JPH11504923A - 電気的移送式薬物投与のための製剤の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 電気的移送式薬物投与に適した薬物製剤の製造方法を提供する。塩形で存在する、投与されるべき薬物を電気的移送式投与系（１０）の溜め（２６）に組み入れる前にイオン交換物質と接触させる。この方法で、薬物塩は部分的に又は完全に中和される。この方法は外来物質、例えば競合イオン等を溜め（２６）に混入することなく、薬物製剤のｐＨを調節するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 電気的移送式薬物投与のための製剤の製造 技術的分野 本発明は一般に電気的移送式薬物投与に関する。さらに詳しくは、本発明は、 電気的移送式薬物投与系に組み込むための薬物製剤のｐＨの調節方法に関する。 本発明はさらに、汚染性物質、特に、投与されるべき薬物と競合するイオン種を 実質的に含まないｐＨ調節した薬物製剤を含有する電気的移送式薬物投与系に関 する。 背景技術 皮膚を通しての薬物の投与は多くの利益を与える；主として、このような投与 手段は薬物を投与する快適で、便利な、非侵襲性手段である。経口治療で経験さ れる吸収及び代謝の可変な速度が回避され、他の固有な不都合さ−−例えば胃腸 の刺激状態等−−も除かれる。経皮薬物投与はまた、任意の特定の薬物の血液濃 度の高度な制御も可能にする。 しかし、多くの薬物はそれらの大きさ、イオン電荷特徴及び親水性のために受 動的経皮薬物投与に適さない。このような薬物の経皮投与を達成するためにこの 限定を克服する１つの方法は、薬物を無傷の皮膚に通して身体中に能動的に移送 するために電流を用いることである。本発明の方法はこのような投与方法、即ち “電気的移送(electrotransport)”又は“イオン導入式(iontophoretic)”薬物 投与に関する。 本明細書において“電気的移送”、“イオン導入(iontophoresis)”又は“イ オン導入式”は、作用剤含有溜めへの供給動電力による薬剤として有効な作用剤 (pharmaceutically active agent)の経皮投与を意味するために用いられる。作 用剤はエレクトロマイグレーション(electromigration)、エレクトロポレーショ ン(electroporation)、電気浸透又はこれらの任意の組合せによって投与される ことができる。電気浸透は電気的液体力学、電気的対流及び電気的に誘導される 浸透とも呼ばれている。一般に、組織中への種(species)の電気浸透は治療的種( therapeutic species)溜めへの動電力の供給の結果としての、種が含有される 溶媒のマイグレーション、即ち、他のイオン種のエレクトロマイグレーションに よって誘導される溶媒流に起因する。電気的移送プロセス中に、例えば“エレク トロポレーション”とも呼ばれる、皮膚における一時的に存在する孔の形成のよ うな、ある一定の改変又は変化が生ずる可能性がある。体表の改変又は変化（例 えば、皮膚における孔の形成）によって強化される種の電気的に補助される移送 は、本明細書で用いられる“電気的移送”なる表現にも包含される。したがって 、本明細書で用いるかぎり、“電気的移送”、“イオン導入”及び“イオン導入 式”はなる用語は、（１）荷電した薬物若しくは作用剤のエレクトロマイグレー ションによる投与、（２）荷電しない薬物若しくは作用剤の電気浸透プロセスに よる投与、（３）荷電した若しくは荷電しない薬物のエレクトロポレーションに よる投与、（４）荷電した薬物若しくは作用剤のエレクトロマイグレーションと 電気浸透との複合プロセスによる投与、及び／又は（５）荷電した及び荷電しな い薬物若しくは作用剤の混合物のエレクトロマイグレーションと電気浸透との複 合プロセスによる投与を意味する。 皮膚を通してイオン化薬物を投与する系はしばらく前から知られている。英国 特許明細書第４１０，００９号（１９３４）は、早期デバイスの欠点の１つ、即 ち、患者を電源の近くに固定する必要性を克服したイオン導入式投与デバイスを 述べている。このデバイスは電極と、投与されるべき薬物を含有する物質と、イ オン導入式投与のために必要な電流をそれ自体生成する電池とから形成すること によって製造されていた。このデバイスは薬物投与中に患者が動き回ることを可 能にしたので、以前のイオン導入式投与系よりも患者の日常活動への実質的に少 ない干渉を必要とするものであった。 本発明の電気的移送式デバイスでは、少なくとも２つの電極が用いられる。こ れらの電極の両方が身体の皮膚の一部と密接に接触するように配置される。アク ティブ又はドナー電極と呼ばれる１つの電極は、それから薬物が身体中に投与さ れる電極である。カウンター又はリターン電極と呼ばれる、他方の電極は、身体 を通して電気回路を閉じるために役立つ。患者の皮膚と共に、電極を電気エネル ギー源（例えば、バッタリー）と、通常は、デバイスを通過する電流を制御する ことができる回路要素とに接続することによって、回路が完成する。身体中に駆 動されるべきイオン物質が正に荷電している場合には、陽極（アノード）がアク ティブ電極になり、陰極（カソード）がカウンター電極になり、回路を完成する 。投与されるべきイオン物質が負に荷電している場合には、カソード電極がアク ティブ電極になり、アノード電極がカウンター電極になる。 既存の電気的移送式デバイスはさらに、身体に投与又は導入されるべき薬剤と して有効な作用剤の溜め又はソースを必要とする。このような薬物溜めは電気的 移送式デバイスのアノード又はカソードに接続して、固定した又は再生可能な１ 種以上の望ましい種又は作用剤のソースを形成する。 電気的移送式デバイス又は系は、そのドナー電極とカウンター電極と共に、２ 個の電極を有する電気化学的セルと見なされることができ、それらの間に電流が 流れる各電極は関連する１／２セル反応を有する。回路の導電性（例えば、金属 ）部分を通って流れる電流は電子によって運ばれ（電子伝導）、デバイスの液体 含有部分（即ち、ドナー電極の薬物溜め、カウンター電極の電解質溜め、及び患 者の身体）を通って流れる電流はイオンによって運ばれる（イオン伝導）。金属 部分（例えば、金属電極）と液相（例えば、薬物溶液）との間の界面において典 型的に生ずる、酸化と還元の電荷転移反応によって、電流は金属部分から液相に 転移する。電気的に補助される薬物移送に関与する種類の電気化学的な酸化と還 元の電荷移送反応についての詳細な説明は、例えばＪ．Ｂ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｅｌ ｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ （Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ， １９７３）及びＡ．Ｊ．ＢａｒｄとＬ．Ｒ．Ｆａｕｌｋｎｅｒ，Ｅｌｅｃｔｒｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐ ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８０）のよ うな電気化学的テキストに見い出されることができる。 電気的移送式デバイスを通って電流が流れると、化学的種の酸化がアノードに おいておこなわれ、化学的種の還元がカソードにおいておこなわれる。これらの 反応の両方がイオン形の薬物のイオンと同じ電荷状態（即ち、＋又は−）を有す る、可動なイオン種を発生させる。このような可動なイオン種は、電気的移送に よる投与に関して薬物と競合するので、“競合種”又は“競合イオン”と呼ばれ る。 多くの薬物は遊離の酸／塩基形と塩形の両方で存在する。例えば、塩基薬物は 遊離塩基形又は塩形、例えば酸付加塩の形のいずれかで存在することができる。 塩基薬物の１例はリドカインである。遊離塩基形では、リドカインはアミンであ る。リドカインは塩酸塩の酸付加塩としても入手可能である。これに反して、酸 薬物は遊離酸形又は、遊離酸と塩基との反応によって形成される塩の形で存在し うる。酸薬物の１例はサリチル酸である。この薬物は塩としても、典型的にはサ リチル酸ナトリウムとして存在する。一般に塩形は非常に良好な水溶性であり、 水はその優れた生体適合性のために電気的移送式投与のための好ましい液体溶媒 であるので、電気的移送式投与のために一般に薬物の塩形が遊離酸又は遊離塩基 形よりも好ましい。 薬物の塩形は高い水溶解度を有する傾向があるが、薬物塩の水溶液のｐＨは経 皮薬物流動の見地から最適ではない。例えば、ヒトの皮膚は電気的移送式デバイ スのドナー溶液のｐＨに依存する、荷電イオンに対する選択性透過度(degree of permselectivity)を示す。アノードドナー溜め溶液に関しては、カチオン種（ 即ち、カチオン薬物）の経皮電気的移送流量はドナー溶液のｐＨが約６〜９、よ り好ましくは約７．５〜８．５であるときに最適化される。カチオンドナー溜め 溶液に関しては、アニオン種（即ち、アニオン薬物）の経皮電気的移送流量はド ナー溶液のｐＨが約３〜６、より好ましくは約３．５〜５であるときに最適化さ れる。 電気的移送式投与デバイス中の薬物溶液へのｐＨ変化性種（例えば、酸又は塩 基）の添加に伴って生ずる問題は、薬物と同じ電荷（即ち、同じ符号の電荷）を 有する外来イオンが溶液中に導入されることである。これらのイオンは一般に、 体表を通る電気的移送に関して治療剤イオンと競合する。例えば、カチオン薬物 含有溶液のｐＨを高めるための水酸化ナトリウムの添加は溶液中にナトリウムイ オンを導入し、これは患者への電気的移送による投与に関してカチオン薬物と競 合するので、電気的移送式投与を低効率にする、この理由は、セット量の薬物を 投与するためにより多くの電流を要する、即ち、デバイスによって供給される電 流の単位当たりの投与される薬物が薬物イオンに対抗して電流を有する競合イオ ンのために少なくなるからである。これに関して、ナトリウムイオンは“競合イ オン”と呼ばれる。本明細書で用いる限り、“競合イオン”は電気的移送によっ て投与されるべき作用剤と同じ符号の電荷を有し、作用剤の代わりに体表を通っ て投与されることができるイオン種を意味する。同様に、ドナー溜め溶液のｐＨ を緩衝するために用いられる慣用的緩衝剤はドナー溜め中に競合イオンの添加を 同様に生じて、低い効率の電気的移送式薬物投与をもたらす可能性がある。 本発明は、薬物製剤を電気的移送式薬物投与系に組み入れる前に薬物製剤のｐ Ｈを調節する方法に関する。任意の特定の薬物製剤のｐＨを必要に応じて高い方 へ又は低い方へ調節することができる。この方法で、特定の薬物／ポリマーマト リックス組成物の安定性と同様に、皮膚を通る薬物の流量を最適化することがで きる。これに関して、部分的又は完全に中和された薬物製剤は、特に薬物が二価 又は多価種である場合に、対応する薬物塩製剤よりも高い経皮流量を生じること ができる。 電気的移送式薬物投与の前にドナー溶液のｐＨを調節するために用いられる今 までの方法とは対照的に、本発明の方法は、体表を通しての電気的移送に関して 治療剤イオンと競合する外来イオンを電気的移送系に導入することを含まない。 例えば、カチオン薬物に関して、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等との混合 による部分的又は完全な中和はカリウムイオン、ナトリウムイオン等の薬物製剤 中への導入をもたらすが、これらは電気的移送式投与に関してカチオン薬物と競 合する種である。このような方法は薬物投与の効率を低下させ、他の問題も同様 に生じると考えられる。 さらに、本発明の方法は、樹脂等と関連づけることができるので、系中への外 来イオンの導入を回避させることを可能にする。例えば、Ｐｅｔｅｌｅｎｚ等へ の米国特許第４，９１５，６８５号は電気的移送式投与系の薬物溜め中にイオン 交換樹脂を直接に導入することを必要とする。工業的等級の樹脂が、薬剤製剤又 はデバイスにおいて当然好ましくない多くの不純物を含有することは周知である 。本発明はこの形式での不純物の導入を回避する。 最後に、本発明の方法が、電気的移送式投与のためのｐＨ調節済み薬物製剤を 提供する場合に、薬物含有組成物の緩衝化を促進することに注目すべきである。 即ち、この薬物製剤は水酸化物イオン又はプロトンのそれへの添加に起因するｐ Ｈ変化に耐性である。 発明の説明 したがって、当該技術分野における上記限界を克服し、薬物製剤を電気的移送 式投与系に組み入れる前に薬物製剤のｐＨを調節することを含む、電気的移送式 投与に適した薬物製剤の製造方法を提供することが、本発明の主要な目的である 。 イオン交換物質を用いる薬物塩の部分的中和を含む、このような方法を提供す ることが、本発明の他の態様である。 電気的移送式投与系に組み入れる前に薬物の塩形を部分的に中和することによ って薬物の経皮電気的移送流量を最適化する方法を提供することが、本発明のさ らなる目的である。 薬物製剤中に外来物質及び／又は競合イオンを導入することなく、迅速かつ容 易に達成可能である、このような方法を提供することが、本発明のさらに他の態 様である。 汚染性物質、特に競合イオン種を実質的に含まない部分的又は完全な中和済み 薬物製剤を含有する改良電気的移送式薬物投与系を提供することが、本発明のさ らに他の態様である。 本発明の他の態様、利点及び新規な特徴は、一部は以下の説明に述べられ、一 部は下記を検討したときに当業者に明らかになると考えられる、又は本発明の実 施によって学ばれると考えられる。 本発明の１実施態様では、薬物製剤中に含有される薬物塩をイオン交換物質と 接触させることによって薬物製剤のｐＨを調節する方法を提供する。イオン交換 物質は、カチオン薬物の場合にはヒドロキシルイオンをアニオン対イオンと交換 することができ、アニオン薬物の場合には水素イオンをカチオン対イオンと交換 することができるように選択される。水溶液中に典型的に含有される薬物塩は必 要に応じて部分的又は完全に中和することができ；中和度は薬物塩とイオン交換 物質との相対的量を調節することによって、容易に制御することができる。薬物 製剤のｐＨを必要に応じて調節した後に、好ましくは、イオン交換物質を慣用的 な方法を用いて薬物溶液から除去し、次に薬物製剤を適当な電気的移送式薬物投 与系に組み入れることができる。 本発明の他の態様では、改良された電気的移送式薬物投与系を提供する。この 系はドナー電極と、カウンター電極と、電源と、典型的にドナー電極の一部とし て存在する、投与されるべき薬物を含有する溜めとを含み、電気的移送式投与系 の薬物溜め中の薬物製剤が汚染性物質、特に競合イオン種を実質的に含まないよ うに、本発明によって開示される方法を用いて製造された薬物製剤を含む改良を 示す。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の方法を用いて製造される薬物製剤に関連して用いることがで きる電気的移送式薬物投与系の１実施態様の分解組み立て斜視図である。 図２は、実施例４に述べるような、４時間の評価期間にわたる薬物流量に対す るＰｈ調節効果を説明するグラフである。 本発明の実施態様 本発明を詳述する前に、本発明の薬物、薬物塩、樹脂又は電気的移送式投与系 は変化することができるので、本発明が特定のこのようなものに限定されないこ とを理解すべきである。 本明細書と貼付される請求の範囲において用いる限り、単一形“不定冠詞（a 、an）”及び“定冠詞(the)”は、内容が明らかに異なるように指示しないかぎ り、複数の指示対象をも包含する。したがって、例えば、“薬物(a drug)”なる 表示は２種以上の薬物の混合物を包含し、“樹脂(a resin)”なる表示は１種以 上の樹脂等の表示も包含する。 本発明の説明と特許請求において、下記用語が以下の定義に従って用いられる 。 本明細書で用いられる“薬剤として有効な作用剤”又は“薬物”なる用語は所 望の局所又は全身効果を誘導し、電気的移送によって投与されることができる任 意の化学物質又は化合物を意味する。このような物質の例を下記に挙げる。 “イオン交換樹脂”又は“イオン交換物質”なる用語は（ｉ）ヒドロニウムイ オン及びヒドロキシルイオンから成る群から選択される可動なイオン種、及び（ ii）反対に荷電した、投与されるべき薬物と同じ電荷を有する、実質的に不動な イオン種を意味するように本明細書で用いられる。以下で詳細に説明するように 、本発明に関連して用いられるイオン交換物質はヒドロキシルイオンを与える ことができるか（即ち、カチオン薬物製剤のｐＨの調節に用いられるアニオン交 換樹脂）、又は水素イオンを与えることができる（即ち、アニオン薬物製剤のｐ Ｈの調節に用いられるカチオン交換樹脂）。 本明細書で用いる限り“中和”とは、薬物の分子構造内に含有されるイオン化 官能基の非イオン種への転化を意味し、例えばカルボキシレート種のカルボン酸 部分への転化、アンモニウム塩のアミンへの転化等を意味する。本発明のための “中和”は、存在するイオン化官能基の一部分のみが非イオン基に転化する点で 一般に“部分中和”である。 本発明の方法は、薬物製剤を電気的移送式投与系に組み入れる前の投与される べき薬物の処理を含む。この前処理は、薬物がカチオン又はアニオンである薬物 塩を適当なイオン交換物質と接触させることを含む。 カチオン薬物に対しては、イオン交換物質は、ヒドロキシルイオンをカチオン 薬物と共に典型的に用いられる負に荷電した対イオン、例えばクロリド、ブロミ ド、アセテート、トリフルオロアセテート、ビタルトレート(bitartrate)、プロ ピオネート、シトレート、オキサレート、スクシネート、スルフェート、ニトレ ート、ホスフェート等と交換するアニオンイオン交換物質である。適当なアニオ ン交換物質は典型的にアミン含有ポリマー、例えばポリビニルアミン、ポリエピ クロロヒドリン／テトラエチレントリアミン、ペンダントアミン基を含有するポ リマー等の水酸化物形である。本発明に用いるための好ましいアニオン交換物質 は、第４級アンモニウム官能基と会合(associated)ヒドロキシルイオンとを有す るスチレンとジビニルベンゼンとのコポリマーである。数種類のこのようなポリ マーはＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから“ＡＧ １−Ｘ”類の樹 脂、例えばＡＧ １−Ｘ２、ＡＧ １−Ｘ４及びＡＧ １−Ｘ８の範囲内で入手 可能である。他のアニオン交換物質はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ− ９５８（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから入手可能なアクリル／ジビニルベンゼ ンコポリマー）、コレスチルアミン（これもまた、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ から入手可能なスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー）、Ｄｏｗｅｘ２Ｘ８（ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能なスチレン／ジビニルベンゼン）、及び Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ Ｈｉｇｈ Ｑ（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ ｅｓから入手可能なアクリル／エチレングリコールジメタクリレートコポリマー ）を包含する。当業者によって理解されるように、第１級、第２級、第３級アミ ンを含有するアニオン交換物質は比較的弱塩基であるが、第４級アミン官能基を 含有するアニオン交換物質は強塩基であり、カチオン薬物塩の製剤のｐＨをいっ そう迅速かつ効果的に高い方に調節する。したがって、このような物質は本発明 に用いるために好ましい。 アニオン薬物に関しては、用いられるイオン交換物質はイオン交換物質は、水 素イオンをアニオン薬物と共に典型的に用いられる正に荷電した対イオンと交換 するカチオン交換物質である。薬物の遊離酸形を製薬的に受容される塩基、典型 的には、薬物に会合した正に荷電した第４級アンモニウム部分を生じる、例えば ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン等によって処理すること によって、カチオン薬物の塩が通常形成される。水素イオンをこのような種と交 換するカチオン交換樹脂は、例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルスル ホン酸）、ポリ（アクリル リン酸）及びポリ（アクリル グリコール酸）を包 含する。カルボン酸部分を含有するカチオン交換樹脂は弱酸であるが、例えばス ルホン酸のような官能基を含有するカチオン交換物質はより強酸であるので、よ り迅速にかつより効果的にｐＨを調節するものとして、本発明の方法に関連して 好ましい。 ヒトの皮膚を通しての電気的移送式投与に適合した薬物製剤を製造する場合に 、ｐＨ調節の好ましい方向と種類は、薬物がカチオンであってアノード溜めから 投与されるのかそれともアニオンであってカソード溜めから投与されるのかに依 存するばかりでなく、投与されるべき特定の薬物の溶解度特徴にも依存する。一 般にヒト皮膚を通しての電気的移送式投与に関して、アノード溜め製剤のｐＨは 典型的に約６〜９の範囲内、より好ましくは約３．５〜５の範囲内である。一般 にヒト皮膚を通しての電気的移送式投与に関して、カソード溜め製剤のｐＨは典 型的に約３〜６の範囲内、より好ましくは約３．５〜５の範囲内である。 慣用的なイオン交換物質、例えばカチオン及びアニオン交換樹脂を、薬物分子 中に存在するイオン化官能基の転化が物質中に存在するプロトン又はヒドロキシ ルイオンとの交換によってなされ、それからの薬物製剤の分離が物質の分子量の ために促進されるように、酸又は塩基官能基を有する比較的高分子量物質と取り 替えることができることは当業者によって理解されるであろう。一般に、必ずし も必要ではないが、物質の分子量が少なくとも約２００ダルトン、より好ましく は少なくとも約３００ダルトン、最も好ましくは少なくとも約５００ダルトンで あることが好ましい。 本発明の方法は、典型的に固体サポート（例えば、ビーズ等）に結合したイオ ン交換樹脂としてのイオン交換物質と薬物塩の溶液とを簡単に混合することによ っておこなわれる。イオン交換物質と薬物塩との相対的量はｐＨの望ましい変化 に依存し、ｐＨの望ましい変化は次に薬物塩中和度に依存する。一般に、薬物製 剤のｐＨは、電気的移送式薬物投与中の皮膚を通る薬物の流量が最適化されるよ うに、調節される。したがって、任意の一定薬物塩製剤にとって好ましいｐＨは 最適薬物流量を評価するためのルーチン実験をおこなうことによって容易に決定 することができる。二価又は多価薬物に関しては、薬物塩のかなりの部分を、典 型的には約８０％より大きい部分を一価形に転化させるために有効な程度に、中 和が一般におこなわれる；発明者は一価薬物が電気的移送を用いて投与する場合 に、それらの二価又は多価対応物(counterpart)よりも高い流量を有することを 発見している。 上述したように、本発明に関して有用な薬物、治療剤又は活性剤は電気的移送 によって投与されることができる薬剤学的化合物又は化学薬品を包含する。一般 に、これは主要治療分野の全てにおける作用剤を包含し、これらの作用剤は、限 定する訳ではなく、抗生物質と抗ウイルス剤のような抗感染薬；例えばフェンタ ニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンのような鎮痛薬と鎮痛複合薬；麻酔薬 ；食欲減退薬；抗関節炎薬；例えばテルブタリンのような抗喘息薬；抗痙攣薬； 抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗偏頭痛薬；例 えばスコポラミン及びオンダンセトロンのような乗り物酔い治療剤；抗おう吐薬 ；抗腫瘍薬(antineoplastics)；抗パーキンソン病薬；かゆみ止め；抗精神病薬 ；解熱薬；胃腸及び尿路を含む鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮剤(sympa thomimetrics)；キサンチン誘導体；例えばニフェジピンのようなカルシウムチ ャンネル遮断薬を含む心血管系製剤；ベータ遮断薬；例えばドブタミン及びリト ドリンのようなベータアゴニスト；抗不整脈薬；例えばアテノロールのような抗 高血圧薬；例えばラニチジン(ranitidine)のようなＡＣＥ阻害剤;利尿薬;全身、 冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬;中枢神経系刺激薬;咳き薬及び風邪薬; うっ血除去薬;診断薬;例えば上皮小体ホルモンのようなホルモン;ビスホスホリ エート(bisphosphoriates)；催眠薬;免疫抑制薬;筋弛緩薬;副交感神経遮断薬;副 交感神経作用薬(parasympathomimetrics)、プロスタグランジン類；精神刺激薬 ；鎮静薬及びトランキライザーを包含する。本発明はまた、天然に生成された又 は化学的に合成された又は組換えによって産生されたのいずれであっても、タン パク質、ペプチド又はそのフラグメントの電気的移送式投与に関しても有用であ る。 重要な特定の薬物はアルニジタン（（−）−（Ｒ）−Ｎ−［（３，４）− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５ ，６−テトラヒドロピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン・二塩酸塩）と その類似体であり、これは抗偏頭痛薬として有用であり、電気的移送式投与に特 に適することが判明している。このような作用剤に関するさらなる情報はＰＣＴ 公開第ＷＯ９３／１７０１７号（ＤｅＢｒｕｙｎ等）に見いだすことができ、こ の特許の開示は本明細書に援用される。 上述したように、本発明はペプチド、ポリペプチド、タンパク質及び他のこの ような種の制御投与にも有用である。これらの物質は典型的に少なくとも約３０ ０ダルトンの分子量、さらに典型的には少なくとも約３００〜４０，０００ダル トンの分子量を有する。しかし、このサイズ範囲内のペプチド及びタンパク質の 典型的な例は、非限定的に、ＬＨＲＨ、例えばゴセレリン、ブセレリン、ゴナド レリン、ナフレリン（naphrelin）及びロイプロリドのようなＬＨＲＨ類似体、 ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インシュリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクト レオチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（Ｓ）−４ −オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンア ミド）、リプレシン（liprecin）、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ， ＨＣＧ，デスモプレシン酢酸等）、卵胞ルテオイド、α−ＡＮＦ、成長因子放出 因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、β−ＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラディキ ニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子、アスパラギナーゼ、キモパパイン 、 コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、 エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝固阻害因子）、グルカゴン 、ヒルログ（hirulog）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイ キン、メノトロピン（menotropin）類（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）とＬＨ） 、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキ ナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリ アランス阻害因子、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴ ニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＦ類、エンケ ファリン類、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−１、神経 栄養因子、コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモ ンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド（pentig etide）、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害因子、チモシンα−１、血 栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−１抗ト リプシン（組換え体）及びＴＧＦ−βを包含する。 付加的な作用剤はフェンタニル塩酸、ピロカルピン硝酸、リドカイン塩酸、ヒ ドロコルチゾン誘導体、サリチル酸ナトリウム、酢酸、フルオリドアニオン、リ チウム、例えばペニシリン及びセファロスポリンのような抗生物質、デキサメタ ゾンリン酸ナトリウム、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ジアゼパム塩、抗高 血圧剤、気管支拡張薬、ペプチドホルモン並びに調節剤及びタンパク質を包含す る。 二価及び多価薬物は、非限定的に、上記で考察したアルニジタン、並びにタリ ペキソール二塩酸、カルピプラミン二塩酸、ヒスタミン二塩酸、プロフラビン二 塩酸、及びグスペリムス三塩酸(gusperimus trihydrochloride)を包含する。 薬物塩とイオン交換物質との間の反応は典型的に非常に迅速で、数分間のオー ダーである。反応を完成まで進行させた後に、薬物溶液を標準濾過方法（例えば 、フィルター、スクリーン等）を用いて、又は注射器と細いゲージ（例えば、２ ６ゲージ）針を用いてイオン交換物質から分離することができる。次に、薬物塩 溶液を電気的移送式投与系の薬物溜めに、以下で説明するように、典型的には、 薬物溜めとして役立つゲルマトリックス物質中に組み入れることによって導入す る ことができる。このやり方で、イオン交換物質等を電気的移送式投与系に直接組 み入れるような方法及び系に固有な問題である、商業的に入手可能なイオン交換 物質中に存在する外来種による汚染が避けられる。したがって、本発明による方 法は、外来物質、特に競合イオン種を実質的に含まない薬物製剤を含有する電気 的移送式薬物投与デバイスを提供する。“実質的に含まない”とは、例えば競合 イオン種又は工業的等級の樹脂中に典型的に見い出される汚染物質のような外来 物質を約０．１重量％未満、好ましくは約０．０１重量％未満含有する製剤を意 味する。 本発明の方法が電気的移送式投与系に関して如何なる意味でも限定されないの で、本発明の方法が非常に多様な電気的移送式薬物投与系に関連して使用可能で あることは、当業者によって理解されるであろう。電気的移送式薬物投与系の例 に関しては、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等への米国特許第５，１４７，２９６号、Ｔｈｅ ｅｕｗｅｓ等への米国特許第５，０８０，６４６号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等への米 国特許第５，１６９，３８２号、及びＧｙｏｒｙ等への米国特許第５，１６９， ３８３号を参照しなければならない、これらの特許の開示は本明細書に援用され る。 図１は、本発明に関連して用いることができる典型的な電気的移送式投与デバ イスを説明する。デバイス１０は、上部ハウジング１６、回路板アセンブリ１８ 、下部ハウジング２０、アノード電極２２、カソード電極２４、アノード溜め２ ６、カソード溜め２８及び皮膚適合性接着剤３０を含む。上部ハウジング１６は 、患者の皮膚上にデバイス１０を維持するのを助ける側方ウィング１５を有する 。上部ハウジング１６は好ましくは射出成形可能なエラストマー（例えばエチレ ン−酢酸ビニル）から構成される。印刷回路板アセンブリ１８は個別の要素４０ とバッテリー３２とに結合した集積回路１９を含む。回路板アセンブリ１８は開 口１３ａと１３ｂを貫通するポスト（post）(図１に図示せず)によってハウジン グ１６に取り付けられており、回路板アセンブリ１８をハウジング１６に熱固定 する(heat stake)ために、ポストの端部は加熱／溶融される。下部ハウジング２ ０は上部ハウジング１６に接着剤３０によって取り付けられる。接着剤３０の上 面３４は下部ハウジング２０と上部ハウジング１６の両方にウィング１５の底面 を 含めて接着する。 回路板アセンブリ１８の下側に、ボタンセルバッテリー３２を示す（部分的に ）。他の種類のバッテリーもデバイス１０に動力を与えるために使用可能である 。 デバイス１０は一般にバッテリー３２、電子回路１９、４０、電極２２、２４ 、及び薬物／化学薬品溜め２６、２８から構成され、これらの全ては自蔵式ユニ ットに一体化される。回路板アセンブリ１８の出力（図１に図示せず）は下部ハ ウジング２０に形成された凹み２５、２５’中の開口２３、２３’を介して導電 性接着剤ストリップ４２、４２’によって電極２４と２２に電気的に接触する。 次に、電極２２と２４は薬物溜め２６と２８の上側４４’、４４と直接機械的及 び電気的に接触する。薬物溜め２６と２８の下側４６’、４６と接着剤３０の開 口２９’、２９を介して患者の皮膚と接触する。 デバイス１０は任意に、患者にある量の薬物を電気的移送によって自己投与さ せる特徴を有する。プッシュボタンスイッチ１２を押し下げると、回路板アセン ブリ１８の電子回路要素が電極／溜め２２、２６及び２４、２８に所定長さの投 与期間にわたって所定ＤＣ電流を供給する。 このように、本発明とその或る一定の実施態様とを一般的に説明したが、下記 詳細な実施例に関連して本発明をさらに説明する。プッシュボタンスイッチ１２ はデバイス１０の上側に好都合に配置され、衣服を通して容易に作動される。短 時間（例えば、３秒間）内にプッシュボタンスイッチ１２の２回押圧を用いて、 薬物の投与デバイスを作動させることによって、デバイス１０の不注意による作 動の可能性を最小にすることが好ましい。好ましくは、デバイスは使用者に薬物 投与間隔の開始の可視的及び／又は可聴的確認を、点灯する(become lit)ＬＥＤ １４及び／又は例えば”深部”からの可聴音シグナルによって与える。薬物は例 えば腕上での電気的移送によって患者の皮膚を介して所定投与間隔にわたって投 与される。 アノード電極２２は好ましくは銀から構成され、カソード溜めは好ましくは塩 化銀から構成される。両方の溜め２６と２８はポリマーヒドロゲル物質から構成 されることが好ましい。電極２２、２４と溜め２６、２８は下部ハウジング２０ によって保有される。 プッシュボタンスイッチ１２、回路板アセンブリ１８上の電子回路要素及びバ ッテリー３２は上部ハウジング１６と下部ハウジング２０との間に接着剤によっ て“封入される(sealed)”。上部ハウジング１６は好ましくはゴム又は他のエラ ストマー材料から構成される。下部ハウジング２０は、凹み２５、２５’を形成 するために容易に成形され、開口２３、２３’を形成するためにカットされるこ とができるプラスチック又はエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン） から構成されることが好ましい。組み立てられたデバイス１０は好ましくは耐水 性（即ち、耐スプラッシュ性(splash proof)）であり、最も好ましくは防水性で ある。この系は身体に順応しやすい低いプロフィルを有し、装着部位及びその周 囲の動きの自由さを可能にする。溜め２６と２８はデバイス１０の皮膚接触側に 配置され、正常な取り扱い及び使用中の偶発的な電気的短絡を防止するために充 分に分離される。 デバイス１０は体表（例えば、皮膚）に、上側３４と身体接触側３６とを有す る周囲接着剤３０によって接着する。接着剤側３６はデバイス１０が使用者の正 常な活動中に身体上の適所に留まることを保証し、シカモ所定の装着期間（例え ば２４時間）後の妥当な除去を可能にする接着性を有する。上部接着剤側３４は 下部ハウジング２０に接着し、ハウジング凹み２５、２５’内に電極と薬物溜め とを保有し、上部ハウジング１６に取り付けた下部ハウジング２０を保有する。 溜め２６と２８は一般にゲルマトリックスを含み、溜め２６と２８の少なくと も一方に薬物溶液が均一に分散される。約１ｘ１０^-4Ｍ〜１．０Ｍ以上の範囲内 の薬物濃度が使用可能であり、この範囲の低い部分の薬物濃度が好ましい。ゲル マトリックスに適したポリマーは任意の非イオン合成及び／又は天然生成ポリマ ー物質を本質的に含むことができる。作用剤の溶解度を増強するために活性剤が 極性及び／又はイオン化可能である場合に、極性が好ましい。任意に、ゲルマト リックスは水膨潤性である。適当な合成ポリマーの例は、非限定的に、ポリ（ア クリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒド ロキシプロピルアクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（ ｎ−メチロールアクリルアミド）、ポリ（ジアセトンアクリルアミド）、ポリ（ ２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ （アリルアルコール）を包含する。ヒドルキシル官能性縮合ポリマー(hydroxyl functional condensation)（即ち、ポリカーボネート、ポリウレタン）も適当な 極性合成ポリマーの例である。ゲルマトリックスとしての使用に適した極性天然 生成ポリマー（又はその誘導体）はセルロースエーテル、メチルセルロースエー テル、セルロースとヒドロキシル化セルロース、メチルセルロースとヒドロキシ ル化メチルセルロース、例えばグアー、イナゴマメ、カラヤ、キサンタンのよう なガム、ゼラチン、及びこれらの誘導体によって例示される。イオン性ポリマー も、使用可能な対イオンが有効剤に比べて反対に荷電した薬物イオン又は他のイ オンである限り、マトリックスとして用いることができる。 したがって、本発明の方法を用いて薬物溶液のｐＨを調節した後に、溶液を薬 物溜め（例えば、直前に述べたゲルマトリックス）に組み入れて、任意に上記で 例示したような電気的移送式投与系を用いて患者に投与する。薬物溶液の組み入 れは幾つかの方法によって、即ち、溜めマトリックス中への溶液の吸収、ヒドロ ゲル形成の前の薬物溶液とマトリックスとの混合等によっておこなうことができ る。電気的移送式投与系に組み入れる前に製剤のｐＨを調節する方法によって、 競合イオン又は外来イオンの導入は回避され、薬物流動は最適化される。さらに 、製剤は（１）酸とその塩又は（２）塩基とその塩のいずれかの混合物であるの で、製剤は安定なｐＨを有する傾向がある、即ち、製剤はプロトン又はヒドロキ シルイオンの添加に起因するｐＨ変化に耐性である。 本発明をその好ましい特定の実施態様に関連して説明したが、上記説明並びに 下記実施例が本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定しようと意図さ れないことを理解すべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点及び改変は、 本発明が属する技術分野に熟練した人に明らかであろう。 実施例１ 本発明の方法を用いた薬物塩の部分的中和を次のようにおこなった。 （−）−（Ｒ）−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）−１ ，３−プロパンジアミン・二塩酸塩の二塩酸塩（１．２５ｇ；Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａから入手）を３．２ｇの水に加えて、完全に溶解す る まで撹拌した。追加の水を加えて、５．０ｍｌの溶液とした。このようにして、 約４．２４のｐＨを有する、薬物塩の０．６７Ｍ溶液が得られた。第２級アミン 基（８．３）とピリミジンアミン（＞１１．０）との既知ｐＫａ値から算出して 、この薬物溶液のｐＨを７．５に調節するために必要なアニオン交換樹脂（ＡＧ １−Ｘ８、水酸化物形、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手） の量は約０．２３６ｇ（１．０ｇの樹脂につき１．７１ｍｅｑのＯＨ^-に基づく ）であると計算された。したがって、０．２３６ｇのＡＧ１−Ｘ８樹脂を薬物溶 液に数回に分けて、７．４９のｐＨが得られるまで、加えた。薬物溶液を樹脂か ら、ピペットで移すことによって取り出した。約４．７〜４．８ｍｌの薬物溶液 が回収された。次に、溶液を適当なヒドロゲルマトリックス等中に吸収させて、 電気的移送式薬物投与デバイスの薬物溜め中に組み入れた。 実施例２ やや多い薬物塩酸性溶液を８．５のｐＨに調節するために実施例１の方法を繰 り返した。これをおこなうために、（Ｒ−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒド ロピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン）二塩酸塩の１．３３Ｍ溶液を、 ２．５０ｇの薬物を水に加えて、５．０ｍｌの総量にすることによって調製した 。測定されたｐＨは３．９８であった。この場合にも、二価塩の既知ｐＫａ値に 基づいて、この薬物溶液のｐＨを８．５に調節するために必要なアニオン交換樹 脂（ＡＧ１−Ｘ８、水酸化物形、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓか ら入手）の量は約２．４７ｇ（１．０ｇの樹脂につき１．６５ｍｅｑのＯＨ^-に 基づく）であると計算された。この計算量のＡＧ１−Ｘ８樹脂を薬物溶液に徐々 に、８．４７のｐＨが得られるまで、撹拌しながら加えた（中和を約１０分間に わたって進行させた後にｐＨがかなり一定であることが発見された）。薬物溶液 を樹脂から、３．０ｍｌプラスチック注射器と２２ゲージ針とを用いて取り出し た。この溶液を次に適当なヒドロゲルマトリックス等中に吸収させて、電気的移 送式薬物投与デバイスの薬物溜め中に組み入れた。 実施例３ 薬物塩（この場合も、Ｒ−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ ル）−１，３−プロパンジアミンの二塩酸塩）の１．３３Ｍ溶液をｐＨ７．５に 部分的に中和するために、実施例２の方法を繰り返した。１．３３Ｍ溶液は実施 例２と同様に調製して、０．５２６ｇ樹脂を加えた。中和を約１０分間にわたっ て進行させて、ｐＨがかなり一定であることが発見された後に、薬物溶液を、３ ．０ｍｌプラスチック注射器と２２ゲージ針とを用いて取り出した。この溶液を 次に適当なヒドロゲルマトリックス等中に吸収させて、電気的移送式薬物投与デ バイスの薬物溜め中に組み入れた。 実施例４ 電気的移送試験 透過セルアセンブリ： 薬物含有ヒドロゲルを均一に担持するように設計された二区画ポリカーボネー ト透過セルを用いて、電気的移送試験をおこなった。塩化銀押出ラミネートを電 極サポート上に被せて、両面接着テープを用いてレセプター区画にシールした。 ヒト死体表皮（腹部、２ｃｍ²）を接着テープを用いてレセプターセル上のグリ ッドサポートに、角質層がドナー区画に面するように取り付けた。 薬物含有ゲルを、銀電極とフォーム型とから成るアノードハウジングに入れた 。この組み立てたドナー区画を表皮上に載せ、電極サポートを固定して、透過セ ルを完成させた。 ヒートストリップした(heat stripped)ヒト死体（腹部）表皮を電気的移送試 験に用いた。表皮は、組織を６０℃の水中に９０秒間浸漬することによって、皮 膚層から分離させた。 それぞれ２．０ｃｍ²の面積と０．１６ｃｍの厚さとを有し、１５％ポリカー ボネートと２％ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する、ポリビニル アルコールに基づくヒドロゲルから構成されたドナー溜めを調製した。実施例１ の薬物塩、即ち、（−）−（Ｒ）−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロピリ ミジニル）−１，３−プロパンジアミンの二塩酸塩の１．３３Ｍ水溶液をゲルに 次のように加えた。１．３３Ｍ薬物溶液の別々のアリコートを、適当な量のアニ オン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、水酸化物形、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓから入手）の添加によってｐＨ５．０、ｐＨ７．５及びｐＨ８．５に調 節した。別々のヒドロゲルに３種類のｐＨ調節薬物溶液のいずれか（３２μｌ） を吸収させて、１２ｍｇの薬物と、５．０、７．５及び８．５のそれぞれのｐＨ 値とを有するヒドロゲルを得た。 透過セルのレセプター区画は３．５ｍｌの容量を有し、これに全強度(full st rength)、０．１５Ｍ Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸塩緩衝化生理的食塩水（“ＤＰ ＢＳ”）（ｐＨ７．４）を充填した。 全レセプター溶液サンプルを１５分間毎に４時間経皮流動試験にわたって自動 的に回収した。分析方法 ： Ａｌｌｔｅｃｈ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＳＤＳ Ｃ１８カラム（１００ｍｍｘ４ ．６ｍｍ）上に２０μｌサンプルを注入することによって、レセプター溶液サン プルを分析した。カラム温度は周囲温度であり、移動相は９７％の０．０１ｍ硫 酸水素テトラブチルアンモニウムと３％のアセトニトリルとであった（流速度は １ｍｌ／分であった）。 下記表は０．５〜４時間試験期間にわたって得られたデータの概要を含有する 。 流量の時間に対するグラフを図２に示す。この図から分かるように、薬物製剤 のｐＨが増大すると、皮膚を通る薬物の流量は評価した実際に完全な４時間期間 にわたって増加した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療剤溶液のｐＨを所定の望ましいｐＨレベルに調節することを含む、 動物の体表を通しての電気的移送系によって治療剤を投与するために適した電気 的移送式投与系に組み入れるための治療剤製剤の製造方法において、 外来イオン性物質を溶液中に実質的に導入することなく、前記ｐＨ調節をおこ なうことができる物質を治療剤と反応させることを特徴とする方法。 ２．前記ｐＨ調節後に、該物質を溶液から取り出して、電気的移送式投与に 適したｐＨ調節済み治療剤製剤を形成することを特徴とする、請求項１記載の方 法。 ３．該物質の前記取り出しが溶液の濾過によって達成されることを特徴とす る、請求項２記載の方法。 ４．溶液が水溶液であることを特徴とする、請求項１記載の方法。 ５．治療剤が、それと会合した負に荷電した対イオンを有するカチオン薬物 を含み、該物質がアニオン交換樹脂であることを特徴とする、請求項１記載の方 法。 ６．体表がヒトの皮膚であることと、ｐＨ約６〜９の範囲への溶液のｐＨの 調節を包含することを特徴とする、請求項５記載の方法。 ７．体表がヒトの皮膚であることと、ｐＨ約７．５〜８．５の範囲への溶液 のｐＨの調節を包含することを特徴とする、請求項５記載の方法。 ８．アニオン交換樹脂がアミン含有ポリマーの水酸化物形を含むことを特徴 とする、請求項５記載の方法。 ９．アミン含有ポリマーがポリビニルアミン、ポリエピクロロヒドリン／テ トラエチレントリアミン、スチレンとジビニルベンゼンとのコポリマー、アクリ ル／ジビニルベンゼンコポリマー、及びアクリル／エチレングルコールジメタク リレートコポリマーから成る群から選択されることを特徴とする、請求項８記載 の方法。 １０．治療剤が、それと会合した負に荷電した対イオンを有する多価カチオ ン薬物を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。 １１．治療剤が、それと結合した正に荷電した対イオンを有するアニオン薬 物を含み、該物質がカチオン交換樹脂であることを特徴とする、請求項１記載の 方法。 １２．体表がヒトの皮膚であることと、ｐＨ約３〜６の範囲への溶液のｐＨ の調節を包含することを特徴とする、請求項１１記載の方法。 １３．体表がヒトの皮膚であることと、ｐＨ約３．５〜５の範囲への溶液の ｐＨの調節を包含することを特徴とする、請求項１１記載の方法。 １４．カチオン交換樹脂が１個以上の酸部分を有するポリマーを含むことを 特徴とする、請求項１１記載の方法。 １５．ポリマーがポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルスルホン酸）、ポリ （アクリルリン酸）及びポリ（アクリルグリコール酸）から成る群から選択され ることを特徴とする、請求項１４記載の方法。 １６．治療剤と該物質とを、望ましいｐＨ調節度を生じさせるために充分な 時間反応させることによって、ｐＨ調節が達成されることを特徴とする、請求項 １記載の方法。 １７．治療剤が薬物であることを特徴とする、請求項１記載の方法。 １８．ｐＨ調節済み薬物製剤を電気的移送式投与系の薬物溜めに組み入れる ことを特徴とする、請求項１記載の方法。 １９．ドナー溜めがゲルを含むことを特徴とする、請求項１８記載の方法。 ２０．溶液のｐＨを、他のｐＨレベルにおける治療剤流量に比べて、体表を 通る高い電気的移送式治療剤流量を示すレベルに調節することを特徴とする、請 求項１記載の方法。 ２１．ドナー電極（２２）と、カウンター電極（２４）と、ドナー電極（２ ２）とカウンター電極（２４）とに電気的に接続するのに適した電源（１９、４ ０）とを含み、電極（２２、２４）の少なくとも一方が、動物の体表を通して投 与されるべき治療剤溶液を含有する溜め（２６）と結合し、溜め（２６）が体表 に対して薬物伝達関係で配置されるのに適する電気的移送式薬物投与デバイスに おいて、 治療剤が、実質的に競合イオン種を含まないｐＨ調節済み製剤として供給され ることを特徴とするデバイス。