JPH11501329A

JPH11501329A - Gonadotropin-releasing hormone antagonist

Info

Publication number: JPH11501329A
Application number: JP9522123A
Authority: JP
Inventors: ゴーレツト，マーク; チユー，リン; フイツシヤー，マイケル・エイチ; ジロトラ，ナリンダー・エヌ; リン，ピーター; ウオルシユ，トーマス・エフ; ワイブラツト，マシユー・ジエイ; アシユトン，ウオラス・テイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-12-14
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 1999-02-02
Also published as: EA199800564A1; KR19990072124A; HUP9902121A3; EA000829B1; IL124613A0; EP0871624A1; AU1281997A; AU709090B2; CN1208413A; CA2240048A1; NZ325014A; SK77598A3; PL327132A1; WO1997021703A1; HUP9902121A2; JP2000186039A; EE9800181A; NO982731D0; CZ183298A3; NO982731L

Abstract

(57)【要約】ＧｎＲＨの拮抗剤として有用であり、従って男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状及び他の症状の治療に有用であり得る、式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容し得る塩を開示する。 (57) SUMMARY OF THE INVENTION A compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable compounds which are useful as antagonists of GnRH and therefore may be useful in the treatment of various sex hormone related conditions and other conditions in men and women The resulting salts are disclosed.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤発明の背景黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称されるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチドである。該ホルモンは、視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体化ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成及び分泌を刺激する。下垂体から放出されるＬＨは、主として男性及び女性の性腺ステロイド産生の調節に関与し、ＦＳＨは、男性の精子形成や女性の卵胞の発育を調節する。ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤はＬＨ／ＦＳＨ放出の阻害を必要とする特定の症状の治療に有効であることが証明されている。特に、ＧｎＲＨを用いた療法は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、思春期早発症及び数種の性腺ステロイド依存性腫瘍形成、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンの治療に有効であることが証明されている。ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤は、種々の補助授精法（assisted fertilization techniques）にも利用されており、男性及び女性の潜在的避妊薬として検討されている。さらに、ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤は、下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、（男性型）多毛症の治療や、成長ホルモン欠損児の成長ホルモン療法の佐剤として、またネズミ型狼ろうの治療にも有効であり得ることが示された。本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）や、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損（bone loss）の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲスチン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損や体熱感のような性機能低下症状の予防又は治療に用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、フィナステライド（finasteride）又はエプリステライド（epristeride）のような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されている４，７β−ジメチル− ４−アザ −５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル− １６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４ −アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α− レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス（casodex）及び酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosin）及びアルフゾシン（alfuzosin ）のようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身長を伸び続けさせることができる。一般に用いられているＧｎＲＨ拮抗剤はＧｎＲＨ様デカペプチドであり、恐らくその経口活性の低さのために、通常、静脈内又は皮下投与されている。該拮抗剤は一般に、１位、２位、３位、６位及び１０位でアミノ酸置換されている。非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は経口投与し得るという点で有利であると考えられる。非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は、ヨーロッパ特許出願第０２１９２９２号及びＢ．Ｄｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２０３６−２０３８（１９８９）や、（ＴａｋｅｄａＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．の）ＷＯ９５／２８４０５号、ＷＯ９５／２９９００号及びＥＰ０６７９６４２号に記載されている。当業界で公知の置換インドールとしては、以下の特許及び特許出願に記載のものが挙げられる。米国特許第５，０３０，６４０号は、強力なβ−作用剤である α−複素環式エタノールアミノアルキルインドールを開示している。米国特許第４，５４４，６６３号は、男性の授精阻止薬として有用であると考えられるインドールアミン誘導体を開示している。ＷＯ９０／０５７２１号は、糖尿病薬、抗肥満症薬及び抗かゆ状硬化症薬として有用なα−アミノ−インドール−３−酢酸を開示している。仏国特許第２，１８１，５５９号は、鎮静、神経弛緩、鎮痛、血圧降下、抗セロトニン及び抗アドレナリン活性を有するインドール誘導体を開示している。ベルギー国特許第８７９３８１号は、高血圧症、レイノー病及び片頭痛の治療に用いられる心血管剤としての３−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミド及びカルボキサミド誘導体を開示している。発明の要旨本発明は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の治療に用い得るＧｎＲＨの非ペプチド拮抗剤である化合物、該化合物の製造法、並びに哺乳動物に用いるための該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造法に関する。本発明の化合物は、ＧｎＲＨホルモン拮抗剤としての活性を有しているために、男性及び女性における種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。該症状には、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、（男性型）多毛症、思春期早発症や、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンのような性腺ステロイド依存性腫瘍形成、性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群、過敏性腸症候群、月経前症候群、並びに良性前立腺過形成が含まれる。該化合物はさらに、成長ホルモン欠損及び低身長の治療に対する佐剤として、また、エリテマトーデスの治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は、体外授精においても、避妊薬としても有用であり得る。該化合物は、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤及び抗プロゲストゲン剤と組み合わせると、子宮内膜症、平滑筋腫の治療及び避妊にも有用であり得る。該化合物は、テストステロン又は他のアンドロゲン剤若しくは抗プロゲストゲン剤と組み合わせると、男性の避妊薬としても有用であり得る。また、該化合物は、エナラプリル又はカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン（Losartan ）のようなアンギオテンシンIIレセプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のような性機能低下症状の予防又は治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエプリステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＰ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されている４，７β−ジメチル−４−アザ−５α− コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ− ４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５ α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシンのようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。また、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身長を伸び続けさせることができる。発明の詳細な説明本発明は、一般式：〔式中、Ａは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₀ −Ｃ₅アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−Ｏ−Ｃ₀− Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−ＮＲ₁₈−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル（ここで、Ｒ₁₈及びＣ₀−Ｃ₅アは単結合であり；Ｒ₀は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換基は以下に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキル（ここで、置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義の通りである）であり；Ｒ₁は、であり；Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ₁₁、Ｃ₁−Ｃ₆（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂ ）、Ｃ₁−Ｃ₆（ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂）又はＣ（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂）ＮＨであり；Ｒ₂及びＡは一緒になって、５〜７個の原子からなる環を形成し；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p−、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_n、Ｒ₁₇、−（ＣＨ₂ ）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールである）であり；Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はＳＯ_nＲ₁₁であり；Ｒ₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、Ｒ₇は存在せず；Ｒ₈は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁ 、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＲ₁₁ 、ＳＯ_nＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、Ｒ₈は存在せず；あるいは、Ｒ₇とＲ₈は一緒になって、３〜７個の原子からなる炭素環を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ₉及びＲ_9aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ_9aは一緒になって、３〜７個ｍが０でない場合、Ｒ₉とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₀及びＲ_10aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、Ｒ₁₀とＲ_10aは一緒になって、３〜７個の原子からなる炭ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₁₀は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₀とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ₁₀とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子からなる炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であり；Ｒ₁₁とＲ₁₂は一緒になって、３〜７個の原子を含む任意置換された環を形成し得；Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ ＳＯ₂（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（置換アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）アリール）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁ （Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｓ（Ｏ）_n（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール）、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂又はＣＮであり；Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_n Ｒ₁₇、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールである）であり；Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＮ（Ｒ₁₁Ｒ₁₂）であり；Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁又はＳ（Ｏ）_nＲ₁₁であり；Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃又はＲ₁₄の定義の通りであり；Ｘは、水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_p；Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル又は置換Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニルであり；Ｘが水素又はハロゲンであるとき、Ｒ₇及びＲ₈は存在せず、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）若しくはＣＲ₁₁Ｒ₁₂のときは、Ｒ₇又はＲ₈ のみが存在し得；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ₁₁であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜２であり；ｐは０〜４であり；アルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃− Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁ 、アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシから選択され、アリールの置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義されている通りである〕を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩及び／又は水和物、あるいは、適当な場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物に関する。特に断りのない限り、本明細書及び請求の範囲全体を通して以下の定義が適用される。どの変動成分（例えば、アリール、複素環、Ｒ₁など）も、任意の構成成分又は式Ｉ中に２度以上出現する場合、該変動成分の定義は、出現の都度、他のどの出現のときの定義からも独立している。また、置換基及び／又は変動成分の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン、イソヘキサンなどを包含するものとする。用語「アリール」には、フェニル及びナフチルが包含される。アリールとしてはフェニルが好ましい。用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含するものとする。本明細書に用いられている用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、及び直接又は間接に、特定の量の特定の成分を組み合わせて得られる任意の生成物を包含するものとする。結合基Ａは、ベンゾ融合した複素環式基の両環も含めた、ヘテロ芳香族基Ｒ₁ の利用可能な炭素又はヘテロ原子のいずれに結合してもよく、同様に、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄ 及びＲ₁₅も、ヘテロ芳香族基Ｒ₁の利用可能な炭素原子のいずれに結合してもよいものとする。また、上記の複素環式基の多くが２種以上の互変異性体形態で存在し得ることは当業者には周知である。そのような互変異性体は全て本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の化合物の光学異性体形態、即ち、エナンチオマー混合物（例えばラセミ化合物）又はジアステレオマー混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマーが包含される。これら個々のエナンチオマーは一般にその旋光度に応じて記号（＋）と（−）、（Ｌ）と（Ｄ）、（ｌ）と（ｄ）又はそれらの組み合わせにより表される。また、これらの異性体はその絶対立体配置に応じて、それぞれ左及び直を意味する（Ｓ）と（Ｒ）により表すこともできる。個々の光学異性体は、慣用の分離法を用い、例えば、光学的に活性な適切な酸で処理し、ジアステレオマーを分離し、次いで所望の異性体を回収して製造し得る。また、非対称合成法に従って個々の光学異性体を製造することもできる。さらに、所与の化学式又は化学名は、その医薬上許容し得る付加塩及びその溶媒和物（例えば水和物）を包含する。本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、易結晶化性、高溶解度及び他の望ましい特性を得るために医薬上許容し得る付加塩の形態で配合及び投与し得る。本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の形態で投与し得る。用語「医薬上許容し得る塩」は、全ての許容し得る塩を包含するものとする。酸の塩の例としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸の塩などがあり、該塩は、溶解度若しくは加水分解特性を変異させる剤形で用いることもできるし、持効製剤若しくはプロドラッグ製剤として用いることもできる。本発明の化合物の医薬上許容し得る塩としては、該化合物の特定の官能価に応じて、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオン、及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルキニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′ −ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成されたものが含まれる。これらの塩は、標準的な手順に従い、例えば、遊離酸と適当な有機又は無機塩基とを反応させるか、あるいは遊離塩基と適当な有機又は無機酸とを反応させて製造し得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、例えば、メチル、エチル、ブチル、アセテート、マレエート、ピバロイルオキシメチルなど及び当業界で公知のエステル類のような医薬上許容し得るエステルを用いて持効製剤又はプロドラッグ製剤用に溶解度又は加水分解特性を変えることができる。本発明の化合物は、その立体構造が式Ｉに示されている中心以外のキラル中心を有し得、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして生成し得、そのような異性体形態物及びその混合物は全て本発明に包含される。さらに、本発明の化合物の結晶形態物には多形として存在し得るものがあり、そのような多形も本発明に包含されるものとする。また、本発明の化合物のなかには、水又は共通有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものもある。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、以下の反応図式に従って製造される。特に断りのない限り、全ての置換基は先に定義の通りである。図式Ａ反応図式Ａに示されているように、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、２０〜６５℃、好ましくは６５℃の温度で１２〜４８時間、トリプタミン（１）をＮ−カルボキシフタルイミドで処理して、対応Ｎ−フタルイミドトリプタミン誘導体（２）を得る。該Ｎ−フタルイミドトリプタミン（２）を、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０〜２５℃で３０分〜４時間、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミドなどのような臭化剤で処理してさらに変性させると、２−ブロモトリプタミン（３）が得られる。該ブロミド（３）を、パラジウム（０）触媒、水性炭酸ナトリウムなどのような弱塩基や塩化リチウムのような塩化物源を用い、トルエン、ベンゼン、エタノール、プロパノール又はその混合物のような不活性溶媒中、２５〜１００℃、好ましくは８０℃の温度で１〜６時間、（実質的に、Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ；Ａ．Ｂ．Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ；Ｙ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．１９８６，２６，３１１−３１４に記載のように製造した）アリールボロン酸（arylboronic acid）と反応させて、２ −アリールトリプタミン誘導体（４）を得る。最後に、（４）を、メタノール又はエタノールのような不活性溶媒中、０〜２５℃の温度で４〜２４時間、水性ヒドラジンで処理してフタルイミド基を除去し、トリプタミン（５）を得る。図式Ｂ反応図式Ｂに示されているように、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのようなカップリング試薬を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミン塩基を加えるか又は加えずに、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い温度で３〜２４時間、２−アリールトリプタミンをタイプ（６）のカルボン酸と縮合させて、対応アミド誘導体（７）を得る。あるいは、２ −アリールトリプタミン（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのような第３級アミン塩基の存在下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時間、活性エステル又はタイプ（８）の酸塩化物で処理して、（７）を得ることもできる。図式Ｃ反応図式Ｃに示されているように、（７）のアミドカルボニルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中、２５〜１００℃、好ましくは６５℃で１〜８時間、ボラン、水素化アルミニウムリチウム又は等価の水和物源で処理して還元し、対応アミン化合物（９）を得る。図式Ｄ反応図式Ｄに示されているように、２−アリールトリプタミン（５）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸などのような弱酸の存在下に、３Åモレキュラーシーブ又は硫酸マグネシウムのような乾燥剤や、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような水和物源を加えるか又は加えずに、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０〜２５℃の温度で１〜１２時間、（１０）タイプのアルデヒド又はケトンで処理して変性させると、対応第２級又は第３級アミン誘導体（１１）が得られる。図式Ｅ反応図式Ｅに示されているように、アリールヒドラジン又はアリールヒドラジンヒドロクリリド（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性溶媒、好ましくはｎ−ブタノール中、７０〜１２０℃の温度で８〜２４時間、（１３）タイプのアリールシクロプロピルケトンで処理して、２−アリールトリプタミン（５）を得る。あるいは、アリールヒドラジン又はアリールヒドラジンヒドロクロリド（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ −ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物のような極性溶媒中、室温で３０分〜２時間、４位に離脱基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、Ｏ−メタンスルホネート、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートなど）を含む（１４）タイプのアリールブチルケトンで処理し、次いで、４〜２４時間、６５〜１００℃の温度に加熱すると、２−アリールトリプタミン（５）が生成する。図式Ｆ反応図式Ｆに示されているように、（１５）タイプのヨードアニリンを、トリエチルアミンのような不活性有機溶媒中、５０〜８８℃の温度で３０分〜５時間、アリールアセチレン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適切なパラジウム（０）触媒、臭化第一銅のようなハロゲン化銅（Ｉ）と反応させ、ジアリールアセチレン（１６）を得る。該アセチレン（１６）を、アセトニトリルのような不活性有機溶媒中、５０〜８２℃の温度で３０分〜６時間、塩化パラジウム（II）又は酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム（II）触媒で処理してさらに変性させると、２−アリールインドール（１７）が得られる。図式Ｇ反応図式Ｇに示されているように、２−アリールインドールを、純粋な塩化オキサリル又は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどのような不活性有機溶媒中、２５〜６５℃の温度で３〜２４時間、塩化オキサリルで処理して、塩化アシル付加物（１８）を得る。該粗生成物（１８）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどのような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのようなアミン塩基の存在下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時間、（１９）タイプのアミンと反応させると、アミド誘導体（２０）が得られる。該アミド（２０）を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、高温、好ましくは還流温度で１〜５時間、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理してさらに変性させると、化合物（２１）が得られる。図式Ｈ反応図式Ｈに示されているように、（２２ａ）タイプのＮ−ベンジル誘導体又は（２２ｂ）タイプのＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を、３０％水性酢酸のような弱酸を加えた、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール又はその混合物のような不活性有機溶媒中、１０分〜３時間又はアリール基が除去されて第２級アミンが得られるまで、水素（１ａｔｍ）及びパラジウム−炭、水酸化パラジウム−炭などのような適切な触媒で処理して還元すると、第２級アミン類似体（７）が得られる。図式Ｉ反応図式Ｉに示されているように、（２４）タイプのニトロインドールを、エタノール、メタノールなどのような不活性有機溶媒中、室温で２〜１２時間、水素（１ａｔｍ）及びＲａインドール誘導体（２５）を得る。図式Ｊ反応図式Ｊに示されているように、アミノインドール又はヒドロキシインドール（２５）は多様な条件下にアシル化により変性させ得る。例えば、（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０℃〜室温で１〜１２時間、酸塩化物、酸無水物又は活性エステル、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのようなアミン塩基で処理して、対応アミド又はエステル誘導体（２６）を得る。あるいは、（２５）を、慣用の多くの脱水剤の１種を用いてカルボン酸とカップリングさせてもよい。例えば、アミノインドール（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又はその混合物のような小活性有機溶媒中、室温又は室温に近い温度で３〜２４時間、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ −メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミン塩基を加えるか又は加えずに、適切なカルボン酸及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などで処理して、対応アミド又はエステル誘導体（２６）を得る。図式Ｋ反応図式Ｋに示されているように、（２５）の尿素又はカルバメート誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０〜６５℃の温度で１〜７２時間、（２７ａ）タイプの塩化カルバモイル又は（２７ｂ）タイプのイソシアナート試薬及びピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのようなアミン塩基で処理すると、（２８）が得られる。化合物（２５）を、塩化メチレン、クロロホルムなどのような不活性溶媒中、−２０〜０ ℃の温度で２０分〜２時間、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基を加えるか又は加えずに、ホスゲン、トリホスゲン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカーボネートなどのようなビス（求電子）試薬で処理して変性させてもよい。次いで、該反応混合物を、−２０〜２５℃の温度で１〜５時間、適切なモノ置換又はジ置換アミンで処理して、尿素又はカルバメート類似体（２８）を得る。図式Ｌ反応図式Ｌに示されているように、アミン（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのような不活性溶媒中、−２０〜２５℃の温度で２０分〜２時間、（２９）タイプの適切な塩化スルホニル又は（３０）タイプの塩化スルファミル、及びピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基で処理すると、それぞれ対応するＮ−スルホンアミド（３１）誘導体又はＮ−スルファミルアミド（３２）誘導体が得られる。図式Ｍ反応図式Ｍに示されているように、２−アリールトリプタミン（３３）を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物のような不活性有機溶媒中、６５〜１１０℃の温度で８〜２０時間、（３４）のようなエポキシドで処理して変性させると、対応アミノ−アルコール誘導体（３５）が得られる。図式Ｎ反応図式Ｎに示されているように、（３６）のような酸含有インドール誘導体のアミド誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い温度で３〜２４時間、適切なアミン（Ｒ₁₂Ｒ₁₁ＮＨ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミンを加えるか又は加えずに、ベンゾトリアゾル− １−イルオキシ −トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのような適当なカップリング剤で処理すると、対応アミド誘導体（３７）が得られる。本発明の化合物は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。該効力は、以下のｉｎｖｉｔｒｏアッセイにおける活性により示されるような神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗剤として作用する該化合物の能力で証明される。ラット下垂体ＧｎＲＨレセプター結合アッセイ：ラットの下垂体組織から用意した粗形質膜を、ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ、及び所望濃度のテスト化合物を含むトリス.Ｈｃｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中でインキュベートした。該アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間インキュベートし、次いで急速濾過し、ガラス繊維フィルターを介して繰り返し洗浄した。ガンマ計数管で、膜と結合したラジオリガンドの放射能を測定した。このデータから、テスト化合物の存在下にＧｎＲＨレセプターに結合するラジオリガンドのＩＣ₅₀を予測した。ＬＨ放出阻害アッセイＧｎＲＨレセプター結合アッセイからの活性化合物を、ｉｎｖｉｔｒｏＬＨ放出アッセイでさらに評価して、（ＧｎＲＨにより誘発されるＬＨの放出を遮断する）該化合物の拮抗剤活性を確認した。１．試料の調製アッセイすべき化合物をＤＭＳＯに溶解、稀釈した。インキュベーション媒体中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。２．アッセイＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）からＷｉｓｔａｒ雄ラット（１５０〜２００ｇ）を得た。ラットを、恒温（２５℃）で１２時間の照明下と１２時間の暗間のサイクル下に維持した。ラットの餌及び水は自由に摂取し得るようにした。動物を断頭して殺し、下垂体を無菌除去して、５０ｍｌ容のポリプロピレン遠心チューブ中のハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に入れた。回収チューブを２５０×ｇで５分間遠心し、ＨＢＳＳを吸引除去した。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、小刀で薄切りにした。次いで、薄切りにした組織を、５０ｍｌ容の使い捨て遠心チューブに入れ、組織断片を０．２％コラゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳの３つの連続する１０ｍｌアリコートに懸濁した。水浴中３７℃で３０分間軽く攪拌しながら細胞を分散させた。インキュベーション後、細胞をピペットで２０〜３０回吸引し、未消化の下垂体断片を３〜５分間沈降させた。懸濁細胞を吸引除去し、次いで、１，２００×ｇで５分間遠心分離にかけた。次いで、細胞を培養培地に再懸濁した。未消化の下垂体断片をコラゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物により合計３回消化するために上記のような消化酵素アリコート３０ｍｌで処理した。得られた細胞懸濁液をプールして、計数し、３×１０⁵細胞／ｍｌの濃度に稀釈し、該懸濁液のうち１．０ｍｌを２４ウエルトレイ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各ウエルに入れた。細胞を、湿潤させた５％ＣＯ₂−９５％空気雰囲気下に３７℃で３〜４日間維持した。培養培地は、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血消、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミン及び０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭから構成した。実験当日、実験の１時間半前に３回、さらに実験開始直前に２回、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌ当たり１０，０００単位のペニシリンと１０，０００μｇのストレプトマイシン）及び２５ｍＭＰＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＤＭＥＭで細胞を洗浄した。二重反復ウエルのそれぞれに、２ｎＭＧｎＲＨの存在下にテスト化合物を含む新鮮な培地１ｍｌを加えてＬＨの放出を開始した。３７℃で３時間インキュベーションを行った。インキュベーション後、培地を除去し、２，０００×ｇで１５分間遠心して、細胞物質を全て除去した。上清液を取り出し、Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ博士（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）から恵与された材料を用い、二重抗体ＲＩＡ法に従って、該上清液のＬＨ含有量についてアッセイした。式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨが関与する多くの領域において有用である。該化合物は、性ホルモン関連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮筋腫において有用である。本発明の化合物を投与することが有利であり得る性ホルモン依存性のガンには、前立腺ガン、子宮癌、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫が含まれる。本発明の化合物の投与が有利であり得る他の性ホルモン依存性ガンには、子宮内膜症、多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症が含まれる。該化合物は、エナラプリル又はカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタンのようなアンギオテンシンIIレセプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の治療に用いることもできる。本発明の化合物は、男性及び女性の避妊薬として妊娠の制御、体外授精、月経前症候群の治療、紅斑性狼そうの治療、（男性型）多毛症の治療、過敏性腸症候群の治療及び睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害の治療にも有用であり得る。本発明の化合物はさらに、成長ホルモン欠損児の成長ホルモン療法に対する佐剤として使用し得る。該化合物は、成長ホルモン又は成長ホルモンの内生産生又は放出を増大させる化合物と共に投与し得る。内在性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発されている。内在性成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ８９／０７１１０号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ８９／０７１１１号に記載）及びＧＨＲＰ−２（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９３／０４０８１号に記載）並びにヘキサレリン（hexarelin）〔Ｊ．ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔ．，１５（付録４），４５（１９９２）〕が挙げられる。内在性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物は、例えば以下の文献に開示されている：米国特許第３，２３９，３４５号、同第４，０３６，９７９号、同第４，４１１，８９０号、同第５，２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１号、同第５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同第５，３１７．０１７号、同第５，３７４，７２１号、同第５，４３０，１４４号、同第５，４３４，２６１号、同第５，４３８，１３６号；ＥＰＯ特許出願公開第０，１４４，２３０号、同第０，５１３，９７４号、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／０７４８６号、同ＷＯ９４／０８５８３号、同ＷＯ９４／１１０１２号、同ＷＯ９４／１３６９６号、同ＷＯ９４／１９３６７号、同ＷＯ９５／０３２８９号、同ＷＯ９５／０３２９０号、同ＷＯ９５／０９６３３号、同ＷＯ９５／１１０２９号、同ＷＯ９５／１２５９８号、同ＷＯ９５／１３０６９号、同ＷＯ９５／１４６６６号、同ＷＯ９５／１６６７５号、同ＷＯ９５／１６６９２号、同ＷＯ９５／１７４２２号、同ＷＯ９５／１７４２３号、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．，４（２２），２７０９−２７１４（１９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９２，７００１ −７００５（１９９５年７月）。本発明の組み合わせ体に用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進剤には以下の化合物：（１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３ −イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド；（７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホネート；（８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（２′，６′−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２ −メチルプロパンアミド；（９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ３−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ４−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド；（１５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５ −フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］− １′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］ −２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）や、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のような性機能低下症状の予防又は治療用に用い得る。ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨吸収を阻害することが知られており、Ｒｏｓｉｎｉらの米国特許第４，６２１，０７７号に開示されている骨石症の治療に有用である。骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用な種々のビスホスホン酸が諸文献に開示されている。該化合物の代表的な例は以下の文献に見ることができる：米国特許第３，２５１，９０７号、同第３，４２２，１３７号、同第３，５８４，１２５号、同第３，９４０，４３６号、同第３，９４４，５９９号、同第３，９６２，４３２号、同第４，０５４，５９８号、同第４，２６７，１０８号、同第４，３２７，０３９号、同第４，４０７，７６１号、同第４，５７８，３７６号、同第４，６２１，０７７号、同第４，６２４，９４７号、同第４，７４６，６５４号、同第４，７６１，４０６号、同第４，９２２，００７号、同第４，９４２，１５７号、同第５，２２７，５０６号、同第５，２７０，３６５号、ＥＰＯ特許出願公開第０，２５２，５０４号、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，３８４３（１９７１）。ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の製造法は当業界では周知である。該方法の代表的な例は、カルシウム又はリン代謝障害の治療に有用であるとして、特に、骨吸収阻害剤として該化合物を開示している上記文献に見ることができる。好ましいビスホスホネートは、以下の化合物からなる群から選択される：アレンドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸及び１ −ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、又はそれらの任意の医薬上許容し得る塩。特定の好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレンドロナート）又はその医薬上許容し得る塩である。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含めたアレンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、を得ている。さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエプリステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されている、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α −コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β −（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ −４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている、３− オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン剤並びにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシンのようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせて、思春期に骨端が融合して成長が停まる前に伸長を伸び続けさせることができる。別々の投与製剤中に存在する２種以上の有効物質を用いた組み合わせ治療の場合、該有効物質は、別個に投与してもよいし、組み合わせて投与してもよい。さらに、１方の成分は、他方の薬剤を投与する前か、該薬剤と一緒に又は該薬剤を投与した後で投与し得る。有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤であってよい。経口組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任意の方法に従って製造し得、そのような組成物は、医薬品として外観が優美で且つ味が美味な製剤を提供するために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬上許容し得る無毒性の賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性稀釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア；及び滑潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知方法に従ってコーティングして、胃腸管での崩壊や吸収を遅らせて、長期にわたり作用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートのような持効性物質を用い得る。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の方法に従ってコーティングし、制御放出用の浸透治療錠剤を形成することもできる。経口製剤は、有効成分と不活性固体稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンとを混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、液状パラフィン若しくはオリーブ油とを混合した軟質ゼラチンカプセル剤として呈示することもできる。水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）か、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオキシエチレンステアラート）か、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール）か、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）か、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性懸濁剤はさらに、１種以上の保存剤、例えば、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・矯臭剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテームを含み得る。油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくは椰子油）又は鉱油（例えば液状パラフィン）に懸濁して調剤し得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上述のような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加すると、美味な経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して保存し得る。水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を含む。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は上述のものである。さらに、賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤を加えてもよい。本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油（例えばオリーブ油若しくは落花生油）又は鉱油（例えば液状パラフィン）、あるいはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然のホスファチド（例えば大豆やレシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。エマルションはさらに甘味剤及び矯味・矯臭剤を含み得る。シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを配合し得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤をさらに含み得る。本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってよい。該懸濁剤は、上述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知方法に従って調剤し得る。滅菌注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、医薬上許容し得る無毒性の稀釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な液剤又は懸濁剤であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に滅菌脂肪油が用いられている。このためには、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無刺激性脂肪油を用い得る。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に用いられている。式Ｉの化合物は薬剤を経腸投与するために座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが腸内温度では液体であり従って直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合して製造し得る。そのような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（この用途のためには、局所用製剤として口内洗剤及びうがい薬が含まれる。）本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用いる経鼻形態で、又は当業者には周知の経皮スキンパッチ形態のものを用いて経皮経路を介して投与し得る。経皮投与形態で投与するためには、投薬量を投薬計画全体を通して間欠的であるよりはむしろ連続的に投与するのは勿論である。本発明の化合物は、ココアバター、グリセロゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を用いる座薬として投与することもできる。本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者の体型、種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用いられる特定の化合物を含めた種々の要因に応じて選択される。通常の技術を有する医帥又は獣医であれば、該症状の進行の予防、拮抗、阻止又は改善に要求される薬剤の有効量を容易に決定・処方することができよう。毒性無しに効力を発揮する範囲内の最適な薬剤濃度を得るには、標的部位に対する薬剤利用率の速度論に基づく計画を必要とする。これには、薬剤の分布、平衡及び排除についての考慮が含まれる。本発明の方法において有用な構造式Ｉの化合物の投薬量は、大人１人当たり１日につき０．０１〜１，０００ｍｇの範囲が好ましい。１日につき０．１〜５００ｍｇの範囲の投薬量が最も好ましい。経口投与の場合、該組成物は、０．０１〜１，０００ｍｇの有効成分を含む錠剤、特に、治療すべき患者に対して症状に応じて投薬量を調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で投与するのが好ましい。有効量の薬剤は、通常、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０００２〜約５０ｍｇの用量レベルで投与される。該範囲が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１ｍｇであればなお好ましい。本発明の有効物質は、１日分量を１回で、又は２回、３回若しくは４回に分けて投与するのが有利である。単位剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療を受ける患者や特定の投与形態に応じて異なる。しかし、特定の患者に対する特定の投薬量レベルは、患者の年令、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因に準じる。以下の実施例により、本発明のいくつかの化合物の製造法を説明するが、該実施例は本明細書に開示されている本発明を限定するものではない。実施例１１−［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミノ］−３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロパン−２−オール２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン（１１８ｍｇ）の溶液（脱水塩化メチレン４ｍＬ）に、４−オキシラニルメトキシピリジン２０ｍｇを加え、混合物を油浴で加熱して８０℃とした。６時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：１０：１）によって精製して、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）。実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例２．１｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］− エチル｝−（５−ピリジン−４−イル−ペンチル）−アミン段階２．１Ａ：２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（２．０ｇ）の懸濁液（脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬ）に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（２．８５ｇ）を加え、混合物を油浴で加熱還流した。４８時間後、反応液を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた固体をヘキサン／塩化メチレン（２．５：１）混合液に懸濁させ、濾過した。回収固体をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９７：３）によって精製することで標題化合物（３．１ｇ）を得た。段階２．１Ｂ：２−［２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬおよび脱水クロロホルム１０ｍＬの混合溶媒）に０℃で、臭化ピリジニウム・パーブロマイド（１．１４ｇ）を加え、反応液を０℃で攪拌した。５０分後、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（３回）および０．３Ｍ重硫酸ナトリウム（３回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）によって濃縮物を精製して、標題化合物（１．２ｇ）を得た。段階２．１Ｃ：２−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｛−イソインドール−１，３−ジオン２−［２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１５０ｍｇ）の溶液（トルエン５ｍＬおよびエタノール５ｍＬ混合溶媒）に、３，５−ジメチルフェニルボロン酸（８５ｍｇ）と次に１Ｍ炭酸ナトリウム１．０ｍＬを加えた。溶液を攪拌しながら、それに塩化リチウム（６０ｍｇ）と次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ）を加え、混合物を油浴で加熱還流した。４時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）によって精製を行って、標題化合物（１４６ｍｇ）を得た。段階２．１Ｄ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］−エチルアミン２−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８７ｍｇ）の溶液（テトラヒドロフラン４ｍＬおよびエタノール４ｍＬ混合溶媒）に、９５％含水ヒドラジン０．６ｍＬを加え、反応液を室温で攪拌した。１８時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９：６：１）によって精製を行って、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。段階２．１Ｅ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール −３−イル］−エチル｝−（５−ピリジン−４−イル−ペンチル）−アミン２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］− エチルアミン（１６２ｍｇ）および５−（４−ピリジル）−ペンタナール（１００ｍｇ）の溶液（脱水クロロホルム２ｍＬ）に、無水硫酸マグネシウム（７３５ｍｇ）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。そこで、水素化ホウ素ナトリウム（９２．７ｍｇ）を加え、次に脱水メタノール３ｍＬを加えて、混合物を０ ℃で攪拌した。１時間後、水（２５ｍＬ）に投入することで反応を停止し、３０分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した（２５ｍＬで４回）。合わせた有機相を炭酸カリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）によって精製を行って、標題化合物（１７２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造段階Ａ：５−（４−ピリジル）−４−ペンチン−１−オール４−ブロモピリジン塩酸塩（３．８９ｇ）を、トリエチルアミン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）からなる溶媒混合物に溶かした。無水塩化リチウム（８４８ｍｇ）、臭化第Ｉ銅粉末（３０ｍｇ）および５−ペント−４−イン−１−オール（１．６８ｇ）をそのピリジン塩に加え、混合物を攪拌し、活性窒素ガス流を溶液に緩やかに約１５分間通し、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１．１ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に加熱還流し、還流を２．５時間維持し、その後加熱を停止し、反応液を室温で静置した。エーテルとブラインとの間で分配して、反応生成物を取った。水層をさらにエーテルで抽出し（５０ｍＬで４回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム粉末で脱水した。抽出液を濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗褐色油状物を得た。そうして得られた褐色油状物の酢酸エチルのみを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって、５−（４−ピリジル）−４−ペンチン−１−オールの黄色油状物（２．１ｇ）を得た。それは室温で静置したら徐々に固化して、わずかに暗色化した。段階Ｂ：５−（４−ピリジル）−ペンタン−１−オール前段階で得られた５−（４−ピリジル）−４−ペンチン−１−オール（１．５ｇ）をパール水素化瓶中メタノール（３５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（アダムス（Adams'）触媒）（０．３ｇ）を加えた。パール瓶をパール水素化装置に取り付け、溶液を４０ｐｓｉで５．５時間水素化し、その後原料はＴＬＣによって消費されたと判断した。使用済み触媒をセライト層濾過によって除去し、セライト層を迫加のメタノールによって注意深く洗浄した。合わせた濾液について減圧下にロータリーエバポレータで溶媒留去し、得られた油状残留物について、溶離液として無希釈酢酸エチルを用いる短いシリカカラムでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（１．４ｇ）。段階Ｃ：５−（４−ピリジル）−ペンタナールオキサリルクロライド（２Ｍの脱水塩化メチレン溶液２ｍＬ）を、乾燥機で乾燥して冷却したフラスコに入れ、ドライアイス−アセトン冷却浴を用いて冷却して−７８℃とし、ＤＭＳＯ（６３２ｍｇ）の脱水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を３分間かけてオキサリルクロライドに滴下し、さらに３分間攪拌した。［５−（４−ピリジル）−４−ペンタン−１−オール（０．６ｇ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を反応フラスコに約３分間かけて加え、反応液を１５分間攪拌した。無水トリエチルアミン（２．８２ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌した。その攪拌中、冷却浴を昇温させて室温とした。飽和ブラインを加えることで反応停止し、塩化メチレンによる分配を行った。水層を廃棄し、塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム粉末で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去することで、油状残留物が残った。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって生成物を単離した（４８８ｍｇ）。実施例２．２｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］アミン段階２．２Ａ：Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸（５０ｍｇ）の溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ）に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７１ｍｇを加え、混合物を昇温させて室温とした。２３分後、２ −［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミン１５５ｍｇを加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次に水を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）によって精製して、標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。階段２．２Ｂ：｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピル］アミンＮ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３− イル］エチル｝−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド（６０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン２．０ｍＬ）に０℃で、水素化リチウムアルミニウム２６ｍｇを加え、混合物を油浴で加熱して７７℃とした。５．５時間後、混合物を冷却して０℃とし、水０．０２５ｍＬを加えて反応停止し、３０分間高攪拌し、その後懸濁液を硫酸ナトリウム層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９２：８）精製によって、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。実施例２．１および２．２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例３［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アリル］−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−アミン段階３Ａ：｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］−エチル｝−［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アリル］アミン３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−プロペン−１−オール（４４ｍｇ）（塩化メチレン２ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍＬ混合溶媒）に０℃で、臭化テトラブチルアンモニウム３４６ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１１０ｍＬおよび無水メタンスルホン酸１００ｍｇをこの順序で加え、混合物を昇温させて室温とした。１時間後、この混合物を２−［２ −（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミン（３００ｍｇ）の溶液（塩化メチレン６ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ混合溶媒）に加え、２．５時間攪拌を続けた。そこで、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９１：９）によって精製して、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。段階３Ｂ：［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アリル］−：２− ［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−アミン｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５ −イル）−アリル］アミン（２４ｍｇ）の溶液（メタノール１．５ｍＬ）に０℃ で２Ｎ水酸化カリウム溶液０．２２５ｍＬｗを加え、混合物を昇温して室温とした。１．５時間後、１Ｎ塩酸０．３０ｍＬを加えて反応を停止し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール８８：１２）によって標題化合物（１２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造段偕Ａ：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ，Ｎ−メトキシ，メチルアミド１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ）の懸濁液（Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド７ｍＬ）に０℃で１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）５００ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を加え、混合物を昇温して室温とした。４２分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０５ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍＬを加え、室温で攪拌を続けた。１時間後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出することで生成物を取った。濃縮物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９０：１０）精製を行って、標題化合物（４５８ｍｇ）を得た。段階Ｂ：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ，Ｎ−メトキシ，メチルアミド（４５８ｍｇ）の溶液（ジエチルエーテル５ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬの混合溶媒）に−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液３．７ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。１時間後、反応混合物を０℃で、酒石酸ナトリウムカリウムの１Ｍ溶液にカニューレにて入れた。得られたスラリーを室温で２時間高攪拌し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た（２５０ｍｇ）。段階Ｃ：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２５０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１２ｍＬ）に０℃で、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）１．４３ｇを加え、混合物を昇温して室温とした。２４時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９３：７）によって精製して、標題化合物（２５７ｍｇ）を得た。段階Ｄ：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロプ−２−エン−１ −オール３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（５０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１ｍＬ）に−７８℃でトリ−ｓｅｃ −ブチル水素化ホウ素リチウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．２４ｍＬを加え、混合物を−７８℃で４時間攪拌し、次に−４０℃まで昇温してさらに４時間攪拌した。含水メタノールを加えて反応停止し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール８７：１３）によって精製して、標題化合物（４４ｍｇ）を得た。上記の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例４．１［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン段階４．１Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン４−（メタンスルホニル）フェニルヒドラジン（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン（３．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２５ｍＬ）懸濁液を室温で２０分間攪拌し、蒸気浴で短時間加熱した。メタノール（２５０ｍＬ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。その後、混合物を濃縮して少量とし、結晶を濾去し、冷メタノールで洗浄した。合わせた濾液の溶媒留去を行って残留物を得て、それをエチルエーテルと水との間で分配した。エーテル層を水で抽出し（２回）、水抽出層をエチルエーテルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とした。生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去してシロップ（３．１ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９：１）によって精製して、標題化合物を得た（１．９９ｇ、３６％）。Ｒ_f０．１９（ニンヒドリン陽性）。段階４．１Ｂ：Ｎ−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−４−ピリジン−４−イル− ブチルアミド２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン（１．２９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、４−（４−ピリジル）ブタン酸（１．３７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．２５ｍＬ、１１．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）との混合物を室温で１４時間攪拌した。そこで、溶液をｎ−ブタノールと共沸蒸留して（３回）残留物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９７：３）によって精製して、標題化合物を得た（１．４５ｇ、７９％）。段階４．１Ｃ：［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミンボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２７ｍＬ）をＮ−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール −３−イル］エチル］−４−ピリジン−４−イル−ブチルアミド（１．４５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、溶液を２時間加熱還流した。そこで、メタノールを加えて過剰のボランを処理し、得られた溶液の溶媒留去を行って乾固させた。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（８．９ｍＬ、８８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２．５時間加熱還流し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）によって精製して、標題化合物を得た（１．０ｇ、７１％）。ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）。段階４．１Ｄ：４［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル− ブチル）アミン（２塩酸塩）［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ− インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０℃で、塩化水素のエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１．４ｍＬ）を滴下した。１０分後、過剰の塩化水素および溶媒を留去して、固体塊を得た。生成物をさらに５０℃で高真空下に乾燥して、標題化合物を得た。実施例４．２３−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（５−ピリジン−４−イル−ペンチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−１，１−ジメチル尿素段階４．２Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ− インドール−３−イル］エチルアミン塩酸塩１−（４−クロロ−１−オキソ−ブチル）−３，５−ジメチルベンゼン（２．５ｇ）をｔ−ブタノール１２ｍＬに溶かし、室温で攪拌して次に４−ニトロフェニルヒドラジン（１．６５ｇ）を溶かした。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、水（１２ｍＬ）とメタノール（１０８ｍＬ）を加え、加熱還流し、還流を１７時間維持した。反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータで減圧下に揮発性溶媒を除去した。残留物について、活性窒素気流を用いて終夜乾固させた。固体乾燥残留物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で磨砕し、引っ掻きによって結晶化を開始し、サンプルを冷蔵庫に８時間入れた。そうして得られた固体を、吸引しながら焼結ガラス漏斗に回収し、固体を脱水酢酸エチルで洗浄した。固体が収量１．４ｇで得られた。段階４．２Ｂ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ −インドール−３−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イル］エチルアミン塩酸塩（１ｇ）を脱水塩化メチレン（２５ｍＬ）に懸濁させ、脱水トリエチルアミン（０．８０６ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。［２− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）フェニルアセトニトリル］（８９０ｍｇ）をトリプタミンに５分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を塩化メチレンと５％クエン酸との間で分配した。塩化メチレン層を分液し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム粉末で脱水した。抽出液を濾過し、溶媒留去して乾固させた。生成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（容量基準で３５：６５）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって単離した。標題化合物の収量は１ｇであった。段階４．２Ｃ：｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール −３−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（４０ｍｇ）を加えた。混合物をパール水素化装置に設置し、４５ｐｓｉで４時間水素化した。それが終了するまでに、原料は消費され、一つの生成物に変換されていた。触媒を濾去し、濾液をロータリーエバポレータを用いて減圧下に留去し、終夜高真空を用いて、最後に微量に残留する溶媒を除去した。標題アミン（３３８ｍｇ）を粉末として得た。段階４．２Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（３，３−ジメチルウレイド）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル細かく粉砕した｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６５ｍｇ）を脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ｍＬ）およびジメチルカルバモイルクロライド（０．０７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を４枚の分取用シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ、１０００μ）に負荷し、容量基準で比率１：９のメタノール−塩化メチレン溶媒系を用いて展開した。標題生成物（２９９ｍｇ）を粘稠ガム状物として単離した。これは長時間静置することで固化した。段階４．２Ｅ：３−［３−（２−アミノエチル）−２−（３５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１１−ジメチル尿素｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（３，３−ジメチルウレイド）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９５ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびアニソール（２ｍＬ）からなる３成分系溶媒混合物に溶かし、２．５時間経過させた。揮発性溶媒成分をロータリ−エバポレータで除去し、残留物をメタノールに取り、４枚の分取用シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ、１０００μ）に負荷し、容量基準で比率１：９のメタノール−塩化メチレン溶媒系を用いて展開した。標題生成物（２２２ｍｇ）を泡状物として単離した。段階４．２Ｆ：３−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（５−ピリジン−４−イル−ペンチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−１，１−ジメチル尿素前段階からの３−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］− １，１−ジメチル尿素（２５ｍｇ）を０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および重クロロホルム（１ｍＬ）に溶かし、５−（４−ピリジル）ペンタナール（１０．６ｍｇ）を加えた。反応混合物をこの温度で１５分間維持し、微粉砕水素化ホウ素ナトリウム粉末を加え、次に脱水メタノールを加えた。反応混合物を約０ ℃で１５分間攪拌し、２Ｎ塩酸２０滴および水（１ｍＬ）を加えて反応を停止した。揮発分をロータリーエバポレータで除去し、活性窒素気流を用いて水分を除去した。残留物を４枚の分取用シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ、５００μ ）に負荷し、容量基準で比率１：９のメタノール−塩化メチレン溶媒系を用いて展開した。標題生成物（１４．２ｍｇ）を粘稠油状物として単離した。実施例４．１および４．２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例５．１２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド・２塩酸塩段階５．１Ａ：３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル４−ヒドラジノ安息香酸７．６０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン１０．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および純粋エタノール２００ｍＬの混合物を窒素下に攪拌し、加熱還流した。１２時間後、混合物を冷却し、濾過した。フィルター上の固体を追加の少量エタノール数回で洗浄した。濾液を濃硫酸４ｍＬで処理し、窒素下に４日間攪拌還流した。冷却した混合物を氷浴下に攪拌しながら、ナトリウムエトキシドの溶液（２１重量％のエタノール溶液）を滴下して、混合物をｐＨ試験紙で塩基性とした。混合物を濾過し、３０℃で減圧下に濃縮した。飽和塩化ナトリウム水溶液少量を加えて分液しやすくしながら、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。水相を追加のエーテル１００ｍＬで洗浄した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留ガム状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９７：３：０．３と次に９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（４．８ｇ）。４００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｂ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル乾燥フラスコに、３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル５．０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド（実施例２．１に記載の方法にほぼ従って製造；ＣＤＣｌ₃０．５ｍＬで希釈したもの）１．９８ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム８．１２ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を入れた。窒素にてフラスコの空気を追い出し、冷却して−１０℃とし、攪拌しながら、脱水ＣＤＣｌ₃１１．５ｍＬを注射器で徐々に加えた。混合物を窒素下に約２０分間攪拌した。次に、隔壁を外し、水素化ホウ素ナトリウム６７０ｍｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を手早く加えた。隔壁を直ちに取り付け、再度窒素にて系の空気を追い出した。混合物を窒素下に約−５℃で攪拌しながら、脱水メタノール１０ｍＬを注射器で徐々に加えた。この温度で数分後、反応液を冷却浴から出し、酢酸エチル８０ｍＬと水１００ｍＬとの間で分配を行った。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４％から９％メタノール／塩化メチレンによる勾配溶離と、再度の５％から１５％メタノール／塩化メチレンによる勾配溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３．１９ｇ）。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝４７０．４（Ｍ＋Ｈ）。純度がそれより低いもの１．９１ｇも追加で単離された。段階５．１Ｃ：３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−４ −イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３５−ジメチルフェニル）−１Ｈ− インドール−５−カルボン酸エチルエステル２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル３．１９ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を窒素下に攪拌し、ドライアイス−アセトン浴で冷却して−７８℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．３８ｍＬ（１．７６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、次に注射器によってクロロギ酸ベンジル３．４ｍＬ（４．０６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ徐々に加えた。約２．５時間後、溶液を冷却浴から出し、昇温させて室温とした。次にその溶液を、酢酸エチルと５％重硫酸カリウム水溶液との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製（０．５％から１０％メタノールの塩化メチレン溶液による勾配溶離）によって、定量的収量の生成物を黄色泡状物として得た。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲは回転異性体の存在のために複雑であったが、指定構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝６０４．３（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｄ：３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−４ −イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３５−ジメチルフェニル）−１Ｈ− インドール−５−カルボン酸塩酸塩３−［２−［ベンジルオキシカルボニル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル４．１１ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の０．５０Ｎ水酸化カリウム／メタノール（１６１ｍＬ（８０．５ｍｍｏｌ））溶液を約６０℃で攪拌しながら、水１９ｍＬを徐々に加えた。還流攪拌を終夜続けた。冷却した混合物を減圧下に濃縮して黄色固体を得て、それを１：１酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合液２５０ｍＬと０．５Ｎ塩酸２５０ｍＬとの間で分配した。有機相を０．５Ｎ塩酸で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで磨砕し、フィルター上で回収して、（乾燥後に）黄色固体３．４６ｇを得た（融点１３３．５〜１３７．５℃）。これはＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５７６．４（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｅ：［２−［５−ジエチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル３−［２−［ベンジルオキシカルボニル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩８４６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）８６２ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン８．５ｍＬの混合物をトリエチルアミン１．１６ｍＬ（８３９ｍｇ；８．２９ｍｍｏｌ）で処理し、数分後にジエチルアミン０．７１５ｍＬ（５０５ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で窒素下に終夜攪拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配を行った。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１％から５％メタノール／塩化メチレンによる勾配溶離）によって精製して、所望の生成物を定量的収率で得た。これはＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は回転異性体のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６３１．５（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｆ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド［２−［５−ジエチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル８７１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素３００ｍｇ、２−メトキシエタノール４０ｍＬの混合物を圧力容器中、水素（約４５ｐｓｉ）とともに２．３時間振盪した。珪藻土濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１：０．１から９３：７：０．７ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨによる勾配溶離）で精製することで、黄色泡状物４５４ｍｇ（６６％）を得た。これはＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９７．５（Ｍ＋Ｈ）。段階５．１Ｇ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド・２塩酸塩２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド４５２ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液を２Ｎ塩酸１．８３ｍＬ（３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。数分後、溶液の溶媒留去を行って乾固させた。残留物をメタノールがら再濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕した。固体をフィルターに回収し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、黄色様粉末４５５ｍｇ（８７％）を得た（融点１５４〜１５７℃）。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、指定の構造と一致していた。実施例５．２実施例５に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例６２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド（実施例５．１に記載の方法にほぼ従って製造したもの８３ｍｇ）の溶液（脱水ＣＤＣｌ₃２．５ｍＬ）に０℃で、硫酸マグネシウム２４０ｍｇと次に４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブチルアルデヒド３０．６ｍｇを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム（３０．２ｍｇ）の冷溶液（脱水メタノール１．５ｍＬ）を加えた後、混合物をさらに１５分間攪拌した。そこで、水を加えることで反応を停止し、酢酸エチルと次に塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール９：１）によって濃縮物を精製することで、標題化合物を得た（２８ｍｇ）。ｍ／ｅ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブチルアルデヒド段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルヘキサ−５−イニルオキシジメチルシラン５−ヘキシン−１−オール（１．９０ｇ）の溶液（脱水塩化メチレン４０ｍＬ）に０℃で、トリエチルアミン３．４８ｍＬと次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３．３１ｇを加え、混合物を攪拌しながら徐々に昇温させて室温とした。６０時間後、混合物を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：９と次に１：３）によって精製を行って、標題化合物を得た（１．６２ｇ）。段階Ｂ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−３ −メチルイソオキサゾールｔｅｒｔ−ブチル−５−ヘキシニルオキシジメチルシラン（１．０ｇ）の溶液（脱水トルエン２０ｍＬ）に、ニトロエタン５３０ｍｇと次にトリエチルアミン１．３１ｍＬおよび４−クロロフェニルイソシアネート１．１ｇを加え、混合物を室温で攪拌した。１時間後、内容物を油浴で加熱還流してさらに２０時間経過させ、冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：９から次に１：２）によって精製して、標題化合物（３８８ｍｇ）を得た。段階Ｃ：４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブタン−１−オール５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−３−メチルイソオキサゾール（３５０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン５ｍＬ）に０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．６２ｍＬを加え、混合物を攪拌しながら、昇温させて室温とした。１６時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３と次に１：１）によって精製して、標題化合物を得た（１４７ｍｇ）。段階Ｄ：４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブチルアルデヒドオキサリルクロライド（２Ｍ塩化メチレン溶液０．４０ｍＬ）の溶液（脱水塩化メチレン２ｍＬ）に−７８℃で、メチルスルホキシド（１２６ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１ｍＬ）を加え、混合物を低温で３分間攪拌した。４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブタン−１−オール（１００ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１ｍＬ）を加え、反応を１５分間進行させた後、トリエチルアミン０．６７ｍＬを加え、混合物を昇温させて室温とした。３０分後、ブラインを加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）によって精製して、標題化合物を得た（４８ｍｇ）。実施例６に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例７．１２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４− イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド段階７．１Ａ：２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン４．８５ｇ（２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ヒドラジノフェニル）イソブチルアミド６．８７ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（９２ｍＬ）溶液を、窒素下に４３時間攪拌還流した。次に溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５％メタノール／塩化メチレンによる勾配溶離と、次に９５：５：０．５塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウムおよび次に９２．５：７．５：０．７５塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウムによる溶離）によって精製して、煉瓦色の硬い泡状物８７３ｍｇ（９．４％）を得た。ＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）によって満足できる純度であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃ ／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）。段階７．１Ｂ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ −Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド９３．３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド３７．７ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム１３８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の混合物について窒素による空気追い出しを行い、氷−メタノール浴で約− １０℃に冷却しながら、ＣＤＣｌ₃０．５０ｍＬを注射器で徐々に加えた。混合物をこの温度で窒素下に１時間攪拌した。隔壁を外して直ちに水素化ホウ素ナトリウム１１．３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、直ちに隔壁を取り付け、再度窒素によって溶液の空気追い出しを行った。混合物を−１０〜−５℃で攪拌しながら、脱水メタノール０．５０ｍＬを徐々に加え、この温度で攪拌を続けた。３５分後、混合物を酢酸エチル５ｍＬと水５ｍＬとの間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナルテク（Analtech）テーパ型シリカゲルＧＦプレートでの２段階の分取ＴＬＣ（最初に９０：１０：１塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウムで展開し、次に９０：１０塩化メチレン−メタノールで繰り返す）によって精製した。生成物帯部を単離することで、明黄橙色ガラス状残留物２５．７ｍｇ（２１％）を得た。これは、ＴＬＣ（９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）によってほぼ均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造段階Ａ：４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド４−クロロブチルクロライド（１０．０ｇ）の溶液（脱水塩化メチレン２００ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇを加えた。混合物を窒素下に攪拌し、必要に応じて氷浴で冷却して２５℃以下に維持しながら、トリエチルアミン（２９．１ｍＬ）を約２０分間かけて滴下し、沈殿が生成した。室温で１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル１００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとの間で分配した。有機層を追加の飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗浄し、水相をエーテルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物１０．５ｇ（９０％）を得た。これは¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）で十分な純度を有していた。質量スペクトラム（ＰＢ −ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）。段階Ｂ：３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン５−ブロモ−ｍ−キシレン１０．２ｍＬ（１３．９ｇ；７２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を窒素下に−７８℃で攪拌しながら、ｎ −ブチルリチウムの２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液３５．８ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１５分後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を２５〜３０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で４５分間維持し、次に短時間で昇温して室温とした。２Ｎ塩酸４０ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチルと水との間で分配を行った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィーを行って、油状物８．９１ｇ（７０％）を得た。これは¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）で十分な純度を有していた。段階ＡＡ：２−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸エチル塩酸塩および２−（４− ヒドラジノフェニル）酢酸塩酸塩ストリートらの報告（L.J.Street，et al.，J.Med.Chem.，36，1529(1993)）に記載の方法に従って、ジアゾ化およびジアゾニウム塩の塩化第一スズ還元によって、２−（４−アミノフェニル）酢酸エチル１３．４ｇ（７５ｍｍｏｌ）から、この化合物（エチルエステルとカルボン酸の混合物）を製造した。この材料は２つの集塊として得られた。第１の集塊は粉末６．４０ｇからなるものであった（融点＞２００℃）。４００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）により、この材料は約４：３のモル比でのカルボン酸とエチルエステルの混合物からなるものであった。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：１９５（エチルエステルについてのアリールヒドラジニウムカチオン）。第２の集塊は、粉末４．６０ｇからなるものであった（融点＞１８０℃）。４００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）により、この材料は約７：１のモル比でのカルボン酸とエチルエステルの混合物からなるものであった。２つの集塊の混合組成についての調整を行うことで、推定総収率は６９％であった。カルボン酸のエステル化を次の段階で行うことから、エステルと酸のいずれも、反応によって同じ生成物を与える。段階ＡＡＡ：（±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸９．７６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１５０ｍＬ）溶液に、濃硫酸３．０ｍＬを加えた。得られた溶液を窒素下に攪拌還流した。６時間後、溶液を冷却し、高攪拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬを徐々に加えた（注意：発泡）。この混合物を酢酸エチル７５０ｍＬと水５００ｍＬとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬと次に飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物１０．８６ｇ（９７％）を得た。これはＴＬＣ（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって均質であった。４００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は指定の構造と一致していた。段階ＢＢＢ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル水素化ナトリウム（６０％オイル分散品）９２４（２３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）懸濁液を氷浴で窒素下に攪拌しながら、（±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル４．６８ｇ（２１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．５ｍＬ）溶液を約１０分間かけて徐々に加えた。添加中、強い青紫色が発色した。次に混合物を昇温させて室温とした。約１時間後、混合物を再度氷浴で冷却し、内部温度を１０〜１５℃に維持しながら、ヨウ化メチル１．４４ｍＬ（３．２８ｇ；２３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を注射器によって１０分間かけて徐々に滴下した。混合物を昇温させて室温としたところ、色は褐色に変化した。１時間後、追加のヨウ化メチル１８７ｍＬ（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。翌日までに混合物は、金色液体中に少量の灰色様固体が入った懸濁液となっていた。それを高攪拌し、５％重硫酸カリウム水溶液１０ｍＬを徐々に加えることで反応停止した。混合物をジエチルエーテル４００ｍＬと水４００ｍＬとの間で分配した。有機層を追加の水４００ｍＬで３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃによる溶離）によって、油状物４．３１ｇ（８７％）が得られた。これは、ＴＬＣ（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって均質であった。４００ＭＨｚ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。段階ＣＣＣ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル１１ｇ（２４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ水酸化カリウム／メタノール（１リットル）溶液を窒素下に攪拌し、約５０℃まで加熱し、その時点で水１１１ｍＬを徐々に加えた。得られた溶液を終夜攪拌還流し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−テトラヒドロフランと０．５Ｎ塩酸との間で分配した。水層をさらにクロロホルムで繰り返し抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、非晶質黄褐色固体９．４ｇ（９４％）を得た。これは、ＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。段階ＤＤＤ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）イソブチルアミド２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸８．３６ｇ（４０ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサン１８ｍＬおよび塩化チオニル９ｍＬを加えた。混合物を窒素下に攪拌し、加熱還流した。固体が徐々に溶け、ガスの発生が認められた。２０時間後、溶液を冷却し、窒素気流下に溶媒留去し、減圧乾燥した。残留明橙赤色固本を脱水テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かし、約−１０〜−１５℃の氷−メタノール浴中で攪拌したジエチルアミン９．１０ｍＬ（６．４３ｇ、８８ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に滴下した。沈殿を発生した滴下終了後、混合物を徐々に昇温させて室温とした。２日後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル２５０ｍＬと水２００ｍＬとの間で分配した。有機相をさらに水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および最後にブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留油状物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６：１から次に５：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離）によって精製して、淡黄色固体９．４５ｇ（８５％）を得た（融点５９．５〜６１℃）。これは、ＴＬＣ（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）。段階ＥＥＥ：２−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミドＮ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）イソブチルアミド９．３８ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素４００ｍｇおよび純粋エタノール１２０ｍＬの混合物を圧力容器中、水素とともに（初期水素圧４７ｐｓｉ）とともに２２時間振盪した。触媒を窒素下の珪藻土濾過によって除去し、濾過ケーキを追加のエタノールで洗浄した。濾液の減圧濃縮によって、オフホワイト固体８．５ｇ（１００％）を得た（融点８９〜９０℃）。これは、ＴＬＣ（９８：２ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）。段階ＦＦＦ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ヒドラジノフェニル）イソブチルアミド２−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド８．５ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）に、濃塩酸３５．５ｍＬを加え、混合物を攪拌して、均一溶液とした。次にこれを氷−アセトン浴で−１０〜−５℃にて攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム２．５５ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水１５．３ｍＬ）を約２５分間かけて滴下した。この温度でさらに１時間攪拌を続けた。混合物の冷却を維持し、氷−アセトン浴（約−１０℃）中窒素下に攪拌した塩化第１スズ・２水和物４０．１ｇ（１７８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２８．５ｍＬ）溶液に、これを１時間かけて少量ずつ加えた。添加終了後、冷却浴での攪拌を１時間続けた。高攪拌しながら混合物を昇温してほぼ室温として、均一溶液を得た。この溶液を酢酸エチル５００ｍＬと水５０ｍＬとの間で分配した。酢酸エチル層を追加の水５０ｍＬで洗浄し、次に半飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬで注意深く処理した。混合物を注意深く攪拌したところ、かなりの発泡と沈殿があった。この濃厚混合物を濾過してから、分液を行った。酢酸エチル層をブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に室温で濃縮した。これによって、やや粘着性の橙赤色固体７．０４ｇ（８０％）が得られ、これはＴＬＣ、ＮＭＲおよび質量スペクトラムによっては不明確であったが、次の段階で使用するには好適であった。実施例７．２２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３− イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチルイソブチルアミド段階７．２Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ −２−メチルプロピオン酸エチルエステル２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例７．１段階Ａに記載の方法にほぼ従って製造）３．００ｇ（７．９３ｍｍｏｌ）、無水ＭｇＳＯ₄４．７６ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を入れた乾燥フラスコに隔壁およびファイアストン（Firestone）弁につながった針アダプタを施した。フラスコについてＮ₂で十分に空気追い出しを行い、混合物を氷−ＭｅＯＨ浴で冷却して−１０〜−５℃とし、高攪拌下に４−（ピリジン− ３−イル）ブチルアルデヒド１．３２ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＤＣｌ₃ （１５ｍＬ）溶液を１０〜１５分間かけて注射器で徐々に加えた。得られた混合物をＮ₂下に−１０℃〜−５℃で４０〜４５分間攪拌した。次に、隔壁を外して直ちに水素化ホウ素ナトリウム３９０ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を加え、直ちにまた隔壁を施した。混合物をＮ₂下に−１０℃〜−５℃で攪拌し、脱水ＭｅＯＨ１０ｍＬを注射器によって数分間かけて滴下した。３０分後、混合物を冷却浴から外し、ＥｔＯＡｃ９０ｍＬとＨ₂Ｏ９０ｍＬとの間で分配した。有機相をブライン３０ｍＬで２回洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾過した溶液を減圧下に濃縮し、残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配溶離）。生成物および少量の未反応原料を含む分画を合わせ、濃縮して、明ベージュ色の硬い泡状物３．００ｇを得た。これをそれ以上精製および特性決定せずに次の段階に直接用いた。段階７．２Ｂ：２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル粗２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン− ３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル３．００ｇ（理論的最大値５．８６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）溶液をＮ₂下にドライアイス−アセトン浴で冷却しながら攪拌した。この溶液に、注射器によってＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１０６ｍＬ（８２０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロギ酸ベンジル９５６μＬ（１．１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を注射器によって５〜１０分間かけて滴下した。２０分後、溶液を冷却浴から出し、昇温させて室温とした。２時間後、溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移し入れ、Ｈ₂Ｏ８０ｍＬとともに振盪した。有機相をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留ガム状物についでのフラッシュクロマトグラフィー（０．２％から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂による勾配溶離）によって、淡黄橙色ガム状物２．８１ｇ（段階１および２全体で５５％）が得られた。ＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によりこれが実質的に均質であることがわがった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、回転異性体の存在のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）⁺。段階７．２Ｃ：２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル２．７８ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）と０．５ＭＫＯＨのＭｅＯＨ溶液（４３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合物をＮ₂下に攪拌し、加熱還流した。得られた溶液に、Ｈ₂Ｏ１８ｍＬを徐々に加え、溶液の還流を３９時間維持した。次にそれを冷却し、濃縮して少量としたところ沈殿を生じた。混合物を２ＮＨＣｌ１０．７５ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）で処理し、数分間攪拌した。固体をフィルターで回収し、Ｈ₂ Ｏで十分に洗浄した。Ｎ₂下に吸引乾燥した後、固体をジエチルエーテルで磨砕および洗浄し、真空乾燥して、クリーム色粉末２．４３ｇ（９２％）を得た（融点１５２〜１５４℃（一部分解））。これはＴＬＣ（９０：１０ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）⁺。段階７．２Ｄ：［２−［５−（１−ジブチルカルバモイル−１−メチルエチル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］ −［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸９２．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ試薬８３．２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５１ｍＬ（１１６ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ₂Ｃｌ₂（０．７５０ｍＬ）溶液を、活栓付きフラスコで２日間室温で攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび０．５ＮＨＣｌ１０ｍＬの間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液１０ｍＬおよび次に飽和ＮａＣｌ水溶液５ｍＬで洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、室温で減圧下に濃縮した。残留物について、展開液を９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨとする６枚のアナルテク（Analtech）テーパ型シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ）での分取ＴＬＣによって精製した。各プレートから生成物帯部を掻き取り、合わせ、９５：５ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して、明橙黄色ガム状物８５．２ｍｇ（７８％）を得た。これはＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によって実質的に均質であった。５００ＭＨｚ ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、回転異性体の存在のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝７２９．７（Ｍ＋Ｈ）⁺。段階７．２Ｅ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ −Ｎ，Ｎ−ジブチルイソブチルアミド［２−［５−（１−ジブチルカルバモイル−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル７６．５ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素４０ｍｇ、純粋ＥｔＯＨ４ｍＬおよびＥｔＯＡｃ４ｍＬの混合物を圧力容器中Ｈ₂とともに（約４７ｐｓｉ）６時間振盪した。触媒をＮ₂下のセライト濾過によって除去し、濾液を減圧下に室温で濃縮した。残留物について、展開液を９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂− ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨとする４枚のアナルテクテーパ型シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ）での分取ＴＬＣによって精製した。各プレートから生成物帯部を掻き取り、合わせ、９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して、淡黄色の硬いガム状物５１．４ｍｇ（８２％）を得た。これはＴＬＣ（９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５９５．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例７．１および７．２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例８｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（３−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）アミン３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン（３０ｍｇ）の溶液（脱水ＣＤＣｌ₃１．５ｍＬ）に０℃で、２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ −インドール−３−イル］−エチルアミン（４５．３ｍｇ）の溶液（脱水ＣＤＣｌ₃１ｍＬ）と次に硫酸マグネシウム２０６ｍｇを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、次にメタノール１．０ｍＬを加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。そこで、２Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール９：１）によって農縮物を精製して、標題化合物を得た（８．４ｍｇ）。合成中間体の製造３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン段階Ａ：３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサ−２−エノン３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（１．４ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬ）に、４−ブロモピリジン１．５８ｇを加え、混合物を −７８℃で高攪拌した。これにｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液１１．８ｍＬ）を滴下し、反応を低温で進行させた。２時間後、２Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、１４時間加熱還流した。そこで、混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムを注意深く加えて中和してｐＨ７とした。次に混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１から次に２：１）によって濃縮物を精製して、標題化合物を得た（１．３７ｇ）。段階Ｂ：３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン３−ピリジン−３−イル−２−シクロヘキセノン（１．２５ｇ）の溶液（エタノール５０ｍＬ）に、酸化白金触媒１６４ｍｇを加え、混合物を４０ｐｓｉで水素化した。２時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）によって精製して、標題化合物を得た（４２７ｍｇ）。実施例８に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例９．１２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（１−メチル−４−ピリジン− ３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド段階９．１Ａ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例５．１に記載の方法に従って製造、１．５ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９ｇ）の溶液（テトラヒドロフラン３ｍＬ）を加え、次に炭酸カリウム（１ｇ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加えて、得られた懸濁液を０℃で高攪拌した。１２分後、過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を塩化メチレン、ヘキサンおよび酢酸エチルの順で洗浄し、標題化合物を得た（１．７７ｇ）。段階９．１Ｂ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−（３，５− ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（８３０ｍｇ）の懸濁液（メタノール５０ｍＬ）に、１．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液８ｍＬを加え、混合物を油浴で加熱して７５℃とした。５．５時間後、追加の１．２５Ｎ水酸化ナトリウム３ｍＬを加え、反応をさらに２時間進行させた。そこで、混合物を冷却して室温とし、ｐＨ２の緩衝液を加えることで反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮することで、粗酸を定量的収率で得た。段階９．１Ｃ：｛２−［５−ジイソブチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１２ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０４ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１８ｍｇを加え、混合物を室温で攪拌した。３０分後、ジイソプロピルアミン０．３５ｍＬを加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）によって精製して、標題化合物を得た（２３０ｍｇ）。段階９．１Ｄ：３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド｛２−［５−ジイソブチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１２ｍＬ）に０℃で、アニソール０．５５ｍＬと次にトリフルオロ酢酸３．４ｍＬを加え、混合物を０℃で攪拌した。１時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留している酸をトルエンとの共沸によって除去した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：８：１）によって精製して、標題化合物を得た（１７３ｍｇ）。段階９．１Ｅ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（１−メチル− ４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド（１４２ｍｇ）の溶液（脱水メタノール）に、５−ピリジン−３−イル−２−ペンタノン１９ｍｇを加え、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを６に調節した。これに、３Ａモレキュラーシーブス約１０ｍｇを加え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２７ｍｇを加えた。時々トリフルオロ酢酸を加えることで３６時間にわたってｐＨを調節して、ｐＨ６に維持した。炭酸カリウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸カリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：８：１）によって精製して、標題化合物（３２ｍｇ）［ｍ／ｅ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）］と未反応アミン（１１５ｍｇ）を得た。合成中間体の製造段階Ａ：４−ピリジン−３−イル−ブチルアルデヒドオキサリルクロライド（０．７４ｍＬ）の溶液（脱水塩化メチレン５ｍＬ）に −７８℃で、メチルスルホキシド（０．９０ｍＬ）の溶液（塩化メチレン５ｍＬ）を加え、混合物を低温で１５分間攪拌した。４−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オール（実施例２．１に記載の方法にほぼ従って製造；８２０ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１０ｍＬ）を加え、反応を４５分間進行させた後、トリエチルアミン４ｍＬを加え、混合物を昇温させて室温とした。３５分後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た（８１３ｍｇ）。段階Ｂ：５−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オールメチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ溶液（ジエチルエーテル）０．７５ｍＬ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン３．５ｍＬ）に０℃で、４−ピリジン−３− イル−ブチルアルデヒド（１３３ｍｇ）の溶液（テトラヒドロフラン１ｍＬ）を加え、混合物を低温で攪拌した。３０分後、飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）による精製を行って、漂題化合物を得た（７１ｍｇ）。段階Ｃ：５−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オンオキサリルクロライド（０．０６０ｍＬ）の溶液（脱水塩化メチレン１ｍＬ）に−７８℃で、メチルスルホキシド（０．０７５ｍＬ）の溶液（塩化メチレン０．２５ｍＬ）を加え、混合物を低温で１８分間攪拌した。５−ピリジン−３−イル−２−ペンタノール（７１ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１ｍＬ）を加え、反応を４０分間進行させた後、トリエチルアミン０．３５ｍＬを加え、混合物を昇温させて室温とした。３５分後、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９６：４）による精製を行って、標題化合物を得た（６１ｍｇ）。実施例９．２１−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル段階９．２Ａ：１−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）エタン−１，２−ジオン２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）の溶液（脱水塩化メチレン２ｍＬ）に、オキサリルクロライド０．０８３ｍＬを滴下し、混合物を室温で攪拌した。１時間後、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −［４，４’］ビピリジニル・２塩酸塩２１３ｍｇを加え、次に塩化メチレン１．５ｍＬおよびトリエチルアミン０．５６７ｍＬを加えて、混合物の攪拌を室温で続けた。４時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９６：４）によって精製して、標題化合物を得た（１４８ｍｇ）。段階９．２Ｂ：１−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル−１Ｈ−インドール −３−イル」エチル｝−１，２，３，４５，６−ヘキサヒドロ−「４，４’」ビピリジニル１−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］− ２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１− イル）エタン−１，２−ジオン（１４８ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン）に、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液２．７１ｍＬを滴下し、混合物を油浴で加熱還流した。１．５時間後、混合物を冷却し、水３０ｍＬおよび水酸化アンモニウム４ｍＬさらに酢酸エチル２５ｍＬをこの順に加えて反応を停止した。混合物を濾過して固体を除去した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（７１ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）。実施例９．３２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［メチル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］− Ｎ，Ｎ−ジブチルイソブチルアミド２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［メチル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ −Ｎ，Ｎ−ジブチルイソブチルアミド（実施例７．２に記載の方法に従って製造）６７ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド３３．９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）および粉砕３Ａモレキュラーシーブス１００ｍｇの入った乾燥フラスコに隔壁を取り付け、Ｎ₂で十分に空気を追い出した。次に、ＭｅＯＨ２．６５ｍＬおよび氷酢酸６５．２μＬ（６７．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３５分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２８．４ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分後に脱水ＴＨＦ２．５ｍＬを加えた。数分後、ＴＬＣは反応が完結していることを示した。そこで混合物を濾過し、濾液をブラインとともに分液漏斗で振盪した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂でさらに３回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１：０．１から９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ −濃ＮＨ₄ＯＨによる勾配溶離）を行って、標題化合物３１．１ｍｇ（４５％）をガラス状物として得た。これは、ＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は指定の構造と一致していた。ｍ／ｅ＝６０９．５（Ｍ＋Ｈ）。実施例９．１、９．２および９．３に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例１０｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン段階１０Ａ：２−メチルシクロプロパンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）の溶液（ベンゼン２００ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬの混合溶媒）に０℃でオキサリルクロライド１０．５ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に昇温して室温とし、３０分間経過させた。そこで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１４．６ｇと次にトリエチルアミン４１ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を減圧蒸留で精製して、油状物として８．９ｇを得た。段階１０Ｂ：（３，５−ジメチルフェニル）−（２−メチルシクロプロピル）メタノン５−ブロモ−ｍ−キシレン（５．７ｍＬ）の溶液の脱水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液３０．６ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、２−メチルシクロプロパンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（５．０ｇ）の溶液（テトラヒドロフラン５０ｍＬ）を５分間かけて滴下し、混合物を徐々に昇温して室温とした。１時間後、２Ｎ塩酸２０ｍＬおよび水４０ｍＬを加えて反応を停止した。これを酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して標題化合物６．９５ｇ（粗化合物）を得た。段階１０Ｃ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル −１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン（４−メタンスルホニルフェニル）ヒドラジン（１．８８ｇ）の溶液（ｎ−ブタノール２０ｍＬ）に９５℃で、（３，５−ジメチルフェニル）−（２−メチルシクロプロピル）メタノン２．２４ｇを加え、油浴で加熱して１１０℃とした。１６時間後、反応液を冷却して室温とし、ジエチルエーテル２００ｍＬに投入し、得られた褐色沈殿を濾過によって回収した。その固体を水３００ｍＬに溶かし、ジエチルエーテルで抽出した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることで水相を塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９：１）によって精製して、標題化合物を得た（３１３ｍｇ）。段階１０Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン４−ピリジン−４−イル−ブチルアルデヒド（２３ｍｇ）、２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン（５０ｍｇ）および硫酸マグネシウム（７６ｍｇ）の混合物をＣＤＣｌ₃１．５ｍＬで希釈し、−５℃で攪拌した。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム（６．８ｍｇ）の溶液（脱水メタノール１．５ｍＬ）を加え、混合物を低温でさらに２０分間攪拌した。そこで、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール９：１）によって濃縮物を精製して、標題化合物を得た（２９ｍｇ）。ＭＡＳＳ。実施例７および１０に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例１１２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド段階１１Ａ：２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジン− ３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例５．１に記載の方法にほぼ従って製造；１００ｍｇ）の溶液（クロロホルム７．０ｍＬ）に−５℃で、硫酸マグネシウム１７２ｍｇと次に４−ピリジン−３−イル−ブチルアルデヒド４６．３ｍｇを加え、混合物を低温で１５分間攪拌した。そこで、水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｍｇ）の溶液（脱水メタノール１．２ｍＬ）を加え、さらに４０分後、水を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルと飽和炭酸カリウムとの間で分配し、抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９２：８）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。段階１１Ｂ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−（ピリジン− ３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３５−ジクロロフェニル）−１Ｈ −インドール−５−カルボン酸エチルエステル２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル− ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン８ｍＬ）に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ −ブチルジカーボネート３３１ｍｇと次に炭酸カリウム水溶液（２１５ｇの水溶液（水４ｍＬ））を加え、得られた懸濁液を０℃で高攪拌した。１時間後、過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９６．５：３．５）によって精製して、標題化合物を得た（４７２ｍｇ）。段１１Ｃ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−３− イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−（ピリジン−３−イル− ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（６５ｍｇ）の懸濁液（メタノール４ｍＬ）に０℃ で、１．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．４ｍＬを加え、混合物を油浴で加熱して７５℃とした。２．５時間後、混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た（６３ｍｇ）。段階１１Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ジエチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル− ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６３ｍｇ）の懸濁液（塩化メチレン６ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２４．２ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２６．７ｍｇを加え、混合物を室温で攪拌した。３０分後、ジエチルアミン０．０６ｍＬを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）によって精製して、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。段階１１Ｅ：２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−ピリジン− ３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド｛２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ジエチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ）の溶液（塩化メチレン３ｍＬ）に０℃で、アニソール０．１５ｍＬと次にトリフルオロ酢酸０．７６ｍＬを加え、混合物を０℃で攪拌した。１．５時間後、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを追加し、攪拌をさらに１時間続け、その後混合物を減圧下に濃縮し、残留している酸をトルエンとの共沸によって除去した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：６．５：１）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ）。ｍ／ｅ＝５３７（Ｍ）。実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例１２．１１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン段階１２．１Ａ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）−アミノ］−エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例５．１段階Ｂ）を原料とし、実施例９．１段階Ａに記載の方法にほぼ従って標題化合物を得た。段階１２．１Ｂ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）− １Ｈ−インドール−５−カルボン酸３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）−アミノ］−エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステルを原料とし、水酸化リチウムを用いて、実施例９．１段階Ｂに記載の方法にほぼ従って標題化合物を得た。段階１２．１Ｃ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（メトキシメチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１．４４ｇ）の溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ）に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）５４０ｍｇと次に４−メチルモルホリン０．４４ｍＬおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３６５ｍｇを加えた。１５分後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）８１５ｍｇを加え、混合物を昇温して室温とした。３日間の反応時間後、追加のＨＯＢｔ５４０ｍｇ、４−メチルモルホリン０．４４ｍＬ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３６５ｍｇおよびＥＤＣ８１５ｍｇを加えた。４日後に減圧濃縮することで反応を停止し、トルエンから再濃縮して、揮発分を全て除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３０：７０；次に２０：８０；次に０：１００）によって精製して、標題化合物を得た（１．４ｇ）。段階１２．１Ｄ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）− ５−（メトキシメチルカルバモイル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（メトキシメチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−（４−ピリジン−４−イル −ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を原料とし、実施例９．１段階Ａに記載の方法にほぼ従って標題化合物を得た（１．５５ｇ）。段階１２．１Ｅ：５−アセチル−３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− （４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（メトキシメチルカルバモイル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６９ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン３ｍＬ）に−１０℃で、メチルリチウムの１．５Ｍエーテル溶液０．２０ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル２：３）によって精製して、標題化合物を得た（５８ｍｇ）。段階１２．１Ｆ：１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４− ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン５−アセチル−３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）を原料とし、実施例９．１段階Ｄに記載の方法にほぼ従って標題化合物を得た（８２ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）。実施例１２．２１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノール１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４− イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン（４５ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン２ｍＬ）に０℃で、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．３０ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：１０：０．２５）によって精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）。実施例１２．３１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノンＯ−メチルオキシム１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４− イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン（２２ｍｇ）の溶液（メタノール０．５０ｍＬ）に、酢酸ナトリウム（３水和物）１０２ｍｇと次にメトキシルアミン塩酸塩６３ｍｇを加え、混合物を室温で攪拌した。２０時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：１０：０．２５）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）。実施例１２．１、１２．２および１２．３に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例１３実施例１〜１２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物が製造される。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention Gonadotropin-releasing hormone antagonistBackground of the Invention Gonadotropin-releasing hormone, also called luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) Remon (GnRH) is a decapeptide that plays an important role in human reproduction is there. The hormone is released from the hypothalamus and acts on the pituitary gland to produce luteinizing hormone. Stimulates the biosynthesis and secretion of (LH) and follicle stimulating hormone (FSH). Pituitary gland Is released mainly from the regulation of gonadal steroid production in men and women. In addition, FSH regulates spermatogenesis in men and the development of follicles in women. GnRH action Agents and antagonists are effective in treating certain conditions requiring inhibition of LH / FSH release It has been proven. In particular, therapy with GnRH is used for endometriosis, uterus Leiomyoma, polycystic ovarian disease, precocious puberty and some gonadal steroid dependence Proven effective in treating tumorigenesis, especially prostate, breast and ovarian cancer Has been stated. GnRH agonists and antagonists are available in various assisted insemination methods (assisted fertilization techniques) and potential contraceptives for men and women It has been considered as. In addition, GnRH agonists and antagonists are pituitary gonad stimulators. Hormone adenomas, sleep disorders such as sleep apnea syndrome, irritable bowel syndrome, menstruation Treatment of presyndrome, benign prostatic hyperplasia, hirsutism, and growth hormone deficient children May be effective as an adjunct to growth hormone therapy in rats and in the treatment of murine type wolf wax Rukoto has been shown. The compound of the present invention includes bisphosphonate (bisphosphonic acid) and Combined with other agents such as growth hormone secretagogues (eg, MK-0677) Together, it treats and prevents calcium, phosphorus and bone metabolism disorders, especially GnRH antagonists. It can be used to prevent bone loss during therapy with antagonists, Agents, progesterone agents, antiestrogens, antiprogestins and / or Combination with a drogen agent to reduce bone loss and hot flashes during therapy with a GnRH antagonist It can also be used for prevention or treatment of such hypogonadal symptoms. Furthermore, the compounds of the present invention may be used in the form of finasteride or epris. 5α-reductase 2 inhibitors such as epristeride; WO 93/2 4,7β-dimethyl- disclosed in No. 3420 and WO95 / 11254. 4-aza -5α-cholestan-3-one, 3-oxo-4-aza-4,7β-dimethyl- 16β- (4-chlorophenoxy) -5α-androstane and 3-oxo-4 -Aza-4,7β-dimethyl-16β- (phenoxy) -5α-androstane 5α-reductase 1 inhibitors such as those disclosed in WO 95/07927 3-oxo-4-aza-17β- (2,5-trifluoromethylphenyl-ca Lubamoyl) -5α-reductase 1 and 5α-like α-androstane Dual inhibitors of reductase 2; flutamide, casodex and acetic acid Antiandrogens such as cyproterone, prazosin, terazosin, doxazo Doxazosin, tamsulosin and alfuzosin )) Can be co-administered with an α-1 blocker. In addition, the compounds of the present invention may be used as growth hormones, growth hormone releasing hormones or growth hormones. Used in combination with long hormone secretagogues to delay puberty in growth hormone deficient children. In puberty, the child's height continued to grow before the epiphysis fused and growth stopped. Can be made. A commonly used GnRH antagonist is GnRH-like decapep Is usually administered intravenously or subcutaneously, probably due to its poor oral activity. Have been. The antagonist generally has an amino acid substitution at positions 1, 2, 3, 6, and 10. Has been replaced. Non-peptide GnRH antagonists are believed to be advantageous in that they can be administered orally. You. Non-peptide GnRH antagonists are described in European Patent Application 0219292 and B. De et al. Med. Chem. , 32, 2036-2038 (1989). And (from Takeda Chemical Industries, Ltd.) WO95 / 28405, WO95 / 29900 and EP0679642 Has been described. Substituted indoles known in the art include those described in the following patents and patent applications: Is included. US Pat. No. 5,030,640 is a potent β-agonist Disclosed are α-heterocyclic ethanolaminoalkylindoles. U.S. Patent No. No. 4,544,663 describes an indica which is considered to be useful as a male insemination inhibitor. A dolamine derivative is disclosed. WO 90/05721 discloses diabetic, anti-diabetic drugs. Alpha-amino-indole-3-acetic acid useful as an obesity drug and an anti-itch sclerosis drug Is disclosed. French Patent No. 2,181,559 describes sedation, nerve relaxation, analgesia, Indole derivatives with antihypertensive, anti-serotonin and anti-adrenergic activities Is shown. Belgian patent 879381 discloses hypertension, Raynaud's disease and 3-Aminoalkyl-1H-indoles as cardiovascular agents used for the treatment of headache Ru-5-thioamide and carboxamide derivatives are disclosed.Summary of the Invention The present invention provides GnRs that can be used to treat various sex hormone related conditions in men and women. Compounds that are non-peptide antagonists of H, methods for producing the compounds, and use in mammals And a pharmaceutical composition comprising the compound for producing the composition. Since the compound of the present invention has activity as a GnRH hormone antagonist, It is useful in the treatment of various sex hormone related conditions in men and women. The symptoms Include endometriosis, uterine leiomyoma, polycystic ovarian disease, (masculine) hirsutism, Early spring onset and especially gonadal steroids such as prostate, breast and ovarian cancer -Dependent tumor formation, gonadotropin adenoma, sleep apnea syndrome, irritable bowel syndrome Includes groups, premenstrual syndrome, as well as benign prostatic hyperplasia. The compound may further comprise As an adjunct to the treatment of long hormone deficiency and short stature, and lupus erythematosus It is also useful for the treatment of Furthermore, the compounds of the present invention can be used for contraception in in vitro fertilization. It may also be useful as a drug. The compounds include androgens, estrogens, When combined with logosterone agents, antiestrogens and antiprogestogens, It may also be useful for treating endometriosis, leiomyoma and contraception. The compound is tested When combined with sterone or other androgen or antiprogestogen It may also be useful as a male contraceptive. Further, the compound is enalapril or Angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril, Losartan Combination with an angiotensin II receptor antagonist or renin inhibitor such as Thus, it can be used for the treatment of uterine leiomyoma. In addition, the compounds of the present invention Nate (bisphosphonic acid) and other drugs in combination with calcium, phosphorus and Treatment and prevention of bone metabolism disorders, especially prevention of bone defects during therapy with GnRH antagonists And estrogen, progesterone and / or androgen In combination with GnRH antagonists, such as bone defects or hot flashes during therapy It can also be used to prevent or treat hypofunction. Further, the compound of the present invention may be finasteride or epris. 5α-reductase 2 inhibitors such as terides; WP93 / 23420 and W 4,7β-dimethyl-4-aza-5α- as disclosed in O95 / 11254. Cholestan-3-one, 3-oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β- (4-chlorophenoxy) -5α-androstane and 3-oxo-4-aza- 5, such as 4,7β-dimethyl 16β- (phenoxy) -5α-androstane α-reductase 1 inhibitor; 3-oxo disclosed in WO95 / 07927 So-4-aza-17β- (2,5-trifluoromethylphenyl-carbamoyl 5.) 5α-Reductase 1 and 5α-Reductor, such as 5α-androstane Dual inhibitors of Ze2; anti-antibodies such as flutamide, catodex and cyproterone acetate Androgenic agents, prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin and It can be co-administered with an alpha-1 blocker such as alfuzosin. Also, the compound of the present invention may be a growth hormone, a growth hormone releasing hormone or a growth hormone. Used in combination with hormone secretagogues to delay puberty in growth hormone deficient children Let the child continue to grow in adolescence before the epiphyses fuse and growth stops. Can beDetailed description of the invention The present invention has the general formula: [Wherein A is C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, C_Three-C₇Cycloal Kill, replace C_Three-C₇Cycloalkyl, C_Three-C₆Alkenyl, substituted C_Three-C₆Arche Nil, C_Three-C₆Alkynyl, substituted C_Three-C₆Alkynyl, C₁-C₆Alkoxy, C₀ -C_FiveAlkyl-S (O)_n-C₀-C_FiveAlkyl, C₀-C_FiveAlkyl-OC₀− C_FiveAlkyl, C₀-C_FiveAlkyl-NR₁₈-C₀-C_FiveAlkyl (where R₁₈Passing And C₀-C_FiveA Is a single bond; R₀Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl (where the substituent is As defined below), aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted ara Alkyl (where the substituent is R_Three, R_FourAnd R_FiveIs as defined for) ; R₁Is Is; R_TwoIs hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, aralkyl, substituted Aralkyl, aryl, substituted aryl, alkyl-OR₁₁, C₁-C₆(NR₁₁R₁₂ ), C₁-C₆(CONR₁₁R₁₂) Or C (NR₁₁R₁₂) NH; R_TwoAnd A together form a ring of 5-7 atoms; R_Three, R_FourAnd R_FiveIs independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl , C_Two-C₆Alkenyl, substituted C_Two-C₆Alkenyl, CN, nitro, C₁-C_ThreePell Fluoroalkyl, C₁-C_ThreePerfluoroalkoxy, aryl, substituted aryl , Aralkyl, substituted aralkyl, R₁₁O (CH_Two)_p-, R₁₁C (O) O (CH_Two )_p-, R₁₁OC (O) (CH_Two)_p-,-(CH_Two)_pS (O)_n, R₁₇,-(CH_Two )_pC (O) NR₁₁R₁₂Or halogen (where R₁₇Is hydrogen, C₁-C₆Archi Le, C₁-C_ThreePerfluoroalkyl, aryl or substituted aryl) ; R_ThreeAnd R_FourTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms or N, O and Form a heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from S and S; R₆Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, aryl, substituted Reel, C₁-C_ThreePerfluoroalkyl, CN, NO_Two, Halogen, R₁₁O (C H_Two)_p-, NR₁₂C (O) R₁₁, NR₁₂C (O) NR₁₁R₁₂Or SO_nR₁₁In R; R₇Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl or substituted C₁-C₆Archi Provided that when X is hydrogen or halogen, R₇Does not exist; R₈Is hydrogen, C (O) OR₉, C (O) NR₁₁R₁₂, NR₁₁R₁₂, C (O) R₁₁ , NR₁₂C (O) R₁₁, NR₁₂C (O) NR₁₁R₁₂, NR₁₂S (O)_TwoR₁₁, NR₁₂S (O)_TwoNR₁₁R₁₂, OC (O) R₁₁, OC (O) NR₁₁R₁₂, OR₁₁ , SO_nR₁₁, S (O)_nNR₁₁R₁₂, C₁-C₆Alkyl or substituted C₁-C₆Archi Provided that when X is hydrogen or halogen, R₈Does not exist; or R₇And R₈Together form a carbocyclic ring of 3 to 7 atoms; If m is not 0, R₉And R_9aIs independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁ -C₆Alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl Or; If m is not 0, R₉And R_9aAre 3-7 pieces together If m is not 0, R₉And A together form 3-7 carbon atoms and at least one Forming a heterocycle containing the above heteroatoms; or R_TenAnd R_10aIs independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, Aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl; R_TenAnd R_10aIs a coal of 3-7 atoms together If m is not 0, R₉And R_TenTogether consist of 3 to 7 carbon atoms Forming a carbocycle or a heterocycle containing one or more heteroatoms; If m is not 0, R₉And R_TwoTogether form 3 to 7 carbon atoms and one or more Forming a heterocycle containing the above heteroatoms; or R_TenAnd R_TwoTogether form 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms Form a heterocyclic ring comprising: R_TenAnd A together comprise 3 to 7 carbon atoms and one or more heteroatoms. Forming a heterocyclic ring; or R₁₁And R₁₂Is independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, a Reel, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, consisting of 3-7 atoms A carbocycle or a substituted carbocycle containing 3 to 7 atoms; R₁₁And R₁₂Together form an optionally substituted ring containing 3 to 7 atoms Gain; R₁₃Is hydrogen, OH, NR₇R₈, NR₁₁SO_Two(C₁-C₆Alkyl), NR₁₁ SO_Two(Replacement C₁-C₆Alkyl), NR₁₁SO_Two(Aryl), NR₁₁SO_Two(Place Substituted aryl), NR₁₁SO_Two(C₁-C_ThreePerfluoroalkyl); SO_TwoNR₁₁( C₁-C₆Alkyl), SO_TwoNR₁₁(Replacement C₁-C₆Alkyl), SO_TwoNR₁₁(A Reel), SO_TwoNR₁₁(Substituted aryl), SO_TwoNR₁₁(C₁-C_ThreePerfluoro Alkyl); SO_TwoNR₁₁(C (O) C₁-C₆Alkyl); SO_TwoNR₁₁(C (O ) -Substitution C₁-C₆Alkyl); SO_TwoNR₁₁(C (O) aryl); SO_TwoNR₁₁ (C (O) -substituted aryl); S (O)_n(C₁-C₆Alkyl); S (O)_n(Place Exchange C₁-C₆Alkyl), S (O)_n(Aryl), S (O)_n(Substituted aryl), C₁-C_ThreePerfluoroalkyl, C₁-C_ThreePerfluoroalkoxy, C₁-C₆A Lucoxy, substituted C₁-C₆Alkoxy, COOH, halogen, NO_TwoOr CN R; R₁₄And R₁₅Is independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, substituted C_Two-C₆Alkenyl, CN, nitr B, C₁-C_ThreePerfluoroalkyl, C₁-C_ThreePerfluoroalkoxy, ally , Substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, R₁₁O (CH_Two)_p-, R₁₁C (O) O (CH_Two)_p-, R₁₁OC (O) (CH_Two)_p-,-(CH_Two)_pS (O)_n R₁₇,-(CH_Two)_pC (O) NR₁₁R₁₂Or halogen (where R₁₇Is hydrogen, C₁ -C₆Alkyl, C₁-C_ThreePerfluoroalkyl, aryl or substituted aryl ) Is; R₁₆Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl or N (R₁₁R₁₂) Is; R₁₈Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, C (O) OR₉, C (O) NR₁₁R₁₂, C (O) R₁₁Or S (O)_nR₁₁Is; R₁₉Is R₁₃Or R₁₄As defined in; X is hydrogen, halogen, N, O, S (O)_n, C (O), (CR₁₁R₁₂)_pC_Two -C₆Alkenyl, substituted C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl or substituted C_Two -C₆Alkynyl; when X is hydrogen or halogen, R₇And R₈Is Not present, X is O, S (O)_n, C (O) or CR₁₁R₁₂When, R₇Or R₈ Only can be present; Z is O, S or NR₁₁Is; m is 0-3; n is 0-2; p is 0-4; Alkyl, alkenyl and alkynyl substituents are C₁-C₆Alkyl, C_Three− C₇Cycloalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, Hydroxy, oxo, cyano, C₁-C₆Alkoxy, fluoro, C (O) OR₁₁ , Aryl C₁-C_ThreeAlkoxy, substituted aryl C₁-C_ThreeSelected from alkoxy And the aryl substituent is R_Three, R_FourAnd R_FiveAs defined for Or a pharmaceutically acceptable addition salt and / or hydrate thereof, or Where appropriate, it relates to its geometric or optical isomers or racemic mixtures. Unless otherwise noted, the following definitions shall apply throughout the specification and claims. Is done. Which variable (eg, aryl, heterocycle, R₁Well as, Where any constituent or occurrence occurs more than once in formula I, the definition of the variable is Is independent of the definition of any other occurrence. Further, a substituent and / or Is a combination of variable components, such combinations result in stable compounds Allowed only if The term "alkyl" refers to branched and straight-chain saturated aliphatic having the specified number of carbon atoms. Hydrocarbon groups such as methyl (Me), ethyl (Et), propyl, butyl, Methyl, hexyl, heptyl, octyl, nonanyl, decyl, undecyl, dode Syl and their isomers such as isopropyl (i-Pr), isobutyl ( i-Bu), s-butyl (s-Bu), t-butyl (t-Bu), isopentane , Isohexane and the like. The term "aryl" includes phenyl and naphthyl. As aryl Is preferably phenyl. The term “halogen” or “halo” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine Shall be. As used herein, the term "composition" refers to a product comprising a particular amount of a particular ingredient. Identify products and, directly or indirectly, specific amounts And any product obtained by combining the components of the above. The linking group A is a heteroaromatic group R, including both rings of a benzo-fused heterocyclic group.₁ May be attached to any available carbon or heteroatom;₁₃, R₁₄ And R₁₅Also a heteroaromatic group R₁Attached to any available carbon atom of Shall be good. Also, that many of the above heterocyclic groups can exist in two or more tautomeric forms Is well known to those skilled in the art. All such tautomers are included within the scope of the present invention. Shall be Optical isomer forms of the compounds of the invention, ie, enantiomeric mixtures (eg, racemic Compounds) or diastereomeric mixtures and individual enantiomers or diastereomers Rheomers are included. These individual enantiomers generally depend on their optical rotation. (+) And (-), (L) and (D), (l) and (d), or a combination thereof. Is represented by In addition, these isomers may be selected depending on their absolute configuration. It can also be represented by (S) and (R) which mean left and right. The individual optical isomers are separated using conventional separation techniques, for example, Treatment with a suitable acid active to separate the diastereomers, then the desired isomer Can be recovered and manufactured. In addition, individual optical isomers are produced according to an asymmetric synthesis method. You can also. In addition, a given chemical formula or name may be referred to as its pharmaceutically acceptable addition salt and its solution. And solvates (eg, hydrates). The compounds of the present invention, which are effective as such, are stable, easily crystallizable, have high solubility and And administration in the form of a pharmaceutically acceptable addition salt to obtain the desired and other desired properties I can do it. The compounds of the present invention may be administered in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The term `` pharmaceutical "Acceptable salts" is intended to include all acceptable salts. Examples of acid salts Is hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid , Maleic acid, succinic acid, malonic acid, salts of methanesulfonic acid and the like. It can be used in dosage forms that alter its solubility or hydrolysis properties, It can also be used as a preparation or a prodrug preparation. Doctors of the compounds of the invention Pharmaceutically acceptable salts include sodium, potassium, and the like, depending on the particular functionality of the compound. Lithium, aluminum, calcium, lithium, magnesium, zinc Ions, and ammonia, ethylenediamine, N-methyl-glutamine, lysine, alkynine, ornithine, choline, N, N ' -Dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, Cain, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, Tris (Hydroxymethyl) aminomethane and tetramethylammonium hydroxide And those formed from bases such as These salts follow standard procedures. For example, by reacting the free acid with a suitable organic or inorganic base, or It can be prepared by reacting a base with a suitable organic or inorganic acid. When an acid (—COOH) or alcohol group is present, for example, methyl, Ethyl, butyl, acetate, maleate, pivaloyloxymethyl, etc. A depot preparation or a pharmaceutically acceptable ester such as esters known in the art. Can vary solubility or hydrolysis properties for prodrug formulations. The compounds of the present invention may have chiral centers other than those whose stereostructure is shown in Formula I And therefore racemates, racemic mixtures and individual enantiomers or Such isomeric forms and mixtures thereof may be formed as diastereomers. Are included in the present invention. In addition, crystalline forms of the compounds of the present invention may include polymorphs And such polymorphs are intended to be encompassed by the present invention. . Some of the compounds of the present invention form solvates with water or common organic solvents. Some gain. Such solvates are also included within the scope of the present invention. The compounds of the present invention are prepared according to the following reaction scheme. Unless noted otherwise , All substituents are as defined above. Scheme A As shown in Reaction Scheme A, an inert organic solvent such as tetrahydrofuran Tryptamine in a medium at a temperature of 20 to 65 ° C, preferably 65 ° C for 12 to 48 hours. (1) is treated with N-carboxyphthalimide to give the corresponding N-phthalimide trip Tamine derivative (2) is obtained. The N-phthalimidotryptamine (2) is Inert organics such as hydrofuran, methylene chloride, chloroform or mixtures thereof Pyridinium hydrobromide perbromine in a solvent at 0 to 25 ° C for 30 minutes to 4 hours And modified with a brominating agent such as pyrrolidone hydrotribromide. Then, 2-bromotryptamine (3) is obtained. The bromide (3) is Weak bases like lithium (0) catalyst, aqueous sodium carbonate and lithium chloride Using a chloride source such as toluene, benzene, ethanol, propanol or In an inert solvent such as a mixture, at a temperature of 25-100 ° C, preferably 80 ° C, 6 hours, (substantially S. Gronowitz; AB Hornfeldt; Y. H. Yang, Chem. Scr. 1986, 26, 311-314 Reacting with arylboronic acid (prepared as in Obtaining an aryltryptamine derivative (4). Finally, replace (4) with methanol or Is an aqueous solvent in an inert solvent such as ethanol at a temperature of 0-25 ° C for 4-24 hours. Treatment with drazine removes the phthalimide group to give tryptamine (5). Diagram B As shown in Reaction Scheme B, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 -Ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1,3-dicyclohexyl Using a coupling reagent such as carbodiimide (DCC) and the like, Sibenzo Triazole (HOBt) and N-methylmorpholine (NMM), triethyl alcohol With or without the addition of tertiary amine bases such as In an inert organic solvent such as loroform, dimethylformamide or a mixture thereof, Type 2-aryltryptamine at room temperature or near room temperature for 3 to 24 hours. Condensation with the carboxylic acid of 6) gives the corresponding amide derivative (7). Or 2 Aryltryptamine (5) in methylene chloride, chloroform, tetrahydro In an inert organic solvent such as furan, diethyl ether and the like, triethylamine, In the presence of a tertiary amine base such as diisopropylethylamine, pyridine, etc. Active ester or acid salt of type (8) at a temperature of 0 to 25 ° C for 30 minutes to 4 hours (7) can also be obtained by treating with a compound. Scheme C As shown in Reaction Scheme C, the amide carbonyl of (7) is Inert organic solvents such as lofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, etc. Borane, aluminum hydride at 25 to 100 ° C, preferably 65 ° C for 1 to 8 hours. Treatment with a lithium lithium or equivalent hydrate source to reduce the corresponding amine compound (9) obtain. Scheme D As shown in Reaction Scheme D, 2-aryltryptamine (5) was 3Å molecular in the presence of weak acids such as fluoroacetic acid (TFA), acetic acid, etc. Desiccant such as sieve or magnesium sulfate, sodium borohydride or shear With or without the addition of a hydrate source such as sodium borohydride , Ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform 1-1 in an inert organic solvent such as loform or a mixture thereof at a temperature of 0 to 25 ° C. 2 hours for denaturation by treating with (10) type aldehyde or ketone A secondary or tertiary amine derivative (11) is obtained. Schematic E As shown in Reaction Scheme E, arylhydrazine or arylhydrazide Hydrochloride (12) is prepared by adding methanol, ethanol, n-propanol, Polar solvents such as sopropanol, n-butanol, t-butanol, preferably Is a type of (13) in n-butanol at a temperature of 70 to 120 ° C. for 8 to 24 hours. Treatment with arylcyclopropyl ketone gives 2-aryltryptamine (5) obtain. Alternatively, aryl hydrazine or aryl hydrazine hydrochloride ( 12) is replaced with methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n At room temperature in a polar solvent such as butanol, t-butanol or a mixture thereof. Min to 2 hours, leaving group at the 4-position (chloride, bromide, iodide, O-methanesulfone , O-trifluoromethanesulfonate, etc.) Treated with n-butyl ketone and then heated to a temperature of 65-100 ° C. for 4-24 hours Then, 2-aryltryptamine (5) is produced. Scheme F As shown in Reaction Scheme F, iodoaniline of type (15) was 30 minutes to 5 hours in an inert organic solvent such as ethylamine at a temperature of 50 to 88 ° C. , Arylacetylene, te A suitable palladium (0) such as thrakis (triphenylphosphine) palladium A) reacting with a catalyst, copper (I) halide such as cuprous bromide, Obtain len (16). The acetylene (16) is converted to an inert substance such as acetonitrile. In an organic solvent, at a temperature of 50 to 82 ° C. for 30 minutes to 6 hours, palladium (II) chloride or Further denaturation by treatment with a palladium (II) catalyst such as palladium (II) acetate Then, 2-arylindole (17) is obtained. Scheme G As shown in Reaction Scheme G, 2-arylindole is converted to pure o-chloride. Xalyl or methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofura O-chloride in an inert organic solvent such as ethylene chloride at a temperature of 25-65 ° C for 3-24 hours. Treatment with xalyl gives the acyl chloride adduct (18). The crude product (18) , Diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, etc. In an inert organic solvent such as, triethylamine, diisopropylethylamine or 30 minutes to 4 hours at a temperature of 0 to 25 ° C. in the presence of an amine base such as pyridine, When reacted with an amine of type (19), an amide derivative (20) is obtained. The The amide (20) is treated in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran at elevated temperature, preferably. For 1-5 hours at reflux temperature, such as borane or lithium aluminum hydride Further denaturation by treatment with a reducing agent gives compound (21). Diagram H As shown in Reaction Scheme H, an N-benzyl derivative of the type (22a) or Is obtained by converting the (22b) type N-benzyloxycarbonyl derivative into 30% aqueous acetic acid. Tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol For 10 minutes to 3 hours or in an inert organic solvent such as alcohol or a mixture thereof. Hydrogen (1 atm) and paraffin until the reel group is removed to give a secondary amine Reduction by treatment with a suitable catalyst such as didium-charcoal, palladium hydroxide-charcoal, etc. And the secondary amine analog (7) is obtained. Scheme I As shown in Reaction Scheme I, nitroindole of type (24) was Water in an inert organic solvent such as ethanol, methanol, etc. for 2 to 12 hours at room temperature. Elemental (1 atm) and Ra The indole derivative (25) is obtained. Schematic J As shown in Reaction Scheme J, aminoindole or hydroxyindole (25) can be modified by acylation under a variety of conditions. For example, (25) Such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran or a mixture thereof. Acid chloride, acid anhydride or active ester in an active organic solvent at 0 ° C. to room temperature for 1 to 12 hours. Ter, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc. Treatment with such an amine base gives the corresponding amide or ester derivative (26). Ah Or (25) May be coupled with a carboxylic acid using one of the many conventional dehydrating agents . For example, aminoindole (25) can be obtained by converting methylene chloride, chloroform, dimethyl Room temperature or near room temperature in a small active organic solvent such as ruformamide or a mixture thereof 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) at a temperature for 3 to 24 hours, and N Tertiary amine salts such as methylmorpholine (NMM), triethylamine, etc. With or without the addition of a group, the appropriate carboxylic acid and 1- (3-dimethylaminopropyl Ropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1,3-disi Treatment with clohexylcarbodiimide (DCC) or the like gives the corresponding amide or ester. To obtain a derivative (26). Schematic K As shown in Reaction Scheme K, the urea or carbamate derivative of (25) , Methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran or In an inert organic solvent such as a mixture thereof at a temperature of 0 to 65 ° C. for 1 to 72 hours, ( Carbamoyl chloride of type 27a) or isocyanate reagent of type (27b) And pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methyl Treatment with an amine base such as ruphorin provides (28). Compound( 25) in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, etc. Pyridine, triethylamine, diisopropylethyl With or without the addition of amine bases such as amine, N-methylmorpholine Phosgene, triphosgene, 1,1'-carbonyldiimidazole, N, N'-di Denature by treating with bis (electrophilic) reagent such as succinimidyl carbonate May be. The reaction mixture is then heated at a temperature of -20 to 25 ° C. for 1 to 5 hours, Treatment with an appropriate mono- or di-substituted amine gives the urea or carbamate analog (2 8) is obtained. Schematic L As shown in Reaction Scheme L, amine (25) was converted to methylene chloride, chloro In an inert solvent such as form, dichloroethane, etc. at a temperature of -20 to 25 ° C. 0 minutes to 2 hours, suitable sulfonyl chloride of type (29) or salt of type (30) Sulfide, triethylamine, diisopropyl When treated with an amine base such as ethylamine or N-methylmorpholine, And the corresponding N-sulfonamide (31) derivative or N-sulfamylamide (3 2) A derivative is obtained. Schematic M As shown in Reaction Scheme M, 2-aryltryptamine (33) was Tanol, ethanol, isopropanol, butanol, t-butanol or For 8 to 20 hours in an inert organic solvent such as a mixture of When denatured by treatment with an epoxide such as 34), the corresponding amino-alcohol is induced. A conductor (35) is obtained. Schematic N As shown in Reaction Scheme N, acid-containing indole derivatives such as (36) Amide derivatives of methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethyl Room temperature or near room temperature in an inert organic solvent such as ruformamide or a mixture thereof At the temperature for 3 to 24 hours, the appropriate amine (R₁₂R₁₁NH) and 1-hydroxybenzo Triazole (HOBt), N-methylmorpholine (NMM), triethyl With or without the addition of tertiary amines such as amines 1-yloxy -Tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) ), Benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium Muhexafluorophosphate (BOP), 1- (3-dimethylaminopropyl) ) -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1,3-dicyclohexane Treat with a suitable coupling agent such as xylcarbodiimide (DCC) And the corresponding amide derivative (37) is obtained. The compounds of the present invention are useful in the treatment of various sex hormone related conditions in men and women. is there. The potency is shown by the activity in the following in vitro assay The ability of the compound to act as an antagonist of the neuropeptide hormone GnRH Proven.Rat Pituitary GnRH Receptor Binding Assay : Crude plasma membrane prepared from rat pituitary tissue was isolated from bovine serum albumin (0.1% ), [I-125] Dt-Bu-Ser6-Pro9-ethylamide-GnR H, and Tris.Hcl buffer (50 mM, pH Incubated in 7.5). The assay mixture is 90-1 at 4 ° C. Incubate for 20 minutes, then filter quickly, through a glass fiber filter Washed repeatedly. Measure the radioactivity of the radioligand bound to the membrane with a gamma counter. Specified. From this data, it can be seen that GnRH receptor binds in the presence of the test compound. Radioligand IC₅₀Predicted.LH release inhibition assay The active compound from the GnRH receptor binding assay was (Block GnRH-induced LH release as further assessed in a release assay. C) The antagonist activity of the compound was confirmed. 1. Sample preparation Compounds to be assayed were dissolved and diluted in DMSO. Incubation medium The final concentration of DMSO in was 0.5%. 2. Assay Charles River Laboratories (Wilmington on, MA) obtained Wistar male rats (150-200 g). Rat Maintained at a constant temperature (25 ° C.) under a cycle of 12 hours of illumination and 12 hours of darkness . Rat food and water were available ad libitum. Decapitate and kill animals, pituitary Of Hanks in a 50 ml polypropylene centrifuge tube Placed in saline solution (HBSS). Centrifuge the collection tube at 250 xg for 5 minutes, HBSS was removed by suction. Transfer the pituitary gland to a disposable Petri dish and slice with a scalpel Was. The sliced tissue was then placed in a 50 ml disposable centrifuge tube, HBSS containing 0.2% collagenase and 0.2% hyaluronidase In three consecutive 10 ml aliquots. Lightly at 37 ° C for 30 minutes in a water bath The cells were dispersed with stirring. After the incubation, the cells are pipetted for 20 Aspirate ~ 30 times and allow undigested pituitary fragments to sediment for 3-5 minutes. Aspirate suspended cells Removed and then centrifuged at 1200 xg for 5 minutes. The cells are then cultured Resuspended in nutrient medium. Undigested pituitary fragments are mixed with collagenase / hyaluronidase A 30 ml digestive enzyme aliquot as described above to digest a total of three times with the compound Processed. The resulting cell suspensions were pooled, counted and 3 × 10^FiveCells / ml And diluted 1.0 ml of the suspension to a 24-well tray (Costar, (Cambridge, MA). Cells, wet 5% CO moistened_TwoMaintained at 37 ° C. in a −95% air atmosphere for 3-4 days. culture The medium is 0.37% NaHCO_Three, 10% horse blood serum, 2.5% fetal bovine serum, DME containing 1% non-essential amino acids, 1% glutamine and 0.1% gentamicin M. On the day of the experiment, three times one and a half hours before the experiment, and two Times, 0.37% NaHCO_Three, 10% horse serum, 2.5% fetal calf serum, 1% Non-essential amino acids (100 ×), 1% glutamine (100 ×), 1% penicillin / Streptomycin (10,000 units of penicillin per ml and 10,000 0 μg streptomycin) and 25 mM PEPES (pH 7.5) The cells were washed with DMEM. For each duplicate well, 2 nM GnRH was added. 1 ml of fresh medium containing test compound in the presence was added to initiate LH release. Incubation was performed at 37 ° C. for 3 hours. After incubation, remove the medium. Removed and centrifuged at 2,000 xg for 15 minutes to remove any cellular material. The supernatant Take out, A. F. Dr. Parlow (Harbor-UCLA Medica) l Center, Torrance, CA). Assay for the LH content of the supernatant according to the antibody RIA method did. Compounds of Formula I are useful in many areas where GnRH is involved. The compound Things include sex hormone related symptoms, sex hormone dependent cancer, benign prostatic hyperplasia or uterus Useful in fibroids. It may be advantageous to administer a compound of the invention. Remon-dependent cancers include prostate, uterine, breast and pituitary gonad-stimulating hormones. Monkey adenomas are included. Other sex forms in which administration of the compounds of the invention may be advantageous Dependent cancers include endometriosis, polycystic ovarian disease, uterine leiomyoma, and puberty. Premature onset is included. The compound is an angiogenic compound such as enalapril or captopril. Angiotensin II receptor, such as the otensin converting enzyme inhibitor losartan Can be used in combination with antagonists or renin inhibitors to treat uterine leiomyomas Wear. The compounds of the present invention can be used as contraceptives in men and women to control pregnancy, in vitro insemination, menstruation Treatment of pre-syndrome, treatment of erythematous lupus, treatment of (masculine) hirsutism, irritable bowel symptoms It may also be useful in treating groups and in treating sleep disorders such as sleep apnea. The compounds of the present invention may further provide growth hormone therapy in growth hormone deficient children. It can be used as an agent. The compound is a growth hormone. Can be administered with compounds that increase endogenous production or release of mon or growth hormone . Certain compounds have been developed that stimulate the release of endogenous growth hormone. Intrinsic Peptides known to stimulate growth hormone release include growth hormone release. Exogenous hormone, growth hormone releasing peptide GHRP-6 and GHRP-1 (US No. 4,411,890, PCT Patent Application Publication No. WO 89/07110 and P CT Patent Application Publication No. WO89 / 07111) and GHRP-2 (PCT Patent Application Publication No. WO 93/04081) and hexarelin [J. Endocrinol Invest. , 15 (Appendix 4), 45 (199 2)]. Other compounds that stimulate the release of endogenous growth hormone are, for example, For example, it is disclosed in the following documents: U.S. Pat. No. 036,979, No. 4,411,890, No. 5,206,235, No. Nos. 5,283,241, 5,284,841, 5,310,737 No. 5,317.017, No. 5,374,721, No. 5,430, Nos. 144, 5,434,261 and 5,438,136; EPO Patent Application Publication Nos. 0,144,230 and 0,513,974, PCT Patent Application Publication Nos. WO94 / 07486, WO94 / 08583, W O94 / 11012, WO94 / 13696, WO94 / 19367 WO95 / 03289, WO95 / 03290, WO95 / 096 No. 33, WO95 / 11029, WO95 / 12598, WO95 / 13069, WO95 / 14666, WO95 / 16675, WO Nos. 95/16692, WO95 / 17422, WO95 / 17423,Science ,260, 1640-1643 (June 11, 1993);An n. Re. Med. Chem . ,28177-186 (1993);Bio rg. Med. Chem. Ltrs . ,4(22), 2709-2714 (19 94); andProc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001 -7005 (July 1995). Representative preferred growth hormone secretagogues used in combinations of the invention Has the following compounds: (1) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2 -(1H-Indol-3 -Yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide; (2) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanecarbonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2 -(1H-Indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanaa Mid; (3) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-benzenesulfonylspi) B [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl]- 2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropane Amide; (4) N- [1 (R)-[(3,4-dihydro-spiro [2H-1-benzopy Run-2,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-yne $ -3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide; (5) N- [1 (R)-[(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydros Pyro [isoquinoline-4,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2 -(Indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide; (6) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidi ] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2 -Amino-2-methylpropanamide; (7) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2 -(Phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide Methanesulfonate; (8) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2 -(2 ', 6'-difluorophenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2 -Methylpropanamide; (9) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5- Fluorospiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) ca Rubonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methyl Propanamide; (10) N- [1 (S)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspi) B [3H-indole-3,4'-piperidi ] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethylthio) ethyl] -2- Amino-2-methylpropanamide; (11) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspi) B [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl]- 3-phenylpropyl] -2-amino-2-methylpropanamide; (12) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspi) B [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl]- 3-cyclohexylpropyl] -2-amino-2-methylpropanamide; (13) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspi) B [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl]- 4-phenylbutyl] -2-amino-2-methylpropanamide; (14) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspi) B [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl]- 2- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2- Methyl propanamide; (15) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5 -Fluorospiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) Carbonyl] -2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -2 -Amino-2-methylpropanamide; (16) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1- (2-ethoxycarbo) Nyl) methylsulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidine]- 1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- Amino-2-methylpropanamide; (17) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1,1-dioxospiro [ 3H-benzothiophene-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropana Mid; And pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the present invention include bisphosphonates (bisphosphonic acids) and growth hormone components. In combination with other agents, such as secretion enhancers (eg, MK-0677), And prevention of um, phosphorus and bone metabolism disorders, especially therapy with GnRH antagonists Medium bone defect And estrogen, progesterone and / or andro Bone loss or hot flashes during therapy with GnRH antagonists in combination with It can be used for prevention or treatment of such hypogonadal symptoms. Bisphosphonates (bisphosphonic acids) are known to inhibit bone resorption. Osteopathy disclosed in US Patent No. 4,621,077 to Rosini et al. Useful for the treatment of Various bisphosphonic acids useful in the treatment and prevention of diseases associated with bone resorption have been published in the literature. It is shown. Representative examples of such compounds can be found in the following literature: No. 3,251,907, No. 3,422,137, No. 3,584,12 No. 5, 3,940,436, 3,944,599, 3,962 No. 4,432, No. 4,054,598, No. 4,267,108, No. 4, Nos. 327,039, 4,407,761, 4,578,376, Nos. 4,621,077, 4,624,947 and 4,746,654 No. 4,761,406, No. 4,922,007, No. 4,942, Nos. 157, 5,227,506 and 5,270,365, EPO patents Application Publication No. 0,252,504 No., andJ. Org. Chem. ,36, 3843 (1971). Methods for making bisphosphonic and halobisphosphonic acids are well known in the art. The A representative example of the method is that it is useful for treating disorders of calcium or phosphorus metabolism, In particular, it can be found in the above references which disclose the compounds as bone resorption inhibitors . Preferred bisphosphonates are selected from the group consisting of the following compounds: Ndronic acid, etidronic acid, clodronic acid, pamidronic acid, tiludronic acid, Dronic acid, 6-amino-1-hydroxy-hexylidene-bisphosphonic acid and 1 -Hydroxy-3 (methylpentylamino) -propylidene-bisphosphonic acid, Or any pharmaceutically acceptable salt thereof. Certain preferred bisphosphonates are Alendronic acid (alendronate) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular Preferred bisphosphonates are those that include alendronate sodium trihydrate. It is sodium nandronate. Alendronate sodium is Have gained. Further, the compound of the present invention may be finasteride or epris. 5α-reductase 2 inhibitors such as terides; WO 93/23420 and W 4,7β-dimethyl-4-aza-5α disclosed in O95 / 11254 -Cholestan-3-one, 3-oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β -(4-chlorophenoxy) -5α-androstane and 3-oxo-4-aza Like 4,7β-dimethyl 16β- (phenoxy) -5α-androstane 5α-reductase 1 inhibitor; disclosed in WO95 / 07927, Oxo-4-aza-17β- (2,5-trifluoromethylphenyl-carbamo Yl) -5α-reductase 1 and 5α-reductase such as 5α-androstane Dual inhibitors of enzyme 2 such as Flutamide, Casodex and Cyproterone acetate Antiandrogens and prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosi And an alpha-1 blocker such as alfuzosin. In addition, the compounds of the present invention may be used as growth hormones, growth hormone releasing hormones or growth hormones. Used in combination with long hormone secretagogues to delay puberty in growth hormone deficient children. To allow the epiphyses to fuse in puberty and continue to grow before growth stops it can. Combination of two or more active substances present in separate dosage forms In the case of combination therapy, the active substances may be administered separately or in combination. May be given. In addition, one component may be administered prior to administration of the other drug or with one drug. It may be administered initially or after administration of the agent. Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, Pills, medicated drops, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, Emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs Agent. Oral compositions are well known in the art for preparing pharmaceutical compositions. It can be manufactured according to any desired method, and such a composition has an elegant appearance as a pharmaceutical and Sweeteners, flavoring / flavoring agents, coloring agents, and preservatives in order to provide formulations with a delicious taste May comprise one or more substances selected from the group consisting of: Tablets are suitable for tablet manufacturing. Active ingredients in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients. These shaping Agents include, for example, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate Diluents such as sodium chloride or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents; Starch or alginic acid; binders such as starch, gelatin or red oak A; and a lubricating agent such as magnesium stearate , Stearic acid or talc. Tablets do not need to be coated Chair, coated according to known methods to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, The effect may be maintained for a long time. For example, glyceryl monostearate or May use a depot substance such as glyceryl distearate. Tablets US Patent Nos. 4,256,108, 4,166,452 and 4,265,87 No. 4 to form a osmotic therapeutic tablet for controlled release You can also. Oral formulations include the active ingredient and an inert solid diluent, such as calcium carbonate, phosphoric acid As a hard gelatin capsule mixed with calcium or kaolin, or Active ingredient and water or oily medium such as peanut oil, liquid paraffin or It can also be presented as a soft gelatin capsule mixed with leave oil. Aqueous suspensions contain the active ingredients in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients may be suspending agents, for example, sodium carboxymethyl cellulose. , Methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate Lium, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and acacia gum Yes; dispersing or wetting agents can be natural phosphatides (eg, lecithin) or Condensates of kylene oxide and fatty acids (eg polyoxyethylene stearate) Or a condensate of ethylene oxide and a long-chain fatty alcohol (eg, heptadecaethyl Len-oxycetanol) or ethylene oxide and fatty acids and hexitol Condensates with derived partial esters (eg polyoxyethylene sorbitol Nooleate) or from ethylene oxide and fatty acids and hexitol anhydride Condensates with derived partial esters (eg polyethylene sorbitan monooleate) ). Aqueous suspensions may further comprise one or more preservatives, for example, ethyl. , N-propyl or p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more Flavoring and flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose, saccharin or May include aspartame. Oily suspensions may contain an active ingredient in a vegetable oil (eg, peanut oil, olive oil, sesame oil). Or coconut oil) or mineral oil (eg liquid paraffin). Oily Suspensions include thickening agents such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. May be included. Addition of the above sweeteners and flavors / flavors will make And an oral preparation can be obtained. These compositions contain an acid such as ascorbic acid. An antioxidant may be added and stored. Dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by adding water include dispersing agents Or it contains the active ingredient in admixture with a wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are described above. In addition, excipients, For example, sweetening agents, flavoring / flavoring agents, and coloring agents may be added. The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. Oily phase Can be vegetable oils (eg, olive oil or peanut oil) or mineral oils (eg, liquid paraffin). ) Or a mixture thereof. Suitable emulsifiers include natural phosph Derived from fatty acids (eg, soy and lecithin), fatty acids and hexitol anhydrides Esters or partial esters (eg, sorbitan monooleate), and Condensates of the partial esters with ethylene oxide (eg, polyoxyethylene Rubitan monooleate). Emulsions are more sweetening and flavoring -It may contain a flavoring agent. Syrups and elixirs include sweetening agents such as glycerol, propyle Glycol, sorbitol or sucrose May be blended. Such preparations may contain demulcents, preservatives, flavoring and flavoring agents and coloring agents. It may further include. The pharmaceutical compositions of this invention may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. No. The suspending agent can be prepared by using a known dispersing or wetting agent and a suspending agent as described above. It can be dispensed according to the law. Sterile injectable preparations include, for example, 1,3-butanediol Sterile injectable in non-toxic pharmaceutically acceptable diluents or solvents, such as solutions in It may be a liquid solution or suspension. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are , Water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, solvent or suspension Sterile fatty oils are conventionally used as the conversion medium. For this purpose, synthetic objects or May use any non-irritating fatty oil, including diglycerides. Also, oleic acid Such fatty acids have also been used in the manufacture of injections. The compounds of formula I may also be administered in the form of suppositories for enteral administration of the drug. . These compositions allow the drug to be solid at room temperature but liquid at intestinal temperature. Can be manufactured by mixing with a suitable non-irritating excipient which will melt in the rectum and release the drug. You. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycol. For topical administration, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions containing the compound of formula I A turbidity agent or the like is used. (For this purpose, a mouthwash as a topical formulation and Mouthwash included. ) The compounds of the invention may be administered in a nasal form using a suitable nasal vehicle topically, or It can be administered via the transdermal route using transdermal skin patch forms well known to the artisan. You. To be administered in a transdermal dosage form, the dosage must be administered intermittently throughout the regimen. Of course, rather than being administered continuously, of course. The compound of the present invention comprises cocoa Butter, glycerogelatin, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycos of various molecular weights A base such as a mixture of polyester glycols and fatty acid esters of polyethylene glycol. It can also be administered as a suppository. Dosage regimens using the compounds of the present invention will depend on the patient's body type, species, age, weight, sex and Medical condition; severity of the condition to be treated; route of administration; renal liver function of the patient; The choice will depend on a variety of factors, including the particular compound being tested. Have normal skills If you are a marshal or veterinarian, you are required to prevent, antagonize, prevent or ameliorate the progression of the condition An effective amount of the drug could be readily determined and prescribed. Works without toxicity To obtain the optimal drug concentration within a certain range, Requires a kinetic-based plan of drug utilization for the target site. This includes drugs Considerations for agent distribution, equilibrium and elimination are included. Useful in the method of the present invention The dosage of the compound of formula I is from 0.01 to 1,000 per adult per day. A range of 0 mg is preferred. A dosage in the range of 0.1 to 500 mg per day is best preferable. For oral administration, the composition contains 0.01-1,000 mg of active ingredient. Tablets, especially for adjusting the dosage according to the symptoms for the patient to be treated 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0 Containing 15.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 and 500 mg of active ingredient Preferably, it is administered in the form of An effective amount of a drug is usually 1 kg body weight per day. It is administered at a dosage level of about 0.0002 to about 50 mg per dose. The range is one day It is more preferred that the amount be about 0.001 to 1 mg per kg of body weight. The active substance of the present invention may be divided into one, two, three or four times a day. Advantageously, administration is carried out. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary It depends on the patient and the particular mode of administration. However, a particular dosage level for a particular patient may Age, weight, general health, gender, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, Various factors, including drug combinations and the severity of the particular disease being treated According to. The following examples illustrate the preparation of some of the compounds of the present invention. The examples do not limit the invention disclosed herein.Example 1 1- [2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indole-3-i [Ethylamino] -3- (pyridin-4-yloxy) propan-2-ol 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] To a solution of ethylamine (118 mg) (4 mL of dehydrated methylene chloride) was added 4-oxy Ranylmethoxypyridine 20 mg was added and the mixture was heated to 80 ° C. in an oil bath. . After 6 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure and flash chromatographed on silica gel. Fee (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide 90: 10: 1) To give the title compound (53 mg). m / e = 448 (M + H). The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 1. Example 2.1 {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl]- Ethyl}-(5-pyridin-4-yl-pentyl) -amine Step 2.1A: 2- [2- (1H-indol-3-yl) -ethyl] -isoy Ndole-1,3-dione 2- (1H-indol-3-yl) ethylamine (2.0 g) in 20 mL of dehydrated tetrahydrofuran. Luimide (2.85 g) was added and the mixture was heated to reflux in an oil bath. 48 hours later, The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid is Suspended in a mixture of xane / methylene chloride (2.5: 1) and filtered. Recovered solid By flash chromatography (methylene chloride: methanol 97: 3) Purification gave the title compound (3.1 g).Step 2.1B: 2- [2- (2-bromo-1H-indol-3-yl) -ethyl Ru] -isoindole-1,3-dione 2- [2- (1H-indol-3-yl) -ethyl] -isoindole-1 , 3-dione (1.0 g) solution (dehydrated tetrahydrofuran 10 mL and dehydrated Pyridinium bromide / perbromide in a mixed solvent of chloroform (10 mL) at 0 ° C. (1.14 g) was added and the reaction was stirred at 0 ° C. 50 minutes later, saturated sodium bicarbonate The reaction was stopped by adding lithium and extracted with ethyl acetate. Organic phase saturated sodium bicarbonate Wash with lium (3 times) and 0.3 M sodium bisulfate (3 times) Dehydrated with calcium. Flash chromatography on silica gel (hexane: The concentrate was purified by ethyl acetate (3: 1) to give the title compound (1.2 g). .Step 2.1C: 2- {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indo 3-yl] -ethyl} -isoindole-1,3-dione 2- [2- (2-bromo-1H-indol-3-yl) -ethyl] -isoi A solution of indole-1,3-dione (150 mg) (toluene 5 mL and ethanol 5mL mixed solvent), 3,5-dimethylphenylboronic acid (85mg) and To the was added 1.0 mL of 1M sodium carbonate. While stirring the solution, add (60 mg) followed by tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 28 mg) was added and the mixture was heated to reflux in an oil bath. After 4 hours, cool the mixture It was brought to room temperature and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel ( Purification by hexane: ethyl acetate 5: 1) gave the title compound (146 mg). ) Got.Step 2.1D: 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole- 3-yl] -ethylamine 2- {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-i Andn-3-yl] -ethyl} -isoindole-1,3-dione (87 mg ) In a solution of 4 mL of tetrahydrofuran and 4 mL of ethanol). 0.6 mL of 5% aqueous hydrazine was added, and the reaction solution was stirred at room temperature. 18 hours later, The mixture is concentrated under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (chloride Purification with methylene: methanol: ammonium hydroxide 9: 6: 1) The title compound (54 mg) was obtained.Step 2.1E: {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole -3-yl] -ethyl}-(5-pyridin-4-yl-pentyl) -amine 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl]- Ethylamine (162 mg) and 5- (4-pyridyl) -pentanal (10 0 mg) in anhydrous magnesium sulfate (735 mL). mg) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. So, sodium borohydride (92.7 mg), then 3 mL of dehydrated methanol, and the mixture was brought to 0%. Stirred at ° C. After 1 hour, the reaction was stopped by pouring into water (25 mL), Stir for minutes and extract with methylene chloride (4 x 25 mL). The combined organic phases into charcoal Dehydrate with potassium citrate, concentrate under reduced pressure and flash the residue on silica gel. Purification was performed by press chromatography (methylene chloride: methanol 95: 5). Thus, the title compound (172 mg) was obtained. m / e = 412 (M + H).Production of synthetic intermediates Step A: 5- (4-pyridyl) -4-pentyn-1-ol 4-Bromopyridine hydrochloride (3.89 g) was added to triethylamine (25 mL). And water (5 mL). Anhydrous lithium chloride (848mg ), Cuprous bromide powder (30 mg) and 5-pent-4-yn-1-ol (1 . 68 g) is added to the pyridine salt, the mixture is stirred and a stream of active nitrogen gas is added to the solution. Gently pass for about 15 minutes, then add tetrakis (triphenylphosphine) (231.1 mg) was added. The reaction mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere, The flow was maintained for 2.5 hours, after which the heating was stopped and the reaction was allowed to stand at room temperature. Athe And the reaction product was taken. Water layer with ether Extract (4 x 50 mL), dehydrate the combined extracts with anhydrous sodium sulfate powder Was. The extract was filtered and evaporated under reduced pressure to give a dark brown oil. So get Brown Column chromatography using only the oily ethyl acetate as eluent. To give 5- (4-pyridyl) -4-pentyn-1-ol as a yellow oil (2.1 g). ) Got. It gradually solidified upon standing at room temperature and became slightly dark.Step B: 5- (4-pyridyl) -pentan-1-ol The 5- (4-pyridyl) -4-pentyn-1-ol obtained in the previous step (1.5 g) was dissolved in methanol (35 mL) in a pearl hydrogenation bottle, and platinum (IV) oxide ( Adams' catalyst) (0.3 g) was added. Pearl bottle for pearl hydrogenation equipment And the solution was hydrogenated at 40 psi for 5.5 hours, after which the material was Was determined to have been consumed. The spent catalyst is removed by filtration through a celite bed, The light layer was carefully washed with forced methanol. About the combined filtrate The solvent was distilled off with a rotary evaporator under reduced pressure. Column chromatography on short silica columns using neat ethyl acetate as eluent Luffing gave the title compound (1.4 g).Step C: 5- (4-pyridyl) -pentanal Oxalyl chloride (2 mL of a 2M dehydrated methylene chloride solution) was dried in a dryer. Place in a dried and cooled flask and cool using a dry ice-acetone cooling bath. To −78 ° C., and a solution of DMSO (632 mg) in dehydrated methylene chloride (1 mL) was added. The mixture was added dropwise to oxalyl chloride over 3 minutes, and the mixture was further stirred for 3 minutes. [5- ( Dehydrated methylene chloride (4-pyridyl) -4-pentan-1-ol (0.6 g) 5 mL) solution was added to the reaction flask over about 3 minutes and the reaction was stirred for 15 minutes . Anhydrous triethylamine (2.82 mL) was added and the reaction mixture was stirred for another 2 hours. Stirred. During the stirring, the temperature of the cooling bath was raised to room temperature. Add saturated brine And the reaction was partitioned with methylene chloride. Discard the aqueous layer and add methyl chloride The extract is dried over anhydrous sodium sulfate powder, filtered and evaporated under reduced pressure. And an oily residue remained. Chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent The product was isolated by column chromatography (488 mg).Example 2.2 {2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] Ethyl}-[3- (1H-indol-5-yl) propyl] amine Step 2.2A: N- {2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-yne Dole-3-yl] ethyl} -3- (1H-indol-5-yl) propion Amide A solution of 3- (1H-indol-5-yl) propionic acid (50 mg) (N, N-dimethylformamide (2.5 mL) at 0 ° C. with 1-hydroxybenzotria Sol 43 mg followed by 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbo Diimide hydrochloride (71 mg) was added and the mixture was warmed to room temperature. 23 minutes later, 2 -[2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] -d 155 mg of tylamine were added and the mixture was stirred at room temperature for another hour. Then water In addition, stop the reaction and mix The mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the combined organic phases with water and brine, Dehydrate with sodium citrate and flash chromatograph the concentrated oil on silica gel (Methylene chloride: methanol 95: 5) to give the title compound (1 11 mg).Step 2.2B: {2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indole] Ru-3-yl] ethyl}-[3- (1H-indol-5-yl) propyl] a Min N- {2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indole-3- Yl] ethyl} -3- (1H-indol-5-yl) propionamide (60 mg) solution (2.0 mL of dehydrated tetrahydrofuran) at 0 ° C. 26 mg of aluminum was added and the mixture was heated to 77 ° C. in an oil bath. 5.5 o'clock After a while, the mixture was cooled to 0 ° C., quenched by adding 0.025 mL of water, The suspension was filtered through a sodium sulfate layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. did. Flash chromatography (methylene chloride: methanol 92: 8) Preparation of the title compound (32 mg). m / e = 454 (M + H). Following a procedure similar to that described in Examples 2.1 and 2.2, the following compounds Was manufactured. Example 3 [3- (3H-benzimidazol-5-yl) -allyl]-{2- [2- (3 , 4-Dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] -ethyl} -amido N Step 3A: {2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indole- 3-yl] -ethyl}-[3- (1-methanesulfonyl-1H-benzimidazo 5-yl) -allyl] amine 3- (1H-benzimidazol-5-yl) -2-propen-1-ol ( 44 mg) (2 mL of methylene chloride and 0.1 m of N, N-dimethylformamide) L mixed solvent) at 0 ° C, 346 mg of tetrabutylammonium bromide, 0.110 mL of pyrethylamine and 100 mg of methanesulfonic anhydride were added to this. The order was added and the mixture was warmed to room temperature. After 1 hour, the mixture was added to 2- [2 -(3,4-Dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] -ethyla A solution of min (300 mg) (6 mL of methylene chloride and N, N-dimethylform) (1.5 mL mixed solvent of amide) and continued stirring for 2.5 hours. So the mixture Is concentrated under reduced pressure and the residue is filtered over silica gel. Purify by lash chromatography (methylene chloride: methanol 91: 9). To give the title compound (24 mg).Step 3B: [3- (3H-benzimidazol-5-yl) -allyl]-: 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] -ethyl Ru-amine {2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl ] -Ethyl}-[3- (1-methanesulfonyl-1H-benzimidazole-5 -Yl) -allyl] amine (24 mg) in 1.5 mL of methanol at 0 ° C. Add 0.225 mLw of 2N potassium hydroxide solution with and heat the mixture to room temperature. Was. After 1.5 hours, the reaction was stopped by adding 0.30 mL of 1N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. And flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol 88:12) to give the title compound (12 mg). m / e = 453 (M + H ).Production of synthetic intermediates Dankai A: 1H-benzimidazole-5-carboxylic acid N, N-methoxy, methyl Amide A suspension of 1H-benzimidazole-5-carboxylic acid (500 mg) (N, N -Dimethylformamide 7mL) at 0 ° C -Hydroxybenzotriazole (HOBt) 500 mg and then 1- (3-dim (Ethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). The mixture was warmed to room temperature. After 42 minutes, N, O-dimethylhydroxylamine salt 1.05 g of acid salt and 1.5 mL of triethylamine were added, and stirring was continued at room temperature. . One hour later, the reaction was stopped by adding water, and the product was collected by extraction with ethyl acetate. Was. The concentrate is subjected to flash chromatography on silica gel (methyl chloride Purification was performed with ren: methanol 90:10 to give the title compound (458 mg). .Step B: 1H-benzimidazole-5-carboxaldehyde 1H-benzimidazole-5-carboxylic acid N, N-methoxy, methylamide (458 mg) in 5 mL of diethyl ether and 10 1.5 mL of diisobutylaluminum hydride at −78 ° C. 3.7 mL of Ruene solution was added and the mixture was stirred at low temperature. After 1 hour, the reaction mixture At 0 ° C. was cannulated into a 1 M solution of sodium potassium tartrate. Get The slurry was shaken at room temperature for 2 hours. After stirring, the mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the organic phase with water and remove with sodium sulfate. Water and concentrate under reduced pressure to give the crude title compound (250mg).Step C: 3- (1H-benzimidazol-5-yl) -methyl acrylate Tell Solution of 1H-benzimidazole-5-carboxaldehyde (250 mg) (Dehydrated tetrahydrofuran 12 mL) at 0 ° C. with methyl acetate (triphenylphospho). (Holanylidene) was added and the mixture was warmed to room temperature. 24 hours later, The mixture is concentrated under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (chloride Purify by methylene: methanol 93: 7) to give the title compound (257 mg) I gotStep D: 3- (1H-benzimidazol-5-yl) -prop-2-ene-1 -All 3- (1H-benzimidazol-5-yl) -acrylic acid methyl ester ( 50 mg) solution (dehydrated tetrahydrofuran 1 mL) at -78 ° C for tri-sec. Add 1.24 mL of a 1M solution of lithium butyl borohydride in tetrahydrofuran. The mixture was stirred at -78 ° C for 4 hours, and then heated to -40 ° C and further For 4 hours. The reaction was quenched by adding aqueous methanol, concentrated under reduced pressure, Flash chromatography on Kagel (methylene chloride: methanol 87: 1) Purification by 3) gave the title compound (44 mg). The following compounds were prepared according to a procedure similar to the above. Example 4.1 [2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-i Ndol-3-yl] ethyl]-(4-pyridin-4-yl-butyl) amine Step 4.1A: 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfoni 1H-indol-3-yl] ethylamine 4- (methanesulfonyl) phenylhydrazine (3.0 g, 16.1 mmol ) And 3-chloropropyl 3,5-dimethylphenyl ketone (3.4 g, 16 . 1 mmol) of t-butanol (25 mL) was stirred at room temperature for 20 minutes, Heated briefly in a steam bath. Add methanol (250 mL) and heat the mixture overnight Refluxed. The mixture is then concentrated to a small volume, the crystals are filtered off and cold methanol is added. Washed. The combined filtrate was evaporated to give a residue which was extracted with ethyl ether. And water. The ether layer was extracted with water (twice) and the aqueous extract was extracted with ethyl. Washed with ether and made basic with 5N sodium hydroxide. The product is ethyl acetate (3 times). Wash the combined organic extracts with water and dehydrate with sodium sulfate Then, the solvent was distilled off to obtain a syrup (3.1 g). The crude product is Shuku Purify by chromatography (methylene chloride: methanol 9: 1) to give the title The compound was obtained (1.99 g, 36%). R_f0.19 (ninhydrin positive).Step 4.1B: N- [2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanes Ruphonyl-1H-indol-3-yl] ethyl] -4-pyridin-4-yl- Butyramide 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-i Andn-3-yl] ethylamine (1.29 g, 3.77 mmol), 4- ( 4-pyridyl) butanoic acid (1.37 g, 8.29 mmol), 4-methylmorpho Phosphorus (1.25 mL, 11.33 mmol), 1-hydroxybenzotriazolate (1.53 g, 11.33 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl L) -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (1.74 g, 9.08 mmol) and N , N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at room temperature for 14 hours . The solution was then azeotropically distilled with n-butanol (three times) to give a residue. It Flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol 97 : 3) to give the title compound (1.45 g, 79%).Step 4.1C: [2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfo Nil-1H-indol-3-yl] ethyl]-(4-pyridin-4-yl-bu Chill) amine Borane-THF (27 mL of a 1.0 M solution in tetrahydrofuran) was added to N- [2- [ 2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indole -3-yl] ethyl] -4-pyridin-4-yl-butyramide (1.45 g, 2.96 mmol) in a solution of dehydrated tetrahydrofuran (20 mL). Was heated to reflux for 2 hours. Therefore, excess borane is treated by adding methanol to obtain The solvent of the obtained solution was evaporated to dryness. The residue was treated with tetrahydrofuran (20 dissolved in N, N-dimethylethanolamine (8.9 mL, 88.86). mmol). The solution was heated at reflux for 2.5 hours and concentrated to dryness. The crude product Flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol 95 : 5) to give the title compound (1.0 g, 71%). m / e = 4 76 (M + H).Step 4.1D: 4 [2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfur Honyl-1H-indol-3-yl] ethyl]-(4-pyridin-4-yl- Butyl) amine (dihydrochloride) [2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H- Indole-3-yl] ethyl]-(4-pyridin-4-yl-butyl) amine (300 mg, 0.63 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) At 0 ° C., a solution of hydrogen chloride in ethyl ether (1.0 M, 1.4 mL) was added dropwise. . After 10 minutes, excess hydrogen chloride and solvent were distilled off to give a solid mass. The product Further drying at 50 ° C. under high vacuum gave the title compound.Example 4.2 3- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (5-pyridine-4-i Ru-pentylamino) -ethyl] -1H-indol-5-yl] -1,1-di Methyl urea Step 4.2A: 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-nitro-1H- Indole-3-yl] ethylamine hydrochloride 1- (4-chloro-1-oxo-butyl) -3,5-dimethylbenzene (2. 5 g) was dissolved in t-butanol (12 mL), stirred at room temperature, and then dissolved in 4-nitrophenol. Nylhydrazine (1.65 g) was dissolved. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes , Water (12 mL) and methanol (108 mL) were added, and the mixture was heated to reflux and refluxed for 17 hours. Time was maintained. Cool the reaction mixture to room temperature and depressurize on a rotary evaporator The volatile solvent was removed underneath. Dry the residue overnight using an active nitrogen stream. I let you. The dry solid residue is triturated with ethyl acetate (about 100 mL) and scratched. To initiate crystallization and the sample was placed in the refrigerator for 8 hours. The solid obtained is Collected in a sintered glass funnel with suction and washed the solid with dehydrated ethyl acetate. Solid The product was obtained in a yield of 1.4 g.Step 4.2B: {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-nitro-1H -Indol-3-yl] ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-nitro-1H-indole- 3-yl] ethylamine hydrochloride (1 g) is suspended in dehydrated methylene chloride (25 mL). Was added, dehydrated triethylamine (0.806 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. . [2- (Tert-butoxycarbonyloxyimino) phenylacetonitrile] (8 90 mg) to the tryptamine in small portions over 5 minutes and the reaction mixture is terminated at room temperature. Stirred at night. The reaction was partitioned between methylene chloride and 5% citric acid. Methyl chloride The ren layer was separated, washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate powder. Extraction The solution was filtered and evaporated to dryness. The product is eluted with ethyl acetate- Column chromatography on silica gel using xane (35:65 by volume) Isolated. The yield of the title compound was 1 g.Step 4.2C: {2- [5-amino-2- (3,5-dimethylphenyl) -1H] -Indol-3-yl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-nitro-1H-indole -3-yl] ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (0.4 g) Dissolved in methanol (25 mL) and added platinum (IV) oxide (40 mg). Mixed The mixture was placed in a Parr hydrogenation apparatus and hydrogenated at 45 psi for 4 hours. It ends By then, the feed had been consumed and converted to a single product. The catalyst is filtered off, Use the rotary evaporator for the filtrate And remove the last traces of solvent using high vacuum overnight. Was. The title amine (338 mg) was obtained as a powder.Step 4.2D: {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5- (3,3-di Methylureido) -1H-indol-3-yl] -ethyl} -carbamic acid t tert-butyl ester Finely pulverized {2- [5-amino-2- (3,5-dimethylphenyl) -1] H-Indol-3-yl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (265 mg) was suspended in dehydrated tetrahydrofuran (5 mL). Pyrethylamine (0.146 mL) and dimethylcarbamoyl chloride ( 0.077 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 days. Reaction mixing The residue is concentrated on a rotary evaporator, and the residue is applied to four preparative silica gel plates. (20 × 20 cm, 1000 μm), and methanol at a ratio of 1: 9 based on volume Developed using a methylene chloride solvent system. Add the title product (299 mg) Isolated as a gum. This was solidified by standing for a long time.Step 4.2E: 3- [3- (2-aminoethyl) -2- (35-dimethylphenyl Ru) -1H-indol-5-yl] -11-dimethylurea {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5- (3,3-dimethylurea) Tert-butyl-1H-indol-3-yl] -ethyl} -carbamate Methyl ester (295 mg) in methylene chloride (6 mL), trifluoroacetic acid (2 m L) and anisole (2 mL). Time has elapsed. The volatile solvent components are removed with a rotary evaporator, and the residue is removed. Take up in methanol and use 4 preparative silica gel plates (20 × 20 cm, 100 0 μ), using a methanol-methylene chloride solvent system in a ratio of 1: 9 on a volume basis. And expanded. The title product (222 mg) was isolated as a foam.Step 4.2F: 3- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (5-pi Lysin-4-yl-pentylamino) -ethyl] -1H-indol-5-yl ] -1,1-dimethylurea 3- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphene) from the previous step Nil) -1H-indol-5-yl]- 1,1-Dimethylurea (25 mg) was added at 0 ° C. with tetrahydrofuran (1 mL) and And dissolved in heavy chloroform (1 mL) and 5- (4-pyridyl) pentanal (1 0.6 mg) was added. The reaction mixture is maintained at this temperature for 15 minutes and Sodium boron powder was added, followed by dehydrated methanol. The reaction mixture is Stir at 15 ° C. for 15 minutes, add 20 drops of 2N hydrochloric acid and water (1 mL) to stop the reaction. Was. Volatiles are removed by a rotary evaporator, and water is removed using an active nitrogen stream. I left. The residue was collected on four preparative silica gel plates (20 × 20 cm, 500 μm). ) And using a methanol-methylene chloride solvent system in a ratio of 1: 9 by volume Expanded. The title product (14.2 mg) was isolated as a viscous oil. Following a procedure similar to that described in Examples 4.1 and 4.2, the following compounds Was manufactured. Example 5.1 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridin-4-yl) [Butylamino] ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid diethylamide Dihydrochloride Step 5.1A: 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester 7.60 g (50 mmol) of 4-hydrazinobenzoic acid, 3-chloropropyl 3 , 5-dimethylphenylketone 10.55 g (50 mmol) and pure ethanol A 200 mL mixture was stirred under nitrogen and heated to reflux. After 12 hours, the mixture Was cooled and filtered. Wash the solids on the filter with several additional small portions of ethanol. Was. The filtrate was treated with 4 mL of concentrated sulfuric acid and stirred and refluxed under nitrogen for 4 days. Cooled mix While stirring the product in an ice bath, a solution of sodium ethoxide (21% by weight of ethanol Solution) Upon lowering, the mixture was made basic with pH paper. The mixture is filtered and at 30 ° C. under reduced pressure Concentrated. Add a small amount of a saturated aqueous solution of sodium chloride to separate The distillate was partitioned between diethyl ether and water. Add 100 m of ether to the aqueous phase Washed with L. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered, and Concentrated. The residual gum was flash chromatographed on silica gel (9 7: 3: 0.3 and then 95: 5: 0.5 methylene chloride: methanol: anhydride (Eluted with monium) to give the title compound (4.8 g). 400M Hz¹H NMR (CDCl_Three) Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (PB-NH_Three/ CI): m / e = 337 (M + H).Step 5.1B: 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridi N-4-yl) butylamino] -ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid Ethyl ester In a dry flask, add 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl). Lu) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester 5.0 g (14.9 m mol), 4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde (described in Example 2.1) In the way Made almost according to; CDCl_Three1.98 g (13.5 dilution) mmol), 8.12 g (67.7 mmol) of anhydrous magnesium sulfate and magnetic A stir bar was placed. The air in the flask was expelled with nitrogen and cooled to -10 ° C. While stirring, dehydrated CDCl_Three11.5 mL was slowly added with a syringe. The mixture Stirred under nitrogen for about 20 minutes. Next, the partition was removed, and sodium borohydride 67 was removed. 0 mg (17.6 mmol) was added quickly. Immediately attach the septum and re-install nitrogen Banished the air in the system. While stirring the mixture under nitrogen at about -5 ° C, 10 mL of tanol was added slowly with a syringe. After a few minutes at this temperature, the reaction is And partitioned between 80 mL of ethyl acetate and 100 mL of water. Organic layer Dry over sodium sulfate, filter and concentrate under reduced pressure. Residue on silica gel Flash chromatography (4-9% with methanol / methylene chloride) Gradient elution and another 5% to 15% methanol / methylene chloride gradient elution) To give the title compound (3.19 g). 500MHz¹H NM R (CDCl_Three) Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (PB-N H_Three/ CI): m / e = 470.4 (M + H). Purity lower An additional 1.91 g of potato was also isolated.Step 5.1C: 3- [2- [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridine-4) -Yl) butyl] amino] ethyl] -2- (35-dimethylphenyl) -1H- Indole-5-carboxylic acid ethyl ester 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridin-4-yl) ) Butylamino] ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester A solution of 3.19 g (6.83 mmol) of dehydrated methylene chloride (25 mL) was added under nitrogen. And cooled in a dry ice-acetone bath to -78 ° C. 2.38 mL (1.76 g, 13.7 mmol) of propylethylamine were added, Then 3.4 mL of benzyl chloroformate (4.06 g, 23.7 mm ol) was gradually added in small portions. After about 2.5 hours, remove the solution from the cooling bath and raise the temperature. Allowed to reach room temperature. The solution is then combined with ethyl acetate and a 5% aqueous potassium bisulfate solution. Between the two. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Was. Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (0.5 % To 10% methanol in methylene chloride). A quantitative yield of the product was obtained as a yellow foam. 500MHz¹H NMR is rotationally different Complicated by the presence of the sex, but consistent with the assigned structure. Mass spectrum (PB-NH_Three/ CI): m / e = 604.3 (M + H).Step 5.1D: 3- [2- [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridine-4) -Yl) butyl] amino] ethyl] -2- (35-dimethylphenyl) -1H- Indole-5-carboxylate hydrochloride 3- [2- [benzyloxycarbonyl]-[4- (pyridin-4-yl) butyl Tyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole 0.51 of 4.11 g (6.83 mmol) of ethyl 5-carboxylate N potassium hydroxide / methanol (161 mL (80.5 mmol)) solution While stirring at 0 ° C., 19 mL of water was gradually added. Reflux stirring was continued overnight. cooling The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow solid, which was 1: 1 ethyl acetate-tetraethyl Partitioned between 250 mL of the lahydrofuran mixture and 250 mL of 0.5N hydrochloric acid. The organic phase was washed twice with 0.5N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, filtered and Concentrated down. The resulting solid is Triturate and collect on filter to give 3.46 g of yellow solid (after drying) (Melting point 133.5-137.5 ° C). This is TLC (95: 5: 0.5CH_Two Cl_Two-MeOH-AcOH). 500MHz¹H NMR ( DMSO-d₆) Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (ESI) : M / e = 576.4 (M + H).Step 5.1E: [2- [5-Diethylcarbamoyl-2- (3,5-dimethylfuran) Enyl) -1H-indol-3-yl] ethyl]-[4- (pyridin-4-i Butyl] carbamic acid benzyl ester 3- [2- [benzyloxycarbonyl]-[4- (pyridin-4-yl) butyl Tyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole 846 mg (1.38 mmol) of le-5-carboxylic acid hydrochloride, 1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium benzoate 862 mg (1.66 mmol) of (PyBOP) and 8.5 of dehydrated methylene chloride The mixture of mL was treated with 1.16 mL of triethylamine (839 mg; 8.29 mmol). ) And after several minutes 0.715 mL of diethylamine (505 mg, 6.91). mmol). The resulting solution was stirred at room temperature under nitrogen overnight, ethyl acetate And saturated sodium bicarbonate solution. Organic layer with sodium sulfate Dry, filter and concentrate under reduced pressure. Flash chromatography of the residue on silica gel Chromatography (gradient elution with 1% to 5% methanol / methylene chloride). To give the desired product in quantitative yield. This is the TLC (95: 5CH_Two Cl_Two-MeOH). 500MHz¹H NMR (CDCl_Three ) Was complex due to rotamers, but was consistent with the assigned structure. Mass spec Cutrum (ESI): m / e = 631.5 (M + H).Step 5.1F: 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridi N-4-yl) butylamino] ethyl] -1H-indole-5-carboxylate Ethylamide [2- [5-Diethylcarbamoyl-2- (3,5-dimethylphenyl) -1] H-Indol-3-yl] ethyl]-[4- (pyridin-4-yl) butyl] 871 mg (1.38 mmol) of carbamic acid benzyl ester, 20% hydroxylation Pressure of a mixture of 300 mg of palladium-carbon and 40 mL of 2-methoxyethanol In a container, shake with hydrogen (about 45 psi) for 2.3 hours. Shaking. The catalyst was removed by diatomaceous earth filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Residue Flash chromatography on silica gel (99: 1: 0.1 to 93: 7 : 0.7CH_TwoCl_Two-MeOH-concentrated NH_Four(Gradient elution with OH) Gave 454 mg (66%) of a yellow foam. This is the TLC (95: 5: 0.5 CH_TwoCl_Two-MeOH-concentrated NH_FourOH). 500MHz¹H NMR (CDCl_Three) Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (ES I): m / e = 497.5 (M + H).Step 5.1G: 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridi N-4-yl) butylamino] ethyl] -1H-indole-5-carboxylate Ethylamide dihydrochloride 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridin-4-yl) ) Butylamino] ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid diethylamide A solution of 452 mg (0.914 mmol) in methanol (45 mL) was added with 2N hydrochloric acid (1). . Treated with 83 mL (3.66 mmol). After a few minutes, the solvent in the solution Allowed to dry. The residue was re-concentrated in methanol and triturated with diethyl ether. Collect the solids on the filter and add Wash with diethyl ether and dry to give 455 mg (87%) of a yellowish powder. (Mp 154-157 [deg.] C). 500MHz¹1 H NMR (DMSO-d₆) Finger Was consistent with the given structure.Example 5.2 The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 5. Example 6 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- {2- [4- (3-methylisoxa Zol-5-yl) butylamino] -ethyl} -1H-indole-5-carbo Diisobutylamide acid 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-yne Dole-5-carboxylic acid diisobutyramide (substantially as described in Example 5.1) 83 mg of the product thus produced) Solution (dehydrated CDCl_Three2.5 mL) at 0 ° C. with 240 mg of magnesium sulfate. Next, 4- (3-methylisoxazol-5-yl) -butyraldehyde. 6 mg was added and the mixture was stirred at low temperature. After 15 minutes, sodium borohydride ( 30.2 mg) (1.5 mL of dehydrated methanol). The mixture was stirred for 15 minutes. Therefore, the reaction was stopped by adding water, and ethyl acetate was added. It was then extracted with methylene chloride and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. Siri The concentrate was purified by preparative TLC on magenta (methylene chloride: methanol 9: 1). To give the title compound (28 mg). m / e = 557 (M + H).Production of synthetic intermediates 4- (3-methylisoxazol-5-yl) -butyraldehyde Step A: tert-butylhex-5-ynyloxydimethylsilane A solution of 5-hexyn-1-ol (1.90 g) (40 mL of dehydrated methylene chloride) ) At 0 ° C, triethylamine (3.48 mL) and then tert-butyl dimethyl chloride. Add 3.31 g of Lucilyl, The mixture was gradually heated with stirring to room temperature. After 60 hours, filter the mixture The solid was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel Purification was performed by chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 9 and then 1: 3). The title compound was obtained (1.62 g).Step B: 5- [4- (tert-butyldimethylsilanyloxy) butyl] -3 -Methylisoxazole Solution of tert-butyl-5-hexynyloxydimethylsilane (1.0 g) (Dehydrated toluene 20 mL), nitroethane 530 mg and then triethylamine 1.31 mL and 1.1 g of 4-chlorophenylisocyanate were added, and the mixture was added. Was stirred at room temperature. One hour later, the contents are heated to reflux in an oil bath and a further 20 hours have passed. Allowed to cool to room temperature and filtered to remove solids. The filtrate is concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on Rica gel (from ethyl acetate: hexane 1: 9) Then purified by 1: 2) to give the title compound (388 mg).Step C: 4- (3-methylisoxazol-5-yl) -butan-1-ol 5- [4- (tert-butyldimethylsilanyloxy) bu Tyl] -3-methylisoxazole (350 mg) in dehydrated tetrahydro 5 mL of furan at 0 ° C. in 1 M 1.62 mL of a furan solution was added, and the mixture was heated to room temperature while stirring. . After 16 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was flash-flashed on silica gel. Purified by chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3 and then 1: 1) The title compound was obtained (147 mg).Step D: 4- (3-methylisoxazol-5-yl) -butyraldehyde Oxalyl chloride (0.40 mL of 2M methylene chloride solution) (dehydrated salt A solution of methyl sulfoxide (126 mg) in methylene chloride (2 mL) at -78 ° C ( Methylene chloride (1 mL) was added and the mixture was stirred at low temperature for 3 minutes. 4- (3-meth Solution of luisoxazol-5-yl) -butan-1-ol (100 mg) ( Methylene chloride (1 mL) was added, and the reaction was allowed to proceed for 15 minutes. 0.67 mL was added and the mixture was warmed to room temperature. After 30 minutes, add brine. Then, the mixture was extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and Concentrated down. Flash chromatography of the residue on silica gel Purification by chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) afforded the title compound (4 8 mg). The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 6. Example 7.1 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridine-4- Yl) butylamino] ethyl] -1H-indol-5-yl] -N, N-die Tyl isobutyramide Step 7.1A: 2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphene) Nil) -1H-indol-5-yl] -N, N-diethylisobutylamide 4.85 g of 3-chloropropyl 3,5-dimethylphenyl ketone (23 mmol 1) and N, N-diethyl-2- (4-hydrazinophenyl) isobutylamido 6.87 g (27.6 mmol) of pure ethanol (92 mL) The mixture was refluxed under stirring for 43 hours. The solution was then cooled and concentrated under reduced pressure. Remove the residue Flash chromatography on Rica gel (0% to 5% methanol / chloride Gradient elution with tylene followed by 95: 5: 0.5 methylene chloride-methanol-water Ammonium oxide and then 92.5: 7.5: 0.75 methylene chloride-methanoic -Elution with ammonium hydroxide) to give a brick-colored hard foam 873 mg (9.4%) were obtained. TLC (95: 5: 0.5CH_TwoCl_Two-MeO H-concentrated NH_FourOH). 500MHz¹1 H NMR (CDCl_Three) Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (PB-NH_Three / CI): m / e = 406 (M + H).Step 7.1B: 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- ( Pyridin-4-yl) butylamino] ethyl] -1H-indol-5-yl] -N, N-diethylisobutylamide 2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H -Indol-5-yl] -N, N-diethylisobutyramide 93.3 mg ( 0.23 mmol), 4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde 37.7 m g (0.253 mmol) and 138 mg (1.15 mmol) of magnesium sulfate. The mixture of 1) was purged of air with nitrogen, and was While cooling to 10 ° C., the CDCl_Three0.50 mL was slowly added with a syringe. mixture The material was stirred at this temperature under nitrogen for 1 hour. Remove the partition and immediately Lithium 11.3 mg (0.30 mmol) was added, the septum was immediately attached, and again The solution was purged with nitrogen. Stir the mixture at -10 to -5 ° C. Meanwhile, 0.50 mL of dehydrated methanol was gradually added, and stirring was continued at this temperature. 3 After 5 minutes, the mixture was partitioned between 5 mL of ethyl acetate and 5 mL of water. Ethyl acetate layer Was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Remaining The distillate was collected in two stages on Analtech tapered silica gel GF plates. Preparative TLC (first 90: 10: 1 methylene chloride-methanol-ammonium hydroxide And then repeat with 90:10 methylene chloride-methanol. Return). By isolating the product band, light yellow orange glassy residue 25.7 mg (21%) of the product were obtained. This corresponds to TLC (92.5: 7.5: 0.7 5CH_TwoCl_Two-MeOH-concentrated NH_FourOH). 500M Hz¹H NMR (CDCl_Three) Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (ESI): m / e = 539 (M + H).Production of synthetic intermediates Step A: 4-chloro-N-methoxy-N-methylbutyramide A solution of 4-chlorobutyl chloride (10.0 g) (dehydrated methylene chloride 200 mL) was added 10.4 g of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride. Mixed The mixture is stirred under nitrogen and, if necessary, cooled with an ice bath to maintain the temperature below 25 ° C. , Triethylamine (29.1 mL) was added dropwise over about 20 minutes to form a precipitate. Was. After 1.5 hours at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. Residue is diethyl ether And 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Organic Wash the layer with an additional 100 mL of saturated sodium bicarbonate and back-extract the aqueous phase with ether did. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 10.5 g (90%) of an oil were obtained. this is¹ H NMR (CDCl_Three) Had sufficient purity. Mass spectrum (PB -NH_Three/ CI): m / e = 166 (M + H).Step B: 3-chloropropyl 3,5-dimethylphenylketone Dehydration of 10.2 mL (13.9 g; 72 mmol) of 5-bromo-m-xylene While stirring the tetrahydrofuran (200 mL) solution under nitrogen at -78 ° C, n 35.8 mL of a 2.5 M solution of butyllithium in tetrahydrofuran (84 mmol l) was added dropwise. After 15 minutes at -78 ° C, 4-chloro-N-methoxy-N-methyl Butylamide 10.0 g (60 mmol) in dehydrated tetrahydrofuran (30 mL) ) The solution was added dropwise over 25-30 minutes. The resulting solution is kept at -78 ° C for 45 minutes. And then quickly warmed to room temperature. Stop the reaction by adding 40 mL of 2N hydrochloric acid And partitioned between ethyl acetate and water. Organic phase is saturated aqueous sodium bicarbonate The solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. Remove organic solution with sodium sulfate Water, filtered and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography for residues To give 8.91 g (70%) of an oil. this is¹H NMR (CDC l_Three) Had sufficient purity.Step AA: Ethyl 2- (4-hydrazinophenyl) acetate hydrochloride and 2- (4- Hydrazinophenyl) acetic acid hydrochloride Street reports (L.J.Street,et al.,J.Med.Chem., 36, 1529 (1993)) Diazotization and reduction of diazonium salts with stannous chloride according to the method described in 1. Thus, from 13.4 g (75 mmol) of ethyl 2- (4-aminophenyl) acetate This compound (a mixture of ethyl ester and carboxylic acid) was produced. This material Obtained as two clumps. The first agglomerate consisted of 6.40 g of powder. (Melting point> 200 ° C). 400MHz¹1 H NMR (DMSO-d₆) The material consists of a mixture of carboxylic acid and ethyl ester in a molar ratio of about 4: 3 Met. Mass spectrum (PB-NH_Three/ CI): 195 (ethyl ester Arylhydrazinium cation for). The second agglomerate is 4.60 g of powder (Melting point> 180 ° C.). 400MHz¹1 H NMR (DMS Od₆According to), this material has a molar ratio of about 7: 1 between carboxylic acid and ethyl ester. A mixture of the same. Adjust the composition of the two agglomerates Thus, the estimated total yield was 69%. Carboxylic acid esterification is performed in the next stage. From the ester Both acids give the same product by reaction.Step AAA: (±) -2- (4-nitrophenyl) propionic acid ethyl ester 9.76 g (50 mmol) of (±) -2- (4-nitrophenyl) propionic acid ) Was added to a solution of pure ethanol (150 mL), and 3.0 mL of concentrated sulfuric acid was added. Obtained The solution was stirred and refluxed under nitrogen. After 6 hours, cool the solution and, with high stirring, 250 mL of aqueous sodium bicarbonate solution was gradually added (attention: foaming). This mixture The material was partitioned between 750 mL of ethyl acetate and 500 mL of water. Organic layer saturated with heavy coal Wash with 100 mL of aqueous sodium acid solution and then 100 mL of saturated aqueous sodium chloride solution Was cleaned. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to an oil. 10.86 g (97%) of the product were obtained. This is TLC (9: 1 hexane-EtOAc) ) Was homogeneous. 400MHz¹H NMR (CDCl_Three) Is the specified structure Was consistent.Step BBB: Ethyl 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionate Tell Dehydration of sodium hydride (60% oil dispersion) 924 (23 mmol) N-dimethylformamide (21 mL) suspension While stirring the solution in an ice bath under nitrogen, (±) -2- (4-nitrophenyl) prop 4.68 g (21 mmol) of anhydrous ethyl N, N-dimethylformate Muamide (20.5 mL) solution was added slowly over about 10 minutes. Strong during addition A blue-violet color developed. The mixture was then warmed to room temperature. After about an hour, the mixture is After cooling again in an ice bath and maintaining the internal temperature at 10 to 15 ° C, methyl iodide. 44 mL (3.28 g; 23 mmol) of dehydrated N, N-dimethylformamide ( 5 mL) solution was slowly added dropwise by syringe over 10 minutes. Heat the mixture When the mixture was brought to room temperature, the color changed to brown. After 1 hour, additional methyl iodide 1 87 mL (426 mg, 3 mmol) were added. By the next day, the mixture will be a golden liquid It was a suspension with a small amount of gray-like solid in it. Highly agitate it, 5% sulfuric acid The reaction was stopped by gradually adding 10 mL of an aqueous potassium acid solution. Diet the mixture Partitioned between 400 mL of ether and 400 mL of water. Add organic layer to additional water 40 Washed three times with 0 mL and then with 50 mL of saturated aqueous sodium chloride solution. Sulfur organic phase Dry over magnesium acid, filter, and concentrate under reduced pressure. Silica gel for residue Chromatography (19: 1 hexane-EtO) (Elution with Ac) gave 4.31 g (87%) of an oil. this is, Homogeneous by TLC (9: 1 hexane-EtOAc). 400MHz¹ H NMR (CDCl_Three) Was consistent with the specified structure.Step CCC: 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic acid 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic acid ethyl ester 11 g (24 mmol) in 0.5 M potassium hydroxide / methanol (1 liter) Stir under nitrogen and heat to about 50 ° C., at which point 111 mL of water is slowly added . The resulting solution was stirred and refluxed overnight, and concentrated under reduced pressure. The residue was treated with ethyl acetate Partitioned between trahydrofuran and 0.5N hydrochloric acid. Add more aqueous layer to chloroform And extracted repeatedly. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, 9.4 g (94%) of an amorphous tan solid were obtained. This is based on TLC (95: 5: 0. 5CH_TwoCl_Two-MeOH-AcOH). 500MHz¹H NMR (CDCl_Three) Was consistent with the specified structure.Step DDD: N, N-diethyl-2- (4-nitrophenyl) isobutylamide 8.36 g of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic acid (40 mm ol), 18 mL of cyclohexane and 9 mL of thionyl chloride were added. mixture Was stirred under nitrogen and heated to reflux. Solid gradually dissolved, gas generation was observed . After 20 hours, the solution was cooled, the solvent was distilled off under a nitrogen stream, and the solution was dried under reduced pressure. Residual light Dissolve the orange-red solid book in 50 mL of dehydrated tetrahydrofuran, and heat to about -10 to -15 ° C. 9.10 mL (6.43 g, 88) of diethylamine stirred in an ice-methanol bath. mmol) in a solution of dehydrated tetrahydrofuran (100 mL). Departs After the addition, the mixture was gradually heated to room temperature. After 2 days, reduce the mixture Concentrate under pressure and partition the residue between 250 mL of ethyl acetate and 200 mL of water . Wash the organic phase further with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and finally with brine did. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure . The residual oil was purified by flash chromatography on silica gel (6: 1 to Eluting with 5: 1 hexane-ethyl acetate) to give 9.45 of a pale yellow solid. g (85%) was obtained. Point 59.5-61 ° C). This was done by TLC (2: 1 hexane-EtOAc). And homogeneous. 500MHz¹H NMR (CDCl_Three) Matches the specified structure Was. Mass spectrum (PB-NH_Three/ CI): m / e = 265 (M + H ).Step EEE: 2- (4-aminophenyl) -N, N-diethylisobutylamide 9.38 g of N, N-diethyl-2- (4-nitrophenyl) isobutyramide (35.5 mmol), 400 mg of 10% palladium-carbon and pure ethanol In a pressure vessel with hydrogen (initial hydrogen pressure 47 psi). Both were shaken for 22 hours. The catalyst is removed by diatomaceous earth filtration under nitrogen and the filter The wash was washed with additional ethanol. Concentrate the filtrate in vacuo to an off-white solid 8.5 g (100%) were obtained (melting point 89-90 ° C.). This is the TLC (98: 2 CH_TwoCl_Two-MeOH). 500MHz¹H NMR (C DCI_Three) Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (PB-NH_Three/ C I): m / e = 235 (M + H).Step FFF: N, N-diethyl-2- (4-hydrazinophenyl) isobutyla Mid 8.5 g of 2- (4-aminophenyl) -N, N-diethylisobutyramide ( 35.5 mmol), 35.5 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred to obtain a homogeneous solution. Liquid. Next, this was stirred in an ice-acetone bath at −10 to −5 ° C. An aqueous solution (15.3 mL of water) of 2.55 g (36.9 mmol) of sodium citrate was added to about It was added dropwise over 25 minutes. Stirring was continued at this temperature for an additional hour. Cooling the mixture Stannous chloride · 2 stirred under nitrogen in an ice-acetone bath (about -10 ° C). This was added to a solution of 40.1 g (178 mmol) of hydrate in concentrated hydrochloric acid (28.5 mL). It was added in small portions over 1 hour. After the addition was completed, stirring in the cooling bath was continued for 1 hour. High The mixture was heated to approximately room temperature with stirring to obtain a homogeneous solution. Vinegar Partitioned between 500 mL of ethyl acid and 50 mL of water. Add ethyl acetate layer to additional water 5 Wash with 0 mL, then carefully treat with 500 mL of half-saturated aqueous sodium bicarbonate did. Upon careful stirring of the mixture, there was considerable foaming and precipitation. This dark The thick mixture was filtered before liquid separation. Wash the ethyl acetate layer with 50 mL of brine Clean, dry over magnesium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure at room temperature. This 7.04 g (80%) of a slightly sticky orange-red solid were obtained. Which was unclear by TLC, NMR and mass spectrum, It was suitable for use in the next stage.Example 7.2 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridine-3- Yl) butylamino] ethyl] -1H-indol-5-yl] -N, N-dib Tyl isobutyramide Step 7.2A: 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- ( Pyridin-3-yl) butylamino] ethyl] -1H-indol-5-yl] -2-Methylpropionic acid ethyl ester 2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H -Indol-5-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester (Example 7 . 3.00 g (7.93 mmol), prepared substantially according to the method described in 1st step A) Anhydrous MgSO_Four4.76 g (39.7 mmol) and a magnetic stirrer were charged. Dry flask with needle connected to septum and Firestone valve Adapter applied. About flask N_TwoThoroughly purge the air with the mixture Was cooled to −10 to −5 ° C. in an ice-MeOH bath, and 4- (pyridine- 1.32 g (8.88 mmol) of 3-yl) butyraldehyde in dehydrated CDCl_Three (15 mL) solution was added slowly by syringe over 10-15 minutes. The resulting mixture Things N_TwoThe mixture was stirred at -10 ° C to -5 ° C for 40 to 45 minutes. Next, remove the partition Immediately add 390 mg (10.3 mmol) of sodium borohydride and immediately A partition was also provided. Mixture N_TwoStir at −10 ° C. to −5 ° C. below and dry MeOH 10 mL was added dropwise over several minutes by syringe. After 30 minutes, remove the mixture from the cooling bath 90 mL of EtOAc and H_TwoPartitioned between 90 mL O. Bra organic phase Wash twice with 30 mL of anhydrous Na_TwoSO_FourAnd dehydrated. Filter the solution under reduced pressure And the residue was flash chromatographed on silica gel. (0% to 10% MeOH / CH_TwoCl_TwoGradient elution). Product and small amount of unreacted The fractions containing the reactants were combined and concentrated to 3.00 g of a light beige hard foam. I got Take this to the next step without further purification and characterization Used directly.Step 7.2B: 2- [3- [2- [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridi N-3-yl) butyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-Indol-5-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester Crude 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridine- 3-yl) butylamino] ethyl] -1H-indol-5-yl] -2-methyl 3.00 g (theoretical maximum 5.86 mmol) of ethyl propionate Dehydrated CH_TwoCl_Two(30 mL) solution with N_TwoCool down with a dry ice-acetone bath While stirring. To this solution is added N, N-diisopropylethyl alcohol by syringe. 1.106 mL of min (820 mg, 6.36 mmol) was added. Next, chloro 956 μL of benzyl formate (1.14 g, 6.36 mmol) was added by syringe to 5 It was added dropwise over 10 minutes. After 20 minutes, remove the solution from the cooling bath, raise the temperature to room temperature And After 2 hours, the solution was washed with CH_TwoCl_TwoDilute with 50 mL, transfer to a separatory funnel, H_TwoShake with 80 mL O. MgSO 4_Four, Filtered, and under reduced pressure Concentrated. Flash chromatography of residual gum (0.2% to 2% MeOH / CH_TwoCl_TwoYellow gradient orange 2.81 g of gum (55% in total for stages 1 and 2) were obtained. TLC (95 : 5CH_TwoCl_Two-MeOH) showed this to be substantially homogeneous. 500MHz¹H NMR (CDCl_Three) Is complicated by the presence of rotamers But matched the structure specified. Mass spectrum (ESI): m / e = 6 46 (M + H)⁺.Step 7.2C: 2- [3- [2- [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridi N-3-yl) butyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-methylpropionic acid 2- [3- [2- [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridin-3-yl) ) Butyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-yne Doll-5-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester 2.78 g (4. 30 mmol) and 0.5 M KOH in MeOH (43.0 mL, 21.5 mm ol) and a mixture of THF (25 mL) with N_TwoStir underneath and heat to reflux. H was added to the resulting solution._Two18 mL of O was slowly added, and the reflux of the solution was maintained for 39 hours. . Then cool it down, Upon concentration to a small volume, a precipitate formed. The mixture was washed with 10.75 mL of 2N HCl ( 21.5 mmol) and stirred for several minutes. The solid is collected on a filter and_Two Washed thoroughly with O. N_TwoAfter suction drying under, the solid is triturated with diethyl ether And washed and dried under vacuum to give 2.43 g (92%) of a cream colored powder (melting). Points 152-154 ° C (partially decomposed). This is the TLC (90: 10CH_TwoCl_Two-M (eOH). 500MHz¹1 H NMR (DMSO-d₆) Is , Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (ESI): m / e = 618 ( M + H)⁺.Step 7.2D: [2- [5- (1-Dibutylcarbamoyl-1-methylethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl] -[4- (pyridin-3-yl) butyl] carbamic acid benzyl ester 2- [3- [2- [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridin-3-yl) ) Butyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-yne Dol-5-yl] -2-methylpropionic acid 92.7 mg (0.15 mmol ), 83.2 mg (0.16 mmol) of PyBOP reagent and triethyl 0.151 mL (116 mg; 0.9 mmol) of dehydrated CH_TwoCl_Two(0 . 750 mL) solution was stirred in a stoppered flask for 2 days at room temperature. Etch the solution Partitioned between 10 mL OAc and 10 mL 0.5N HCl. Bored organic phase NaHCO_ThreeWashed with 10 mL of aqueous solution and then with 5 mL of saturated aqueous NaCl solution . Dry the EtOAc phase (MgSO 4_Four), Filtered and concentrated at room temperature under reduced pressure. Remaining For the distillate, the developing solution was 95: 5CH_TwoCl_Two-6 Anal Tech with MeOH (Analtech) For preparative TLC on tapered silica gel plate (20 × 20cm) Therefore, it was purified. Scraping product band from each plate, combining, 95: 5CH_Two Cl_Two-Extracted with MeOH. The extract was concentrated under reduced pressure to give a light orange yellow gum 8 5.2 mg (78%) were obtained. This is the TLC (95: 5CH_TwoCl_Two-MeOH) Was substantially homogeneous. 500MHz ¹ H NMR (CDCl_Three) Times Complex due to the presence of inverters, but consistent with the assigned structure. Mass spec Cutrum (ESI): m / e = 729.7 (M + H)⁺.Step 7.2E: 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- ( Pyridin-3-yl) butylamino] ethyl] -1H-indol-5-yl] -N, N-dibutylisobutylamide [2- [5- (1-Dibutylcarbamoyl-1-methylethyl) -2- (3, 5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl]-[4- (pi Lysin-3-yl) butyl] carbamic acid benzyl ester 76.5 mg (0. 105 mmol), 40 mg of 10% palladium-carbon, 4 mL of pure EtOH and And 4 mL of EtOAc in a pressure vessel with H_Two6 hours with (about 47 psi) Shake. Catalyst N_TwoIt is removed by filtration through celite below and the filtrate is removed under reduced pressure at room temperature. Concentrated. For the residue, the developing solution was 92.5: 7.5: 0.75CH_TwoCl_Two− MeOH-concentrated NH_Four4 Analtech taper type silica gel plates with OH ( Purified by preparative TLC at 20 × 20 cm). Product strip from each plate 92.5: 7.5: 0.75CH_TwoCl_Two-MeOH-concentrated N H_FourExtracted with OH. The extract was concentrated under reduced pressure to give a pale yellow hard gum. 4 mg (82%) were obtained. This is the TLC (92.5: 7.5: 0.75CH_TwoCl_Two-MeOH-concentrated NH_FourOH). 500M Hz¹H NMR (CDCl_Three) Was consistent with the specified structure. Mass spectrum (ESI): m / e = 595.6 (M + H)⁺. Following a procedure similar to that described in Examples 7.1 and 7.2, the following compounds Was manufactured. Example 8 {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl] d Tyl}-(3-pyridin-3-yl-cyclohexyl) amine A solution of 3-pyridin-3-yl-cyclohexanone (30 mg) (dehydrated CDC l_Three1.5 mL) at 0 ° C. with 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H -Indol-3-yl] -ethylamine (45.3 mg) (dehydrated CDC l_Three1 mL) and then 206 mg of magnesium sulfate, and the mixture is stirred at low temperature. Was. 15 minutes later, 26 mg of sodium borohydride was added, and then methanol 1.0% was added. mL was added and the mixture was stirred for another 30 minutes. So, add 2N hydrochloric acid and react Was stopped and evaporated to dryness. Preparative TLC on silica gel (methylene chloride : Methanol 9: 1) to give the title compound. (8.4 mg).Production of synthetic intermediates 3-pyridin-3-yl-cyclohexanone Step A: 3-pyridin-3-yl-cyclohex-2-enone A solution of 3-ethoxy-2-cyclohexen-1-one (1.4 g) (dehydrated tetra 1.58 g of 4-bromopyridine was added to 10 mL of lahydrofuran, and the mixture was The mixture was vigorously stirred at -78 ° C. To this, tert-butyllithium (1.7 M pentane (11.8 mL of solution) was added dropwise and the reaction was allowed to proceed at low temperature. After 2 hours, add 2N hydrochloric acid The reaction was stopped, and the mixture was heated under reflux for 14 hours. Then, the mixture is cooled and 1N water Sodium oxide was carefully added to neutralize to pH7. Then the mixture is methyl chloride Extracted with ren and the organic phase was dried over sodium sulfate. Flash on silica gel Concentration by chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1 to then 2: 1) The condensate was purified to give the title compound (1.37 g).Step B: 3-pyridin-3-yl-cyclohexanone A solution of 3-pyridin-3-yl-2-cyclohexenone (1.25 g) (ethanol 164 mg of platinum oxide catalyst was added to the mixture, and the mixture was washed with water at 40 psi. Simplification. After 2 hours, catalyst Was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography of the residue on silica gel Purification by chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) gave the title compound. (427 mg). The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 8. Example 9.1 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (1-methyl-4-pyridine- 3-yl-butylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid diisoate Butyramide Step 9.1A: 3- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -2 -(3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester Steal 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-yne Dole-5-carboxylic acid ethyl ester (prepared according to the method described in Example 5.1) (1.5 g) in a solution (dehydrated tetrahydrofuran (30 mL) at 0 ° C. tert-butyl dicarbonate (1.9 g) solution (tetrahydrofuran 3 mL) ) Was added, and then an aqueous solution of potassium carbonate (1 g) (10 mL of water) was added. The suspension was stirred vigorously at 0 ° C. After 12 minutes, the excess saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The reaction was stopped by the addition and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic phase sodium sulfate It was dehydrated with lithium and concentrated under reduced pressure. The solid obtained is methylene chloride, hexane and And ethyl acetate to give the title compound (1.77 g).Step 9.1B: 3- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -2 -(3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid 3- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -2- (3,5- Dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester (83 0 mg) in a suspension (50 mL of methanol) in 1.25 N sodium hydroxide solution. 8 mL In addition, the mixture was heated to 75 ° C. in an oil bath. 5.5 hours later, additional 1.25N 3 mL of sodium hydroxide was added and the reaction was allowed to proceed for a further 2 hours. So mixed The material was cooled to room temperature and the reaction was stopped by adding pH 2 buffer. mixture Was extracted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the organic phase was washed with sodium sulfate. Dehydrated with thorium. Concentration under reduced pressure provided the crude acid in quantitative yield.Step 9.1C: {2- [5-Diisobutylcarbamoyl-2- (3,5-dimethyl) Ruphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} carbamic acid tert- Butyl ester 3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3,5-di A solution of (methylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid (200 mg) ( Methylene chloride (12 mL), 1-hydroxybenzotriazole (104 mg) 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 11 8 mg was added and the mixture was stirred at room temperature. After 30 minutes, diisopropylamine 0. 35 mL was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure, Flash chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate 2: 1) To Thus, purification gave the title compound (230 mg).Step 9.1D: 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid diisobutylamide {2- [5-diisobutylcarbamoyl-2- (3,5-dimethylphenyl)] 1H-Indol-3-yl] -ethyldicarbamic acid tert-butyles A solution of tereol (230 mg) in methylene chloride (12 mL) was added at 0 ° C. to anisole 0.1. 55 mL and then 3.4 mL of trifluoroacetic acid were added and the mixture was stirred at 0 ° C. After 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure and the remaining acid was azeotroped with toluene. Removed. The concentrate is flash chromatographed on silica gel (methyl chloride Purified by ren: methanol: ammonium hydroxide 90: 8: 1) to give the title The compound was obtained (173 mg).Step 9.1E: 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (1-methyl- 4-pyridin-3-yl-butylamino) ethyl] -1H-indole-5-ca Rubonic acid diisobutylamide 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyi 1) -H-indole-5-carboxylic acid diisobutyramide (142 mg) 19 mg of 5-pyridin-3-yl-2-pentanone was added to the solution (dehydrated methanol). Was added and the pH was adjusted to 6 by the addition of trifluoroacetic acid. To this, 3A molecu Approximately 10 mg of raseves, then 27 mg of sodium cyanoborohydride added. The pH was adjusted for 36 hours by occasional addition of trifluoroacetic acid. To maintain a pH of 6. Stop the reaction by adding aqueous potassium carbonate and mix. The material was extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with aqueous potassium carbonate and brine Washed and dried over sodium sulfate. Flash chromatography of the concentrate on silica gel Tomography (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide 90: 8: 1) To give the title compound (32 mg) [m / e = 567 (M + H)]. The reaction amine (115 mg) was obtained.Production of synthetic intermediates Step A: 4-pyridin-3-yl-butyraldehyde To a solution of oxalyl chloride (0.74 mL) (5 mL of dehydrated methylene chloride) At −78 ° C., a solution of methyl sulfoxide (0.90 mL) (methylene chloride 5 mL) ) And mix at low temperature Stir for 15 minutes. 4-pyridin-3-yl-butan-1-ol (Example 2. Prepared substantially according to the method described in 1 (820 mg) in methylene chloride (10 mL) ) Was added and the reaction was allowed to proceed for 45 minutes, then 4 mL of triethylamine was added and mixed. The material was warmed to room temperature. After 35 minutes, saturated sodium bicarbonate was added and the mixture was Extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate and After that, the crude title compound was obtained (813 mg).Step B: 5-pyridin-3-yl-pentan-2-ol Methyl magnesium bromide (3 M solution (diethyl ether) 0.75 mL ) At 0 ° C in 3.5 mL of dehydrated tetrahydrofuran. A solution of yl-butyraldehyde (133 mg) (1 mL of tetrahydrofuran) was added. In addition, the mixture was stirred at low temperature. 30 minutes later, add saturated ammonium chloride and react Was stopped and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate and It was dried over sodium acid and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel Purification by chromatography (methylene chloride: methanol 95: 5) The compound was obtained (71 mg).Step C: 5-pyridin-3-yl-pentan-2-one Oxalyl chloride (0.060 mL) solution (1 mL of dehydrated methylene chloride) At -78 ° C, a solution of methyl sulfoxide (0.075 mL) (methylene chloride 0 . 25 mL) was added and the mixture was stirred cold for 18 minutes. 5-pyridine-3-i A solution of 2-pentanol (71 mg) (1 mL of methylene chloride) was added, and the reaction was performed. For 40 minutes, 0.35 mL of triethylamine was added, and the mixture was heated. Allowed to reach room temperature. After 35 minutes, water was added and the mixture was extracted with methylene chloride. Yes The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure did. The residue was flash chromatographed on silica gel (methyl chloride Purification with ren: methanol 96: 4) gave the title compound (61 mg). ).Example 9.2 1- {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl ] Ethyl} -1,2,3,4,5,6-hexahydro- [4,4 '] bipyridini Le Step 9.2A: 1- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole- 3-yl] -2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H- [4,4 ′] bipyri Dinyl-1-yl) ethane-1,2-dione Solution of 2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole (200 mg) (83 mL of oxalyl chloride) was added dropwise to (2 mL of dehydrated methylene chloride). The mixture was stirred at room temperature. After one hour, 1,2,3,4,5,6-hexahydro -[4,4 '] bipyridinyl dihydrochloride (213 mg) was added, followed by methylene chloride (1). . 5 mL and 0.567 mL of triethylamine are added, and the mixture is stirred at room temperature. Continued. After 4 hours, dilute the reaction solution with ethyl acetate, add water, saturated ammonium chloride Washed with aqueous solution and brine in that order. Dry the organic phase over sodium sulfate and concentrate The product was flash chromatographed on silica gel (methylene chloride: methanol 96: 4) to give the title compound (148 mg).Step 9.2B: 1-2- {2- (3,5-dimethylphenyl-1H-indole -3-yl "ethyl} -1,2,3,45,6-hexahydro-" 4,4 '" Pyridinyl 1- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl]- 2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H- [4,4 '] bipyridinyl-1- Il) A solution of ethane-1,2-dione (148 mg) (dehydrated tetrahydrofuran ), 2.71 mL of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran Was added dropwise, and the mixture was heated to reflux in an oil bath. After 1.5 hours, the mixture was cooled and 0 mL and ammonium hydroxide 4 mL and ethyl acetate 25 mL were added in this order. The reaction was stopped. The mixture was filtered to remove solids. Wash the organic phase with brine Purified, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (71 mg). m / e = 410 (M + H).Example 9.3 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [methyl- [4- (pyri Zin-4-yl) butyl] amino] ethyl] -1H-indol-5-yl]- N, N-dibutylisobutylamide 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [methyl- [4- (pi Lysin-4-yl) butyl] amino] ethyl] -1H-indol-5-yl] -N, N-dibutylisobutylamide (prepared according to the method described in Example 7.2) ) 67 mg (0.113 mmol), paraformaldehyde 33.9 mg (1. 3 mmol) and 100 mg of ground 3A molecular sieves. Attach bulkhead to sco, N_TwoWith enough air out. Next, MeOH 2.6 5 mL and 65.2 μL of glacial acetic acid (67.8 mg, 1.13 mmol) were added, The mixture was stirred at room temperature for 35 minutes. Next, sodium cyanoborohydride 28. 4 mg (0.452 mmol) was added, and after an additional 20 minutes, 2.5 mL of dehydrated THF was added. Was added. After a few minutes, TLC indicated that the reaction was complete. So the mixture Filter and the filtrate was shaken with brine in a separatory funnel. Aqueous phase CH_TwoCl_TwoMore Extracted three times. The combined organic phases are_TwoSO_FourDehydration with And filtered and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel for residue Matography (99: 1: 0.1 to 95: 5: 0.5CH)_TwoCl_Two-MeOH -Concentrated NH_FourGradient elution with OH) to give 31.1 mg (45%) of the title compound. Was obtained as a glass. This is the TLC (95: 5: 0.5CH_TwoCl_Two-Me OH-concentrated NH_FourOH). 500MHz¹H NMR (CDCl_Three ) Was consistent with the specified structure. m / e = 609.5 (M + H). Following a procedure similar to that described in Examples 9.1, 9.2 and 9.3, Was prepared. Example 10 {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-i Ndol-3-yl] propyl}-(4-pyridin-4-yl-butyl) amine Step 10A: N-Methoxy-N-methyl 2-methylcyclopropanecarboxylate Mid A solution of 2-methylcyclopropanecarboxylic acid (10 g) Mixed solvent of 200 mL of benzene and 2 mL of N, N-dimethylformamide) at 0 ° C. 10.5 mL of oxalyl chloride is added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To room temperature and allowed to elapse for 30 minutes. Therefore, N, O-dimethylhydroxyl 14.6 g of silamine hydrochloride and then 41 mL of triethylamine were added. mixture Was stirred at room temperature for 1 hour and quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate. Vinegar in the water phase Extract with ethyl acid, wash the combined organic phases with brine and dry over sodium sulfate And concentrated under reduced pressure. The product was purified by vacuum distillation to give 8.9 g as an oil. Obtained.Step 10B: (3,5-Dimethylphenyl)-(2-methylcyclopropyl) meth Tanon A solution of 5-bromo-m-xylene (5.7 mL) in dehydrated tetrahydrofuran ( 120 mL) The solution was added at −78 ° C. with a 1.4 M hexane solution of n-butyllithium 3 0.6 mL was added and the mixture was stirred cold. After 15 minutes, 2-methylcyclopro Solution of pancarboxylic acid N-methoxy-N-methylamide (5.0 g) (Drofuran 50 mL) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was gradually warmed to room temperature. Was. One hour later, 20 mL of 2N hydrochloric acid and The reaction was stopped by adding water and 40 mL of water. This is extracted with ethyl acetate and saturated bicarbonate Wash with aqueous sodium chloride and brine, dehydrate with sodium sulfate and dry the title compound 6 . 95 g (crude compound) was obtained.Step 10C: 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl -1H-Indol-3-yl] propylamine A solution of (4-methanesulfonylphenyl) hydrazine (1.88 g) (n-butyl (3,5-dimethylphenyl)-(2-methyl) at 95 ° C. 2.24 g of (cyclopropyl) methanone was added and heated to 110 ° C. in an oil bath. After 16 hours, the reaction was cooled to room temperature and poured into 200 mL of diethyl ether. The resulting brown precipitate was collected by filtration. Dissolve the solid in 300 mL of water And extracted with diethyl ether. Salt the aqueous phase by adding 1N sodium hydroxide It was made basic and extracted with diethyl ether. The combined organic phases are removed with sodium sulfate. Water and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel (chlorination Purification by methylene: methanol 9: 1) afforded the title compound (313m). g).Step 10D: {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfoni 1H-indol-3-yl] propyl}-(4-pyridin-4-yl-bu Chill) amine 4-pyridin-4-yl-butyraldehyde (23 mg), 2- [2- (3, 5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl ] A mixture of propylamine (50 mg) and magnesium sulfate (76 mg) CDCl_ThreeDilute with 1.5 mL and stir at −5 ° C. 15 minutes later, sodium borohydride A solution of thorium (6.8 mg) (1.5 mL of dehydrated methanol) was added and the mixture was Stirred at low temperature for another 20 minutes. Therefore, the reaction was stopped by adding water, and ethyl acetate was added. , And the organic phase was washed with water and brine, and dried over sodium sulfate. . Concentrated by preparative TLC on silica gel (methylene chloride: methanol 9: 1) The product was purified to give the title compound (29 mg). MASS. The following compounds were prepared according to procedures similar to those described in Examples 7 and 10. did. Example 11 2- (3,5-dichlorophenyl) -3- [2- (4-pyridin-3-yl-bu Tylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid diethylamide Step 11A: 2- (3,5-dichlorophenyl) -3- [2- (4-pyridine- 3-yl-butylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylate ester 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dichlorophenyl) -1H-yne Dole-5-carboxylic acid ethyl ester (substantially according to the method described in Example 5.1) Solution (100 mg) in chloroform (7.0 mL) at −5 ° C. 172 mg of nesium followed by 46.3 4-pyridin-3-yl-butyraldehyde. mg was added and the mixture was stirred at low temperature for 15 minutes. So, sodium borohydride (13.7 mg) solution (1.2 mL of dehydrated methanol) was added, and further 40 minutes Thereafter, the reaction was stopped by adding water. Mix the mixture between ethyl acetate and saturated potassium carbonate And extracted, the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. Dark Flash chromatography of silica gel on silica gel (methylene chloride: methanol) 92: 8) to give the title compound (100 mg).Step 11B: 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4- (pyridine- 3-yl-butyl) amino] ethyl {-2- (35-dichlorophenyl) -1H -Indole-5-carboxylic acid ethyl ester 2- (3,5-dichlorophenyl) -3- [2- (4-pyridin-3-yl- Butylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester ( 500 mg) in 8 mL of dehydrated tetrahydrofuran at 0 ° C. 331 mg of butyl dicarbonate and then an aqueous solution of potassium carbonate (215 g of aqueous solution (4 mL of water)), and the resulting suspension was stirred at 0 ° C. with high stirring. After 1 hour, excess The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was Extracted. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Residue Flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol 96 . 5: 3.5) to give the title compound (472 mg).Step 11C: 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridine-3- Yl-butyl) amino] ethyl {-2- (35-dichlorophenyl) -1H-i Ndole-5-carboxylic acid 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4- (pyridin-3-yl- Butyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dichlorophenyl) -1H-indo Toluene-5-carboxylic acid ethyl ester (65 mg) suspension (methanol 4 mL) 0) At 1.4 mL of a 1.25 N sodium hydroxide solution are added and the mixture is heated in an oil bath. To 75 ° C. After 2.5 hours, the mixture was cooled to room temperature and saturated ammonium chloride The reaction was stopped by adding an aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture was extracted with ethyl acetate and saturated Washed with ammonium solution and the organic phase was dried over sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure To give the crude title compound (63 mg).Step 11D: {2- [2- (3,5-dichlorophenyl) -5-diethylcarba Moyl-1H-indol-3-yl] ethyl}-(4-pyridin-3-yl- Butyl) carbamic acid tert-butyl ester 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-3-yl-bu Tyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dichlorophenyl) -1H-indole To a suspension of m-5-carboxylic acid (63 mg) (methylene chloride 6 mL) was added Roxybenzotriazole (24.2 mg) and then 1- (3-dimethylaminopropyl 26.7 mg) of 3-ethylcarbodiimide hydrochloride were added and the mixture was stirred at room temperature. Stirred. After 30 minutes, 0.06 mL of diethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. While stirring. Concentrate the reaction mixture under reduced pressure and flash chromatograph on silica gel. Purified by filtration (methylene chloride: methanol 95: 5) to give the title compound ( 63 mg).Step 11E: 2- (3,5-dichlorophenyl) -3- [2- (4-pyridine- 3-yl-butylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid diethyl Luamide {2- [2- (3,5-dichlorophenyl) -5-diethylcarbamoyl-1 H-Indol-3-yl] ethyl}-(4-pyridin-3-yl-butyl) ca A solution of rubamic acid tert-butyl ester (63 mg) (3 mL of methylene chloride) ) At 0 ° C with 0.15 mL of anisole and then 0.76 mL of trifluoroacetic acid. The mixture was stirred at 0 ° C. After 1.5 hours, add 0.5 mL of trifluoroacetic acid. And stirring is continued for another hour, after which the mixture is concentrated under reduced pressure to leave a residue. The acid was removed azeotropically with toluene. Flash concentrate on silica gel Chromatography (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide 90: 6. 5: 1) to give the title compound (38 mg). m / e = 537 ( M). The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 11. Example 12.1. 1- {2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridine-4-i Ru-butylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl {ethanone Step 12.1A: 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridine) -4-yl-butyl) -amino] -ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl ) -1H-Indole-5-carboxylic acid ethyl ester 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridin-4-yl) ) Butylamino] -ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester (Example 5.1, Step B) as the starting material, and the procedure described in Example 9.1, Step A was followed. Thus, the title compound was obtained.Step 12.1B: 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridine) -4-yl-butyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl)- 1H-indole-5-carboxylic acid 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl-bu Tyl) -amino] -ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-yne Using dol-5-carboxylic acid ethyl ester as a raw material and lithium hydroxide, The title compound was obtained substantially according to the method described in Example 9.1, Step B.Step 12.1C: {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5- (methoxy) Methylcarbamoyl) -1H-indol-3-yl] -ethyl}-(4-pyri Zin-4-yl-butyl) carbamic acid tert-butyl ester 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl-bu Tyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole -5-carboxylic acid (1.44 g) in solution (N, N-dimethylformamide 25 540 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) Next, 0.44 mL of 4-methylmorpholine and N, O-dimethylhydroxyl 365 mg of min hydrochloride were added. After 15 minutes, 1- (3-dimethylaminopropyl ) -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (815 mg) was added, and the mixture was raised. Warmed to room temperature. After a reaction time of 3 days, an additional 540 mg of HOBt, 4-me 0.44 mL of tylmorpholine, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride 36 5 mg and 815 mg of EDC were added. After 4 days, the reaction was stopped by vacuum concentration. Stopped and reconcentrated from toluene to remove all volatiles. Residue in ethyl acetate Dissolve, then add saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine And dried over sodium sulfate. Flash concentrate on silica gel Chromatography (hexane: ethyl acetate 30:70; then 20:80; then 0: Purification by 100) afforded the title compound (1.4 g).Step 12.1D: 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridine) -4-yl-butyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl)- 5- (methoxymethylcarbamoyl) indole-1-carboxylic acid tert-butyl Chill ester {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5- (methoxymethylcarbamo) Yl) -1H-indol-3-yl] -ethyl}-(4-pyridin-4-yl -Butyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.4 g) as a raw material. The title compound was obtained substantially according to the method described in Example 9.1, Step A (1.55 g).Step 12.1E: 5-Acetyl-3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl-butyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dimethyl Ruphenyl) indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl-bu Tyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl) -5- (methoxy Methylcarbamoyl) indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester ( 0.069 g) in 3 mL of dehydrated tetrahydrofuran at −10 ° C. 0.20 mL of a 1.5 M solution of lithium in ether was added and the mixture was stirred at low temperature . After 45 minutes, the reaction was quenched by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution, Extracted. Wash the organic phase with brine, dry over sodium sulfate, and concentrate. Purified by preparative TLC on silica gel (hexane: ethyl acetate 2: 3), The title compound was obtained (58mg).Step 12.1F: 1- {2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4- Pyridin-4-yl-butylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl} Etanon 5-acetyl-3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridine -4-yl-butyl) amino] ethyl {-2- (3,5-dimethylphenyl) i Starting from indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (120 mg) , Implementation Example 9.1 The title compound was obtained (82 mg) almost according to the method described in Step D. m / e = 440 (M + H).Example 12.2. 1- {2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridine-4-i Ru-butylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl @ ethanol 1- {2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridine-4- Yl-butylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl} ethanone (45 mg) solution (2 mL of dehydrated tetrahydrofuran) at 0 ° C. 0.30 mL of a 1 M solution of minium in tetrahydrofuran is added and the mixture is stirred at low temperature. Stirred. After 45 minutes, the reaction was stopped by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was mixed. The mixture was extracted with ethyl acetate. Organic The phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and flushed over silica gel. Chromatography (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide 90:10 : 0.25) to give the title compound (40 mg). m / e = 44 2 (M + H).Example 12.3 1- {2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridine-4-i Ru-butylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl {ethanone O-meth Tiloxime 1- {2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridine-4- Yl-butylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl} ethanone (22 mg)) (0.50 mL of methanol) in 10 mg of sodium acetate (trihydrate). 2mg Then 63 mg of methoxylamine hydrochloride were added and the mixture was stirred at room temperature. 20:00 After a short time, the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is suspended in ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate is added. Washing was carried out in the order of an aqueous thorium solution and brine. Dehydrate the organic phase with sodium sulfate The concentrate was separated by preparative TLC on silica gel (methylene chloride: methanol: hydroxy alcohol). (90: 10: 0.25) to give the title compound (23). mg). m / e = 469 (M + H). Following a procedure similar to that described in Examples 12.1, 12.2 and 12.3 The following compounds were produced. Example 13 The following compounds were prepared according to procedures similar to those described in Examples 1-12. You.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/505 31/505 31/53 31/53 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 413/12 ２０９ 413/12 ２０９ 413/14 ２０９ 413/14 ２０９ 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者チユー，リンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フイツシヤー，マイケル・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ジロトラ，ナリンダー・エヌアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リン，ピーターアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウオルシユ，トーマス・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ワイブラツト，マシユー・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者アシユトン，ウオラス・テイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/42 A61K 31/42 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/505 31/505 31/53 31/53 C07D 401/14 209 C07D 401/14 209 403/12 209 403/12 209 413/12 209 413/12 209 413/14 209 413/14 209 471/04 114 471/04 114A (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF , BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, T ), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK , LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN ( 72) Inventor Chiu, Lin United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Huitzia, Michael H. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln, USA Avenue 126 (72) Inventor Girotra, Narinda N. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 ( 72) Inventor Lynn, Peter United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Walsille, Thomas F. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln, USA Avenue 126 (72) Inventor Waiburat, Mashiu J. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Asijuton, Wollast Tey United States, New Jersey 07065, Lowway , East Lincoln Avenue 126

Claims

[Claims] 1. formula: [Wherein A is C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, C_Three-C₇Cycloal Kill, replace C_Three-C₇Cycloalkyl, C_Three-C₆Alkenyl, substituted C_Three-C₆Arche Nil, C_Three-C₆Alkynyl, substituted C_Three-C₆Alkynyl, C₁-C₆Alkoxy, C₀ -C_FiveAlkyl-S (O)_n-C₀-C_FiveAlkyl, C₀-C_FiveAlkyl-OC₀− C_FiveAlkyl, C₀-C_FiveAlkyl-NR₁₈-C₀-C_FiveAlkyl (where R₁₈Passing And C₀-C_FiveA Is a single bond; R₀Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl (where the substituent is As defined below), aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted ara Alkyl (where the substituent Is R_Three, R_FourAnd R_FiveAs defined for); R₁Is Is; R_TwoIs hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, aralkyl, substituted Aralkyl, aryl, substituted aryl, alkyl-OR₁₁, C₁-C₆(NR₁₁R₁₂ ), C₁-C₆(CO NR₁₁R₁₂) Or C (NR₁₁R₁₂) NH; R_TwoAnd A together form a ring of 5-7 atoms; R_Three, R_FourAnd R_FiveIs independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl , C_Two-C₆Alkenyl, substituted C_Two-C₆Alkenyl, CN, nitro, C₁-C_ThreePell Fluoroalkyl, C₁-C_ThreePerfluoroalkoxy, aryl, substituted aryl , Aralkyl, substituted aralkyl, R₁₁O (CH_Two)_p-, R₁₁C (O) O (CH_Two )_p-, R₁₁OC (O) (CH_Two)_p-,-(CH_Two)_pS (O)_nR₁₇,-(CH_Two )_pC (O) NR₁₁R₁₂Or halogen (where R₁₇Is hydrogen, C₁-C₆Archi Le, C₁-C_ThreePerfluoroalkyl, aryl or substituted aryl) ; R_ThreeAnd R_FourTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms or N, O and Forming a heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from S; R₆Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, aryl, substituted Reel, C₁-C_ThreePerfluoroalkyl, CN, NO_Two, Halogen, R₁₁O (C H_Two)_p-, NR₁₂C (O) R₁₁, NR₁₂C (O) NR₁₁R₁₂Or SO_nR₁₁Is; R₇Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl or substituted C₁-C₆Alkyl, provided that X Is hydrogen or halogen, R₇Does not exist; R₈Is hydrogen, C (O) OR₉, C (O) NR₁₁R₁₂, NR₁₁R₁₂, C (O) R₁₁ , NR₁₂C (O) R₁₁, NR₁₂C (O) NR₁₁R₁₂, NR₁₂S (O)_TwoR₁₁, NR₁₂S (O)_TwoNR₁₁R₁₂, OC (O) R₁₁, OC (O) NR₁₁R₁₂, OR₁₁ , SO_nR₁₁, S (O)_nNR₁₁R₁₂, C₁-C₆Alkyl or substituted C₁-C₆Archi With the proviso that when X is hydrogen or halogen, R₈Does not exist; or R₇And R₈Together form a carbocyclic ring of 3 to 7 atoms; If m is not 0, R₉And R_9aIs independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁ -C₆Alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl Or; If m is not 0, R₉And R_9aAre 3-7 pieces together If m is not 0, R₉And A together form 3-7 carbon atoms and at least one Forming a heterocycle containing the above heteroatoms; or R_TenAnd R_10aIs independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, Aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl; R_TenAnd R_10aIs a coal of 3-7 atoms together If m is not 0, R₉And R_TenTogether consist of 3 to 7 carbon atoms Forming a carbocycle or a heterocycle containing one or more heteroatoms; If m is not 0, R₉And R_TwoTogether form 3 to 7 carbon atoms and one or more Forming a heterocycle containing the above heteroatoms; or R_TenAnd R_TwoTogether form 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms Form a heterocyclic ring comprising: R_TenAnd A together comprise 3 to 7 carbon atoms and one or more heteroatoms. Forming a heterocyclic ring; or R₁₁And R₁₂Is independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, 3 A carbocycle consisting of -7 atoms or a substituted carbocycle containing 3-7 atoms; R₁₁And R₁₂Consists of 3-7 atoms, optionally substituted May form a ring; R₁₃Is hydrogen, OH, NR₇R₈, NR₁₁SO_Two(C₁-C₆Alkyl), NR₁₁ SO_Two(Replacement C₁-C₆Alkyl), NR₁₁SO_Two(Aryl), NR₁₁SO_Two(Place Substituted aryl), NR₁₁SO_Two(C₁-C_ThreePerfluoroalkyl); SO_TwoNR₁₁( C₁-C₆Alkyl), SO_TwoNR₁₁(Replacement C₁-C₆Alkyl), SO_TwoNR₁₁(A Reel), SO_TwoNR₁₁(Substituted aryl), SO_TwoNR₁₁(C₁-C_ThreePerfluoro Alkyl); SO_TwoNR₁₁(C (O) C₁-C₆Alkyl); SO_TwoNR₁₁(C (O ) -Substitution C₁-C₆Alkyl); SO_TwoNR₁₁(C (O) aryl); SO_TwoNR₁₁ (C (O) -substituted aryl); S (O)_n(C₁-C₆Alkyl); S (O)_n(Place Exchange C₁-C₆Alkyl), S (O)_n(Aryl), S (O)_n(Substituted aryl), C₁-C_ThreePerfluoroalkyl, C₁-C_ThreePerfluoroalkoxy, C₁-C₆A Lucoxy, substituted C₁ -C₆Alkoxy, COOH, halogen, NO_TwoOr CN; R₁₄And R₁₅Is independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, C_Two -C₆Alkenyl, substituted C_Two-C₆Alkenyl, CN, nitro, C₁-C_ThreePerful Oroalkyl, C₁-C_ThreePerfluoroalkoxy, aryl, substituted aryl, a Aralkyl, substituted aralkyl, R₁₁O (CH_Two)_p-, R₁₁C (O) O (CH_Two)_p− , R₁₁OC (O) (CH_Two)_p-,-(CH_Two)_pS (O)_nR₁₇,-(CH_Two)_pC (O) NR₁₁R₁₂Or halogen (where R₁₇Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, C₁ -C_ThreePerfluoroalkyl, aryl or substituted aryl); R₁₆Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl or N (R₁₁R₁₂) Is; R₁₈Is hydrogen, C₁-C₆Alkyl, substituted C₁-C₆Alkyl, C (O) OR₉, C (O) NR₁₁R₁₂, C (O) R₁₁Or S (O)_nR₁₁Is; R₁₉Is R₁₃Or R₁₄As defined for; X is hydrogen, halogen, N, O, S (O)_n, C (O), (CR₁₁R₁₂)_p, C_Two-C₆Alkenyl, substituted C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆A Rukinyl or substituted C_Two-C₆Alkynyl; when X is hydrogen or halogen, R₇ And R₈Does not exist; X is O, S (O)_n, C (O) or CR₁₁R₁₂When , R₇Or R₈Only can be present; Z is O, S or NR₁₁Is; m is 0-3; n is 0-2; p is 0-4; and Alkyl, alkenyl and alkynyl substituents are C₁-C₆Alkyl, C_Three− C₇Cycloalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, Hydroxy, oxo, cyano, C₁-C₆Alkoxy, fluoro, C (O) OR₁₁ , Aryl C₁-C_ThreeAlkoxy, substituted aryl C₁-C_ThreeSelected from alkoxy And the aryl substituent is R_Three, R_FourAnd R_FiveAs defined for Or a pharmaceutically acceptable addition salt and / or hydrate thereof, or Is, where appropriate, its geometric or optical isomers or racemic mixtures. 2. formula: (Where R₁, R_Three, R_Four, R_FiveAnd A are as shown in the following table: ) The compound of claim 1, having the formula: 3. formula: (Where R₁, R_Three, R_Four, R_FiveAnd A are shown in the table below. Is as follows: ) The compound of claim 1, having the formula: 4. formula: (Where R₁, R_Three, R_Four, R_FiveAnd X-R₇, R₈Is as shown in the table below is there: The compound of claim 1, having the formula: 5. formula: (Where A, R₁, R₆And X-R₇, R₈Is as shown in the table below: ) The compound of claim 1, having the formula: 6. formula: (Where R₁, R₇And R₈Is as shown in the table below: ) The compound of claim 1, having the formula: 7. formula: (Where R₁And A are as shown in the following table: ) The compound of claim 1, having the formula: 8. formula: (Where R₁And X-R₇, R₈Is as shown in the table below: ) The compound of claim 1, having the formula: 9. formula: (Where R₁, R_TwoAnd A are as shown in the following table: The compound of claim 1, having the formula: 10. formula: (Where A, R₁, R_TwoAnd XR₇, R₈Is as shown in the table below: ) The compound of claim 1, having the formula: 11. formula: (Where R₁, XR₇, R₈, R₉, R_9a, R_TenAnd R_10aIs shown in the table below Is as follows: ) The compound of claim 1, having the formula: 12. formula: (Where R₁And XR₇, R₈Is as shown in the table below: ) The compound of claim 1, having the formula: 13. formula: (Where XR₇, R₈Is as shown in the table below: ) The compound of claim 1, having the formula: 14． formula: (Where A, R₁, R_Two, XR₇, R₈, R₉, R_9a, R_TenAnd R_10aIs shown in the table below As it is: ) The compound of claim 1, having the formula: 15. (A) 1- [2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-i Ndol-3-yl] ethylamino] -3- (pyridin-4-yloxy) propa 2--2-ol; (B) [2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl- 1H-indol-3-yl] ethyl]-(4-pyridin-4-yl-butyl) a Min; or (C) 3- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (5-pyridine -4-yl-pentylamino) ethyl] -1 H-Indol-5-yl] -1,1-dimethylurea The compound of claim 1, wherein 16. A medicament comprising an effective amount of the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 17． An effective dose of gonadotropin-releasing hormone-induced disease A method for agonizing gonadotropin-releasing hormone, comprising administering a compound according to claim 1. How to resist. 18. Gonadotropin-releasing hormone-induced disease is a sex hormone-related condition. The method according to claim 17. 19. Gonadotropin-releasing hormone-induced disease is sex hormone-dependent cancer, pre-benign 18. The method of claim 17, wherein the method is gonad hyperplasia or uterine fibroid. 20. Sex hormone-dependent cancers include prostate, uterine, breast and pituitary glands 20. The method of claim 19, wherein the method is selected from the group consisting of stimulating hormone secreting adenomas. 21. Sex hormone-related symptoms include endometriosis, polycystic ovarian disease, uterine smooth muscle 19. The method of claim 18, wherein the method is selected from the group consisting of a tumor and precocious puberty. 22. 2. The method of claim 1, wherein the patient is in need of prevention of pregnancy. A contraceptive method comprising administering a compound. 23. An effective amount of the compound of claim 1 for a patient in need of treatment for lupus erythematosus. A method of treating lupus erythematosus, comprising administering a substance. 24. 2. A compound according to claim 1 in an effective amount for a patient in need of treatment for irritable bowel syndrome. A method of treating irritable bowel syndrome, comprising administering to the patient. 25. An effective amount of the compound of claim 1 for a patient in need of treatment for premenstrual syndrome. A method of treating premenstrual syndrome, comprising administering. 26. An effective amount of the compound according to claim 1 for a patient in need of treatment for (masculine) hirsutism. A method of treating hirsutism (male pattern), comprising administering an object. 27. Patients requiring treatment for short stature or growth hormone deficiency An effective amount of a compound that stimulates production or release and an effective amount of the compound of claim 1. A method of treating short stature or growth hormone deficiency, comprising administering. 28. An effective amount for a patient in need of treatment for a sleep disorder such as sleep apnea. A method for treating a sleep disorder such as sleep apnea, comprising administering a compound according to claim 1. . 29. A growth hormone in combination with an inert carrier and a compound according to claim 1. A compound that stimulates endogenous production or release. 30. Combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition produced by 31. Combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. A method for producing a pharmaceutical composition comprising: