JPH11505233A - 注入可能な薬剤溶液の発熱因子除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、細菌内毒素の低含量と係わる非常に高い純度を特徴とする、薬剤産物および／または診断薬の注入可能な溶液の調製方法に関する。本発明の方法は、微小濾過ユニットによる溶液の予備濾過、その後の限外濾過、および限外濾過からの保持物をプレフィルターからの溶液に戻すことを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 注入可能な薬剤溶液の発熱因子除去方法 本発明は、細菌内毒素の低含量と係わる非常に高い純度を特徴とする、薬剤製 品および／または診断薬の注入可能な溶液の調製に関する。 薬剤産物または診断薬の注入可能な製剤は、許容できる安全限界で患者に投与 され得るように、無菌および非発熱性の厳しい基準を満たさなければならないこ とが知られている。従って、身体の毒性物質への望ましくなく危険であることの 多い反応を避けるために、仕上げ前に有効成分の最終製剤から全ての病原体およ び細菌内毒素をも、できるだけ完全に除去することが基本的に重要なことである 。 この要求は、高濃縮製剤溶液を患者に多量に投与することがしばしば必要とさ れる、診断用対比図製剤の調製においていっそう理解される。 種々の診断用画像技術（Ｘ線、ＮＭＲ、超音波検査）のうちで、隠蔽性対比図 剤が非イオン性含ヨード芳香族化合物により好ましく代表されるＸ線技術が例と して挙げるに値する。 充分な対比性を提供するために、これらの化合物の注入可能な溶液は通常、約 80％w/vの値に達する非常に濃縮されたものであり、例えば静脈内経路により一 回当たり250ｍＬ以上に達し得る体積で投与される。 これらの化合物のために採用される別の投与経路は、例えば、神経組織に関す る試験のための鞘内経路であり、これに関して、このタイプの組織は毒性物質に 対して他のものよりも非常に感受性（1000倍まで、より感受性）であることがわ かることが良く知られている。 従って、特にこれらの化合物の注入可能な溶液において、細菌内毒素の存在が できるだけ低くなくてはならないことが明らかである。 産業的に一般に使用されている液体の発熱因子除去のための技術のうちで、微 孔性フィルターおよび限外濾過膜の使用が現在まで広まっている。 そのような膜は、水または希薄溶液の処理のためにとにかく広くしようされて おり、特に満足できる結果が得られている。 不運なことに、特に、非常に濃縮され粘性である非イオン性含ヨーソ化合物の ような対比性媒体の限外濾過溶液に用いられる場合は、状況が大きく異なること がわかる。 問題は、これらの溶液の特徴故に、産業的に許容できる実用的製造回数の範囲 内に維持するために、非常に大きな濾過面積を必要とすることである。これに対 して、より小さい面積は濾過回数を過剰に増やす。 従って、必要な設備は嵩が大きく、また、各作業サイクルの最後に適当なより 小さい設備において廃棄または回収され別途処理されなくてはならない非濾過溶 液が無視できない量でよどんでいる意味の無い大きな体積により特徴付けられる 。このこと全体が、全製造コストにかなり好ましくない影響を与え、産物の最終 的量にも影響を及ぼす可能性がある。 この困難を解決するための明確な試みは、比較的制限された寸法のカートリッ ジ内に収容され加圧下に作動することのできる分岐限外濾過手段（細菌内毒素の 通過を阻止することのできる適当な孔径を有するもの；例えば平均カットオフ10 000ドルトン）に螺旋巻き膜を使用することにあるが、この分野で産業的使用さ れる例えば所謂紐フィルターにより形成されるもののような他の濾過システムに は技術的理由から適用できない可能性がある。このように、空間および加工速度 の両方において実質的改良を得ることが可能であったはずである。 しかしながら、予想外に、例えばポリスルホン系のもののように特に強度およ び有用寿命の特徴に関して理論的に最良であった膜が、濾過すべき薬品製剤の特 徴により多少ではあれ短時間内に閉塞するのみならず、さらに対比媒体の製剤の 実際の組成物を損なう性質を示すことがわかった。実際、その膜は、塩水賦形剤 （特にその賦形剤がＥＤＴＡ．Ｃa 2 Ｎa である場合）を部分的に拒絶し、選択 的に非イオン性含ヨーソ剤を通す。全く予想されず、その膜の実際の供給者によ ってこのタイプの薬剤溶液について予期できなかったこの現象のために、この技 術を所望の目的に適用することができなかった。 また、前記現象が数百リッターの溶液の通過後に既に示されていたので、例え ば各作業サイクルの後に、洗剤を頻繁に用いることによって膜の性能を回復する ことができなかった。また、濾過材料のタイプを変えることにより問題を許容で きるように解決することはできなかった。最後に、製剤の組成を実質的な程度に 損なうことなく所望の発熱物質を保持させる実質的にセルロース系である一連の 膜が、複雑な実験により確認された。しかしながら、その膜が短時間で閉塞する ことは防止できなかった。 限外濾過ユニットの上流にプレフィルターを挿入することは、当該溶液に含ま れる非常に細かい不純物に加えて当該溶液の高い濃度および粘度の特別の特徴故 に、同等に失望するものであり、前記プレフィルターは、許容できる予備濾過時 間を得るのに必要な圧力条件下に早期に閉塞することによりその効果を失った。 閉塞した予備濾過カートリッジを取り替えるためにプロセスを各場合に中断する 必要なく発熱因子除去すべき溶液を一つのプレフィルターから次のものに切り替 える機能を有する複合バイパスシステムによりフィルターが互いに接合されてい る平行に接続された一連のプレフィルターを並べるだけで、この欠点を除去する ことが可能であった。この全てが、複雑で大きな設備の構造を含んでおり、その 操作は高級で費用がかかる。さらに、このプロセスの最終収率は、全ての場合に 、予備濾過システムによる非有用空間のために、最良を下回ることがわかった。 状態を明確に示すために、設備の表示図面を図１に示す。 そこに示されるように、使用されるプレフィルターに係わらず1200/1500およ びさらにＬ/hの全流量（実質的に低い流量は、過剰に長い全濾過時間を含み、プ ロセスの一般的経済性において許容されない）を確保するような圧力条件下に、 発熱因子除去すべき溶液が、供給タンクＡからプレフィルターを通して収集タン クＤに誘導される。 特に高粘性溶液についてこれらの高圧条件は、多くの場合に各作業サイクルに ついて交換される必要のあるプレフィルターの迅速な閉塞を引き起こす。その結 果、合計時間の延長、産物の損失、および汚染の可能性がある。 Ａから来る溶液を一つのフィルターから次のフィルターに送るバイパス（Ｂ） により制御され平行に接続された一連のプレフィルター（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３）を 採用することにより、プロセスを中断する必要なく、望ましい作業条件下にある 各回の作業サイクルを完了させることができる。 もちろん、このプロセスの不利益面は予備濾過システムの複雑さ、それを収容 するのに必要な空間、および消耗したフィルターを除去し新しいものと交換しな くてはならないことを留意した高い維持コストに関係する。各サイクルについて 使用されるカートリッジの数は作業条件（例えば、適用される圧力および温度） に、および処理すべき溶液の全体積にも依存するので、前記問題でより実質的な 非常に重要なものは精製すべきバッチである。 一方、可能な別手段は、非常に大きく嵩張るプレフィルターまたは実質的に低 い圧力の採用にあり、いずれのパラメーターも、少なくとも800〜1500Ｌの製造 のバッチを含む産業的プロセスには適用することができない。 濾過された溶液は第２のタンクＤに収集され、そこから続いて取り出されてポ ンプにより、限外濾過において通常用いられる手順に従って濾過ユニットＥに送 られる。発熱因子除去濾液は、適当な収集器に到達し、そこで、仕上げ前に、攪 拌下に再び均質化され、また、発熱因子が次第に増加した残留物は、タンクＤに 戻されて、希釈され、全プロセスが完了する時間までにフィルターＥに戻される 。 経済的方式で操作することができ質および量の両方において高い全収率を提供 することのできる寸法の小さな非常に単純な濾過設備により実施することのでき るプロセスにより前記問題を最良の方式で解決できることが予想に反してわかっ た。 本発明の方法は、以下の工程を有する： 微小濾過ユニットにより溶液を予備濾過する工程、および 細菌内毒素の通過を拒絶するような孔径を有する分岐限外濾過膜が備えられ、 そこでの保持物はプレフィルターからの溶液に直接戻され、一方、発熱因子含量 についての薬局方により設定された限界に従う透過物は収集器に収集されて仕上 げ前に攪拌下に均質化される限外濾過ユニットに前記工程からの溶液を送る工程 。 本発明の方法は、単一の予備濾過ユニットＣしか使用しないので極端にコンパ クトであり、予想に反して呼び濾過液の収集のためのタンクを必要としない図２ に図示される設備を用いて都合よく実施することができる。プレフィルターは、 種々の形態、例えば、互いにつながって接続された孔径の減少する一以上の濾過 カートリッジの形態をとることができる。例として、好ましい構造は、それぞれ １μおよび0.22μの二つの濾過カートリッジを有することができる。同等に好ま しい例は、一つの複合濾過カートリジにより構成されるプレフィルター、すなわ ち平均孔径が0.5μである孔径の減少するものである。実質的には、発熱因子除 去されるべき溶液は、外部からタンクＡに適用される弱圧(許容値は１から３atm 、好ましくは1.5から2.5atm)によりプレフィルターＣを通して誘導される。 溶液は、プレフィルターから出てくると、ポンプにより直接、限外濾過ユニッ トに送られ：発熱因子除去された透過物は攪拌される適当な収集器に収集され、 保持物は限外濾過を操作するポンプの上流に直接戻されて、プレフィルターから 出てきた溶液と混合される。限外濾過ユニットは様々に構成することができる： 一つの好ましい構造は、例えば、複数の濾過モジュール（ハウジング）を含み、 そのために一以上の濾過カートリッジを含み、そのハウジングは濾過すべき溶液 の量に依存して同時にまたは個々に操作することができる。好ましく使用される 膜は、プロセス中の製剤の組成の実質的損傷を防止することができ(例えば、他 のものと比べて一以上の成分を選択的に通過させる)、細菌内毒素の通過を防止す るような孔径を有するものである。 この観点から、セルロース系膜、特に再生セルロースからなり平均カットオフ 10000ドルトンのものが特に好ましいとわかった。これらの全く限定しない例は 、 カートリッジにより代表される。 限外濾過ユニットにかけられる膜通過圧は、使用される濾過カートリッジの種 類、および濾過すべき溶液の特徴（例えば、非常に重要な因子は溶液の濃度およ び粘度）に依存して変化する。 概して、１より５atmの間で変化し得る膜通過圧をかけることにより完全に許 容できる結果が得られる。もちろん、より粘性の低い溶液を発熱因子除去する必 要がある場合、低い膜通過圧をかけるときに高い流量（および、従って、短い時 間）を得ることができる。 得ることのできる流量は、通常、濾過表面積1ｍ²当たり4Ｌ/h〜70Ｌ/h、好ま しくは6Ｌ/h〜55Ｌ/hの間を変化してよい。 操作温度は、もう一つの重要なパラメーターであり、濾過すべき診断製剤の熱 安定性および濾過材料により課せられる限界に依存する。セルロース系膜、特に 再生セルロースからなるものの場合、例えば、20℃〜55℃で操作することができ る。特に好ましくは、高い濃度および粘性の溶液の場合、操作温度は約50℃〜54 ℃、 好ましくは52℃±２℃であり、より低い粘性の溶液の場合、約30℃の温度で操作 することが好ましい。 ートリッジ（アミコン社製）が備えられたＡＭＩＣＯＮ ＳＰ150＋52062限外濾 過装 ン性含ヨーソ対比剤ヨーメプロール(iomeprol)を含む注入可能な特製剤)の100〜 200Ｌのバッチの濾過により代表される。45℃±５℃の温度で作業し、バッチ間 で１〜４atmで変化する膜通過圧を適用するとき、0.4〜1.5hの範囲の濾過時間（ 200Ｌのバッチについて）で1ｍ²当たり約12〜45Ｌ/hの範囲の流量が得られた。 本発明のもう一つの例が、全濾過面積が約45ｍ²、平均カットオフが10000ドル トンになるように再生セルロースのカートリッジが備えられたＡmicon 含量に相当する濃度で非イオン性含ヨーソ対比剤ヨーパミドール（iopamidol） を含む注入可能な特製剤)の1000Ｌの工業的バッチの発熱因子除去により代表さ れ得る。52℃±２℃の温度で作業し、3.5atmの膜通過圧を適用するとき、約２時 間の全濾過時間について１ｍ²当たり11Ｌ/hまでの流量が得られる。 組み立てられた設備は、特に、タンクＤを除去すると驚くほど効果的であると わかり(限外濾過プロセスの典型: 一般的に、予備濾過の問題がない場合、残留 物は供給タンクに直接戻されて希釈され、この状況で何か明らかに不可能である )、保持物Ｃはプレフィルターからの流れと直接混合されて、濾過すべき溶液中 の毒素の濃度を殆ど直ちに増加させる。この事実は、濾過ユニットの効率を明ら かに損なうにちがいない。 しかしながら、プロセスの効率は最良であるとわかり、セルロースフィルター の実際の寿命は驚くべきほど長いことがわかった。一方、構造的に高度に繊細な ことにより、最初に、例えばＸ線診断溶液のような高粘性溶液の濾過のための連 続的使用が、特にフィルターのために規定された操作限界に非常に近い温度にお いて、強く抑制された。 方法が一工程プロセスであることから、図１のタンクＤ中の予備濾過物の収集 において費やされる時間が除去される。穏やかな操作圧での操作が可能であると さらにわかり、設備の安全性に係わる明らかな利益が得られる。 すなわち、経済的であり、最も厳しい制御標準に充分に応じ、高度に効率的で 、濾過表面を清浄化し回復させるために洗剤を使用する必要が除かれるので環境 に注意する必要性とも完全に一致する単一工程プロセス（これに対し、図１に示 されるものは本質的に２工程プロセスである）が形成される(例えばソーダで表 面を清潔化する単一工程で充分である)。これにより、環境への衝撃の観点からの 劇的向上が得られる。さらに、これにより、洗剤の全ての微量残留物を除去する 必要性、およびその不存在を分析的に確認する必要性も除去された。この全ての ことで、同様に最終産物の費用および量に関して明らかな利益がもたらされる。 必要な場合、出口に、好ましくは濾液の収集器／ミキサー（図示せず）の下流 に0.2μ以下のさらなる無菌フィルターを挿入することができ、これにより均質 かつ完全に無菌で、仕上げの準備ができている最終溶液が得られる。 流量は、プロセスの全持続中に実質的に一定である。このようにして、やはり 、800〜1500Ｌまでの製剤を収率が97〜98％までとなるように短時間（1.5〜５時 間）処理することが可能であり、大部分の厳しい薬局方制限に充分に応じる産物 が得られる。 図２の設備が、診断用注入可能な薬剤製剤の発熱因子除去のために特に有用で あるとわかった。対比剤として、単量体または二量体である非イオン性含ヨーソ 化合物または含ヨーソ化合物の混合物を含む放射隠蔽診断製剤が特に好ましいと わかった。 その注入可能な製剤が本発明の方法および設備により発熱因子除去し得る含ヨ ーソ放射隠蔽対比剤の全く限定しない例が、以下の単量体および二量体化合物お よびそれらの混合物から選択することができる：イオパミドール(iopamidol)、 ヨーメプロール(iomeprol)、ヨーヘキソール(iohexol)、ヨーベルソール(iovers ol)、ヨーペントール(iopentol)、ヨープロミド(iopromide)、ヨーキシラン(iox ilan)、ヨートリシド(iotriside)、ヨービトリドール(iobitridol)、ヨーディキ サノール(iodixanol)、ヨーフラトール(iofratol)、ヨートロラン(iotrolan)、 ヨーデシモール(iodecimol)、ヨーピロール(iopirol)およびヨーピペリドール(i opiperidol)。 同等の好ましさは、ＮＭＲ像形成のための対比剤の注入可能な製剤に起因し得 ることがわかっており、通常、対比図成分として、常磁性金属イオン（例えばＧ d³⁺、Ｍn²⁺、Ｆe³⁺、Ｅu³⁺、Ｄy³⁺、等）と種々のタイプのキレート化剤（例え ば、線状または環状ポリカルボンポリアミノ酸、およびその誘導体または塩、ポ リアミノホスホン酸またはポリアミノホスフィン酸およびそれらの誘導体）との キレートが含まれる。 このタイプの対比剤の全く限定しない例が以下のものから選択され得る：Ｇd^{3 +} とジエチレントリアミン五酢酸とのキレート(Ｇd-ＤＴＰＡ)、Ｇd³⁺と1,4,7,10 -テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸とのキレート(Ｇd-ＤＯＰＡ)、Ｇd³⁺ と[10-（2-ヒドロキシプロピル）-1,4,7,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7- 三酢酸とのキレート(Ｇd-ＨＰＤ03Ａ)、Ｇd³⁺と4-カルボキシ-5,8,11-トリス（ メルボキシメチル）-1-フェニル-2-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-酸と のキレート(Ｇd-ＢＯＰＴＡ)、Ｇd³⁺とＮ-[2-ビス（カルボキシメチル）アミノ] -3-（4-エトキシフェニル）プロピル]-Ｎ-（2-[ビス（カルボキシメチル）アミ ノ]エチルグリシンとのキレート(Ｇd-ＥＯＢ-ＤＴＰＡ)、Ｇd³⁺とＮ,Ｎ-ビス[2- [（カルボキシメチル）[（メチルカルバモイル）メチル]アミノ]エチル]-グリシ ンとのキレート(Ｇd-ＤＴＰＡ-ＢＭＡ)、Ｇd³⁺と（α,α',α'',α'''）-テトラ メチル-1,4,7,10-テトラアゾシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸とのキレート(Ｇd -ＤＯＴＭＡ)、Ｍn²⁺とＮ,Ｎ'-ビス（ピロドキサール-5-ホスフェート）エチレ ンジアミン-Ｎ,Ｎ-二酢酸とのキレート(Ｍn-ＤＰＤＰ)、およびそれらの塩、ま たはアミドもしくはエステル型の誘導体のようなそれらの誘導体。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 実質的に以下の工程を含むことを特徴とする注入可能な薬剤溶液の発熱 因子除去方法： 微小濾過ユニットにより溶液を予備濾過する工程、 細菌内毒素の通過を拒絶するような孔径を有する分岐限外濾過膜が備えられ、 そこでの保持物はプレフィルターからの溶液に直接戻され、一方、発熱因子含量 についての薬局方により設定された限界に従う透過物は収集器に収集されて仕上 げ前に攪拌下に均質化される限外濾過ユニットに前記工程からの溶液を送る工程 。 ２． １〜３atmの間で変りうる圧力下に注入可能な薬剤溶液をプレフィルタ ーに送る請求項１に記載の方法。 ３． 前記プレフィルターが、直列に接続された孔径の減少する一以上の濾過 カートリッジを含む請求項１に記載の方法。 ４． 前記プレフィルターが、それぞれ１μ〜0.22 μの直列に接続された二 つの濾過カートリッジを含む請求項３に記載の方法。 ５． 前記プレフィルターが、平均孔径が0.5μの減少する単一の濾過カート リッジを含む請求項３に記載の方法。 ６． 前記限外濾過ユニットが、平均カットオフが10000ドルトンである分岐 限外濾過膜を備え同時または個々に操作することのできる一以上の濾過モジュー ルを含む請求項１に記載の方法。 ７． 前記分岐限外濾過膜が実質的にセルロース系である請求項６に記載の方 法。 ８． 前記膜が再生セルロースである請求項７に記載の方法。 ９． 限外濾過ユニットにかけられる膜通過圧が、１ｍ²当たり４〜70Ｌ/hで 変りうる透過物の流出速度を可能とする請求項１に記載の方法。 １０．前記膜通過圧が１〜５atmの間を変化する請求項９に記載の方法。 １１．操作温度が、全工程を通して20℃〜55℃の間で変りうる請求項１に記載 の方法。 １２．前記注入可能な薬剤組成物が診断用途の製剤である請求項１に記載の 方法。 １３．前記診断用薬剤製剤が、有効成分として少なくとも一つの非イオン性含 ヨーソ放射隠蔽剤を含む請求項12に記載の方法。 １４．前記放射隠蔽剤がヨーパミドールである請求項13に記載の方法。 １５．前記放射隠蔽剤がヨーメプロールである請求項13に記載の方法。 １６．前記製剤が、非イオン性含ヨーソ放射隠蔽剤の単量体および二量体の混 合物を含む請求項13に記載の方法。 １７．前記診断用薬剤製剤が、有効成分として少なくとも一つのＮＭＲ像形成 用の対比図剤を含む請求項13に記載の方法。 １８．前記対比図剤が、常磁性金属のイオンのキレートである請求項17に記載 の方法。 １９．前記常磁性キレートが、ＧＤ-ＢＯＰＴＡ、Ｇd-ＨＰＤ03Ａおよびそれ らの塩から選択される請求項18に記載の方法。 ２０．分岐限外濾過により請求項１の注入可能な薬剤溶液を発熱因子除去する ための、図２および関連する記載に相当する設備。 ２１．診断用注入可能な薬剤溶液を発熱因子除去するための請求項20に記載の 設備。 ２２．放射隠蔽注入可能な診断溶液を発熱因子除去するための請求項20に記載 の設備。 ２３．ＮＭＲ像形成のための注入可能な診断溶液を発熱因子除去するための請 求項20に記載の設備。 ２４．請求項１の方法により得られる発熱因子除去された放射隠蔽注入可能な 診断溶液。 ２５．請求項１の方法により得られるＮＭＲ像形成のための発熱因子除去され た注入可能な診断溶液。