【発明の詳細な説明】
ＣＮＳ活性を有する４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕
イソキサゾールおよびその誘導体
本発明はある種の新規化合物および独特の中枢神経系活性を有する医薬として
のその用途に関する。
本発明は４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾールおよびその誘導
体並びに不安、精神疾患、精神分裂、悪心、嘔吐および薬物依存症の制御の治療
に有用でありうる式Ｉ
（式中、Ａは水素、ヒドロキシ、
であり、
Ｒ1は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシもしくはアミノ置換基で置換
された１〜６個の炭素原子のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロキシもし
くはアルコキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリール、または場合によ
りハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたベンジルであり、
ｎは１または２の整数であり、
Ｚは窒素、ＣＨまたはＣ(ＯＨ)であり、
ｍは１〜３の整数であり、そして
Ｘは水素、ヒドロキシまたはアルコキシである）
の化合物、または医薬上許容しうるその付加塩もしくは存在しうる場合について
その幾何もしくは光学異性体もしくはラセミ混合物のセロトニン５−ＨＴ3拮抗
剤としてのその使用に関する。
また、本発明はこれらの化合物、医薬上許容しうるその付加塩、および医薬上
許容しうるその組成物を製造するための方法並びにセロトニン５−ＨＴ3拮抗剤
として化合物を使用する方法に関する。
明細書および特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または名称は立体お
よび光学異性体が存在する場合は、このような異性体をすべて包含するものであ
る。さらに、与えられた化学式または名称は医薬上許容しうるその付加塩を包含
するものである。
本発明の実施態様においては、好ましいのは式(Ｉ)（式中、Ａは
であり、Ｒ1は水素、場合によりヒドロキシ、アルコキシもしくはアミノ置換基
で置換された１〜６個の炭素原子のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロキ
シもしくはアルコキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリール、または場
合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたベンジルであり
、ｎは１または２の整数であり、Ｚは窒素であり、ｍは１〜３の整数であり、そ
してＸは水素、ヒドロキシまたはアルコキシである）の化合物である。
さらに好ましいのは式(Ｉ)(式中、Ｒ1が水素または１〜３個の炭素原子のアル
キル基であり、ｎが１であり、Ｚが窒素であり、ｍが１または２であり、そして
Ｘが水素である)の化合物である。
本発明の新規化合物およびそれに至る中間体は以下に示した反応順序によって
製造することができる。置換基Ｚ、ｍ、ｎおよびＸは一般に特記しない限り上記
定義した通りである。
製造スキームに従えば、ヒドロキシイソキサゾール３は、Griffith および Ol
ofson の方法（Jerome S．Griffith，et al.，J．Chem．Soc．C,974（1971）and
G.N.Barber および R．A．Olofson，J．Org．Chem．43,3015(1978)）に従って
溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で約２５℃からほぼ溶媒の還流温
度で、約0.25〜約４時間で製造される。ヒドロキシイソキサゾール３は、Adembr
i らによって利用されている（G.Adembri and P．Tedeschi，Bull．Sci．Fac．C
him．Ind．Bologna 23,203(1965)）のと類似の方法で、適切な塩基、例えばトリ
エチルアミンの存在下で、オキシ塩化リン（ホスホラスオキシクロリド）で処理
して約100℃〜約200℃の温度で、約0.25〜約４時間でクロロイソキサゾール４に
変換される。中間体４を、約100℃〜約200℃の温度で、適切な溶媒、例えばＮ−
メチルピロリジノン中で加えられた塩基と共にまたは塩基なしで適
切な求核剤Ｈ−Ａ（式中、Ａは前記定義したとおりである）を用いて処理して本
発明の新規化合物１を得る。
これらの化合物は以下の代表的な実施例によって製造することができる。実施
例は説明するものであって、明細書中に開示した本発明を限定するものとして解
釈してはならない。
実施例１
３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト−〔１,２−ｃ〕イソキサゾール
オキシ塩基リン（10.84ml、116.3ミリモル）中の４,５−ジヒドロナフト−〔
１,２−ｃ〕イソキサゾール−３−(３ａＨ)−オン（7.25ｇ、38.77ミリモル）の
撹拌された混合物に、トリエチルアミン（5.40ml、38.77ミリモル）を滴加した
。添加が完了した後、混合物を撹拌しながら還流下に加熱した。２時間後、出発
物質が残っていないことがＴＬＣによってわかった(シリカ、酢酸エチル(EtOAc)
)。混合物を室温に冷却し、３００mlの氷水中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃl2で抽出し
た。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた固
体をＣＨ2Ｃl2溶離剤を用いてシリカを通して濾過し、６.２ｇの粗生物を得た。
この粗生物を再少量のヘプタンから再結晶して、薄層クロマトグラフィー（TLC
）（シリカ、CH2Cl2、Rf＝0.80）によって均質な針状結晶、融点57〜59℃を得た
。赤外線（IR）（CHCl3）、核磁気共鳴（NMR）（CDCl3）および質量分析（M+＝2
05、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は5.417ｇ（26.4ミリモル、68.16％
）であった。
元素分析：
実施例２
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕
イソキサゾール
３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール(2.65ｇ、1
2.93ミリモル)、Ｎ−メチルピペラジン(30ml、270.4ミリモル)およびＫ2ＣＯ3（
3.57ｇ、25.87ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予め１５０℃に加
熱された油浴中にに降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら２時間加熱した
。その時点ではＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質は残っていないことを示した。混合
物を加熱浴から取り出し、室温に冷ました。次いで、これをヘプタン／Ｈ2Ｏ間
で分配した。ヘプタン相を水で洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過して真空下で
濃縮し、固体を得た。この粗生物をヘプタン／エーテル(Et2O)から再結晶し、Ｔ
ＬＣ（シリカ、CH3OH：EtOAc＝１：１、Rf＝0.39）によって均質な針状結晶、融
点92〜94℃を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および質量分析（M+＝269、EI
、70eV）は構造と一致していた。収量は1.2555ｇ(4.67ミリモル、36.09％)であ
った。
元素分析：
実施例３
３−(４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフ
ト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール
１８mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔
１,２−ｃ〕イソキサゾール（3.0ｇ、14.63ミリモル）、１−（２−ヒドロキシ
エチル）−ピペラジン（17.95ml、146.3ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（4.1ｇ、29.
3ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予め１５０℃に加熱された油浴
中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら２時間加熱した。その時点では
ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から
取り出し、室温に冷まし、そしてＨ2Ｏで希釈した。ヘプタンを添加して固体を
沈殿させた。固体を集め、ヘプタンおよびＨ2Ｏで洗浄し、真空下（0.1mm）、８
５℃で一夜乾燥しＴＬＣ（シリカ、CH3OH：EtOAc＝１：１、Rf＝0.67）によって
均質な、融点137〜138℃の粗生物を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および質
量分析（M+＝299、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は2.603ｇ(8.70ミリ
モル、59.47％)であった。
元素分析：
実施例４
３−(１−ホモピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾ
ール
１６mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔
１,２−ｃ〕イソキサゾール（3.0ｇ、14.63ミリモル）、ホモピペラジン（14.66
ｇ、146.3ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（4.04ｇ、29.3ミリモル）の窒素の許で撹
拌された混合物を、予め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素
の許で撹拌しながら４５分加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質
が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷まし、Ｈ2
Ｏで希釈し、そしてＥt2Ｏで抽出した。Ｅt2Ｏ相をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮した。得られた粗固体をヘプタン／Ｅt2Ｏから再結晶し
、真空下(0.1mm)、８５℃で一夜乾燥しＴＬＣ（シリカ、CH3OH：EtOAc＝１：１
、Rf＝0.67）によって均質な、融点79〜81℃の粗生物を得た。ＩＲ(CHCl3)、Ｎ
ＭＲ(CDCl3)および質量分析（M+＝269、EI、70eV）は構造と一致していた。収量
は1.969ｇ（7.32ミリモル、50.03％）であった。
元素分析：
実施例５
３−(１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ
ゾール
４０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔
１,２−ｃ〕イソキサゾール（5.0ｇ、24.4ミリモル）、ピペラジン(34.2ｇ、397
.7ミリモル)およびＫ2ＣＯ3（6.73ｇ、48.7ミリモル）の窒素の許で撹拌された
混合物を、予め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹
拌しながら４５分加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質が残って
いないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷まし、そしてＥt2
Ｏで抽出した。この有機相をＨ2Ｏで２回洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し
、そして真空下で濃縮して粗固体を得た。固体を集め、ヘプタン／Ｅt2Ｏから再
結晶し、真空下(0.1mm)、８５℃で乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、CH3OH：CH2Cl2＝１
：１、Rf＝0.35）によって均質な、融点97〜99℃の粗生物を得た。ＩＲ(CHCl3)
、ＮＭＲ(CDCl3)および質量分析（M+＝255、EI、70eV）は構造と一致していた。
収量は3.372ｇ（13.22ミリモル、54.19％）であった。
元素分析：
実施例６
３−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イ
ソキサゾール
１８mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔
１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.0ｇ、9.75ミリモル）、１−ベンジルピペラジン
（17ml、97.5ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（2.7ｇ、19.5ミリモル）の撹拌された
混合物を窒素の許で、予め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒
素の許で撹拌しながら２時間加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物
質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷まし、
そしてヘプタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真
空下で濃縮して粗固体を得た。固体を集め、Ｅt2Ｏで磨砕し、Ｅt2Ｏから再結晶
し、真空下(0.1mm)、８５℃で乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、EtOAc＝１：１、Rf＝0.
80）によって均質な、融点164〜166℃の粗生物を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CD
Cl3)および質量分析（M+＝345、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は1.219
ｇ（3.53ミリモル、36.24％）であった。
元素分析：
実施例７
３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ
ゾール
無水ＴＨＦ（150ml）中の７−メトキシα−トルエンオキシム（5.0ｇ、26.18
ミリモル）の機械撹拌された混合物に窒素の許で、０℃でゆっくりとｎ−ブチル
−リチウム（n-BuLi）（ヘキサン中の2.5Ｍ溶液、23.0ml、57.60ミリモル）を添
加した。混合物を０℃で30分撹拌し、次いでＣＯ2ガスを溶液中にバブリングし
た（この添加が進行するにつれて、固体沈殿物が形成し始めた）。１５分後、Ｃ
Ｏ2の添加を停止し、窒素の流れに戻した。粘稠な混合物を撹拌し、１時間半で
室温にゆっくり昇温させ、次いで６ＮのＨ2ＳＯ4（150ml）をゆっくりと添加し
、固体を溶解した。ＴＬＣは微量の出発オキシムおよび所望の生成物と単離され
なかった中間体の混合物を示した。撹拌を４時間続け、この時点で中間体は完全
に生成物に変換した。混合物を徹底的にＥtＯＡcで抽出した。有機画分を合わせ
、Ｈ2Ｏで１回洗浄し、塩水で１回洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、そして濾過し
た。真空下で濃縮すると固体の沈殿が起こり、これを集めてＥtＯＡcで磨砕し、
真空下で乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、CH3OH：EtOAc＝10：90、Rf＝0.46）によって
均質な、融点135〜138℃の固体として生成物を得た。ＩＲ(KBr)、ＮＭＲ(DMSO-d4
)および質量分析（M+＝217、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は2.0496
ｇ(9.45ミリモル、36.08％)であった。
元素分析：
実施例８
３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾー
ル
オキシ塩基リン（12.8ml、137.3ミリモル）中の３−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（10.0ｇ、46.08ミリ
モル）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（6.42ml、46.08ミリモル）を滴
加した。添加が完了した後、撹拌しながら、混合物を還流下に加熱した。４時間
後、出発物質が残っていないことがＴＬＣにより示された(シリカ、EtOAc)。混
合物を室温に冷却し、４００mlの氷水に注ぎ、そしてヘプタンで抽出した。有機
抽出物を合わせ、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空下に濃縮した。真空下
にろ液を濃縮すると固体の沈澱が起こった。固体をヘプタンで磨砕し、真空下で
乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、CH2Cl2、Rf＝0.45）によって均質な、融点55〜57℃の
針状結晶として生成物を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および質量分析（M+
＝235、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は7.75ｇ（32.98ミリモル、71.5
7％）であった。
元素分析：
実施例９
３−〔(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト〔１,
２−ｃ〕イソキサゾール
１００mlのＮ−メチルピロリジノン中の４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジ
ン（5.05ｇ、43.89ミリモル）の撹拌された溶液混合物に窒素の許でＮａＨ（油
中の60％分散体1.75ｇ、43.89ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間
撹拌し、次いで１５mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒ
ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール(3.0ｇ、14.63ミリモル)の溶液を一度
に添加した。撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降ろした。
20分後、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質が残っていないことを示した。混合物を加
熱浴から取り出し、室温に冷却した。次いで、ヘプタン／Ｈ2Ｏ間で分配した。
ヘプタン相を水で洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し
た。得られたこの粗油をＥt2Ｏに取り、濾過し、エタノール性ＨＣlを添加して
ＨＣl塩を沈澱させた。この塩をＣＨ2Ｃl2／Ｅt2Ｏから再結晶し、ＴＬＣ(シリ
カ、CH2Cl2：EtOAc＝１：１、Rf＝0.02)によって均質な、融点147〜150℃の固体
として生成物を得た。ＩＲ(KBr)、ＮＭＲ(CDCl3)および質量分析（M+＋１＝285
、CI、メタン）は構造と一致していた。収量は1.2994ｇ(4.05ミリモル、36.09％
)であった。
元素分析：
実施例１０
３−(１−ピペリジニル)−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕
イソキサゾール
８.０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ４,５−ジヒ
ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.0ｇ、8.51ミリモル）、ピペラジン
（7.0ｇ、80.6ミリモル）およびＫ2ＣＯ3(2.4ｇ、17.1ミリモル）の窒素の許で
撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素
の許で撹拌しながら２０分加熱した。この時点で、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質
が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却させた
。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、沈澱した固体を集め、そして真空下で乾燥して
、ＴＬＣ（シリカ、CH3OH：CH2Cl2＝１：１、Rf＝0.37）によって均質な、融点8
6〜88℃の純粋な生成物を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および質量分析（M+
＝285、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は1.932ｇ（6.78ミリモル、79.
66％）であった。
元素分析：
実施例１１
３−（１−ホモピペリジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２
−ｃ〕イソキサゾール
10.0mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジ
ヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.66ｇ、11.32ミリモル）、ホモピ
ペラジン（11.40ｇ、113.2ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（3.13ｇ、22.68ミリモル
）の窒素の許で撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降ろした
。混合物を窒素の許で撹拌しながら２０分加熱した。この時点で、ＴＬＣ（CH2C
l2）は出発物質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室
温に冷却させ、Ｈ2Ｏで希釈し、固体を沈澱させた。粗固体を乾燥させ、Ｅt2Ｏ
から再結晶し、真空下(0.1mm)９５℃で乾燥して、ＴＬＣ（シリカ、CH3OH：CH2C
l2＝１：１、Rf＝0.18）によって均質な、融点106〜109℃の純粋な生成物を得た
。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および質量分析（M+＝299、EI、70eV）は構造と
一致していた。収量は1.7948ｇ（6.00ミリモル、53.03％）であった。
元素分析：
実施例１２
３−（１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル）−８−メ
トキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール
６mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジヒ
ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール(2.0ｇ、8.51ミリモル)、４−(ｐ−ク
ロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ジピペリジン（3.6ｇ、17.02ミリモル）およ
びＫ2ＣＯ3（2.35ｇ、17.02ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を１５０
℃に予め加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら１時間
加熱した。この時点で、ＴＬＣ(CH2Cl2)は出発物質が残っていないことを示した
。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却させた。反応混合物をＨ2Ｏで希釈
し、固体を沈澱させ、これをＥtＯＡcから再結晶し、真空下（0.1mm）８５℃で
乾燥して、ＴＬＣ(シリカ、ヘプタン：EtOAc＝２：１、Rf＝0.263)によって均質
な、融点174〜177℃の純粋な生成物を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および
質量分析（M+＝410、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は2.3798ｇ（5.60
ミリモル、68.20％）であった。
元素分析：
実施例１３
３−〔(エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト−３−イル)
オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール
１０mlの（ＴＨＦ）中のトロピン（5.41ｇ、38.31ミリモル）の窒素の許で０
℃で撹拌された混合物に、ゆっくりとｎ−ＢuＬi（ヘキサン中2.5Ｍ溶液、15.0m
l、38.31ミリモル）を添加した。混合物を室温に昇温するにまかせながら１５分
撹拌し、次いで３０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ
−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（3.0ｇ、12.76ミリモル
）の溶液を一度に添加した。内部温度は99〜100℃に高まり、そこで維持した。
３時間後、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質が残っていないことを示した。混合物を
加熱浴から取り出し、室温に冷却させた。次いで、ヘプタン／Ｈ2Ｏ間で分配し
た。ヘプタン相をＨ2Ｏで洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
したところ固化した。この粗固体を再少量のヘプタンから再結晶し、真空下で乾
燥し、ＴＬＣ（シリカ、CH3OH：CH2Cl2＝１：１、Rf＝0.20）によって均質な、
融点102〜104℃の固体として生成物を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および
質量分析（M+＋＝341、CI、メタン）は構造と一致していた。収量は1.3729ｇ（4
.038ミリモル、31.64％）であった。
元素分析：
実施例１４
３−〔（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト−３−イル
）オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩半水和
物
１０mlのＴＨＦ中のトロピン（4.4ｇ、31.16ミリモル）の窒素の許で、０℃で
撹拌された混合物に、ゆっくりとｎ−ＢuＬi（ヘキサン中2.5Ｍ溶液、12.47ml、
31.16ミリモル）を添加した。混合物を室温に昇温するにまかせながら１５分撹
拌し、次いで３０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒド
ロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.13ｇ、10.39ミリモル）の溶液を一度
に添加した。撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降ろした。
内部温度は８５℃に高まり、そこで維持した。３時間後、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出
発物質が残っていないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却
させた。次いで、ヘプタン／Ｈ2Ｏ間で分配した。ヘプタン相をＨ2Ｏで洗浄し、
ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、油状物として遊離塩基を得たが
、これは再結晶できなかった。油状物をＥt2Ｏに取り、エタノール性ＨＣｌを添
加してＨＣｌ塩を沈澱させた。この粗固体をＥt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2から再結晶し、
真空下８５℃で再結晶し、ＴＬＣ（シリカ、CH3OH：CH2Cl2＝１：１、Rf＝0.14
）によって均質な、融点167〜170℃(約150℃で暗色になる)の固体として生成物
を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および質量分析(M+＋１＝311、CI、メタン
）は構造と一致していた。分析およびＮＭＲでは
半水和物構造が確認された。収量は1.268ｇ（3.563ミリモル、34.29％）であっ
た。
元素分析：
実施例１５
３−（１−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）−ピペリジ
ニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール
１０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジ
ヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール(2.0ｇ、8.51ミリモル)、４−(６−
フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル)−ピペリジン(2.8ｇ、12.76ミリモル
)およびＫ2ＣＯ3（2.35ｇ、17.02ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、
予め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら
９０分加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質が残っていないこと
を示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷ました。反応混合物をＨ2Ｏ
で希釈し、沈澱した固体を集め、乾燥し、ＣＨ2Ｃl2に溶解し、そして天然のア
ルミナを通して濾過した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、そして得
られ
た固体をＥt2Ｏで磨砕し、ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン：EtOAc＝２：１、Rf＝0.1
5）によって均質な、融点181〜183℃の固体を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3
)および質量分析（M+＝419、EI、70eV）は構造と一致していた。収量は1.1318ｇ
（2.70ミリモル、31.70％）であった。
元素分析：
実施例１６
３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジニル）−８
−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール
１２mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジ
ヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（2.57ｇ、10.9ミリモル）、４−（
２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（4.74ｇ、21.8ミリモル）
およびＫ2ＣＯ3（3.02ｇ、21.8ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予
め１５０℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら４
時間加熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質が残っていないことを
示した。混合物を加熱浴から取り出し室温に冷却させた。反応混合物をＨ2Ｏで
希釈し、沈澱した固体を集め、乾燥し、ＣＨ2Ｃl2、次いでＣＨ2Ｃl2：Ｅt2Ｏ
１：１を用いて
天然のアルミナを通して濾過した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、
そしてその結果得られた固体をＥtＯＡcで磨砕し、真空下（0.1mmHg、85℃）で
乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、EtOAc、Rf＝0.38）によって均質な、融点211〜214℃
の固体を得た。ＩＲ(CHCl3)、ＮＭＲ(CDCl3)および質量分析（M+＝416、EI、70e
V）は構造と一致していた。収量は1.602ｇ（3.85ミリモル、33.33％）であった
。
元素分析：
実施例１７
３−〔(キヌクリジン−３−イル)オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナ
フト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩
１０mlＴＨＦ中の３−キヌクリジノール（4.87ｇ、38.28ミリモル）の窒素の
許で０℃で撹拌された混合物にゆっくりとｎ−ＢuＬi（ヘキサン中2.5Ｍの溶液
、15.32ｇ、38.28ミリモル）を添加した。混合物を室温に昇温させながら１０分
撹拌し、次いで３０mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−８−メトキシ
−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（3.0ｇ、12.76ミリモル
）を一度に添加した。撹拌された混合物を１５０℃に予め加熱された油浴中に降
ろした。内部温度は８５℃に高まり、そこで維持した。３時間後、ＴＬＣ（CH2
Ｃl2）は出発物質が残って
いないことを示した。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却させた。次いで
、これをヘプタン／Ｈ2Ｏ間で分配した。ヘプタン相をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、真空下で濃縮し、油状物として遊離塩基を得た。油状物をＥt2Ｏに取り、
エタノール性ＨＣlを添加してＨＣl塩を沈澱させた。この固体を集め、真空下（
0.1mmHg、85℃）で乾燥させ、ＴＬＣ（シリカ、CH3OH：CH2Cl2＝１：１、Rf＝0.
23）によって均質な、融点133〜136℃の固体として生成物を得た。ＩＲ(KBr)、
ＮＭＲ(DMSO-d4)および質量分析(M+＋１＝326、EI、70eV)は構造と一致していた
。収量は0.965ｇ(2.39ミリモル、18.79％)であった。
元素分析：
実施例１８
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔６,７〕シクロヘプト〔１,２−ｃ〕イソキサ
ゾール−３−オール
無水ＴＨＦ（200ml）中の１−ベンゾスベロンオキシム（10.0ｇ、57.1ミリモ
ル）の窒素の許で、０℃で機械撹拌された混合物に、ゆっくりとｎ−ＢuＬi（ヘ
キサン中2.5Ｍの溶液、50.3ml、125.62ミリモル）を添加した。混合物を０℃で
３０分撹拌し、次いで溶液中にＣＯ2ガスをバブリン
グした。１５分後、ＣＯ2の添加を止め、窒素流れに戻した。粘稠な混合物を撹
拌し、１時間半の間にゆっくりと室温に昇温するにまかせ、次いで６Ｎ Ｈ2ＳＯ4
（220ml）をゆっくりと添加し、固体を溶解させた。撹拌を１８時間続け、この
時点でＴＬＣ(EtOAc)は出発オキシムおよび生成物の混合物（出発オキシムはヘ
プタン：EtOAc ２：１の溶離剤を用いると最も良く視認される）を示した。混合
物を分別ロートに注ぎ、有機相を取り出した。水性相をＥtＯＡcで抽出し、有機
相とＥtＯＡc抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、そして濾
過した。真空下で濃縮すると固体が沈澱し、これを集め、真空下で乾燥するとＴ
ＬＣ（シリカ、Et2O、Rf＝0.28）によって均質な、融点165〜168℃の固体として
生成物を得た。ＩＲ(KBr)、ＮＭＲ(DMSO-d4)および質量分析（M+＝201、EI、70e
V）は構造と一致していた。収量は3.0324ｇ（15.09ミリモル、26.42％）であっ
た。
元素分析：
実施例１９
３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジニル）−４
,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール半水和物
１８mlのＮ−メチルピロリジノン中の３−クロロ−４,５−ジヒドロナ
フト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール（3.1ｇ、15.12ミリモル）、４−（２−オキ
ソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（8.2ｇ、37.8ミリモル）およびＫ2
ＣＯ3（4.2ｇ、30.24ミリモル）の窒素の許で撹拌された混合物を、予め１５０
℃に加熱された油浴中に降ろした。混合物を窒素の許で撹拌しながら９０分間加
熱した。その時点で、ＴＬＣ（CH2Cl2）は出発物質が残っていないことを示した
。混合物を加熱浴から取り出し、室温に冷却させた。反応混合物をＨ2Ｏで希釈
したところ、固体が沈澱し、これを集め乾燥し、ＣＨ2Ｃl2に溶解し、そしてＣ
Ｈ2Ｃl2、次いでＣＨ2Ｃl2:Ｅt2Ｏ １：１を用いて天然のアルミナを通して濾過
した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、そして得られた固体をＥtＯ
Ａcから再結晶し、真空下（0.1mmHg、110℃）で乾燥し、ＴＬＣ（シリカ、EtOAc
、Rf＝0.54）によって均質な、融点229〜233℃の固体を得た。ＩＲ(KBr)、ＮＭ
Ｒ（CDCl3）および質量分析（M+＝386、EI、70eV）は構造と一致していた。分析
およびＮＭＲでは半水和物構造が確認された。収量は1.103ｇ(2.79ミリモル、18
.45％)であった。
元素分析：
好ましい医薬上許容しうる付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、並びに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸および蓚酸の塩が含まれる。
本発明の活性化合物は経口的に、例えば不活性希釈剤または可食性の担
体と共に投与することができる。これはゼラチンカプセル剤に封入するかまたは
錠剤中に圧縮することができる。経口治療投与の目的では、化合物は賦形剤と共
に配合され、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ
剤、水、チューインガム等の形態で使用することができる。これらの製剤には少
なくとも０.５％の活性化合物を含むまたは構成しなければならないが、これは
特定の形態に依存して変化することがあり、都合良くは単位の約４〜約７５重量
％でありうる。このような組成物中に存在する化合物の量は活性化合物の適切な
用量が得られると考えられる量である。本発明の好ましい組成物および製剤は経
口用量単位形態に約１.０〜約３００mgの活性化合物が含まれるように製造され
る。
また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は以下の成分、結合剤、例えば
微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン、賦形剤、例えば澱粉また
は乳糖、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲルTM、コーンス
滑沢剤(glidant)、例えばコロイド状二酸化珪素を含むことができ、そして甘味
剤、例えば蔗糖もしくはサッカリンまたは香味剤、例えばペパーミント、サリチ
ル酸メチル、もしくはオレンジ香味料を添加することができる。用量単位形態が
カプセル剤の時は、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含め
ることができる。他の用量単位形態は、用量単位の物理的形態を改質する別の種
々の物質、例えばコーティングを含むことができる。従って、錠剤または丸剤は
砂糖、セラックまたは他の腸溶性コーティング剤で被覆することができる。シロ
ップ剤は、活性化合物に加えて蔗糖、例えば甘味剤およびある種の保存料、色素
および着色料、香料を含むことができる。これらの種々の組成物を製造するのに
使用する物質は、医薬上純粋で、使用する量において非毒性でなければならない
。
非経口治療投与の目的では、本発明の活性化合物は溶液または懸濁液中に配合
することができる。これらの製剤には、少なくとも０.１％の前記化合物が含ま
れるが、その重量は約０.５〜３０重量％で変化しうる。このような組成物中の
化合物の量は、活性化合物の適切な用量が得られるような量である。本発明の好
ましい組成物および製剤は、非経口用量単位に約０.５〜約１００mgの活性化合
物が含まれるように製造する。
また、溶液または懸濁液は以下の成分、滅菌希釈剤例えば注射用の水、塩水溶
液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまた
は他の合成溶媒、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、酸化
防止剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、キレート化剤例えばＥ
ＤＴＡ、緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度（tonicity）
を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含むこと
ができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプ
ラスチックでできた複数回用量のビン中に封入することができる。
本発明の化合物は、ラット鼻内皮質膜に結合する能力の長所によって、不安、
精神医学的疾患、悪心および嘔吐の治療のための、冠状動脈の化学反射における
５−ＨＴ3拮抗剤として有用でありうる。
ラット鼻内皮質膜への3H−GR 65630 の結合 脳における５ＨＴ3結合部位に関す
る本発明の化合物の親和性を測定するための研究を実施した。この研究すなわち
検定は、抗嘔吐作用、不安緩解または典型的ではない抗精神病性のプロフィール
を示す化合物の効力を予想するのに有用でありうる。
初めは、５ＨＴ3結合部位は末梢にのみ存在すると考えられていた。しかしな
がら、強くて選択性のある５ＨＴ3拮抗剤、例えばGR 65630、
Zacopride、ICS 205 903 および MDL 72222（BemeSetron、C15H17C12NO2）が最
近紹介されるにつれ、結合研究からのデータは、脳の選ばれた領域にも５ＨＴ3
結合部位があることを示すようになった。最も高レベルの５ＨＴ3結合部位は、
大脳辺縁系およびドーパミンを含む脳領域（鼻内皮質、小脳扁桃、核小体側位（
nucleus accumbens）および結節状嗅神経）において検出された(Kilpatrick，G
．J．et al．Identification and distribution of 5HT3 receptors in rat bra
in using radioligand binding．Nature 330：746〜748)。ドーパミンの豊富な
領域での選択的結合を有するのに加えて、５ＨＴ3拮抗剤はある種の薬物濫用（
ニコチンおよびモルヒネ）と関連のある作用の影響を阻止し、そして不安緩解活
性の予想される作用試験では活性であると報告されている。これらの選択的部位
の結合結果および作用研究に基づいて、５ＨＴ3拮抗剤はドーパミン活性過多と
関連があると考えられている疾患状態、すなわち精神分裂病、不安および薬物濫
用において治療上有益であると考えられる。
上記議論した検定に従って、以下のように0.05ＭのKrebs-Hepes緩衝液、pH 7.
4 を調製した。
１１.９２ｇ Ｈｅｐｅｓ
１０.５２ｇ ＮaＣl
０.３７３ｇ ＫＣl
０.２７７ｇ ＣaＣl2
０.２４４ｇ ＭgＣl2・６Ｈ2Ｏ
蒸留されたＨ2Ｏで１Ｌにし、５Ｎ ＮaＯＨでｐＨを７.４（４℃）にする
。
〔3H〕−GR 65630（87.0 Ci／ミリモル）は、New England Nuclear から得た
。ＩＣ50測定については、各管に１００μl添加した時に、２５０μl検定におい
て最終的な濃度が０.４nMとなるように、〔3H〕−GR 65630 を
Krebs-Hepes緩衝液中１.０nMの濃度にした。
GR 38032F は Research Biochemical Inc．から得た。GR 38032F はKrebs-Hep
es緩衝液中５００μMの濃度にした。非特異結合を測定するために、５０μlの K
rebs-Hepes を各３管に添加した（250μl検定においては100μMの最終濃度を得
た）。
ほとんどの検定について、５０μlの貯蔵溶液を適切な溶媒中で調製し、続い
て５０μlの薬剤を全２５０μlの検定液と合わせた時に、10-5〜10-9Ｍの最終濃
度が得られるように、Krebs-Hepes緩衝液で希釈した。特徴として、各検定では
７つの濃度を使用することができるが、しかしながら薬剤の効力に応じてそれよ
りも高いまたは低い濃度を使用することができる。
組織調製時に、雄ウィスターラット（15〜200ｇ）を断頭し、鼻内皮質を除去
し、秤量し、そして１０体積の氷冷された0.05ＭのKrebs-Hepes緩衝液、pH 7.4
中で均質化した。ホモジェネートを４℃で１５分間 48,000ｇで遠心分離した。
得られたペレットを、新しいKrebs-Hepes緩衝液中で再均質化し、そして再び４
℃で１５分間 48,000ｇで遠心分離した。最終的なペレットを初期体積の氷冷さ
れたKrebs-Hepes緩衝液に再懸濁した。こうして、検定液に１００μl添加して1.
2〜1.6mg／mlの最終的な組織濃度を得た。特異結合は、全結合配位子の約55〜65
％であった。
検定の実施において、以下の体積を利用した。
１００μlの組織懸濁液
１００μlの〔3H〕−GR 65630 および
５０μlの GR 38032F（結合のための媒体）
または適切な薬物濃度
試料管を添加のために氷上に保持し、次いで渦状にし、そして３７℃で３０分
間連続的に震盪しながら培養した。培養期間の終わりに、培養物を
５mlの氷冷されたKrebs-Hepes緩衝液で希釈し、直ちにWhatman GF／Bフィルター
を通して吸引濾過し、続いて氷冷されたKrebs-Hepes緩衝液で２回５ml洗浄した
。ろ液を乾燥し、１０mlの液体シンチレーションカクテル中で計測した。GR 656
30 の特異結合は全結合と１００μMの GR 38032Fの存在下での結合との間の差異
として定義した。ＩＣ50値は、コンピュータから誘導された対数プロビット分析
で得られる。
本発明の種々の化合物を上記検定にかけたが、５ＨＴ3レセプターに関する親
和性の結果は以下の表Ｉに示される。
Bezold-Jarisch検定における5HT3拮抗剤の効果の測定
本検定は５−ＨＴ3拮抗剤としてのこれらの化合物の効果を評価する。これは
本検定では、インビボでの５−ＨＴ3によって開始される冠状動脈の化学反射（B
ezold-Jarisch）において試験され、そして交感神経系の出力を抑制し、心臓の
迷走神経の活性を高め、深い徐脈および低血圧に導くことを特徴としている。長
期間にわたってこれらの化合物による動脈中の圧力および心拍応答を連続的にモ
ニターして得られた数値は、５ＨＴ3拮抗剤についてのそれらの効能を測定する
のを可能にする。
カテーテルをテフロン管材料（内径0.38mm）に結合しているTygon管材料（長
さ45cm、内径0.05mm）で作った。機械的な結合は、Tygon管材料の
広げた（エチレンジクロリド、３〜４分）先端にテフロン管材料（５mm）を差し
込むことによって行った。次いで、注射器をビニル接着剤で密封し、カテーテル
を冷たい滅菌溶液（Amerse instrument germicide）中に浸し、埋め込む前に塩
水で完全に洗い流した。
Long Evansラットにナトリウムペントバルビタール（50mg／kg、i.p.）を用い
て麻酔をかけた。ヘプラナイズド塩水（hepranized saline）（100U／ml）を満
たしたカテーテルを左大腿部動脈および静脈に挿入し、それぞれ腹部大動脈およ
び下位の静脈カワに通した。次いで、カテーテルを下の筋肉に縫合し、自由な末
端を皮下に通し、頭骨の頭頂部を切開して体外に出した。次いで、カテーテルを
皮膚に縫合して固定し、切開した部分にニトロフラゾン粉末をかけ、そして切開
部分を３−Ｏの絹糸を用いて閉じた。カテーテルを塩水で洗い流し、金属閉塞膜
で密封した。毎日ヘプラナイズド塩水（100U／mlの0.2ml）でフラッシングし、
二つのカテーテルの開通性を維持した。ラットは心臓血管データを取る前に、４
８時間回復させた。
麻酔をかけたラットモデルでは、カテーテルを体外に出さずに、全身麻酔の影
響下で急いでデータを集めた。
動脈中の血圧（mmHg、収縮期／拡張期）および心拍数（脈拍／分）の基準線デ
ータを記録し、ラットに５−ＨＴ（３〜7.5μg／kg、i.v.）を注射した。５−Ｈ
Ｔの介入に対する個々の応答を測定し、次いで化合物を１回でまたは高めた用量
範囲で投与した。服用後間隔をおいて再びラットに５−ＨＴを投与し、最大応答
を記録した。
本発明の幾つかの化合物を上記検定に従って試験し、そして結果を以下の表II
に示す。
表IIに従えば、５ＨＴ3によって誘発された心拍数の最大の減少（例えばBenzo
ld-Jarisch反射）は投与後15〜60分で起こった。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
4,5-dihydronaphtho [1,2-c] having CNS activity
Isoxazole and its derivatives
The present invention relates to certain novel compounds and medicaments having unique central nervous system activities.
Of its use.
The present invention relates to 4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole and derivatives thereof
Treatment of control of body and anxiety, mental illness, schizophrenia, nausea, vomiting and drug dependence
Formula I which may be useful for
(Wherein A is hydrogen, hydroxy,
And
R1Is hydrogen, optionally substituted with hydroxy, alkoxy or amino substituents
Alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, optionally halogen, hydroxy
Aryl or heteroaryl substituted with
Benzyl substituted with halogen, hydroxy or alkoxy,
n is an integer of 1 or 2,
Z is nitrogen, CH or C (OH);
m is an integer from 1 to 3, and
X is hydrogen, hydroxy or alkoxy)
Or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof or a case where it can be present
Serotonin 5-HT in its geometric or optical isomer or racemic mixtureThreeAntagonism
To its use as an agent.
The present invention also relates to these compounds, pharmaceutically acceptable addition salts thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Method for producing an acceptable composition thereof and serotonin 5-HTThreeAntagonist
To the use of a compound as
Throughout the description and claims, a given chemical formula or name may refer to
And optical isomers, if any, are intended to include all such isomers.
You. Further, the given chemical formula or name includes its pharmaceutically acceptable addition salt
Is what you do.
In an embodiment of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) wherein A is
And R1Is hydrogen, optionally a hydroxy, alkoxy or amino substituent
An alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by halogen, hydroxy
Aryl or heteroaryl substituted with di- or alkoxy, or
Benzyl optionally substituted by halogen, hydroxy or alkoxy
, N is an integer of 1 or 2, Z is nitrogen, m is an integer of 1 to 3,
And X is hydrogen, hydroxy or alkoxy).
More preferred are compounds of formula (I) wherein R1Is hydrogen or an alkyl of 1 to 3 carbon atoms
A kill group, n is 1, Z is nitrogen, m is 1 or 2, and
X is hydrogen).
The novel compounds of the present invention and the intermediates leading to them are prepared according to the following reaction sequence.
Can be manufactured. The substituents Z, m, n and X are generally as defined above unless otherwise specified.
As defined.
According to the production scheme, hydroxyisoxazole 3 is obtained from Griffith and Ol
ofson's method (Jerome S. Griffith, et al., J. Chem. Soc. C, 974 (1971) and
G.N.Barber and R.N. A. Olofson, J. et al. Org. Chem. 43, 3015 (1978))
In a solvent such as tetrahydrofuran (THF) from about 25 ° C. to about the reflux temperature of the solvent
Per degree, in about 0.25 to about 4 hours. Hydroxyisoxazole 3 is available from Adembr
(G. Adembri and P. Tedeschi, Bull. Sci. Fac. C
him. Ind. Bologna 23,203 (1965)), using a suitable base such as
Treated with phosphorous oxychloride (phosphorous oxychloride) in the presence of ethylamine
Chloroisoxazole 4 at a temperature of about 100 ° C to about 200 ° C for about 0.25 to about 4 hours
Is converted. Intermediate 4 is reacted at a temperature of about 100 ° C. to about 200 ° C. with a suitable solvent,
Suitable with or without base added in methylpyrrolidinone
And treated with a sharp nucleophile HA (where A is as defined above).
A novel compound 1 of the invention is obtained.
These compounds can be prepared according to the following representative examples. Implementation
The examples are illustrative and are not to be construed as limiting the invention disclosed herein.
Don't excuse me.
Example 1
3-chloro-4,5-dihydronaphtho- [1,2-c] isoxazole
4,5-dihydronaphtho- [in phosphorous oxybase (10.84 ml, 116.3 mmol)
1,2-c] isoxazol-3- (3aH) -one (7.25 g, 38.77 mmol)
To the stirred mixture, triethylamine (5.40 ml, 38.77 mmol) was added dropwise.
. After the addition was completed, the mixture was heated under reflux with stirring. Depart two hours later
TLC showed no material left (silica, ethyl acetate (EtOAc)
). The mixture is cooled to room temperature, poured into 300 ml of ice water and CHTwoClTwoExtract with
Was. Combine the organic extracts and add MgSOFourDry over and concentrate under vacuum. Obtained solid
CH bodyTwoClTwoFiltration through silica using eluent gave 6.2 g of crude product.
The crude product was recrystallized from a small amount of heptane and purified by thin layer chromatography (TLC
) (Silica, CHTwoClTwo, Rf = 0.80) yielded homogeneous needles, mp 57-59 ° C.
. Infrared (IR) (CHClThree), Nuclear magnetic resonance (NMR) (CDClThree) And mass spectrometry (M+= 2
05, EI, 70 eV) were consistent with the structure. Yield 5.417 g (26.4 mmol, 68.16%
)Met.
Elemental analysis:
Example 2
3- (4-methyl-1-piperazinyl) -4,5-dihydronaphtho [1,2-c]
Isoxazole
3-chloro-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole (2.65 g, 1
2.93 mmol), N-methylpiperazine (30 ml, 270.4 mmol) and KTwoCOThree(
(3.57 g, 25.87 mmol) with stirring under nitrogen.
Lowered into a heated oil bath. The mixture was heated for 2 hours while stirring with nitrogen.
. At that time, TLC (CHTwoClTwo) Indicated that no starting material remained. mixture
Items were removed from the heating bath and cooled to room temperature. Then, this is heptane / HTwoBetween O
Distributed. The heptane phase is washed with water and MgSOFourDried over, filtered and under vacuum
Concentration gave a solid. The crude product was converted to heptane / ether (Et.TwoO) and recrystallized
LC (silica, CHThreeOH: EtOAc = 1: 1, Rf = 0.39), homogeneous needle-like crystals, fused
A point of 92-94 ° C was obtained. IR (CHClThree), NMR (CDClThree) And mass spectrometry (M+= 269, EI
, 70 eV) was consistent with the structure. The yield is 1.2555 g (4.67 mmol, 36.09%).
Was.
Elemental analysis:
Example 3
3- (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl) -4,5-dihydronaph
G [1,2-c] isoxazole
3-chloro-4,5-dihydronaphtho [in 18 ml of N-methylpyrrolidinone
1,2-c] isoxazole (3.0 g, 14.63 mmol), 1- (2-hydroxy
Ethyl) -piperazine (17.95 ml, 146.3 mmol) and KTwoCOThree(4.1g, 29.
3 mmol) of nitrogen-stirred mixture in an oil bath preheated to 150 ° C.
Dropped down inside. The mixture was heated for 2 hours with stirring under nitrogen. At that time
TLC (CHTwoClTwo) Indicated that no starting material remained. Remove the mixture from the heating bath
Remove, cool to room temperature, and add HTwoDiluted with O. Add solids by adding heptane
Settled. The solid is collected, heptane and HTwoWash with O, vacuum (0.1mm), 8
Dry overnight at 5 ° C. and dry TLC (silica, CHThreeOH: EtOAc = 1: 1, Rf = 0.67)
A homogeneous, crude product with a melting point of 137-138 ° C. was obtained. IR (CHClThree), NMR (CDClThree) And quality
Quantitative analysis (M+= 299, EI, 70eV) was consistent with the structure. Yield 2.603 g (8.70 mm
Mol, 59.47%).
Elemental analysis:
Example 4
3- (1-homopiperazinyl) -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazo
Rule
3-Chloro-4,5-dihydronaphtho [in 16 ml of N-methylpyrrolidinone
1,2-c] isoxazole (3.0 g, 14.63 mmol), homopiperazine (14.66
g, 146.3 mmol) and KTwoCOThree(4.04 g, 29.3 mmol) with nitrogen
The stirred mixture was dropped into an oil bath previously heated to 150 ° C. Nitrogen mixture
The mixture was heated for 45 minutes while stirring. At that point, TLC (CHTwoClTwo) Is the starting material
Indicated that there were no remaining. The mixture is removed from the heating bath, cooled to room temperature,Two
Diluted with O and EtTwoExtracted with O. EtTwoO phase is MgSOFourDried on and filtered
And concentrated under vacuum. The resulting crude solid is washed with heptane / EtTwoRecrystallize from O
, Dried under vacuum (0.1 mm) at 85 ° C overnight, TLC (silica, CHThreeOH: EtOAc = 1: 1
, Rf = 0.67) to give a crude product, mp 79-81 ° C. IR (CHClThree), N
MR (CDClThree) And mass spectrometry (M+= 269, EI, 70 eV) were consistent with the structure. yield
Was 1.969 g (7.32 mmol, 50.03%).
Elemental analysis:
Example 5
3- (1-piperazinyl) -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxa
Zol
3-chloro-4,5-dihydronaphtho [in 40 ml of N-methylpyrrolidinone
1,2-c] isoxazole (5.0 g, 24.4 mmol), piperazine (34.2 g, 397
.7 mmol) and KTwoCOThree(6.73 g, 48.7 mmol) stirred with nitrogen
The mixture was lowered into an oil bath previously heated to 150 ° C. Stir the mixture with nitrogen.
Heat for 45 minutes with stirring. At that point, TLC (CHTwoClTwo) Left starting material
Not shown. The mixture was removed from the heating bath, cooled to room temperature, andTwo
Extracted with O. This organic phase is HTwoWash twice with O, MgSOFourDried on, filtered
And concentrated in vacuo to give a crude solid. Collect the solid and add heptane / EtTwoFrom O
Crystallize and dry under vacuum (0.1 mm) at 85 ° C., TLC (silica, CHThreeOH: CHTwoClTwo= 1
: 1, Rf = 0.35) to give a crude product with a melting point of 97-99 ° C. IR (CHClThree)
, NMR (CDClThree) And mass spectrometry (M+= 255, EI, 70 eV) was consistent with the structure.
The yield was 3.372 g (13.22 mmol, 54.19%).
Elemental analysis:
Example 6
3- (4-benzyl-1-piperazinyl) 4,5-dihydronaphtho [1,2-c] i
Soxazole
3-chloro-4,5-dihydronaphtho [in 18 ml of N-methylpyrrolidinone
1,2-c] isoxazole (2.0 g, 9.75 mmol), 1-benzylpiperazine
(17 ml, 97.5 mmol) and KTwoCOThree(2.7 g, 19.5 mmol) stirred
The mixture was lowered into a preheated oil bath at 150 ° C. under nitrogen. Nitrogen mixture
The mixture was heated for 2 hours with stirring. At that point, TLC (CHTwoClTwo) Is the starting material
It showed no quality left. Remove the mixture from the heating bath, cool to room temperature,
And extracted with heptane. MgSO 4FourDried over, filtered and filtered
Concentration under air gave a crude solid. Collect the solid and EtTwoGrind with O, EtTwoRecrystallized from O
And dried under vacuum (0.1 mm) at 85 ° C., TLC (silica, EtOAc = 1: 1, Rf = 0.
80) gave a crude product homogeneous with a melting point of 164-166 ° C. IR (CHClThree), NMR (CD
ClThree) And mass spectrometry (M+= 345, EI, 70 eV) was consistent with the structure. 1.219 yield
g (3.53 mmol, 36.24%).
Elemental analysis:
Example 7
3-hydroxy-8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxa
Zol
7-methoxy α-toluene oxime (5.0 g, 26.18) in anhydrous THF (150 ml)
Mmol) into the mechanically stirred mixture at 0 ° C slowly with n-butyl.
-Add lithium (n-BuLi) (2.5 M solution in hexane, 23.0 ml, 57.60 mmol)
Added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then CO 2TwoBubbling gas through the solution
(As the addition proceeded, a solid precipitate began to form). 15 minutes later, C
OTwoWas stopped and the flow was returned to nitrogen. Stir the viscous mixture for 1.5 hours
Slowly warm to room temperature, then 6N HTwoSOFour(150ml) slowly add
, The solid dissolved. TLC was isolated with traces of the starting oxime and the desired product.
A mixture of intermediates that was not present was shown. Stirring continued for 4 hours, at which point intermediate was complete
To the product. The mixture was exhaustively extracted with EtOAc. Combine organic fractions
, HTwoWash once with O, once with brine, MgSO 4FourDried on and filtered
Was. Concentration under vacuum resulted in the precipitation of a solid, which was collected and triturated with EtOAc,
Dry under vacuum, TLC (silica, CHThreeOH: EtOAc = 10: 90, Rf = 0.46)
The product was obtained as a homogeneous solid, mp 135-138 ° C. IR (KBr), NMR (DMSO-dFour
) And mass spectrometry (M+= 217, EI, 70 eV) was consistent with the structure. Yield 2.0496
g (9.45 mmol, 36.08%).
Elemental analysis:
Example 8
3-chloro-8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazo
Le
3-Hydroxy-8-methoxy in phosphorus oxybase (12.8 ml, 137.3 mmol)
C-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole (10.0 g, 46.08 mm
Mol) of triethylamine (6.42 ml, 46.08 mmol)
Added. After the addition was completed, the mixture was heated under reflux with stirring. 4 hours
Later, TLC showed no starting material remained (silica, EtOAc). Mixed
The mixture was cooled to room temperature, poured into 400 ml of ice water and extracted with heptane. Organic
Combine the extracts and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. Under vacuum
The filtrate was concentrated and a solid precipitated. Triturate the solid with heptane and under vacuum
Dry, TLC (silica, CHTwoClTwo, Rf = 0.45), melting point 55-57 ° C.
The product was obtained as needle crystals. IR (CHClThree), NMR (CDClThree) And mass spectrometry (M+
= 235, EI, 70 eV) was consistent with the structure. The yield was 7.75 g (32.98 mmol, 71.5
7%).
Elemental analysis:
Example 9
3-[(1-methyl-4-piperidinyl) oxy] -4,5-dihydronaphtho [1,
2-c] isoxazole
4-hydroxy-N-methylpiperidi in 100 ml of N-methylpyrrolidinone
(5.05 g, 43.89 mmol) to a stirred solution mixture of NaH (oil
1.75 g of a 60% dispersion in (43.89 mmol) were added. Mixture at room temperature for 15 hours
And then add 3-chloro-4,5-dihydrogen in 15 ml of N-methylpyrrolidinone.
A solution of dronaphtho [1,2-c] isoxazole (3.0 g, 14.63 mmol) was added once.
Was added. The stirred mixture was lowered into an oil bath preheated to 150 ° C.
After 20 minutes, TLC (CHTwoClTwo) Indicated that no starting material remained. Add the mixture
Removed from the heat bath and cooled to room temperature. Then heptane / HTwoPartitioned between O.
The heptane phase is washed with water and MgSOFourDried over, filtered and concentrated under vacuum
Was. The obtained crude oil is EtTwoO, filter and add ethanolic HCl
The HCl salt was precipitated. This salt is CHTwoClTwo/ EtTwoRecrystallized from O, TLC
Mosquito, CHTwoClTwo: A solid having a melting point of 147 to 150 ° C, homogeneous with EtOAc = 1: 1, Rf = 0.02)
As the product. IR (KBr), NMR (CDClThree) And mass spectrometry (M++ 1 = 285
, CI, methane) were consistent with the structure. Yield 1.2994 g (4.05 mmol, 36.09%
)Met.
Elemental analysis:
Example 10
3- (1-piperidinyl) -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c]
Isoxazole
3-Chloro-8-methoxy4,5-dihi in 8.0 ml of N-methylpyrrolidinone
Dronaphtho [1,2-c] isoxazole (2.0 g, 8.51 mmol), piperazine
(7.0 g, 80.6 mmol) and KTwoCOThree(2.4 g, 17.1 mmol) nitrogen
The stirred mixture was lowered into an oil bath preheated to 150 ° C. Nitrogen mixture
The mixture was heated with stirring for 20 minutes. At this point, TLC (CHTwoClTwo) Is the starting material
Indicated that there were no remaining. The mixture was removed from the heating bath and allowed to cool to room temperature
. The reaction mixture isTwoDilute with O, collect the precipitated solid and dry under vacuum
, TLC (silica, CHThreeOH: CHTwoClTwo= 1: 1, Rf = 0.37), homogeneous, mp 8
Pure product at 6-88 ° C was obtained. IR (CHClThree), NMR (CDClThree) And mass spectrometry (M+
= 285, EI, 70 eV) was consistent with the structure. The yield is 1.932 g (6.78 mmol, 79.
66%).
Elemental analysis:
Example 11
3- (1-Homopiperidinyl) -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2
-C] isoxazole
3-Chloro-8-methoxy-4,5-di in 10.0 ml of N-methylpyrrolidinone
Hydronaphtho [1,2-c] isoxazole (2.66 g, 11.32 mmol), homopi
Perazine (11.40 g, 113.2 mmol) and KTwoCOThree(3.13 g, 22.68 mmol
) Was dropped into a preheated oil bath at 150 ° C.
. The mixture was heated with stirring under nitrogen for 20 minutes. At this point, TLC (CHTwoC
lTwo) Indicated that no starting material remained. Remove the mixture from the heating bath and remove
Let cool to warm, HTwoDilute with O and precipitate the solid. Dry the crude solid and EtTwoO
And dried under vacuum (0.1 mm) at 95 ° C. to give TLC (silica, CHThreeOH: CHTwoC
lTwo= 1: 1, Rf = 0.18) yielded a pure product with a melting point of 106-109 ° C.
. IR (CHClThree), NMR (CDClThree) And mass spectrometry (M+= 299, EI, 70eV) is the structure
Was consistent. The yield was 1.7948 g (6.00 mmol, 53.03%).
Elemental analysis:
Example 12
3- (1- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-piperidinyl) -8-me
Toxic-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole
3-chloro-8-methoxy-4,5-dihydrogen in 6 ml of N-methylpyrrolidinone
Dronaphtho [1,2-c] isoxazole (2.0 g, 8.51 mmol), 4- (p-c
(Lorophenyl) -4-hydroxy-dipiperidine (3.6 g, 17.02 mmol) and
And KTwoCOThree(2.35 g, 17.02 mmol) in a stirred mixture of nitrogen.
Lowered into oil bath preheated to ° C. 1 hour while stirring the mixture with nitrogen
Heated. At this point, TLC (CHTwoClTwo) Indicated no starting material left
. The mixture was removed from the heating bath and allowed to cool to room temperature. The reaction mixture isTwoDiluted with O
And a solid was precipitated which was recrystallized from EtOAc and dried under vacuum (0.1 mm) at 85 ° C.
Dry and homogeneous by TLC (silica, heptane: EtOAc = 2: 1, Rf = 0.263)
A pure product with a melting point of 174.degree.-177.degree. C. was obtained. IR (CHClThree), NMR (CDClThree)and
Mass spectrometry (M+= 410, EI, 70 eV) was consistent with the structure. The yield is 2.3798 g (5.60 g)
Mmol, 68.20%).
Elemental analysis:
Example 13
3-[(endo-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl)
Oxy] -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole
0 to 10% of tropine (5.41 g, 38.31 mmol) in 10 ml of (THF) nitrogen.
N-BuLi (2.5 M solution in hexane, 15.0 mL)
l, 38.31 mmol) was added. Allow the mixture to warm to room temperature for 15 minutes
And then add 3-chloro-8-methoxy in 30 ml of N-methylpyrrolidinone
-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole (3.0 g, 12.76 mmol
) Was added all at once. The internal temperature rose to 99-100 ° C and was maintained there.
After 3 hours, TLC (CHTwoClTwo) Indicated that no starting material remained. The mixture
Removed from the heating bath and allowed to cool to room temperature. Then heptane / HTwoDistribute between O
Was. Heptane phase is HTwoWashed with O, MgSOFourDried over, filtered and concentrated under vacuum
Then it solidified. The crude solid was recrystallized from a small amount of heptane and dried under vacuum.
Dry, TLC (silica, CHThreeOH: CHTwoClTwo= 1: 1, Rf = 0.20)
The product was obtained as a solid with a melting point of 102-104 ° C. IR (CHClThree), NMR (CDClThree)and
Mass spectrometry (M++ = 341, CI, methane) was consistent with the structure. The yield is 1.3729g (4
.038 mmol, 31.64%).
Elemental analysis:
Example 14
3-[(endo-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl
) Oxy] -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole hydrochloride hemihydrate
object
At 0 ° C. with nitrogen in tropine (4.4 g, 31.16 mmol) in 10 ml of THF
To the stirred mixture, slowly add n-BuLi (2.5M solution in hexanes, 12.47 ml,
31.16 mmol) was added. Stir the mixture for 15 minutes while allowing the mixture to warm to room temperature.
Stir and then 3-chloro-4,5-dihydride in 30 ml of N-methylpyrrolidinone
Once a solution of Lonaphtho [1,2-c] isoxazole (2.13 g, 10.39 mmol) was added.
Was added. The stirred mixture was lowered into an oil bath preheated to 150 ° C.
The internal temperature increased to 85 ° C. and was maintained there. After 3 hours, TLC (CHTwoClTwo) Is out
This indicated that no material was left. Remove mixture from heating bath and cool to room temperature
I let it. Then heptane / HTwoPartitioned between O. Heptane phase is HTwoWash with O,
MgSOFourDried over, filtered and concentrated in vacuo to give the free base as an oil.
Which could not be recrystallized. Et oilTwoO, add ethanolic HCl
To precipitate the HCl salt. This crude solid isTwoO / CHTwoClTwoRecrystallized from
Recrystallize under vacuum at 85 ° C.,ThreeOH: CHTwoClTwo= 1: 1, Rf = 0.14
) As a solid, melting point 167-170 ° C (darkens at about 150 ° C)
I got IR (CHClThree), NMR (CDClThree) And mass spectrometry (M++ 1 = 311, CI, methane
) Was consistent with the structure. In analysis and NMR
The hemihydrate structure was confirmed. The yield was 1.268 g (3.563 mmol, 34.29%).
Was.
Elemental analysis:
Example 15
3- (1- (4- (6-fluorobenzoisoxazol-3-yl) -piperidi
Nyl) -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole
3-chloro-8-methoxy-4,5-di in 10 ml of N-methylpyrrolidinone
Hydronaphtho [1,2-c] isoxazole (2.0 g, 8.51 mmol), 4- (6-
Fluorobenzoisoxazol-3-yl) -piperidine (2.8 g, 12.76 mmol)
) And KTwoCOThree(2.35 g, 17.02 mmol) of a stirred mixture of nitrogen.
It was lowered into an oil bath preheated to 150 ° C. Stirring the mixture with nitrogen
Heated for 90 minutes. At that point, TLC (CHTwoClTwo) Means no starting material remains
showed that. The mixture was removed from the heating bath and cooled to room temperature. The reaction mixture isTwoO
And the precipitated solid was collected, dried and CHTwoClTwoDissolved in natural
Filtered through lumina. The fractions containing the desired product are combined, concentrated and obtained.
Is
Et the solidTwoTriturated with O, TLC (silica, heptane: EtOAc = 2: 1, Rf = 0.1
5) gave a homogeneous solid with a melting point of 181-183 ° C. IR (CHClThree), NMR (CDClThree
) And mass spectrometry (M+= 419, EI, 70 eV) was consistent with the structure. Yield 1.1318g
(2.70 mmol, 31.70%).
Elemental analysis:
Example 16
3- (1- (4-2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidinyl) -8
-Methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole
3-chloro-8-methoxy-4,5-di in 12 ml of N-methylpyrrolidinone
Hydronaphtho [1,2-c] isoxazole (2.57 g, 10.9 mmol), 4- (
2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine (4.74 g, 21.8 mmol)
And KTwoCOThree(3.02 g, 21.8 mmol) was stirred with nitrogen.
And lowered into an oil bath heated to 150 ° C. While stirring the mixture with nitrogen, 4
Heated for hours. At that point, TLC (CHTwoClTwo) Indicates that no starting material remains
Indicated. The mixture was removed from the heating bath and allowed to cool to room temperature. The reaction mixture isTwoIn O
The diluted, precipitated solid was collected, dried and CHTwoClTwo, Then CHTwoClTwo: EtTwoO
Using 1: 1
Filtered through natural alumina. The fractions containing the desired product are combined, concentrated and
The resulting solid is then triturated with EtOAc and placed under vacuum (0.1 mmHg, 85 ° C).
Dry and homogeneous by TLC (silica, EtOAc, Rf = 0.38), mp 211-214 ° C.
A solid was obtained. IR (CHClThree), NMR (CDClThree) And mass spectrometry (M+= 416, EI, 70e
V) was consistent with the structure. The yield was 1.602 g (3.85 mmol, 33.33%).
.
Elemental analysis:
Example 17
3-[(quinuclidin-3-yl) oxy] -8-methoxy-4,5-dihydrona
Ft [1,2-c] isoxazole hydrochloride
Of 3-quinuclidinol (4.87 g, 38.28 mmol) in 10 ml THF
Slowly add n-BuLi (2.5 M solution in hexane) to the mixture stirred at 0 ° C.
, 15.32 g, 38.28 mmol). 10 minutes while allowing the mixture to warm to room temperature
And then add 3-chloro-8-methoxy in 30 ml of N-methylpyrrolidinone
-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole (3.0 g, 12.76 mmol
) Was added all at once. Drop the stirred mixture into an oil bath preheated to 150 ° C.
I dropped it. The internal temperature increased to 85 ° C. and was maintained there. After 3 hours, TLC (CHTwo
ClTwo) Left starting material
Not shown. The mixture was removed from the heating bath and allowed to cool to room temperature. Then
, This is heptane / HTwoPartitioned between O. Heptane phase is MgSOFourDry on and filter
And concentrated in vacuo to give the free base as an oil. Et oilTwoTake it to O,
The HCl salt was precipitated by adding ethanolic HCl. This solid is collected and placed under vacuum (
0.1 mmHg, 85 ° C) and dried by TLC (silica, CHThreeOH: CHTwoClTwo= 1: 1, Rf = 0.
The product was obtained as a solid according to 23), mp 133-136 ° C. IR (KBr),
NMR (DMSO-dFour) And mass spectrometry (M++ 1 = 326, EI, 70 eV) was consistent with the structure
. The yield was 0.965 g (2.39 mmol, 18.79%).
Elemental analysis:
Example 18
5,6-dihydro-4H-benzo [6,7] cyclohept [1,2-c] isoxa
Zol-3-ol
1-benzosuberone oxime (10.0 g, 57.1 mmol) in anhydrous THF (200 ml)
Into the mixture mechanically stirred at 0 ° C. with the nitrogen of
A 2.5 M solution in xane, 50.3 ml, 125.62 mmol) was added. Mix at 0 ° C
Stir for 30 minutes, then add CO 2TwoBubbling gas
I did it. 15 minutes later, COTwoWas stopped and returned to the nitrogen stream. Stir the viscous mixture
Stir and allow to slowly warm to room temperature over an hour and a half, then add 6N HTwoSOFour
(220 ml) was added slowly to dissolve the solid. Stirring was continued for 18 hours.
At this point, TLC (EtOAc) is a mixture of starting oxime and product (starting oxime is
Butane: EtOAc 2: 1 is best seen). mixture
The material was poured into a separating funnel and the organic phase was removed. The aqueous phase is extracted with EtOAc and the organic phase
Phase and the EtOAc extract are combined,TwoWashed with O, MgSOFourDried on and filtered
I have. Concentration under vacuum precipitates a solid which is collected and dried under vacuum to give T
LC (silica, EtTwoO, Rf = 0.28) as a solid, mp 165-168 ° C.
The product was obtained. IR (KBr), NMR (DMSO-dFour) And mass spectrometry (M+= 201, EI, 70e
V) was consistent with the structure. The yield was 3.0324 g (15.09 mmol, 26.42%).
Was.
Elemental analysis:
Example 19
3- (1- (4-2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidinyl) -4
, 5-Dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole hemihydrate
3-chloro-4,5-dihydrona in 18 ml of N-methylpyrrolidinone
Ft [1,2-c] isoxazole (3.1 g, 15.12 mmol), 4- (2-oxo
So-1-benzimidazolinyl) piperidine (8.2 g, 37.8 mmol) and KTwo
COThree(4.2 g, 30.24 mmol) of a mixture stirred with nitrogen.
Drop into an oil bath heated to ° C. Add the mixture for 90 minutes while stirring with nitrogen.
Heated. At that point, TLC (CHTwoClTwo) Indicated no starting material left
. The mixture was removed from the heating bath and allowed to cool to room temperature. The reaction mixture isTwoDiluted with O
Upon precipitation, a solid precipitated, which was collected and dried, CH 2TwoClTwoAnd dissolved in C
HTwoClTwo, Then CHTwoClTwo: EtTwoFiltration through natural alumina using O 1: 1
did. The fractions containing the desired product are combined, concentrated and the resulting solid is extracted with EtOAc.
Recrystallized from Ac, dried under vacuum (0.1 mmHg, 110 ° C.) and TLC (silica, EtOAc
, Rf = 0.54) to give a solid, mp 229-233 ° C. IR (KBr), NM
R (CDClThree) And mass spectrometry (M+= 386, EI, 70 eV) was consistent with the structure. analysis
And NMR confirmed a hemihydrate structure. The yield is 1.103 g (2.79 mmol, 18
.45%).
Elemental analysis:
Preferred pharmaceutically acceptable addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid.
Acids, nitric acid, phosphoric acid and perchloric acid, and organic acids such as tartaric acid, citric acid, vinegar
Includes salts of acids, succinic, maleic, fumaric and oxalic acids.
The active compounds according to the invention can be administered orally, for example with an inert diluent or an edible carrier.
It can be administered with the body. This can be encapsulated in a gelatin capsule or
Can be compressed into tablets. For oral therapeutic administration, the compound may be
Tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups
Agent, water, chewing gum and the like. These preparations contain little
It must contain or consist of at least 0.5% of active compound,
It may vary depending on the particular form, and is conveniently about 4 to about 75 weight units.
%. The amount of compound present in such compositions will be within the appropriate range of the active compound.
This is the amount that would yield a dose. Preferred compositions and formulations of the present invention are
It is prepared so that a dosage unit form contains from about 1.0 to about 300 mg of the active compound.
You.
In addition, tablets, pills, capsules, troches and the like are the following components, binders, for example:
Microcrystalline cellulose, tragacanth gum or gelatin, excipients such as starch or
Is lactose, disintegrants such as alginic acid, primogelTM, Cones
Glidants, such as colloidal silicon dioxide, may be included and sweetened
Agents such as sucrose or saccharin or flavoring agents such as peppermint, salicy
Methyl luate or orange flavor can be added. Dosage unit form
In the case of capsules, in addition to substances of the above type, include a liquid carrier, such as a fatty oil.
Can be Other dosage unit forms are other species that modify the physical form of the dosage unit.
Various materials, such as coatings, can be included. Therefore, tablets or pills
It can be coated with sugar, shellac or other enteric coatings. White
Excipients may contain, in addition to the active compounds, sucrose such as sweetening agents and certain preservatives, dyes and the like.
And coloring and flavoring agents. To make these various compositions
Substances used must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used
.
For the purpose of parenteral therapeutic administration, the active compounds of the invention may be formulated in solutions or suspensions.
can do. These formulations contain at least 0.1% of the compound.
But the weight can vary from about 0.5 to 30% by weight. In such a composition
The amount of the compound is such that a suitable dosage of the active compound is obtained. Advantages of the present invention
Preferred compositions and preparations contain from about 0.5 to about 100 mg of active compound per parenteral dosage unit.
Manufactured to include
In addition, solutions or suspensions may contain the following ingredients, sterile diluents such as water for injection,
Liquid, fixed oil, polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol or
Are other synthetic solvents, antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl paraben, oxidation
Inhibitors such as ascorbic acid or sodium bisulfite, chelating agents such as E
DTA, buffers such as acetate, citrate or phosphate and tonicity
Contain drugs to regulate the amount of e.g. sodium chloride or dextrose
Can be. Parenteral preparations can be collected in ampoules, disposable syringes or glass or
It can be enclosed in multiple dose bottles made of plastic.
The compounds of the present invention have anxiety, due to their ability to bind to rat nasal endothelial membrane,
In the coronary chemoreflex for the treatment of psychiatric disorders, nausea and vomiting
5-HTThreeIt may be useful as an antagonist.
To rat nasal endothelial membraneThreeH-GR 65630 binding 5HT in the brainThreeAbout the binding site
Studies were performed to determine the affinity of the compounds of the invention. This research
Assays include antiemetic, anxiolytic or atypical antipsychotic profiles
May be useful in predicting the efficacy of compounds that exhibit
Initially 5HTThreeThe binding site was thought to be only peripheral. But
5HT, strong and selectiveThreeAntagonists, such as GR 65630,
Zacopride, ICS 205 903 and MDL 72222 (BemeSetron, C15H17C12NOTwo) Is the best
As recently introduced, data from binding studies also show 5HT in selected areas of the brainThree
It came to indicate that there is a binding site. Highest level 5HTThreeThe binding site is
Limbic system and brain regions containing dopamine (nasal endothelium, cerebellar tonsils, lateral nucleoli (
nucleus accumbens) and nodular olfactory nerve) (Kilpatrick, G
. J. et al. Identification and distribution of 5HTThree receptors in rat bra
in using radioligand binding. (Nature 330: 746-748). Rich in dopamine
In addition to having selective binding in the region, 5HTThreeAntagonists are a form of drug abuse (
Nicotine and morphine) to block the effects of related effects and to relieve anxiety
It is reported to be active in tests of potential sex. These selective sites
5HT based on binding results and action studies ofThreeAntagonists have excessive dopamine activity
Disease states considered relevant: schizophrenia, anxiety and drug abuse
It is considered to be therapeutically beneficial in use.
According to the assay discussed above, 0.05 M Krebs-Hepes buffer, pH 7.
4 was prepared.
11.92g Hepes
10.52g NaCl
0.373 g KCl
0.277g CaClTwo
0.244g MgClTwo・ 6HTwoO
Distilled HTwoBring to 1 L with O and bring the pH to 7.4 (4 ° C.) with 5N NaOH.
.
[ThreeH] -GR 65630 (87.0 Ci / mmol) was obtained from New England Nuclear.
. IC50For the measurement, when 100 μl was added to each tube,
So that the final concentration is 0.4 nMThreeH) −GR 65630
The concentration was 1.0 nM in Krebs-Hepes buffer.
GR 38032F is available from Research Biochemical Inc. Obtained from. GR 38032F is Krebs-Hep
The concentration was 500 μM in es buffer. To determine non-specific binding, 50 μl of K
rebs-Hepes was added to each of the three tubes (to obtain a final concentration of 100 μM in the 250 μl assay).
T).
For most assays, prepare 50 μl stock solution in a suitable solvent, followed by
When 50 μl of drug is combined with a total of 250 μl of assay solution, 10-Five~Ten-9The final darkness of M
Diluted with Krebs-Hepes buffer to obtain degree. As a feature, each test
Seven concentrations can be used, however, depending on the potency of the drug,
Higher or lower concentrations can be used.
During tissue preparation, male Wistar rats (15-200 g) are decapitated and nasal endothelium is removed
Weighed, and 10 volumes of ice-cold 0.05 M Krebs-Hepes buffer, pH 7.4.
Homogenized in. The homogenate was centrifuged at 48,000 g for 15 minutes at 4 ° C.
The resulting pellet is re-homogenized in fresh Krebs-Hepes buffer and again
Centrifuged at 48,000g for 15 minutes at ° C. Ice the final pellet in the initial volume of ice
And resuspended in Krebs-Hepes buffer. Thus, 100 μl was added to the assay solution and 1.
A final tissue concentration of 2-1.6 mg / ml was obtained. Specific binding is about 55-65 of the total binding ligand
%Met.
The following volumes were utilized in performing the assay.
100 μl tissue suspension
100 μl [ThreeH] −GR 65630 and
50 μl GR 38032F (medium for binding)
Or appropriate drug concentration
The sample tube is kept on ice for addition, then vortexed and at 37 ° C. for 30 minutes
The culture was continued while continuously shaking. At the end of the culture period,
Dilute with 5 ml ice-cold Krebs-Hepes buffer and immediately filter Whatman GF / B filters
, Followed by two 5 ml washes with ice-cold Krebs-Hepes buffer
. The filtrate was dried and counted in a 10 ml liquid scintillation cocktail. GR 656
The specific binding of 30 is the difference between total binding and binding in the presence of 100 μM GR 38032F.
Defined as IC50Values are computer derived log probit analysis
Is obtained.
Various compounds of the invention were subjected to the above assay, but with 5HTThreeParents about the receptor
The results of the compatibility are shown in Table I below.
5HT in Bezold-Jarisch testThreeMeasuring the effect of an antagonist
This test is 5-HTThreeThe effect of these compounds as antagonists is evaluated. this is
In this assay, 5-HT in vivoThreeCoronary artery chemoreflex initiated by (B
ezold-Jarisch) and suppresses sympathetic nervous system output,
It is characterized by increasing the activity of the vagus nerve, leading to deep bradycardia and hypotension. Long
Continuous monitoring of arterial pressure and heart rate responses by these compounds over time.
The value obtained by monitoring is 5HTThreeMeasuring their potency for antagonists
Make it possible.
Tygon tubing (length) connecting the catheter to Teflon tubing (0.38 mm ID)
45cm, inside diameter 0.05mm). The mechanical connection is made of Tygon tubing
Insert Teflon tubing (5 mm) into the tip of the spread (ethylene dichloride, 3-4 minutes).
It was done by embedding. The syringe is then sealed with vinyl adhesive and the catheter
Soak in cold sterile solution (Amerse instrument germicide) and salt before embedding.
Rinse thoroughly with water.
Using sodium pentobarbital (50 mg / kg, i.p.) in Long Evans rats
Anesthetized. Fill with hepranized saline (100 U / ml)
The inserted catheter is inserted into the left femoral artery and vein, and the abdominal aorta and vein, respectively.
Through the lower vein. The catheter is then sutured to the underlying muscle and the free end
The end was passed subcutaneously, and the parietal region of the skull was incised and taken out of the body. Then the catheter
Suture it to the skin, fix it, apply the nitrofurazone powder to the incised area, and dissect
The part was closed with a 3-O silk thread. Rinse the catheter with saline and remove the metal obstruction
And sealed. Flush daily with hepranized saline (0.2 ml of 100 U / ml)
The patency of the two catheters was maintained. Before taking the cardiovascular data, the rat
Allowed to recover for 8 hours.
In anesthetized rat models, the catheter is not exposed outside
We collected data quickly under the influence.
Baseline data for arterial blood pressure (mmHg, systolic / diastolic) and heart rate (pulse / min)
Data were recorded and rats were injected with 5-HT (3-7.5 μg / kg, i.v.). 5-H
The individual response to T intervention was measured, and then the compound was dosed at a single or increased dose
Administered in the range. Rats were given 5-HT again at intervals after dosing, and maximal response was observed.
Was recorded.
Some compounds of the invention were tested according to the above assay, and the results are shown in Table II below.
Shown in
According to Table II, 5HTThreeMaximal decrease in heart rate induced by (eg Benzo
ld-Jarisch reflex) occurred 15-60 minutes after administration.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９８年１月１３日
【補正内容】
請求の範囲
１．式
〔式中、Ａはヒドロキシ、
であり、Ｒ1は水素、場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはアミ
ノで置換された１〜６個の炭素原子のアルキル基、場合によりハロゲン、ヒドロ
キシもしくはC1〜C6アルコキシで置換されたフェニル、ベンゾイソキサゾールも
しくは２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル、または場合によりハロゲン、ヒ
ドロキシもしくはC1〜C6アルコキシで置換されたベンジルであり、ｎは１または
２の整数であり、ＺはＮまたはＣ(ＯＨ)であり、ｍは１〜３の整数であり、そし
てＸは水素、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシである）
の化合物、並びに医薬上許容しうるその塩および存在しうる場合についてその
幾何もしくは光学異性体、またはラセミ混合物。
２．Ａが
である請求項１の化合物。
３．Ａが
である請求項１の化合物。
４．Ａが
である請求項１の化合物。
５．Ａが
である請求項１の化合物。
６．３−クロロ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩
、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。
７．３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソ
キサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。
８．３−クロロ−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ
ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の化合物。
９．５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔６,７〕シクロヘプト〔１,２−ｃ〕イソ
キサゾール−３−オール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項１の
化合物。
10．３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ
〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物
。
11．３−（４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル）−４,５−ジヒド
ロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物で
ある請求項２の化合物。
12．３−(１−ホモピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキ
サゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。
13．３−（１−ピペラジニル）−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ
ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。
14．３−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−
ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合
物。
15．３−（１−ピペラジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２
−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化
合物。
16．３−（１−ホモピペラジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナ
フト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である
請求項２の化合物。
17．３−（１−（４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジニル
）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その
塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。
18．３−（１−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）−ピペ
リジニル）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾー
ル、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。
19．３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）−ピペリジニル
）−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その
塩、異性体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。
20．３−（１−（４−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジニル）
−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール半水和物、その塩、異性
体およびラセミ混合物である請求項２の化合物。
21．３−〔(１−メチル−４−ピペリジニル)オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト
〔１,２−ｃ〕イソキサゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求
項３の化合物。
22．３−〔(エンド)−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト−３−
イル）オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサ
ゾール、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項４の化合物。
23．３−〔（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オク
ト−３−イル）オキシ〕−４,５−ジヒドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール
塩酸塩半水和物、その塩、異性体およびラセミ混合物である請求項４の化合物。
24．３−〔（キヌクリジン−３−イル）オキシ〕−８−メトキシ−４,５−ジヒ
ドロナフト〔１,２−ｃ〕イソキサゾール塩酸塩、その塩、異性体およびラセミ
混合物である請求項５の化合物。
25．下記
の連続した反応工程からなる、式
の化合物の製造法。
26．精神医学的疾患、悪心、嘔吐および薬剤の使用の制御を軽減する必要のある
患者に有効量の請求項１の化合物を提供することからなる、前記患者の治療法。
27．５−ＨＴ3拮抗剤の使用によって改善される病気を軽減するのに有効な量の
請求項１の化合物を患者に投与することからなる前記病気の治療法。
28．有効量の請求項１の化合物および医薬組成物のための医薬上許容しうる担体
からなる医薬組成物。
29．活性医薬物質として使用するための請求項１の化合物。
30．精神医学的疾患、悪心、嘔気および薬剤使用の制限の治療のための薬剤を製
造するための請求項１の化合物の使用。
31．５−ＨＴ3拮抗剤の使用によって改善される病気を治療するための薬剤を製
造するための請求項１の化合物の使用。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] January 13, 1998 [Content of Amendment] Claims 1. formula Wherein A is hydroxy, Wherein R 1 is hydrogen, optionally substituted with hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy or amino, an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy. Phenyl, benzisoxazole or 2-oxo-1-benzimidazolinyl, or benzyl optionally substituted with halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy, wherein n is an integer of 1 or 2, Z is N or C (OH), m is an integer from 1 to 3 and X is hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy), and pharmaceutically acceptable salts and occurrences thereof. Geometric or optical isomers, or racemic mixtures where possible. 2. A is 2. The compound of claim 1 which is: 3. A is 2. The compound of claim 1 which is: 4. A is 2. The compound of claim 1 which is: 5. A is 2. The compound of claim 1 which is: 6. The compound of claim 1 which is 3-chloro-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, its salts, isomers and racemic mixtures. 7. The compound of claim 1 which is 3-hydroxy-8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, its salts, isomers and racemic mixtures. 8.3. The compound of Claim 1 which is 3-chloro-8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, its salts, isomers and racemic mixtures. 9. The compound of claim 1, which is 5,6-dihydro-4H-benzo [6,7] cyclohept [1,2-c] isoxazol-3-ol, its salts, isomers and racemic mixtures. 10. The compound of claim 2, which is 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, its salts, isomers and racemic mixtures. 11. The compound of claim 2, which is 3- (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl) -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, a salt, an isomer and a racemic mixture thereof. 12. The compound of claim 2, which is 3- (1-homopiperazinyl) -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, a salt, an isomer and a racemic mixture. 13. The compound of claim 2, which is 3- (1-piperazinyl) -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, a salt, an isomer and a racemic mixture. 14. The compound according to claim 2, which is 3- (4-benzyl-1-piperazinyl) -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, a salt, an isomer and a racemic mixture thereof. 15. The compound of claim 2 which is 3- (1-piperazinyl) -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, its salts, isomers and racemic mixtures. 16. The compound according to claim 2, which is 3- (1-homopiperazinyl) -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, a salt, an isomer and a racemic mixture thereof. 17.3- (1- (4- (p-chlorophenyl) -4-hydroxy-piperidinyl) -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, salts, isomers and racemic mixtures thereof 3. The compound according to claim 2, which is: 18.3- (1- (4- (6-Fluorobenzoisoxazol-3-yl) -piperidinyl) -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2- c] The compound according to claim 2, which is isoxazole, a salt thereof, an isomer and a racemic mixture 19.3- (1- (4-2-oxo-1-benzimidazolinyl) -piperidinyl) -8-methoxy-4. 3. The compound according to claim 2, which is 2,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, a salt, isomer and a racemic mixture thereof.20.3- (1- (4-2-oxo-1-benzimidazolinyl) ) Piperidinyl) 4. The compound according to claim 2, which is 4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole hemihydrate, a salt, an isomer and a racemic mixture of the compound of claim 2. 21.3-[(1-Methyl-4-piperidinyl) oxy -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, a salt, isomer and racemic mixture thereof.22.3-[(endo) -8-methyl-8-azabicyclo [ 3.2.1] Oct-3-yl) oxy] -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole, its salts, isomers and racemic mixtures. 23.3-[(Endo) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] -4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole hydrochloride hemihydrate It is a Japanese product, its salts, isomers and racemic mixtures A compound according to claim 4. 24. The method according to claim 5, which is 3-[(quinuclidin-3-yl) oxy] -8-methoxy-4,5-dihydronaphtho [1,2-c] isoxazole hydrochloride, a salt thereof, an isomer and a racemic mixture. Compound. twenty five. following Consisting of successive reaction steps of the formula A method for producing a compound of the formula: 26. A method of treating a psychiatric disorder, nausea, vomiting and providing an effective amount of a compound of claim 1 to a patient in need of reduced control of drug use. Treatment of the disease becomes a 27.5-HT 3 antagonist compound of claim 1 in an amount effective to alleviate the disease is improved by use of the fact that administration to a patient. 28. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier for the pharmaceutical composition. 29. The compound of claim 1 for use as an active pharmaceutical substance. 30. Use of a compound of claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of psychiatric disorders, nausea, nausea and restrictions on drug use. Use of a compound of claim 1 for the manufacture of a medicament for treating a disease ameliorated by the use of 31.5-HT 3 antagonists.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１１
451/06 451/06
453/02 453/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI C07D 413/04 211 C07D 413/04 211 451/06 451/06 453/02 453/02 (81) Designated country EP (AT, BE , CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN) , ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM) , AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IL, I S, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO , RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN