (en) | 1998-01-14 |
| WO1997049405A1 (en) | 1997-12-31 |
| CA2258199A1 (en) | 1997-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001246484B2 (en) | Anti-infective active substance combinations and the use thereof for the topical treatment of fungus diseases of toe and finger nails | |
| Chaudhary et al. | Preparation and evaluation of novel in situ gels containing acyclovir for the treatment of oral herpes simplex virus infections | |
| ES2590258T3 (en) | Anti-inflammatory and analgesic preparation for external use | |
| US8822537B2 (en) | Topical ketoprofen composition | |
| DK2586426T3 (en) | Carboxyvinyl polymer-containing nanopartikelsuspensioner | |
| WO2019014380A1 (en) | Platforms for topical delivery of medicaments and methods for their preparation | |
| JP4004182B2 (en) | Emulsified composition | |
| KR19990007837A (en) | Controlled release of axon and shunt agents in the anterior chamber of the eye | |
| EP0336200B1 (en) | Pharmaceutical compositions of piroxicam in aqueous solutions and process for their preparation | |
| CZ409198A3 (en) | Local gel preparation and application thereof | |
| CZ284007B6 (en) | Antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9/(2-hydroxyethoxy)methyl/guanine - acyclovirus or salts or esters thereof | |
| ES2206956T3 (en) | COMPOSITION PHARMACEUTICAL LIQUID AQUAIN CONTAINING A BENZOPIRAN DERIVATIVE AS A MAIN COMPONENT. | |
| BRPI0609535A2 (en) | use of oxaprozine in the preparation of a medicine for the treatment of eczema | |
| ES2375784B1 (en) | Tranexamic acid gel | |
| AU8878298A (en) | Method for preparing pharmaceutical formulations | |
| PT2424538E (en) | Use of allopurinol for the treatment of hand foot skin reaction | |
| WO2013043387A1 (en) | Ophthalmic gel compositions | |
| WO2021124044A1 (en) | Pharmaceutical composition of cyclooxygenase – 2 inhibitors | |
| CN115916183A (en) | Topical compositions containing rofecoxib and methods of making and using the same | |
| AU2019208350A1 (en) | Suspension compositions of multi-target inhibitors | |
| WO2006079896A2 (en) | Stable polyol formulations of oxazolidinone antibacterial agents | |
| BR112020016597A2 (en) | WATER COMPOSITION, USES AT LEAST ONE ORGANIC SOLVENT, METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION, BOTTLE AND KIT | |
| CN1223584A (en) | Topical gel composition containing a combination of an said and a xanthine derivative | |
| JPS58152811A (en) | Indomethacin eye drop composition | |
| JP3527103B2 (en) | Methotrexate transdermal application agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |