JP2002502428A - Gonadotropin-releasing hormone antagonist - Google Patents

Gonadotropin-releasing hormone antagonist

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JP2002502428A JP50271799A JP50271799A JP2002502428A JP 2002502428 A JP2002502428 A JP 2002502428A JP 50271799 A JP50271799 A JP 50271799A JP 50271799 A JP50271799 A JP 50271799A JP 2002502428 A JP2002502428 A JP 2002502428A
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Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨの拮抗薬として有用であり、そのものとして男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連症状および他の症状の治療に有用であり得る式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩が開示される。 (57) Abstract: A compound represented by formula (I) and a compound thereof represented by the formula (I), which are useful as antagonists of GnRH and as such may be useful in the treatment of various sex hormone-related conditions and other conditions in both men and women: Disclosed are pharmaceutically acceptable salts.

Description

【発明の詳細な説明】 ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬 発明の背景 黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも呼ばれるゴナドトロピン放出ホ ルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの再生に重要な役割を果たすデカペプチドである。 ホルモンは視床下部から放出され、脳下垂体に作用して黄体化ホルモン（ＬＨ） および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺激する。脳下垂体か ら放出されたＬＨは、両方の性において生殖腺ステロイド生成の制御を主に支配 し、ＦＳＨは、男性における精子形成および女性における卵胞発達を制御する。 ＧｎＲＨ作用薬および拮抗薬は、ＬＨ／ＦＳＨ放出の阻害を必要とする特定の症 状の治療において有効であるとわかっている。特に、ＧｎＲＨ系治療は、子宮内 膜症、子宮類線維腫、多嚢胞卵巣、早発思春期および複数の性腺ステロイド依存 新生、最も顕著なものとして前立腺、乳房および卵巣のガンの治療において、有 効であるとわかっている。ＧｎＲＨ作用薬および拮抗薬は、種々の補助受精技術 においても利用され、男性と女性の両方において潜在 避妊薬として研究されてきた。これらは、また、下垂体性腺刺激アデノーマ、睡 眠無呼吸のような睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症 、多毛症の治療に、成長ホルモン欠損児童および狼瘡のネズミモデルにおける成 長ホルモン治療の補助剤として、可能な有用性も示されている。 現在のＧｎＲＨ拮抗薬は、恐らくは極僅かの口内活性故に一般的に静脈内また は皮下投与されるＧｎＲＨ様デカペプチドである。これらは、通常は１、２、３ 、６および１０の位置においてアミノ酸置換基を有する。 非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬は、経口投与の可能な利点を提供する。非ペプチド ＧｎＲＨ拮抗薬は、欧州出願０ ２１９ ２９２およびＤｅ，Ｂら著，Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．，第３２巻，２０３６〜２０３８頁（１９８９年）、全て武田薬 品のＷＯ９５／２８４０５、ＷＯ９５／２９９００およびＥＰ０６７９６４２に おいて記載されている。 当該分野で知られている置換インドールは、以下の特許および特許出願に記載 されているものを含む。米国特許第５，０３０，６４０号は、潜在的β作用薬で あるα−ヘテロ環式エタノールアミノアルキルインドールを開示している。米国 特許第４，５４４，６６３号は、男性避妊薬として有用であると云われているイ ンドールアミン誘導体を開示している。ＷＯ９０／０５７２１は、抗糖尿、抗肥 満および抗アテローム性動脈硬化剤として有用なα−アミノ−インドル−３−酢 酸を開示している。仏国特許２，１８１，５５９は、鎮静、神経弛緩、鎮痛、血 圧降下、抗セロトニンおよび腺溶解活性を有するインドール誘導体を開示してい る。ベルギー特許８７９３８１は、高血圧、レイノー病および偏頭痛の治療に用 いられる３−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよびカルボ キサミド誘導体を開示している。ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３ 、ＷＯ９７／２１７０７およびＷＯ９７／２１７０４は、非ペプチジルインドー ル誘導体をＧｎＲＨ拮抗薬として開示している。発明の概要 本発明は、男性および女性における種々の性ホルモン関連症状を治療するため に用いることができるＧｎＲＨの非ペプチド拮抗薬である化合物、その調製方法 、および哺乳動物において用いるための方法および前記化合物を含む薬剤組成物 に関する。 ホルモンＧｎＲＨの拮抗薬としてのその活性故に、本発明の 化合物は、男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連症状の治療に有 用である。これらの症状は、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞卵巣、多毛症、 早発思春期および、前立腺、乳房および卵巣のガンのような性腺ステロイド依存 新生、下垂体性腺刺激アデノーマ、睡眠無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群 および良性前立腺肥大症を含む。これらは、成長ホルモン欠損および短身の治療 の補助剤として、および全身性紅斑性狼瘡の治療のためにも有用である。さらに 、本発明の化合物は、生体外受精において、および避妊薬として有用である。こ の化合物は、子宮内膜症、類線維腫の治療のためおよび避妊薬中において、アン ドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン薬および抗プロゲス トゲン薬と組み合わせても有用であり得る。これらは、男性において避妊薬とし て、テストステロンもしくは他の男性ホルモンまたは抗プロゲストゲンと組み合 わせても有用であり得る。これらの化合物は、子宮類線維腫の治療のために、エ ナラプリルまたはカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害物質、ロ サルタンのようなアンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、またはレニン阻害剤と 組み合わせて用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、カ ルシウム、リン酸塩および骨代謝の防止および妨害のために、特に、ＧｎＲＨ拮 抗薬での治療中の骨損失の予防のために、ビスホスホネート（ビスホスホン酸） および、例えばＭＫ−０６７７である成長ホルモン分泌促進剤のような他の試薬 と組み合わせて、および、ＧｎＲＨ拮抗薬での治療中の骨損失またはのぼせのよ うな性機能低下症候群の防止または治療のために、エストロゲン、プロゲステロ ン、抗エストロゲン薬、抗プロゲスチン薬および／またはアンドロゲンと組み合 わせて用いることもできる。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドのようなの ような５ａリダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０およびＷＯ９５／１１ ２５４に開示の４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、 ３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロロフェノキシ ）−５ａ−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル −１６ｂ−（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンような５ａリダクターゼ１阻 害剤；ＷＯ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７ｂ−（２，５ −トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−アン ドロスタンのような５ａリダクターゼ１および５ａリダクターゼ２の二重阻害剤 ；フルタミド、カソデックスおよび酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン薬 、およびプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾ シンのようなα−１ブロッカーと一緒に投与することができる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠損児の思春期を遅延させて、思春 期における骨端の癒合および成長の停止前に身長を伸ばすために、成長ホルモン 、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて用 いることができる。 さらに、本発明の化合物は、ペプチドまたは天然ホルモンあるいはそれらの類 似体のような黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物を組み合わせる、または 一緒に投与することができる。そのようなペプチド化合物は、ロイプロレリン、 ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒス トレリン、デスロレリン、メテルリンおよびレシレリンを含む。発明の詳細な説明 本発明は、下記一般式で示される化合物、またはその薬学的に 許容できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もし くは光学異性体またはラセミ混合物に関する。 ［式中、 Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、 置換Ｃ3〜Ｃ7アシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ3〜Ｃ6アルケニル 、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、置換Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ0〜 Ｃ5アルキル−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ0〜Ｃ5アルキル、またはＣ0〜Ｃ5アルキル−Ｏ−Ｃ0 〜Ｃ5アルキルであり、Ｃ0〜Ｃ5アルキル−ＮＲ18−Ｃ0〜Ｃ5アルキル、ここで Ｒ18とＣ0〜Ｃ5アルキルとは結合して環 または一重結合形成することができ、； Ｒ0は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで置換 基はアリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキル（この置換基は Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のように定義される）であり； Ｒ1は、 であり、Ｒ1ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、また は化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ2は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアラルキル、 Ｃ1〜Ｃ6置換ヘテロアラルキルであり； Ｒ2とＡが場合によって一緒になって、５〜７個の原子の環を形成することが でき； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3 パーフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリ ール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ11Ｏ（ＣＨ2）p、（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）n Ｒ17またはハロゲンであり、ここでＲ17は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パ ーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり；または Ｒ3とＲ4が一緒になって、３〜７個の炭素原子の炭素環式環、またはＮ、Ｏお よびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、 アリール、置換アリール、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ハロ ゲン、Ｒ16Ｏ（ＣＨ2）p-であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｘが水 素またはハロゲンでない場合、Ｒ7は存在しなく； Ｒ8は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ22、ＮＲ11Ｒ22、Ｃ（Ｏ）Ｒ11 、Ｒ12Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、Ｎ Ｒ12Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＯＲ11、 ＳＯnＲ11、Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12、ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環（Ｎ 、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ3、Ｒ4 およびＲ5により置換され得る）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキ ルであり、Ｘが水素またはハロゲンでない場合、Ｒ8は存在しなく；または、 Ｒ7とＲ8が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個以上 のヘテロ原子を含み任意にＲ3、Ｒ4およびＲ5により置換され得るヘテロ環式環 を形成し；または Ｒ7とＲ8が一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形 を形成し； Ｒ9およびＲ9aは独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル であり、ｍ≠０の場合、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは置換ア ラルキルであり；または Ｒ9とＲ9aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を を形成し； Ｒ10およびＲ10aは独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルてあり；または Ｒ10とＲ10aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環 を形成し； Ｒ9とＲ10が一緒になったとき、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、 またはｍ≠０の場合１個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成 し； Ｒ9とＲ2が一緒になって、３〜７個の炭素原子を含み、およ びｍ≠０の場合１個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ10とＲ2が一緒になって、３〜７個の炭素原子および１個または２個以上の ヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ11およびＲ12は独立して、結合、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原 子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または二 環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し ており任意にＲ3、Ｒ4およびＲ5により置換され得る）、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（Ｎ 、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ3、Ｒ4 およびＲ5により置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により置 換されている）であり； Ｒ11とＲ12が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｒ13は、水素、ＯＨ、ＮＲ7Ｒ8、［ＮＲ16ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＲ1 6 ＳＯ2（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＲ16ＳＯ2（アリール）、ＮＲ16ＳＯ2（置 換アリール）、ＮＲ16 ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、 ＳＯ2ＮＲ11（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＲ11（アリール）、ＳＯ2ＮＲ1 6 （置換アリール）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル）、ＳＯ2Ｎ Ｒ16（Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ（Ｏ）−アリール）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ（Ｏ）−置換 アリール）、Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｓ（Ｏ）n（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル）、Ｓ（Ｏ）n（アリール）、Ｓ（Ｏ）n（置換アリール）、Ｃ1〜Ｃ3パーフル オロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2またはＣＮであり； Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル 、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3パー フルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール 、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ16Ｏ（ＣＨ2）p-、Ｒ16Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）p- 、Ｒ16ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）p-、−（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）nＲ17、−（ＣＨ2）pＣ （Ｏ）Ｎ（Ｒ16）2またはハロゲンであり、ここでＲ17は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ1〜 Ｃ3パーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ16は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、置換ア リール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子の炭素環式環または３〜 ７個の原子を含む置換炭素環式環であり； Ｒ18は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ16で あり、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ16）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ16、Ｓ（Ｏ）nＲ16であり； Ｒ19は、Ｒ13またはＲ14の定義のものであり； Ｒ22は、Ｃ0〜Ｃ4アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）nＮＣ（Ｏ）、（ＣＲ11Ｒ12）p、Ｒ8への一重結合、 Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルまたは置換 Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであり、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ11Ｒ12の 場合、Ｒ8のみが可能であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ11であり； ｍは、０、１、２または３であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および、 アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル置 換基はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、置換アリール、 アラルキル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ シ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、アリールＣ1〜Ｃ3アルコキシ、置換アリールＣ1 〜Ｃ3アルコキシから選択され、アリール置換基はＲ3、Ｒ4およびＲ5について 定義された如くである。］ 好ましい実施形態において、下記式のような（Ｉ）で示される化合物、または その薬学的に許容できる付加塩および／または水和物、あるいは適切な場合、そ の幾何もしくは光学異性体またはラセミ混合物が提供される： 式中、 Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ0〜Ｃ5アルキル−Ｓ （Ｏ）n−Ｃ0〜Ｃ5アルキルであり； Ｒ0は、水素であり； Ｒ1は、 であり、Ｒ1ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、また は化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得る； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アル キルまたはハロゲンであり； Ｒ8は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり； Ｒ11およびＲ12は独立して、結合、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原 子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または二 環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し ており任意にＲ3、Ｒ4およびＲ5により置換され得る）、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（Ｎ 、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ3、Ｒ4 およびＲ5により置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により置 換されている）であり； Ｒ11とＲ12が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｘは、（ＣＲ11Ｒ12）pである。 Ｒ11とＲ12が一緒になったときの好ましい置換基は７−アザ−ビシクロ［２． ２．１］ヘプタンおよび２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを含む。 特記しない限り、明細書および請求の範囲全体において以下の定義が適用され る。 任意の成分または式（Ｉ）において変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ1 等）が２回以上現れる場合、各場合におけるその定義は他の全てのものの定義か ら独立している。もちろん、組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にの み、置換基および／または変数の組み合わせが許される。 「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐および直鎖状飽和 脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチ ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウンデシル 、ドデシル、およびそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ ブチル（ｉ−Ｂｕ）、第二ブチル（ｓ−Ｂｕ）、第三ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソ ペンタン、イソヘキサン等を含むことが意図されている。 「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを含む。好ましくは、ア リールはフェニルである。 「ヘテロアリール」という用語は、以下の化合物を含むことを意図する。 ［ここで、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ11、および以下の化合物である。］ 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素 を含むことを意図する。 「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択 される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７個の原子の全ての非芳香族ヘテロ環式 環、例えば、オキシラン、 オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジ ン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン 、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロ リジノン等により定義される。 ここで用いられる「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生産物、 および特定量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる生産物を 含むことを意図する。 さらに、前記ヘテロ環式基の多くが２種以上の互変異性体として存在し得るこ とが当業者に良く知られている。全てのそのような互変異性体が本発明の範囲に 含まれることが意図される。 本発明の化合物の光学異性体、すなわちエナンチオマー、例えばラセミ体また はジアステレオマーの混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオ マーが含まれる。これらの個々のエナンチオマーは、その旋光に従って、符号（ ＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（１）および（ｄ）またはそれらの組 み合わせにより一般的に表される。これらの異性体は、 それぞれ右および左を示す（Ｓ）および（Ｒ）による絶対空間配置により表すこ ともできる。 個々の光学異性体は、従来の分離手順を用いて、例えば、適当な光学活性酸で の処理、ジアステレオマーの分離および所望の異性体の回収により調製すること ができる。加えて、個々の光学異性体は、非対称合成により調製することもでき る。 さらに、所定の化学式または名称はその薬学的に許容できる付加塩、および水 和物のような溶媒和物を含む。 本発明の化合物は、それ自体効果があるが、安定性、結晶化の便宜、向上した 溶解性および他の所望の特性の目的からその薬学的に許容できる付加塩として調 製および投与することができる。 本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩として投与することができる。「薬 学的に許容できる塩」という用語は、全ての許容し得る塩を含むことが意図され る。酸塩の例は、溶解性または加水分解特性を変性させる投与形で用いることが できる、または持続性もしくはプロドラッグ製剤として用い ることができる、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフ ルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタ ンスルホン酸塩等を含むことを意図する。本発明の化合物の特定の機能に依存し て、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、アルミ ニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のようなカチオンから、お よび、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルタミン、リシン、アルギ ニン、オルニチン、塩素、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンクロロプロカ イン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエ チルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびテト ラメチルアンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成されるものを含む。こ れらの塩は、標準的手順により、例えば、遊離酸を適当な有機または無機塩基と 反応させることにより、または遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させる ことにより調製することができる。 また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、 薬学的に許容できるエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ブチ ルエステル、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエス テル等、および持続性またはプロドラッグ製剤として用いられる溶解性または加 水分解特性を変性させるために当該分野で知られているエステルを用いることが できる。 本発明の化合物は、式（Ｉ）中に立体化学が示される中心以外のキラル中心を 有することができ、従って、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナ ンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができ、全てのそのよう な異性体ならびにその混合物が本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物のた めの結晶形の一部は多形体として存在することができ、そのようなものが本発明 に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物の一部は水または一般的 有機溶媒との溶媒和を形成することができる。そのような溶媒和は本発明の範囲 に含まれる。 本発明の化合物は、以下の反応図式により調製される。全ての置換基は特記し ない限り先のように定義される。 図式Ａ 反応図式Ａ 反応図式Ａに示すように、トリプトアミン（１）を、テトラヒドロフランのよ うな不活性有機溶媒中でＮ−カルボキシフタルイミドで２０〜６５℃の温度、好 ましくは６５℃で１２〜４８時間処理することにより、対応するＮ−フタルイミ ドトリプトアミン誘導体（２）が得られる。Ｎ−フタルイミドトリプトアミン誘 導体（２）は、さらに、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまた はそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において、過臭化臭化水素ピリジニ ウム、三臭化水素ピロリドン等のような臭化剤で、０〜２５℃で３０分間〜４時 間処理することにより、２−ブロモトリプトアミン（３）を得る。臭化物（３） を、アリールホウ酸（本質的にＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ；Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ， Ａ．−Ｂ；Ｙａｎｇ，Ｙ．−Ｈ．著，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．１９８６，第２６巻， ３１１〜３１４頁に記 載のように調製）と、トルエン、ベンゼン、エタノール、プロパノールまたはそ れらの混合物のような不活性溶媒中で、パラジウム（０）触媒、炭酸ナトリウム 水溶液等の弱塩基、および塩化リチウムのような塩化物源を用いて、２５〜１０ ０℃の温度、好ましくは８０℃で１〜６時間反応させて、２−アリールトリプト アミン誘導体（４）を得ることができる。最後に、（４）を、メタノールまたは エタノールのような不活性溶媒中において水性ヒドラジンにより０〜２５℃の温 度で４〜２４時間処理することによりフタルイミド基を除去して、トリプトアミ ン（５）を得ることができる。 図式Ｂ 反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示すように、２−アリールトリプトアミンを、塩化メチレン、ク ロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物のような不活性有機溶 媒中において、カップリング剤である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ イミド（ＤＣＣ）等を使用し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ） およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）のような第三アミンを用いまたは用いな いで、室温または室温に近い温度でタイプ（６）のカルボン酸と３〜２４時間縮 合させて、対応するアミド誘導体（７）を提供することができる。また、２−ア リールトリプトアミン（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフ ラン、ジエチルエーテル等のような不活性有機溶媒およびトリエチルアミン、ジ イソプロピルエチルアミン、ピリジン等のような第三アミン塩基中において、０ 〜２５℃の温度でタイプ（８）の活性エステルまたは酸塩化物で３０分間〜４時 間処理して、（７）を得ることができる。 図式Ｃ 反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示すように、（７）のアミドカルボニルを、テトラヒドロフラン 、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中におい て、２５〜１００℃の温度、好ましくは６５℃でボラン、水素化リチウムアルミ ニウムまたは同等の水素化物源で１〜８時間処理することにより還元して、対応 するアミン化合物（９）を得ることができる。 図式Ｄ 反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示すように、２−アリールトリプトアミン（２３または５）を、 メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメ タン、クロロホルムまたはそれらの混合物中のような不活性有機溶媒中において 、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸等のような弱酸の存在下に、３Å分子篩ま たは硫酸マグネシウムのような乾燥剤およびホウ水素化ナトリウムまたはシアノ ホウ水素化ナトリウムのような水素化物 源を用いてまたは用いないで、０〜２５℃の温度でタイプ（１０）のアルデヒド またはケトンで１〜１２時間処理することにより修飾して、対応する第二または 第三アミン誘導体（１１）を得ることができる。 図式Ｅ 反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示すように、アリールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩酸 塩（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール 、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性有機溶媒、好ましくはｎ−ブタ ノール中において、７０〜１２０℃の温度でタイプ（１３）のアリールシク ロプロピルケトンで８〜２４時間処理することにより２−アリールトリプトアミ ン（５）を得る。また、アリールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩酸塩（ １２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ −ブタノール、ｔ−ブタノールまたはそれらの混合物のような極性有機中におい て４位に脱離基（クロリド、臭素、ヨウ素、Ｏ−メタンスルホネート、Ｏ−トリ フルオロメタンスルホネートなど）を含むタイプ（１４）のアリールブチルケト ンにより室温において２時間処理し、続いて６５〜１００℃の温度で４〜２４時 間加熱すると、２−アリールトリプトアミン（５）が生成される。 図式Ｆ 反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示すように、トリエチルアミンのような不活性有機溶媒中におい て、タイプ（１５）のヨードアニリンを、５０〜８８℃の温度でアリールアセチ レン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適当なパラジ ウム（０）触媒、臭化第一銅のような銅（Ｉ）ハロゲン化物と３０分間〜５時間 反応させて、ジアリールアセチレン（１６）を得ることができる。アセチレン（ １６）は、アセトニトリルのような不活性有機溶媒中において塩化パラジウム（ ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）触媒または酢酸パラジウム（ＩＩ）で５０〜 ８２℃の温度で３０分間〜６時間処理することによりさらに修飾して、２−アリ ールインドール（１７）を得ることができる。 図式Ｇ 反応図式Ｇ 反応図式Ｇに示すように、２−アリールインドール（１７）を、２５〜６５℃ の温度で塩化オキサリル純物でまたは塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ タン、テトラヒドロフラン等のような不活性有機溶媒中において塩化オキサリル で３〜２４時間処理することにより、アシルクロリド付加物（１８）を得る。粗 生成物（１８）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ク ロロホルム等のような不活性有機溶媒 およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような アミン塩基中において０〜２５℃の温度でタイプ（１９）のアミンと３０分間〜 ４時間反応させることにより、アミド誘導体（２０）を得ることができる。アミ ド誘導体（２０）を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中において高 温、好ましくは還流温度でボランまたは水素化リチウムアルミニウムのような還 元剤で１〜５時間処理することによりさらに修飾して化合物（２１）を得ること ができる。 図式Ｈ 反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示すように、３０％酢酸水溶液のような弱酸が添加されたテトラ ヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物のよ うな不活性有機溶媒中において、タイプ（２２ａ）のＮ−ベンジル誘導体または タイプ（２２ｂ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を、水素（１気圧）お よび炭素上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム等のような適切な触媒により、 １０分〜３時間またはアリール基が除去されて第二アミンが得られるまで処理す ることにより還元して、第二アミン類似体（７）を得ることができる。 図式Ｉ 反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示すように、エタノール、メタノール等のような不活性有機溶媒 中において、タイプ（２４）のニトロインド のような適当な触媒で２〜１２時間処理することにより、対応するアミノインド ール誘導体（２５）を得る。 図式Ｊ 反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示すように、アミノインドールまたはヒドロキシインドール（２ ５）を、種々の条件下におけるアシル化によ り修飾することができる。例えば、（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、 テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において、 ０℃〜室温で酸塩化物、酸無水物または活性エステルおよび、トリエチルアミン 、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等のようなアミン塩基で１〜１２ 時間処理することにより対応するアミドまたはエステル誘導体（２６）が得られ る。また、（２５）を、一般的に用いられる多くの脱水剤の１つにより、適切な カルボン酸に結合させることができる。例えば、アミノインドール（２５）を、 塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルミアミドまたはそれらの混合物のよ うな不活性有機溶媒中において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはトリエチルアミン等のような第 三アミン塩基を用いてまたは用いないで、室温または室温に近い温度で適当なカ ルボン酸および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（ＥＤＣ）または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） 等により、３〜２４時間処理することにより対応するアミドまたはエステル誘導 体（２６）を得る。 図式Ｋ 反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示すように、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ ド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中におい て、尿素または（２５）のカルバメート誘導体を、０〜６５℃の温度でタイプ（ ２７ａ）の塩化カルバモイル、またはタイプ（２７ｂ）のイソシアネート試薬、 およびピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メ チルモルホリン等のようなアミン塩基で１〜７２時間処理することにより、（２ ８）を得ることができる。化合物（２５）は、また、塩化メチレンまたはクロロ ホルム等のような不活性溶媒中において、ピリジン、トリエチ ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンを添加してまた は添加しないで、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾー ルまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート等のようなビス（求電子性 ）試薬により−２０℃〜０℃の温度で２０分間〜２時間処理することにより、修 飾することもできる。この時間後、反応混合物を−２０℃〜２５℃の温度で適当 な一置換または二置換アミンで１〜５時間処理することにより尿素またはカルバ メート類似体（２８）を得る。 図式Ｌ 反応図式Ｌ 反応図式Ｌに示すように、アミン（２５）を、塩化メチレン、クロロホルムま たはジクロロエタン等のような不活性溶媒中において、ピリジン、トリエチルア ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基 を用いて、−２０℃〜２５℃の温度でタイプ（２９）の適当な塩化スルホニルま たはタイプ（３０）の塩化スルファミルで２０分間〜２時間処理することにより 修飾して、それぞれ対応するＮ−スルホンアミド（３１）またはＮ−スルファミ ルアミド（３２）誘導体を得ることができる。 図式Ｍ 反応図式Ｍ 反応図式Ｍに示すように、２−アリールトリプトアミン（３３）を、メタノー ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、第三ブタノールまたはそれら の混合物のような不活性有機溶媒中において、６５〜１１０℃の温度において（ ３４）のようなエポキシドで８〜２０時間処理することにより修飾して、対応す るアミノアルコール誘導体（３５）を得ることができる。 図式Ｎ 反応図式Ｎ 反応図式Ｎに示すように、（３６）のような酸含有インドール誘導体のアミド 誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム アミドまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において、１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）また はトリエチルアミン等のような第三アミンを用いてまたは用いないで、室温また は室温に近い温度で、適切なアミン（Ｒ12Ｒ11ＮＨ）およびベンゾトリアゾール −１−イルオキシートリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ ート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシートリス（ジメチル アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１， ３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のような適切なカップリング 剤により３時間〜７日間処理することにより、対応するアミド誘導体（３７）を 得ることができる。 図式Ｏ 反応図式Ｏ 反応図式Ｏに示すように、塩化メチレンのような不活性有機溶媒中において、 トリプトアミン５を、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベン ゼンスルホニルまたは塩化 ２，４−ジニトロベンゼンスルホニルのような塩化アリールスルホニルおよび２ ，４，６−コリジンまたは２，６−ルチジン等のようなヒンダードアミンと反応 させることにより修飾して、対応するスルホンアミド３８を得ることができる。 ３８のようなスルホンアミドは、さらに、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ ランまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中においてトリフェニルホス フィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピ ルアゾジカルボキシレート等のような活性化剤の存在下にタイプ３９のアルコー ルと反応させることにより修飾してジアルキルスルホンアミド付加物を得ること ができる。スルホニル基の除去は、塩化メチレンのような不活性有機溶媒中にお いてｎ−プロピルアミン等のような求核性アミンで処理することにより達成され 、タイプ２３の第二アミンが得られる。 本発明の化合物は、男性および女性において種々の性ホルモン関連症状の治療 において有用である。この有用性は、以下の生体外アッセイにおける活性により 示されるように神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗薬として作用する性能によ り示される。ヒトＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された粗膜をＧｎＲＨ受容 体の供給源とした。放射標識リガンドとして［125Ｉ］Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ（ペ プチジルＧｎＲＨ類似体）を用いた。結合活性を、ＧｎＲＨ受容体への［125Ｉ ］Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎの特異的結合を５０％抑制するのに必要な拮抗薬濃度であ るＩＣ50として決めた。ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ： ラット下垂体組織から調製された粗血漿膜を、ウシ血清アルブミン（．１％） 、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ 、および所望濃度の試験化合物を含むＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．５）中でインキュベートした。アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間イ ンキュベートし、続いて迅速に濾過しガラス繊維フィルターで繰り返し洗った。 膜結合放射性リガンドの放射活性を、γ−カウンターにおいて決めた。このデー タから、試験化合物の存在下においてＧｎＲＨ受容体に結合する放射性リガンド のＩＣ50を推測した。ＬＨ放出の阻害アッセイ： ＧｎＲＨ受容体結合アッセイからの活性化合物を、さらに、生体外ＬＨ放出ア ッセイで評価してその拮抗薬活性（ＧｎＲＨ誘発ＬＨ放出をブロック）を評価し た。１． サンプル調製 アッセイすべき化合物をＤＭＳＯ中に溶解し希釈した。インキュベーション媒 体中におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。２． アッセイ ウィスター雄ラット（１５０〜２００ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州ウィルミントン在）から得た。 ラットを、１２時間の明所および１２時間の暗所サイクルにおいて一定温度（２ ５℃）に維持した。ラットの固形飼料および水は任意に得られた。動物を断頭に より殺し、下垂体を無菌的に除去し、５０ｍＬポリプロピレン遠心管中のハンク ス液（ＨＢＳＳ）中に入れた。集合管を２５０×ｇで５分問遠心分離し、吸引に よりＨＢＳＳを除去した。下垂体を、使い捨てペトリ皿に移し、メスで細かく切 った。切られた組織を、次に、０．２％コラーゲナーゼおよび０．２％ ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳの３つの１０ｍＬ部分に連続的に組織断片を懸 濁させて５０ｍＬ使い捨て遠心分離管に移した。３７℃の水浴中にて穏やかな攪 拌下に細胞分散を３０分間行った。インキュベーションの終了時に、ピペットを 用いて細胞を２０〜３０回吸引し、未消化下垂体断片を３〜５分間沈殿させた。 懸濁細胞を吸引により除去し、次に、１２００×ｇの遠心分離に５分間付した。 次に、細胞を媒体中に再懸濁させた。未消化下垂体を、前述の消化酵素の３０ｍ Ｌで処理し、合計で３回、コラーゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物で消化した 。得られる細胞懸濁液を貯留し、カウントし、３×１０５細胞／ｍｌの濃度に希 釈し、この懸濁液１．０ｍｌを２４ウエルトレー（マサチューセッツ州ケンブリ ッジ在Ｃｏｓｔａｒ製）の各ウエル内に入れた。細胞を、加湿５％ＣＯ2−９５ ％空気雰囲気中において３７℃で３〜４日間維持した。媒体は、０．３７％Ｎａ ＨＣＯ3、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％ グルタミンおよび０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭからなっていた。実験 の日に、実験の開始前１．５時間に３回および直前にもう２回、０．３７％Ｎａ ＨＣＯ3、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（１０ ０×）、１％ グルタミン（１００×）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌ当りペ ニシリン１００００単位およびストレプトマイシン１００００ｍｇ）、および２ ５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＤＭＥＭで細胞を洗った。２ｎＭのＧｎ ＲＨの存在下に試験化合物を含む新しい媒体１ｍｌを２回添加することによりＬ Ｈ放出を開始した。インキュベーションを３７℃で３時間行った。インキュベー ション後、培地を除去し、２０００×ｇで１５分間遠心分離して細胞性材料を除 去した。上澄み液を除去し、Ｄｒ．Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ（カリフォルニア州ト ランス在Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）から得られ る材料を用いる二重抗体ＲＩＡ手順を用いてＬＨ含量についてアッセイした。 式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨにより影響される多くの領域において有用である。 これらは、性ホルモン関連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺肥大または 子宮筋腫において有用であり得る。本発明の化合物の投与により改善され得る性 ホルモン依存性ガンは、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガンおよび下垂体性腺刺激ア デノーマを含む。本発明の化合物の投与により改善され得る他の性ホルモン依存 性症状は、子宮内膜症、多嚢胞性卵 巣および早発思春期を含む。この化合物は、エナラプリルまたはカプトプリルの ようなアンギオテンシン変換酵素阻害物質、ロサルタンのようなアンギオテンシ ンＩＩ受容体拮抗薬、または子宮類線維腫の治療用のレニン阻害剤と組み合わせ て用いることもできる。 本発明の化合物は、男性および女性における避妊薬としての妊娠制御、生体外 受精、月経前症候群の治療、紅斑性狼瘡の治療、多毛症の治療、過敏性腸症候群 の治療、および睡眠無呼吸のような睡眠障害の治療にも有用となり得る。 本発明の化合物のさらなる用途は、成長ホルモン欠損児における成長ホルモン 治療の補助薬としての使用である。この化合物は、成長ホルモン、または成長ホ ルモンの内因性生成または放出を増加させる化合物と共に投与することができる 。内因性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発された。内因性成長 ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホ ルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１（米国特許 第４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１０、およびＰ ＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１１に記載）およびＧＨＲＰ− ２（ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９３／０４０８１に記載）、ならびにヘキサレリン （Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，第１５巻（補遺４），４５頁（ １９９２年版））を含む。内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物が、 例えば、以下の刊行物に開示されている：米国特許第３，２３９，３４５号；米 国特許第４，０３６，９７９号；米国特許第４，４１１，８９０号；米国特許第 ５，２０６，２３５号；米国特許第５，２８３，２４１号；米国特許第５，２８ ４，８４１号；米国特許第５，３１０，７３７号；米国特許第５，３１７，０１ ７号；米国特許第５，３７４，７２１号；米国特許第５，４３０，１４４号；米 国特許第５，４３４，２６１号；米国特許第５，４３８，１３６号；ＥＰＯ特許 公開番号０，１４４，２３０：ＥＰＯ特許公開番号０，５１３，９７４；ＰＣＴ 特許公開番号ＷＯ９４／０７４８６；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０８５８３ ；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１１０１２；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１ ３６９６；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１９３６７；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ ９５／０３２８９；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／０３２９０；ＰＣＴ特許公開 番号ＷＯ９５／０９６３３；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１１０２９；ＰＣＴ 特許公開番号ＷＯ９５／１２５９８； ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１３０６９；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１４ ６６６；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１６６７５；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９ ５／１６６９２；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１７４２２；ＰＣＴ特許公開番 号ＷＯ９５／１７４２３；Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２６０巻，１６４０〜１６４３頁 （１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２８巻， １７７〜１８６頁（１９９３年）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ ． ，第４（２２）巻，２７０９〜２７１４頁（１９９４年）；およびＰｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ，第９２巻，７００１〜７００５頁（１９ ９５年７月）。 本組み合わせにおいて用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進物質 は下記化合物およびその薬学的に許容できる塩を含む。 １） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド； ２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカ ルボニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； ３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミド； ４） Ｎ−［１ （Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメ タンスルホネート； ８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； ９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ ロパンアミド； １０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； １５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’ −ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−イン ドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド。 本発明の化合物は、カルシウム、リン酸塩および骨代謝の障害の治療および予 防、特にＧｎＲＨ拮抗薬による治療中の骨損失の予防のために、ビスホスホネー ト（ビスホスホン酸）および、例えばＭＫ−０６７７である成長ホルモン分泌促 進物質のような他の試薬と組み合わせて、および、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療中 の骨損失またはのぼせのような性機能低下症状の予防または治療のために、エス トロゲン、プロゲステロンおよびま たはアンドロゲンと組み合わせて用いることもできる。 ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨再吸収を阻害することが知られて おり、Ｒｏｓｉｎｉらの米国特許第４，６２１，０７７号に開示のように骨結石 の治療に有用である。 その文献は、骨再吸収を含む病気の治療および予防において有用な種々のビス ホスホン酸を開示している。代表例を以下に見ることができる：米国特許第３， ２５１，９０７号；米国特許第３，４２２，１３７号；米国特許第３，５８４， １２５号；米国特許第３，９４０，４３６号；米国特許第３，９４４，５９９号 ；米国特許第３，９６２，４３２号；米国特許第４，０５４，５９８号；米国特 許第４，２６７，１０８号；米国特許第４，３２７，０３９号；米国特許第４， ４０７，７６１号；米国特許第４，５７８，３７６号；米国特許第４，６２１， ０７７号；米国特許第４，６２４，９４７号；米国特許第４，７４６，６５４号 ；米国特許第４，７６１，４０６号；米国特許第４，９２２，００７号；米国特 許第４，９４２，１５７号；米国特許第５，２２７，５０６号；米国特許第５， ２７０，３６５号；ＥＰＯ特許公開番号０，２５２，５０４；およびＪ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ． ，第３６巻，３８４３頁（１９７１年）。 ビスホスホン酸およびハロビスホスホン酸の調製は当該分野において良く知ら れている。代表例を、カルシウムまたはリン酸塩代謝の障害の治療のために、特 に骨再吸収の阻害剤として有用な化合物を開示している前記引例に見ることがで きる。 好ましいビスホスホネートは、以下の化合物の群から選択される：アレンドロ ン酸、エチドロノン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロ ン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸、および１ −ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸； またはその薬学的に許容できる塩である。特に好ましいビスホスホネートは、ア レンドロン酸（アレンドロネート）またはその薬学的に許容できる塩である。特 に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含むアレ ンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、 認を得ている。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドのような５ ａ−リダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０およびＷＯ９５／１１２５４ に開示のような４，７ｂ− ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４ ，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−−クロロフェノキシ）−５ａ−アンドロスタ ン、および３−オギソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（フェノキシ ）−５ａ−アンドロスタンのような５ａ−リダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０ ７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７ｂ−（２，５−トリフルオロメチ ルフェニル−カルバモイル）−５ａ−アンドロスタンのような５ａ−リダクター ゼ１および５ａ−リダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックスおよ び酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン薬；およびプラゾシン、テラゾシン 、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンのようなα−１遮断薬と、一 緒に投与することができる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠損児の思春期を遅延させて、思春 期における骨端の癒合および成長の停止前に身長を伸ばすために、成長ホルモン 、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長モルモン分泌促進物質と組み合わせて用 いることができる。 活性剤が別々の投与形態である場合に２種以上の活性剤で組 み合わせ治療するために、活性剤を別々にまたは結合させて投与することができ る。さらに、１つの要素の投与は、他の試薬の投与の前、同時、または後であっ てよい。 活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に好適な形状、例えば、錠剤、トロー チ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質ま たは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであってよい。経口使用 を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための分野で知られている任意の方法 によって調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品で味の良い製 剤を提供するために、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤からなる群より選択 される１種または２種以上の試薬を含んでよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製 造に好適な非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤 は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒および分解剤、例えば、澱 粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ シウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は被覆しなくてよい、ま たは既知の技術により被覆して胃腸管内 における分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる維持された作用 を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリ ルジステアレートのような遅延材料を用いることができる。それらは、米国特許 第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号および第４，２６５，８７４ 号に記載の技術により被覆されて、放出が制御される浸透圧治療錠剤を形成する こともできる。 経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ ウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、ま たは活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたは オリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。 水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適して賦形剤と混合して含む 。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり； 分散または湿潤剤は天然産のホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレ ンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、 例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪 族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール 、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エス テルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート 、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分 エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであっ てよい。水性懸濁液は、１種または２種以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ −プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または２種以上の着色剤、１種 または２種以上の風味料、および１種または２種以上の甘味料、例えば、スクロ ース、サッカリンまたはアスパルテームを含むこともできる。 油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油 中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に活性成分を懸濁させることによ り調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフ ィンまたはセチルアルコールを含むことができる。先に示したもののような甘味 料、および風味料を添加して味の良い経口製剤を提供 することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加 により保存することができる。 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分酸性粉末および顆粒は、分散また は湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の防腐剤と混合されて活性成分を提 供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述されたものにより例 示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、風味料および着色剤も存在してよい 。 本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの状態であってもよい。油相は 植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば液状パラフィ ンまたはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然産ホスファチド、例 えば大豆油、レシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエ ステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および前記部 分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味料および風味料を含ん でもよい。 シロップおよびエリキシルは甘味料を用いて、例えば、グリ セロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製 することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤ならびに風味料および着 色剤も含んでよい。 薬剤組成物は、無菌注射性水性または油性懸濁液の状態であってよい。この懸 濁液は、前述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術に より調製することができる。滅菌注射性製剤は、非毒性の非経口的に受け入れら れる希釈剤または溶剤中の無菌注射性溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタ ンジオール中の溶液であってもよい。用いることのできる許容し得るビヒクルお よび溶媒には水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、 滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目 的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいかなる無菌性不揮発性油も用 いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に用いら れる。 式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のために座剤として投与することもできる。 これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるか直腸温度で液状でありそれ故に 直腸で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製 すること ができる。このような材料はココアバター及びポリエチレングリコールである。 局所使用のためには、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液また は懸濁液等が用いられる。（この用途のためには、局所適用は口内洗浄剤および うがい薬を含む。） 本発明のための化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内薬 として、または当業者に良く知られている経皮パッチを用いて経皮経路により投 与することができる。経皮配達系として投与するために、投与はもちろん、投与 方法全体において間欠的であるよりも連続的である。本発明の化合物は、ココア バター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレング リコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いて座剤として配 達することもできる。 本発明の化合物を利用する投与方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 および医学的症状；治療すべき症状の過酷度；投与経路；患者の腎臓および肝臓 機能；および用いられる特定の化合物を含む種々の因子に応じて選択される。一 般的技術の医者または獣医は、症状の進行を防止、抑制、捕捉または逆行させる のに必要な薬剤の有効量を容易に決め処方することがで きる。毒性無く効能を呈する範囲内の薬剤の濃度の達成における最適の正確さは 、標的部位への薬剤の利用性の速度論に基づく方法を必要とする。これは、薬剤 の分布、平衡および除去の考察を含む。好ましくは、本発明の方法において構造 式（１）の化合物の投与量は、１日あたり成人について０．０１〜１０００ｍｇ である。最も好ましくは、投与量は０．１〜５００ｍｇ／日である。経口投与に ついては、組成物は好ましくは、活性成分０．０１〜１０００ｍｇ、特に治療す べき患者への投与量の対症調節のために活性成分０．０１、０．０５、０．１、 ０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、 １００および５００ｍｇを含む錠剤として提供される。薬剤の有効量は、通常、 １日当り体重１ｋｇについて約０．０００２ｍｇ〜５０ｍｇの投与水準で供給さ れる。この範囲は、特に、１日当り体重１ｋｇについて約０．００１ｍｇ〜１ｍ ｇである。 都合のよいことに、本発明の活性薬剤は、１日１回投与、または全１日投与量 を１日に２、３または４回に分けて投与することができる。 １回投与形を調製するためにキャリア材料と組み合わされ得 る活性成分の量は、治療される宿主、および特定の投与形式に依存して変化する 。 しかしながら、任意の特定患者についての特定投与水準は、年齢、体重、一般 的健康状態、性、食事、投与回数、投与経路、排泄割合、薬剤組み合わせ、およ び治療を受けている特定疾患の過酷度を含む種々の因子に依存することが理解さ れる。 以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明するが、ここに開示の本 発明を制限するものと解すべきでない。 実施例１．１ １−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［３−｛２ −［ビス−（２−ピリジン−３−イル−エチル）アミノエチル］−２−（３，５ −ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン− １−オン 工程１．１Ａ ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３５−ジメチルフェニ ル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル６．３４ｇ （約２９．５ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン ６．２２ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）および無水エタノール１２０ｍｌの混合物を窒 素雰囲気下に還流温度で１２時間攪拌した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、残 さを酢酸エチル２００ｍＬと飽和炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬとに分液した。 有機相をブラン２５ｍＬで洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧 下での濾液の濃縮からの残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ ９５：５ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨおよび次に９５：５：０．５ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯ Ｈ−濃ＮＨ4ＯＨで溶離）により精製した。生成物フラクションを濃縮して硬い 泡状物１．１３ｇ（１１％）を得た。これは、９５：５：０．５ＣＨ2Ｃｌ2−Ｍ ｅＯＨ−濃ＮＨ4ＯＨ中でのＴＬＣによると略均質であった。４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は示された構造に一致していた。 工程１．１Ｂ ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メ チルプロピオン酸エチルエステル ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの溶液（テ トラヒドロフラン１０ｍＬ中に５８４ｍｇ）に、０℃で、ジ−ｔｅｒ−ｔ−ブチ ルジカルボネートの溶液（テトラヒドロフラン２ｍＬ中に４８５ｍｇ）を加え、 続いて炭酸カリウムの溶液（水４ｍＬ中に３２０ｍｇ）を加え、得られる懸濁液 を０℃で激しく攪拌した。２０分後、反応液を、過剰の飽和塩化アンモニウム水 溶液の添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機分を硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残さを、シリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、７：７：１）により精 製して表記化合物（６６５ｍｇ）を得た。 工程１．１Ｃ ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メ チルプロピオン酸 ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドールー５−イル］−２−メチルプロピオ ン酸エチルエステルの溶液（メタノール２０ｍＬ中に６６５ｍｇ含む）に、攪拌 下に、２．０、水酸化ナトリウム７ｍＬを添加し、混合物を油浴上で９４℃に加 熱した。６時間後、混合物をｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した、有機 分を飽和塩化アンモニウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して 粗い表記化合物（６２０ｍｇ）を得た。 工程１．１Ｄ ｛２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト− ７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−２−（３，５−ジメチ ルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール −５−イル］−２−メチルプロピオン酸の溶液（乾燥塩化メチレン３ｍＬ中に２ ４７ｍｇ含む）に、攪拌下に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸 塩（１２６ｍｇ）を添加し、試薬を１時間混合した。この時点において、７−ア ザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の溶液（塩化メチレン１．５ｍＬ中 に１３０ｍｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン０．１５ｍＬを添加し、反応 液を室温で攪拌した。２０分後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲル上でのフ ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して 表記化合物（２５２ｍｇ）を得た。 工程１．１Ｅ ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェ ニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（７−アザビシクロ［２．２．１ ］ヘプト−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オン ｛２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］へプト−７−イル）− １，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルの溶液 （塩化メチレン１０ｍＬ中に２５２ｍｇ）に、０℃で、アニソール０．６０ｍＬ および続いてトリフルオロ酢酸３．７ｍＬを添加し、混合物を０℃で攪拌した。 １．５時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留酸をトルエンとの共沸により除去 した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ ール：水酸化アンモニウム、９０：７：１）により精製して表記化合物（１９６ ｍｇ）を得た。 工程１．１Ｆ １−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２ −［３−｛２−［ビス（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミノ］エチル｝ −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メ チルプロパン−１−オン ピリジン−３−イル−アセトアルデヒドの溶液（メタノール５ｍＬと氷酢酸０ ．０１８ｍＬとの混合物中に１２０ｍｇ）に、２−［３−（２−アミノエチル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（ ７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−メチルプロパン−１ −オン１４１ｍｇを添加し、続いて３Å粉末状分子篩２０ｍｇを添加した。この 混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム ６８ｍｇを添加し、１０％酢酸メタノール溶液の添加によりｐＨを５．５に調節 した。１５．５時間後、反応液を飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし 、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機分を飽和塩化アンモニウム、重炭酸ナト リウムおよびブラインで順次洗い、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃厚物を シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、９ ２：８）により精製して表記化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：６４０（ Ｍ＋Ｈ）。 合成中間体の調製 ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル 工程Ａ： （＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル （＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸９．７６ｇ（５０ｍｍ ｏｌ）を無水エタノール１５０ｍＬ中に含む溶液に、濃硫酸３．０ｍＬを添加し た。得られた溶液を窒素雰囲気下に還流温度で攪拌した。６時間後、溶液を冷却 し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬを徐々に添加しつつ激しく攪拌した （注：起泡）。次に、混合物を酢酸エチル７５０ｍＬと水 ５００ｍＬとに分けた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗い 、次に飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗った。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物１０．８６ｇ（９７％）を得た。 これは、９：１ヘキサン−酢酸エチル中のＴＬＣによると均質であった。４００ ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は示された構造に一致していた。 工程Ｂ： ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル 水素化ナトリウム（油中６０％）９２４ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド２１ｍＬ中に含む懸濁液を、（＋／−）−２−（４−ニト ロフェニル）プロピオン酸エチル４．６８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド２０．５ｍＬ中に含む溶液を約１０分間かかって徐々に添加 しつつ、氷浴中において窒素雰囲気下に攪拌した。添加中に、濃紫色が現れた。 次に、混合物を室温まで暖めた。約１時間後、混合物を、内部温度を１０〜１５ ℃に維持してヨウ化メチル１．４４ｍＬ（３．２８ｇ；２３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中に含む溶液を約１０分間か かって注射器により滴下しつつ、再び氷浴中で冷却した。混合物を室温まで暖め ると、色は褐色に変化した。１時間後、さらなるヨードメタン18７ｍＬ(4２６ｍ ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。翌日までに、混合物は、金色液体中に少量の灰色 固形物を含む懸濁液からなっていた。これを激しく攪拌し、５％重硫酸カリウム 水溶液１０ｍＬを徐々に添加することによりクエンチした。混合物をジエチルエ ーテル４００ｍＬと水４００ｍＬとに分けた。有機層をさらなる水４００ｍＬで ３回洗い、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗った。次に、有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残さをシリカゲル上の フラッシュクロマトグラフィー（１９：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離）に付し て油状物４．３１ｇ（８７％）を得た。これは、９：１ヘキサン−酢酸エチル中 のＴＬＣによれば均質であった。４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は示さ れた構造に一致していた。 工程Ｃ： ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル４．２７ｇ（１ ８ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム２００ ｍｇ、および無水エタノール１２０ｍＬの混合物を、加圧容器中において水素（ 初期水素圧４７ｐｓｉｇ）と共に２時間振とうした。触媒を窒素雰囲気下にセラ イトを通して濾過することにより除去し、フィルターケーキをさらなるエタノー ルで洗った。５０℃で減圧下に濾液を濃縮して油状物３．７４ｇ（１００％）を 得た。これは、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ中のＴＬＣによれば均質であった。 ４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は示された構造に一致していた。マスス ペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル３．７２５ｇ（ １８ｍｍｏｌ）を濃塩酸１８ｍＬ中に含む溶液を、亜硝酸ナトリウム１．２９ｇ （１８．７ｍｍｏｌ）を水７．５ｍＬ中に含む溶液を約１５分間かかって滴下し つつ、氷−アセトン浴中において−１０〜−５℃で攪拌した。この温度でさらに ３０分間攪拌を続けた。次に、冷たい受け取りフラスコ内に濾過することにより 少量の不溶性固形物を除去した。次に濾液を、氷−アセトン浴中において窒素雰 囲気下に攪拌され ている塩化錫二無水物２０．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）を濃塩酸１４．５ｍＬ中に含 む溶液に、１０〜１５分間かかって滴下した。添加は、内部温度が約−５℃に維 持されるような割合で行った。添加中にガム質材料が分離した。添加終了後、− １０〜−５℃で攪拌を１時間続けた。水相を傾瀉し、残留ガム分を酢酸エチル２ ５０ｍＬに溶解した。酢酸エチル溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍ Ｌで注意深く処理し、分離漏斗内で振とうした。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液５０ｍＬで洗った。混合物全体を相分離前に濾過した。酢酸エチル相 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、室温で減圧下に濃縮して油状物２．５９ ｇ（６５％）を得た。５００ＭＨｚ1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は示された構造に一 致しており、微量の不純物しか存在しないことを示した。 ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン 工程ＡＡ： ４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド 塩化４−クロロブチリルの溶液（乾燥塩化メチレン２００ｍＬ中に１０．０ｇ ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇを添加した。混合 物を窒素雰囲気下に攪拌 し、必要により氷浴中で冷却することにより２５℃より低い温度に維持しつつ、 トリエチルアミン（２９．１ｍＬ）を約２０分間かかって滴下して、沈殿を得た 。室温で１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残さをジエチルエーテル１ ００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとに分けた。有機層をさらな る飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗い、水性フラクションをエーテルで逆抽 出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して油 状物１０．５ｇ（９０％）を得た。これは、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）による満 足できる純度を有していた。マススペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝ １６６（Ｍ＋Ｈ） 工程ＢＢ： ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン ５−ブロモ−ｍ−キシレン１０．２ｍＬ（１３．９ｇ；７２ｍｍｏｌ）を無水 テトラヒドロフラン２００ｍＬ中に含む溶液を、テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム３５．８ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を滴下しつつ、窒素雰囲気 下に−７８℃で攪拌した。−７８℃で１５分後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ −メチルブチルアミド１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を無水 テトラヒドロフラン３０ｍＬ中に含む溶液を２５〜３０分間かかって滴下した。 得られた溶液を−７８℃で４５分間維持し、次に一時的に室温まで暖めた。反応 液を、２Ｎ塩酸４０ｍＬを添加することによりクエンチし、次に、酢酸エチルと 水とに分けた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次に、飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗った。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下 に濾過した。残さをフラッシュクロマトグラフィーに付して油状物８．９１ｇ（ ７０％）を得た。これは、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）による満足できる純度を有 していた。 ４−ピリジン−３−イル−アセトアルデヒド 工程ＡＡＡ： Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−アセトア ミド ピリジン−３−イル−酢酸の懸濁液（乾燥塩化メチレン２０ｍＬ中に８５６ｍ ｇ）に、トリエチルアミン０．３５ｍＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ８６２ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルアカルボ ジイミド塩酸塩（１．０８ｇ）を順次添加し、試薬を１時間混合した。この時点 において、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 （１．２２ｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン２．０ｍＬを添加し、反応液 を室温で攪拌した。２０分後、混合物をシリカゲルカラムに適用しフラッシュク ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、９４：６）により精製して、表 記化合物（７９６ｍｇ）を得た。 工程ＢＢＢ： ピリジン−３−イル−アセトアルデヒド Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミドの溶液（ 乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬ中に２７９ｍｇ）に、−３０℃で、テトラヒドロ フラン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液３．１ｍＬを添加し、混合 物を低温で攪拌した。３０分後、反応液を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶 液を注意深く添加することによりクエンチした。得られる混合物を、室温に暖め つつ攪拌し、その時点において、混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム のパッドを通して濾過した。濃厚物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィー（塩化メチレン：メタノール、９４：６）により精製して表記化合物（１２ ０ｍｇ）を得た。実施例１．２ １−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−（２−（３， ５−ジメチルフェニル−３−｛２−［（４−ピリジン−４−イル−ブチル）−（ ２−ピリジン−３−イル−エチル）アミノエチル｝−１Ｈ−インドール−５−イ ル）−２−メチルプロパン−１−オン 工程１．２Ａ １−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２ −｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（２−ピリジン−３−イル −エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルプロ パン−１−オン ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチル フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（７−アザビシクロ［２．２ ．１］ヘプト−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの溶液（乾燥クロロ ホルム１０ｍＬ中に１８３ｍｇ）に、０℃で、硫酸マグネシウム３０５ｍｇおよ び続いてクロロホルム１．０ｍＬ中にピリジン−３−イル−アセトアルデヒド１ ００ｍｇを含む溶液を添加し、混合物を低温で攪拌した。６分後、メタノール０ ．８０ｍＬ中にシアノホウ水素化ナトリウム５２ｍｇを含む溶液を添加し、メタ ノール中１０％酢酸の添加によりｐＨを６に調節した。３０分後、反応液を、飽 和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。 有機分を飽和塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗い、 次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濃厚物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラフィー（塩化メチレン：メタノール、９３：７、次に８８：１２）により精製 して表記化合物（１１８ｍｇ）を得た。 工程１．２Ｂ １−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）− ２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［（４−ピリジン−４− イル−ブチル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ −インドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オン ４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒドの溶液（乾燥メタノール１．５ ｍＬ中に２９ｍｇ）に、１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イ ル）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（２−ピリジン− ３−イル−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メ チルプロパン−１−オン１８ｍｇおよび続いて３Å粉末状分子篩１０ｍｇを添加 した。この混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム１３ｍｇを添加し、１０％酢 酸メタノール溶液の添加によりｐＨを５．５に調節した。１７．５時間後、反応 液を、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽 出した。有機分を、飽和塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウムおよびブラインで 順次洗い、次に、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃厚物をシリカゲル上のフラッシ ュクロマ−グラフィー（塩化メチレン：メタノール、９０：１０）で精製して表 記化合物（１７ｍｇ）を得た。 合成中間体の調製 ４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド 工程Ａ： ４−（４−ピリジル）−３−ペンチン−１−オール ４−ブロモピリジン塩酸塩（５．５ｇ）を、トリエチルアミ ン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を含む溶媒混合物中に溶解した。無水塩化 リチウム（１００ｍｇ）、臭化銅（Ｉ）粉末（１００ｍｇ）およびブト−３−イ ン−１−オール（２．１７ｇ）をピリジン塩に添加し、混合物を、活性窒素ガス 流を溶液を約１５分間穏やかに通過させつつ攪拌し、その後、テトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素 雰囲気下に加熱還流し、２．５時間還流を維持してから加熱を停止し、反応液を 室温まで冷却した。混合物を減圧下に濃縮し、残さを３Ｍ水酸化ナトリウムで処 理し、クロロホルムで抽出し、減圧下に濃縮した。残さをシリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して表記化合物（３．７４ｇ）を 得た。 工程Ｂ： ４−（４−ピリジル）ブタン−１−オール ４−（４−ピリジル）−３−ブチン−１−オール（３．５ｇ）を、Ｐａｒｒ水 素化瓶中においてメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）［アダ ムス触媒］（０．３ｇ）を添加した。Ｐａｒｒ瓶をＰａｒｒ水素化装置上に置き 、溶液を４０ｐｓｉで２．５時間水素化し、その後、出発材料の消費がＴＬＣに より判断された。使い尽くされた触媒を、セライトを 通して濾過することにより除去し、パッドをさらなるメタノールで注意深く洗っ た。併せた濾液をロータリーエバポレーターで減圧下に蒸発させ、油性残さを、 純物酢酸エチルを溶離液として用いる短シリカカラム上のカラムクロマトグラフ ィーに付して表記化合物（３．０ｇ）を提供した。 工程Ｃ： ４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド 塩化オキサリル（乾燥塩化メチレン中２Ｍ溶液１．４５ｍＬ）を炉乾燥フラス コに入れ、ドライアイスおよびアセトン冷却浴を用いて−７８℃に冷却し、ＤＭ ＳＯ（０．４１３ｍＬ）を乾燥塩化メチレン（１ｍＬ）中に含む溶液を３分間か かって塩化オキサリルに滴下し、さらに３分間攪拌した。４−（４−ピリジル） ブタン−１−オール（４００ｍｇ）を乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中に含む溶液 を、約３分間かかって反応フラスコに添加し、反応液を１５分間攪拌した。無水 トリエチルアミン（２．０３ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌し 、その間、冷浴を室温まで暖めた。反応液を、飽和ブラインの添加によりクエン チし、次に、塩化メチレンを用いて分液した。水層を廃棄し、塩化メチレン抽出 液を無水硫酸ナトリウム粉末で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて油状残さを 残した。生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上のカ ラムクロマトグラフィーにより単離した（３０１ｍｇ）。 実施例１に記載のものと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。 実施例２ 実施例１に記載のものと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。 実施例３ 実施例１に記載のものと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。 実施例４ （２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１−（４−メ チル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル ）ビス（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン 工程４Ａ ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチル プロピオン酸エチルエステル ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの溶液（塩 化メチレン２０ｍＬ中に１．１３ｇ）に、０℃で、トリエチルアミン（０．８４ ｍＬ）およ び、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９８２ｍｇを塩化メチレン５ｍＬ中に含む溶液 を添加し、得られた溶液を０℃で激しく攪拌した。２時間後、反応液を過剰の飽 和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物を塩化メチレンで抽 出した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残さを、シリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８５：１５） により精製して表記化合物（１．２８ｇ）を得た。 工程４Ｂ ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチル プロピオン酸 ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオ ン酸エチルエステルの溶液（エタノール２５ｍＬ中に１．２８ｇ）に、攪拌下に 、０．５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬを添加し、混合物を浴槽上で９０℃に加熱 した。３０分後、混合物を減圧丁に濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽 出（３回）した。次に、水層を、０．５Ｎ塩酸の添加により酸性にし、酢酸エチ ルで抽出した。酢酸エチ ル層を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗 い表記化合物（１．２３ｇ）を得た。 工程４Ｃ （２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−（メトキシ メチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオ ン酸の懸濁液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中に１．２３ｇ）に、０ ℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）６０８ｍｇ、４−メチル モルホリン０．４８ｍＬおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３５ ２ｍｇを添加し、混合物を低温で攪拌した。１５分後、１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）８２６ｍｇを添加し 、混合物を室温まで暖めた。３．５日後に、反応液を、減圧下に濃縮し、酢酸エ チル中に再懸濁させ、水、０．３Ｎ重硫酸ナトリウム、水、飽和重炭酸ナトリウ ムおよびブラインで順次洗うことによりクエンチした。有機分を硫酸ナトリウム で乾燥し、 シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１ ）で精製して表記化合物（９０５ｍｇ）を得た。 工程４Ｄ ｛２−［５−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−（メトキシメチルカ ルバモイル）−１−メチルエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）カ ルバミン酸ｔｅｒ−ｔ−ブチルエステルの溶液（乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬ 中に２９６ｍｇ）に、０℃で、テトラヒドロフラン中１Ｍ水素化リチウムアルミ ニウム溶液１．８ｍＬを添加し、混合物を低温で攪拌した。１時間後、反応液を 、０．３Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチした 。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、有機分を０．３Ｍ重硫酸ナトリウム水 溶液、水およびブラインで順次洗った。次に、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢 酸エチル、８５：１５）で精製して表記化合物（２５３ｍｇ）を得た。 工程４Ｅ （２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１ −（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール −３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ｛２−［５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−２−（３，５−ジ メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒ ｔ−ブチルエステルの溶液（メタノール１５ｍＬ中に４７５ｍｇ）に、ピルビン アルデヒドの４０％水溶液１ｍＬおよび続いて水酸化アンモニウム２．２ｍＬを 添加し、混合物を室温で攪拌した。２日後、さらなる４０％ピルビンアルデヒド 水溶液（０．５０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１．１ｍＬ）を添加した。 最後に、４日後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残さを酢酸エチルに再溶媒和し 、水およびブラインで順次洗った。併せた有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃 縮液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、 １：４）で精製して表記化合物（４０２ｍｇ）を得た。 工程４Ｆ ２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１− （４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール− ３−イル｝エチルアミン （２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１−（４− メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イ ル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（塩化メチレン８ｍ Ｌ中に３５３ｍｇ）に、０℃で、アニソール０．５６ｍＬおよび続いてトリフル オロ酢酸２．５ｍＬを添加し、混合物を室温で攪拌した。２時間後、混合物を減 圧下に濃縮し、残留酸をトルエンとの共沸により除去した。残さを塩化メチレン に溶媒和し、０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで順次洗った。濃厚物を シリカゲル上の分取ｔｌｃ（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム、 ８０：２０：０．２５）で精製して表記化合物（１９８ｍｇ）を得た。 工程４Ｇ （２−｛２−（３ ５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１ −（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール −３−イル｝エチル）ビス（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン ２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１−（４−メ チル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル ｝エチルアミン（９７ｍｇ）と４−ピリジン−４−イルブチルアルデヒド（４１ ｍｇ）との混合物を、乾燥メタノール５ｍＬ中に溶媒和し、そこに約０．７５ｇ の粉末状３Å分子篩を添加した。この混合物のｐＨを、酢酸の添加により５に調 節し、次に、テトラヒドロフラン中１Ｍシアノホウ水素化ナトリウム溶液１．０ ｍＬを添加し混合物を室温で攪拌した。２２時間後、混合物を珪藻土を通して濾 過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上あのフラッシュクロマトグラフィー（塩化 メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム、８０：２０：０．２５）により精 製して表記化合物（３９ｍｇ）を得た。ＭＡＳＳ：６５３（Ｍ＋Ｈ） 合成中間体の調製 ４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド 工程Ａ： ４−（４−ピリジル）−３−ペンチル−１−オール ４−ビロモピリジン塩酸塩（５．５ｇ）を、トリエチルアミン（５０ｍｇ）お よび水（１０ｍＬ）を含む溶媒混合物中に溶解した。無水塩化リチウム（１００ ｍｇ）、臭化銅（Ｉ）粉末 （１００ｍｇ）およびブト−３−イル−１−オール（２．１７ｇ）をピリジン塩 に添加し、混合物を、活性窒素ガス流を溶液を約１５分間穏やかに通過させつつ 攪拌し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍ ｇ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に加熱還流し、２．５時間還流を維 持してから加熱を停止し、反応液を室温まで冷却した。混合物を減圧下に濃縮し 、残さを３Ｍ水酸化ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出し、減圧下に濃縮 した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精 製して表記化合物（３．７４ｇ）を得た。 工程Ｂ： ４−（４−ピリジル）ブタン−１−オール ４−（４−ピリジル）−３−ブチン−１−オール（３．５ｇ）を、Ｐａｒｒ水 素化瓶中においてメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）［アダ ムス触媒］（０．３ｇ）を添加した。Ｐａｒｒ瓶をＰａｒｒ水素化装置上に置き 、溶液を４０ｐｓｉで２．５時間水素化し、その後、出発材料の消費がＴＬＣに より判断された。使い尽くされた触媒を、セライトパッドを通して濾過すること により除去し、パッドをさらなるメタノールで注意深く洗った。併せた濾液をロ ータリーエバポレーターで減圧下に蒸発させ、油性残さを、純物酢酸エチルを溶 離液として用いる短シリカカラム上のカラムクロマトグラフィーに付して表記化 合物（３．０ｇ）を提供した。 工程Ｃ： ４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド 塩化オキサリル（乾燥塩化メチレン中２Ｍ溶液１．４５ｍＬ）を炉乾燥フラス コに入れ、ドライアイスおよびアセトン冷却浴を用いて−７８℃に冷却し、ＤＭ ＳＯ（０．４１３ｍＬ）を乾燥塩化メチレン（１ｍＬ）中に含む溶液を３分間か かって塩化オキサリルに滴下し、さらに３分間攪拌した。４−（４−ピリジル） ブタン−１−オール（４００ｍｇ）を乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中に含む溶液 を、約３分間かかって反応フラスコに添加し、反応液を１５分間攪拌した。無水 トリエチルアミン（２．０３ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌し 、その間、冷浴を室温まで暖めた。反応液を、飽和ブラインの添加によりクエン チし、次に、塩化メチレンを用いて分液した。水層を廃棄し、塩化メチレン抽出 液を無水硫酸ナトリウム粉末で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて油状残さを 残した。生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロ マトグラフィーにより単離した（３０１ｍｇ）。 実施例４に記載のものと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。 実施例５ ３−（２−｛ビス［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブチル］アミノ｝エ チル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−カルボン酸 ジイソブチルアミド 工程５Ａ ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１ Ｈ−インドール−５−カルホン酸エチルエステル ４−ヒドラジノ安息香酸７．６０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピル３ ，５−ジメチルフェニルケトン１０．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および無水エタノ ール２００ｍＬの混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、加熱還流した。１２時間後、 混合物を冷却し、濾過した。フィルター上の固形物を、さらなる少量のエタノー ルで洗った。濾液を濃硫酸４ｍＬで処理し、窒素雰囲気下に還流温度で４日間攪 拌した。冷却した混合物を、ナトリウムエトキシドの溶液（２１％ｗ／ｗエタノ ール）を混合物がｐＨ紙により塩基性になるまで滴下しつつ氷浴中で攪拌した。 混合物を濾過し、３０℃で減圧下に濃縮した。残さをジエチルエーテルと水とに 分け、層の分離を補助するために少量の飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。 これらの水相を、さらなるエーテル１００ｍＬで洗った。併せた有機抽出液を硫 酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留ガムを、シリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９７ ：３：０．３および次に９５：５：０．５で溶離）により精製して表記化合物（ ４．８ｇ）を得た。４００ＭＨｚ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、示された構造に 一致していた。マススペクトル（ＰＢ−ＮＨ3／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋ Ｈ） 工程５Ｂ ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３ ，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸エチルエステルの溶液（乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ Ｌ中に１．５ｇ）に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの溶液（テ トラヒドロフラン３ｍＬ中に１．９ｇ）を加え、続いて炭酸カリウムの水溶液（ 水１０ｍＬ中に１ｇ）を加え、得られる懸濁液を０℃で激しく攪拌した。１２分 後、反応液を、過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液の淵加によりクエンチし、混 合物を酢酸エチルで抽出した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮 した。得られる固形物を、塩化メチレン、ヘキサンおよび酢酸エチルで順次洗っ た表記化合物（１．７７ｇ）を得た。 工程５Ｃ ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（ ３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−（３，５− ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステルの懸濁 液（メタノール５０ｍＬ中に８３０ｍｇ含む）に、１．２５Ｎ水酸化ナトリウム ８ｍＬを添加し、混合物を油浴上で７５℃に加熱した。５．５時間後、さ１．２ ５Ｎ水酸化ナトリウムをさらに３ｍＬ添加し、反応をさらに２時間進めた。この 時点において、混合物を室温まで冷却し、反応液を、ｐＨ２の緩衝液の添加によ りクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗 い、有機分を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮して粗酸を定量的収率で 得た。 工程５Ｄ ｛［２−［５−ジイソブチルカモバイモイル−２−（３５−ジメチル フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ チルエステル ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３，５−ジ メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の溶液（塩化メチレン１ ２ｍＬ中に２００ｍｇ含む）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０４ｍｇ および続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩１１８ｍｇを添加し、混合物を室温で攪拌した。３０分後、ジイソブチル アミン０．３５ｍＬを添加し、混合物を室温で１４時間攪拌した。次に、反応液 を減圧下に濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン ：酢酸エチル、２：１）により精製して表記化合物（２３０ｍｇ）を得た。 工程５Ｅ ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１ Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミド ｛２−［５−ジイソブチルカルバモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルの溶液（塩化メチレン１２ｍＬ中に２３０ｍｇ、に、０℃で、アニソール０． ５５ｍＬおよび続いてトリフルオロ酢酸３．４ｍＬを添加し、混合物を０℃ で攪拌した。１時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留酸をトルエンとの共沸に より除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン ：メタノール：水酸化アンモニウム、９０：８：１）により精製して表記化合物 （１７３ｍｇ）を得た。 工程５Ｆ ３−（２−｛ビス［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブチル］ アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５ −カルボン酸ジイソブチルアミド ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸ジイソブチルアミドの溶液（乾燥テトラヒドロフラン３ ．０ｍＬ中に８９ｍｇ）に、０℃で、４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブ チルアルデヒド５０ｍｇを添加し、混合物を１０分間攪拌した。この時点におい て、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム６７．４ｍｇを添加し、混合物をゆっ くりと室温まで暖めた。５時間後、反応液を、ブラインの添加によりクエンチし 、混合物を塩化メチレンで抽出した。併せた有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃厚物をシリカゲル上の分取ｔｌｃ（塩化メチレン：メタノール、 ９５：５）により精製して表記化合物（２１．８ｍｇ）を得た。 合成中間体の調製 ４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブチルアルデヒド 工程Ａ： ４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブチン−１−オール ４，７−ジクロロキノリンの溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍＬ中 に３．９６ｇ）に、３−ブチン−１−オール３．１６ｇおよび続いてトリエチル アミン１５ｍＬを添加し、混合物を、窒素流により脱酸素した。これに、テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．１５ｇを添加し、続いて臭化銅 （Ｉ）１４３ｍｇおよび塩化リチウム８４８ｍｇを添加し、混合物を油浴上で加 熱還流した。４時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残さをシ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２：１、 次に酢酸エチル）により精製して表記化合物（２．３ｇ）を得た。 工程Ｂ： ４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブタン−１−オール ４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブチン−１−オール （１ｇ）をエタノール（２５ｍｇ）に溶解し、Ｐａｒｒ水素化瓶中においてエタ ノール（２５ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）［アダムス触媒］（１００ｍｇ ）を添加した。Ｐａｒｒ瓶をＰａｒｒ水素化装置上に置き、溶液を５０ｐｓｉで ２時間水素化し、その後、出発材料の消費がＴＬＣにより判断された。使い尽く された触媒を、セライトパッドを通して濾過することにより除去し、パッドをさ らなるエタノールで注意深く洗った。併せた濾液を減圧下に蒸発させ、残さをシ リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル；次に酢酸エチル：メ タノール、９５：５）により精製して表記化合物（５００ｍｇ）を得た。 工程Ｃ： ４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブチルアルデヒド 塩化オキサリル（乾燥塩化メチレン中２Ｍ溶液０．４２ｍＬ）を炉乾燥フラス コに入れ、−７８℃に冷却し、メチルスルホミシド９９ｍｇを乾燥塩化メチレン （２ｍＬ）中に含む溶液を３分間かかって塩化オキサリルに滴下し、さらに３分 間攪拌した。４−（７−クロロキノリン−４−イル）ブタン−１−オール（１０ ０ｍｇ）を乾燥塩化メチレン（１ｍＬ）中に含む溶液を、 約３分間かかって反応フラスコに添加し、続いて無水トリエチルアミン（０．４ ２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、室温に暖めつつ、さらに２．５時間攪拌した 。反応液を、飽和ブラインの添加によりクエンチし、次に、塩化メチレンを用い て分液した。水層を廃棄し、塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム粉末で乾 燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。表記化合物を、シリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィー５７ｍｇ（酢酸エチル；ヘキサン、２：１、次に酢酸エチル ）により単離した。 ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン 工程ＡＡ： ４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド 塩化４−クロロブチリルの溶液（乾燥塩化メチレン２００ｍＬ中に１０．０ｇ ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩１０．４ｇを添加した。混合物 を、窒素雰囲気下に攪拌し、必要により氷浴中で冷却することにより２５℃未満 に維持し、その間、トリエチルアミン（２９．１ｍＬ）を約２０分間かかって添 加し、沈殿を得た。室温で１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残さをジ エチルエーテル１００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとに分けた 。有機層をさらに １００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗い、水性フラクションをエーテルで逆抽 出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して油 状物１０．５ｇ（９０％）を得た。これは、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）による満 足できる純度を有していた。マススペクトル（ＰＢ−ＮＨ3／ＣＴ）：ｍ／ｅ＝ １６６（Ｍ＋Ｈ） 工程ＢＢ： ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン ５−ブロモ−ｍ−キシレン１０．２ｍＬ（１３．９ｇ；７２ｍｍｏｌ）を無水 テトラヒドロフラン２００ｍＬ中に含む溶液を、テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム３５．８ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を滴下しつつ、窒素雰囲気 下に−７８℃で攪拌した。−７８℃で１５分後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ −メチルブチルアミド１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ ０ｍＬ中に含む溶液を２５〜３０分間かかって滴下した。得られる溶液を−７８ ℃で４５分間維持し、次に一時的に室温まで暖めた。反応液を、２Ｎ−塩酸４０ ｍＬを添加することによりクエンチし、次に、酢酸エチルと水とに分けた。有機 相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次に、飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗った。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、減圧下に濾過した。残さをフラッシュクロマトグラフィーに付して油状物８． ９１ｇ（７０％）を得た。これは、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）による満足できる 純度を有していた。 実施例５に記載のものと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                    Gonadotropin-releasing hormone antagonists Background of the Invention   Gonadotropin-releasing hormone, also called luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) Remon (GnRH) is a decapeptide that plays an important role in human regeneration. Hormones are released from the hypothalamus and act on the pituitary gland to produce luteinizing hormone (LH) And stimulates the biosynthesis and secretion of follicle stimulating hormone (FSH). Pituitary gland Released LH predominantly controls gonad steroidogenesis in both sexes However, FSH controls spermatogenesis in men and follicular development in women. GnRH agonists and antagonists are useful in certain conditions requiring inhibition of LH / FSH release. It has been found to be effective in treating conditions. In particular, GnRH-based treatment is intrauterine Meningiosis, uterine fibroids, polycystic ovaries, precocious puberty and multiple gonadal steroid dependence Newborn, most notably in the treatment of prostate, breast and ovarian cancer I know it works. GnRH agonists and antagonists are available in various assisted fertilization technologies. In both men and women It has been studied as a contraceptive. These are also pituitary gonad stimulating adenomas, sleep Sleep disorders such as sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hyperplasia Is used in the treatment of hirsutism in growth hormone deficient children and in a murine model of lupus. Possible utility as an adjunct to long hormone treatment has also been shown.   Current GnRH antagonists are generally intravenous or intravenous, presumably due to minimal oral activity. Is a GnRH-like decapeptide administered subcutaneously. These are usually 1, 2, 3 , 6 and 10 with amino acid substituents.   Non-peptide GnRH antagonists offer a possible advantage of oral administration. Non-peptide GnRH antagonists are described in European Application 0 219 292 and by De, B et al. Me d. Chem. 32, 2036-2038 (1989), all Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. Articles WO95 / 28405, WO95 / 29900 and EP0679642 It is described in.   Substituted indoles known in the art are described in the following patents and patent applications: Including those that are. U.S. Pat. No. 5,030,640 describes potential beta agonists. Certain α-heterocyclic ethanolaminoalkylindoles are disclosed. USA Patent 4,544,663 is said to be useful as a male contraceptive. Ndolamine derivatives are disclosed. WO 90/05721 is an anti-diabetic, anti-fertilizer Alpha-amino-indole-3-vinegar useful as a full and anti-atherosclerotic agent Discloses an acid. French patent 2,181,559 describes sedation, nerve relaxation, analgesia, blood Discloses indole derivatives having antihypertensive, anti-serotonin and glandolytic activity You. Belgian patent 879381 for the treatment of hypertension, Raynaud's disease and migraine 3-aminoalkyl-1H-indole-5-thioamide and carbo Disclosed are oxamide derivatives. WO97 / 21435, WO97 / 21703 , WO 97/21707 and WO 97/21704 are non-peptidyl windows Derivatives are disclosed as GnRH antagonists.Summary of the Invention   The present invention is for treating various sex hormone related conditions in men and women. Which is a non-peptide antagonist of GnRH which can be used for And methods for use in mammals and pharmaceutical compositions comprising said compounds About.   Because of their activity as antagonists of the hormone GnRH, The compounds are useful in treating a variety of sex hormone-related conditions in both men and women. It is for. These symptoms include endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovaries, hirsutism, Precocious puberty and gonadal steroid dependence such as prostate, breast and ovarian cancer Newborn, pituitary gonadotrophic adenoma, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome And benign prostatic hyperplasia. These are treatments for growth hormone deficiency and shortness It is also useful as an adjuvant for the treatment and for the treatment of systemic lupus erythematosus. further The compounds of the present invention are useful in in vitro fertilization and as contraceptives. This Compounds are useful for the treatment of endometriosis, fibroids and in contraceptives. Drogens, estrogens, progesterone, antiestrogens and antiprogesters It may also be useful in combination with a torogen. These are used as contraceptives in men Combined with testosterone or other male hormones or antiprogestogens May be useful. These compounds are useful for the treatment of uterine fibroids. Angiotensin converting enzyme inhibitors such as nalapril or captopril; An angiotensin II-receptor antagonist such as sultan, or a renin inhibitor They can be used in combination. Further, the compounds of the present invention Particularly for the prevention and prevention of calcium, phosphate and bone metabolism, Bisphosphonates (bisphosphonic acids) for the prevention of bone loss during treatment with anti-drugs And other reagents such as growth hormone secretagogues, eg MK-0677 And bone loss or hot flashes during treatment with GnRH antagonists Estrogen, progesterone for the prevention or treatment of hypogonadism syndrome Combination with anti-estrogen drugs, anti-progestin drugs and / or androgens They can also be used together.   In addition, the compounds of the present invention can be used as finasteride or epristeride. 5a reductase 2 inhibitors such as WO 93/23420 and WO 95/11 4,7b-dimethyl-4-aza-5a-cholestan-3-one disclosed in US Pat. 3-oxo-4-aza-4,7b-dimethyl-16b- (4-chlorophenoxy ) -5a-Androstane, and 3-oxo-4-aza-4,7b-dimethyl -16b- (phenoxy) -5a-androstane-like 5a reductase 1 inhibitor Harmful agent; 3-oxo-4-aza-17b- (2,5) disclosed in WO95 / 07927. -Trifluoromethylphenyl-carbamoyl) -5a-an Dual inhibitors of 5a reductase 1 and 5a reductase 2 such as drostan Anti-androgens such as flutamide, catodex and cyproterone acetate And prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin and alfuzo It can be administered together with an α-1 blocker such as syn.   In addition, the compounds of the invention delay puberty in growth hormone deficient children and Growth hormone to increase height before epiphyseal healing and cessation of growth For use in combination with growth hormone-releasing hormone or growth hormone secretagogue Can be.   Further, the compound of the present invention may be a peptide or a natural hormone or a class thereof. Combining a compound having luteinizing hormone releasing activity, such as an analog, or They can be administered together. Such peptide compounds include leuprorelin, Gonadorelin, buserelin, triptrelin, goserelin, nafarelin, hiss Including trelin, deslorelin, meterulin and resirelin.Detailed description of the invention   The present invention relates to a compound represented by the following general formula, Acceptable addition salts and / or hydrates, if any, Or an optical isomer or a racemic mixture. [Where,   A is C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, Substitution CThree~ C7Acycloalkyl, CThree~ C6Alkenyl, substituted CThree~ C6Alkenyl , CThree~ C6Alkynyl, substituted CThree~ C6Alkynyl, C1~ C6Alkoxy, C0~ CFiveAlkyl-S (O)n-C0~ CFiveAlkyl, or C0~ CFiveAlkyl-OC0 ~ CFiveAlkyl and C0~ CFiveAlkyl-NR18-C0~ CFiveAlkyl, where R18And C0~ CFiveAlkyl is bonded to a ring Or a single bond can be formed;   R0Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, substituted here The group can be aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl, where the substituent is RThree, RFourAnd RFiveIs defined as)   R1Is   And R1The nitrogen atoms contained in the heteroaromatic ring may be present as shown, Can exist in its oxidized (N → O) state if chemically permissible;   RTwoIs heteroaryl, substituted heteroaryl, C1~ C6Heteroaralkyl, C1~ C6A substituted heteroaralkyl;   RTwoAnd A together may optionally form a ring of 5-7 atoms Can;   RThree, RFourAnd RFiveIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Al Kill, CTwo~ C6Alkenyl, substituted CTwo~ C6Alkenyl, CN, nitro, C1~ CThree Perfluoroalkyl, C1~ CThreePerfluoroalkoxy, aryl, substituted ant Aralkyl, substituted aralkyl, R11O (CHTwo)p, (CHTwo)pS (O)n R17Or halogen, where R17Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CThreePa -Fluoroalkyl, aryl or substituted aryl; or   RThreeAnd RFourTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms, or N, O and Forming a heterocyclic ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from and S;   R6Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, Aryl, substituted aryl, C1~ CThreePerfluoroalkyl, CN, NOTwo,Halo Gen, R16O (CHTwo)p-Is;   R7Is hydrogen, C1~ C6Alkyl or substituted C1~ C6X is water and X is water If not halogen or halogen7Does not exist;   R8Is hydrogen, C (O) OR9, C (O) NR11Rtwenty two, NR11Rtwenty two, C (O) R11 , R12C (O) R11, NR12C (O) NR11R12, NR12S (O)TwoR11, N R12S (O)TwoNR11R12, OC (O) R11, OC (O) NR11R12, OR11, SOnR11, S (O)nNR11R12, A heterocyclic ring or a bicyclic heterocyclic ring (N Having 1 to 4 heteroatoms selected from, O or S;Three, RFour And RFive), C1~ C6Alkyl or substituted C1~ C6Archi And X is not hydrogen or halogen, R8Does not exist; or   R7And R8Together form one or more selected from N, O or S Optionally containing a heteroatom ofThree, RFourAnd RFiveA heterocyclic ring which can be substituted by Form; or   R7And R8Together form a carbocyclic ring of 3 to 7 atoms Form;   R9And R9aIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl And when m ≠ 0, aryl or substituted aryl, aralkyl or substituted Aralkyl; or   R9And R9aTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 atoms Form;   RTenAnd R10aIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Archi Or aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl; or   RTenAnd R10aTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 atoms Form;   R9And RTenTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms, Or when m ≠ 0, forms a heterocyclic ring containing one or more heteroatoms And;   R9And RTwoTogether comprise from 3 to 7 carbon atoms, and And when m ≠ 0, forms a heterocyclic ring containing one or more heteroatoms;   RTenAnd RTwoTogether form 3 to 7 carbon atoms and one or more Forming a heterocyclic ring containing a heteroatom;   R11And R12Is independently a bond, hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6A Alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, 3 to 7 atoms Carbocyclic ring, substituted carbocyclic ring containing 3 to 7 atoms, heterocyclic ring or Cyclic heterocyclic ring (having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S And optionally RThree, RFourAnd RFive), C1~ C6Alkyl (N Having 1 to 4 heteroatoms selected from, O or S;Three, RFour And RFiveWith a heterocyclic or bicyclic heterocyclic ring which can be substituted by Has been replaced);   R11And R12Together form a ring of 3 to 9 optionally substituted atoms Can do;   R13Is hydrogen, OH, NR7R8, [NR16SOTwo(C1~ C6Alkyl), NR1 6 SOTwo(Replacement C1~ C6Alkyl), NR16SOTwo(Aryl), NR16SOTwo(Place Substituted aryl), NR16 SOTwo(C1~ CThreePerfluoroalkyl), SOTwoNR16(C1~ C6Alkyl), SOTwoNR11(Replacement C1~ C6Alkyl), SOTwoNR11(Aryl), SOTwoNR1 6 (Substituted aryl), SOTwoNR16(C1~ CThreePerfluoroalkyl), SOTwoN R16(C (O) C1~ C6Alkyl), SOTwoNR16(C (O) -substituted C1~ C6A Ruquil), SOTwoNR16(C (O) -aryl), SOTwoNR16(C (O) -substitution Aryl), S (O)n(C1~ C6Alkyl), S (O)n(Replacement C1~ C6Archi Le), S (O)n(Aryl), S (O)n(Substituted aryl), C1~ CThreePerful Oroalkyl, C1~ CThreePerfluoroalkoxy, C1~ C6Alkoxy, substituted C1 ~ C6Alkoxy, COOH, halogen, NOTwoOr CN;   R14And R15Is independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl , CTwo~ C6Alkenyl, substituted CTwo~ C6Alkenyl, CN, nitro, C1~ CThreePar Fluoroalkyl, C1~ CThreePerfluoroalkoxy, aryl, substituted aryl , Aralkyl, substituted aralkyl, R16O (CHTwo)p-, R16C (O) O (CHTwo)p- , R16OC (O) (CHTwo)p-,-(CHTwo)pS (O)nR17,-(CHTwo)pC (O) N (R16)TwoOr halogen, where R17Is hydrogen, C1~ C6Archi Le, C1~ CThreePerfluoroalkyl, aryl or substituted aryl;   R16Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, aryl, substituted Reel, aralkyl, substituted aralkyl, carbocyclic ring of 3 to 7 atoms or 3 to A substituted carbocyclic ring containing 7 atoms;   R18Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, C (O) OR16so Yes, C (O) N (R16)Two, C (O) R16, S (O)nR16Is;   R19Is R13Or R14Of the definition of   Rtwenty twoIs C0~ CFourAlkyl, substituted C1~ CFourAlkyl;   X is N, O, S (O)nNC (O), (CR11R12)p, R8Single bond to CTwo~ C6Alkenyl, substituted CTwo~ C6Alkenyl, CTwo~ C6Alkynyl or substituted CTwo~ C6Alkynyl, wherein X is O, S (O)n, C (O) or CR11R12of If R8Only possible;   Z is O, S or NR11Is;   m is 0, 1, 2, or 3;   n is 0, 1 or 2;   p is 0, 1, 2, 3, or 4; and   Alkyl, cycloalkyl, alkenyl and alkynyl substitution The substituent is C1~ C6Alkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, aryl, substituted aryl, Aralkyl, substituted aralkyl, hydroxy, oxo, cyano, C1~ C6Alkoki Shi, fluoro, C (O) OR11, Aryl C1~ CThreeAlkoxy, substituted aryl C1 ~ CThreeSelected from alkoxy, wherein the aryl substituent is RThree, RFourAnd RFiveabout As defined. ]   In a preferred embodiment, the compound represented by the following formula (I): Its pharmaceutically acceptable addition salts and / or hydrates or, where appropriate, A geometric or optical isomer or racemic mixture of is provided:   Where:   A is C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl or C0~ CFiveAlkyl-S (O)n-C0~ CFiveAlkyl;   R0Is hydrogen;   R1Is   And R1The nitrogen atoms contained in the heteroaromatic ring may be present as shown, Can exist in its oxidized (N → O) state where chemically permissible;   RThree, RFourAnd RFiveIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Al Kill or halogen;   R8Is C (O) NR11R12Is;   R11And R12Is independently a bond, hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6A Alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, 3 to 7 atoms Carbocyclic ring, substituted carbocyclic ring containing 3 to 7 atoms, heterocyclic ring or Cyclic heterocyclic ring (having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S And optionally RThree, RFourAnd RFive), C1~ C6Alkyl (N Having 1 to 4 heteroatoms selected from, O or S;Three, RFour And RFiveWith a heterocyclic or bicyclic heterocyclic ring which can be substituted by Has been replaced);   R11And R12Together form a ring of 3 to 9 optionally substituted atoms Can do;   X is (CR11R12)pIt is.   R11And R12Is preferably 7-aza-bicyclo [2. 2.1] heptane and 2-aza-bicyclo [2.2.2] octane.   Unless stated otherwise, the following definitions apply throughout the specification and claims. You.   Any component or variable in formula (I) (eg, aryl, heterocycle, R1 Etc.) appear more than once, is the definition in each case the definition of everything else? Independent. Of course, when a stable compound is obtained by the combination And combinations of substituents and / or variables are permissible.   The term "alkyl" refers to branched and straight-chain saturated with a certain number of carbon atoms. Aliphatic hydrocarbon groups such as methyl (Me), ethyl (Et), propyl, , Pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonanyl, decyl, undecyl , Dodecyl, and isomers thereof, such as isopropyl (i-Pr), Butyl (i-Bu), sec-butyl (s-Bu), tert-butyl (t-Bu), isobutyl It is intended to include pentane, isohexane, and the like.   The term "aryl" includes phenyl and naphthyl. Preferably, Reel is phenyl.   The term "heteroaryl" is intended to include the following compounds: [Where Z is O, S or NR11And the following compounds: ]  The terms "halogen" or "halo" refer to fluorine, chlorine, bromine and iodine. It is intended to include   The term “heterocycle” or “heterocyclic ring” is selected from N, O and S All non-aromatic heterocyclic of 3 to 7 atoms including 1 to 3 heteroatoms Ring, for example, oxirane, Oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, piperidi , Tetrahydropyridine, tetrahydropyrimidine, tetrahydrothiophene , Tetrahydrothiopyran, morpholine, hydantoin, valerolactam, pyro Defined by Riginon and the like.   As used herein, the term "composition" refers to a product comprising a specified amount of a specified component, And products obtained directly or indirectly from the combination of specific components in specific amounts. It is intended to include.   Furthermore, many of the heterocyclic groups may exist as two or more tautomers. Are well known to those skilled in the art. All such tautomers are within the scope of the present invention. It is intended to be included.   Optical isomers of the compounds of the present invention, ie, enantiomers, such as racemates or Is a mixture of diastereomers and individual enantiomers or diastereomers Mar included. These individual enantiomers, according to their optical rotation, have the sign ( +) And (-), (L) and (D), (1) and (d) or a combination thereof Generally represented by combination. These isomers It can be expressed by the absolute spatial configuration by (S) and (R) indicating right and left, respectively. Can also be.   The individual optical isomers can be separated using conventional separation procedures, e.g., with a suitable optically active acid. , Separation of diastereomers and recovery of the desired isomer Can be. In addition, individual optical isomers can be prepared by asymmetric synthesis. You.   Further, the given chemical formula or name refers to its pharmaceutically acceptable addition salt, and water And solvates such as solvates.   The compound of the present invention is effective in itself, but has improved stability, convenience of crystallization, and improved properties. Formulated as a pharmaceutically acceptable addition salt thereof for the purpose of solubility and other desired properties. Can be made and administered.   The compounds of the present invention can be administered as a pharmaceutically acceptable salt. "medicine The term "chemically acceptable salts" is intended to include all acceptable salts. You. Examples of acid salts may be used in dosage forms that modify the solubility or hydrolysis properties. Can be used or used as a sustained or prodrug formulation Hydrochloride, nitrate, sulfate, phosphate, formate, acetate, trif Fluoroacetate, propionate, maleate, succinate, malonate, meta It is intended to include sulfonates and the like. Depending on the particular function of the compound of the invention The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are sodium, potassium, aluminum From cations such asium, calcium, lithium, magnesium and zinc And ammonia, ethylenediamine, N-methylglutamine, lysine, Nin, ornithine, chlorine, N, N'-dibenzylethylenediaminechloroproca In, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, die Tylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and tet Includes those formed from bases such as lamethylammonium hydroxide. This These salts may be prepared by standard procedures, for example, by converting the free acid with a suitable organic or inorganic base. By reacting or reacting the free base with a suitable organic or inorganic acid Can be prepared.   When an acid (—COOH) or alcohol group is present, Pharmaceutically acceptable esters such as methyl esters, ethyl esters, Ester, acetate, maleate, pivaloyloxymethyles And solubilities or additions used as long-acting or prodrug formulations It is possible to use esters known in the art to modify the water splitting properties it can.   The compounds of the present invention have a chiral center other than the center where stereochemistry is shown in formula (I). And therefore, as racemates, as racemic mixtures, and as individual enantiomers Can exist as enantiomers or diastereomers, and all such The various isomers and mixtures thereof are included in the present invention. Further, the compounds of the present invention Some of the crystalline forms can exist as polymorphs and as such Is intended to be included. In addition, some of the compounds of the present invention Solvation with organic solvents can be formed. Such solvations are within the scope of the present invention. include.   The compounds of the present invention are prepared according to the following reaction scheme. All substituents are noted Unless otherwise defined.                                  Scheme A Reaction scheme A   As shown in Reaction Scheme A, tryptoamine (1) is converted to tetrahydrofuran. N-carboxyphthalimide in an inert organic solvent such as Preferably, by treating at 65 ° C. for 12 to 48 hours, the corresponding N-phthalimid The dotryptoamine derivative (2) is obtained. N-phthalimidotryptamine induction The conductor (2) further comprises tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform or In an inert organic solvent such as a mixture thereof, And a brominating agent such as pyrrolidone hydrogen tribromide at 0 to 25 ° C. for 30 minutes to 4:00 By performing the intermediate treatment, 2-bromotryptoamine (3) is obtained. Bromide (3) With arylboric acid (essentially Gronowitz, S; Hornfeldt, A. -B; Yang, Y .; -H. Authors, Chem. Scr. 1986, Vol. 26, Noted on pages 311 to 314 Prepared as described above) and toluene, benzene, ethanol, propanol or Palladium (0) catalyst, sodium carbonate in an inert solvent such as these mixtures Using a weak base such as an aqueous solution, and a chloride source such as lithium chloride, 25 to 10 The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C., preferably The amine derivative (4) can be obtained. Finally, (4) is replaced with methanol or Aqueous hydrazine in an inert solvent such as ethanol is allowed to reach 0-25 ° C. The phthalimide group is removed by treating for 4 to 24 hours at a temperature of (5) can be obtained.                                  Diagram B Reaction scheme B   As shown in Reaction Scheme B, 2-aryltryptoamine is converted to methylene chloride, Inert organic solvents such as loloform, dimethylformamide or mixtures thereof In a medium, the coupling agent 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 -Ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1,3-dicyclohexylcarbodi 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) using imide (DCC) or the like And no or no tertiary amines such as N-methylmorpholine (NMM). At room temperature or near room temperature with carboxylic acid of type (6) for 3 to 24 hours Together, they can provide the corresponding amide derivative (7). Also, 2-A Reel tryptoamine (5) is converted to methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran. Inert organic solvents such as orchids, diethyl ether, etc. In a tertiary amine base such as isopropylethylamine, pyridine, etc., 0 30 minutes to 4 hours with an active ester or acid chloride of type (8) at a temperature of ~ 25 ° C (7) can be obtained by the interim treatment.                                  Scheme C Reaction scheme C   As shown in Reaction Scheme C, the amide carbonyl of (7) is In an inert organic solvent such as water, diethyl ether, 1,4-dioxane, etc. Borane, lithium aluminum hydride at a temperature of 25-100 ° C, preferably 65 ° C Reduction by treating with 1-8 hours with a source of hydrogen or equivalent hydride Amine compound (9) can be obtained.                                  Scheme D Reaction scheme D   As shown in Reaction Scheme D, 2-aryltryptoamine (23 or 5) is Methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, In an inert organic solvent such as in tan, chloroform or a mixture thereof. 3Å molecular sieve in the presence of a weak acid such as trifluoroacetic acid (TFA), acetic acid, etc. Or a desiccant such as magnesium sulfate and sodium borohydride or cyano Hydrides such as sodium borohydride Aldehydes of type (10) at a temperature of 0 to 25 ° C. with or without a source Or modified by treatment with a ketone for 1-12 hours to give the corresponding second or The tertiary amine derivative (11) can be obtained.                                  Schematic E Reaction scheme E   As shown in Reaction Scheme E, aryl hydrazine or aryl hydrazine hydrochloride Salt (12) is prepared from methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol Polar organic solvents such as n-butanol, t-butanol, preferably n-butanol In an alkanol, at a temperature of 70 to 120 ° C., an arylcycline of the type (13) 2-aryltryptamine by treating with propyl ketone for 8 to 24 hours. (5) is obtained. In addition, aryl hydrazine or aryl hydrazine hydrochloride ( 12) is replaced with methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n -In polar organics such as butanol, t-butanol or mixtures thereof Leaving group (chloride, bromine, iodine, O-methanesulfonate, O-tri (14) aryl butyl keto containing fluoromethanesulfonate) For 2 hours at room temperature, followed by 4-24 hours at a temperature of 65-100 ° C. Upon heating, 2-aryltryptoamine (5) is produced.                                  Scheme F Reaction scheme F   As shown in Reaction Scheme F, saturate in an inert organic solvent such as triethylamine. At a temperature of 50 to 88 ° C. Suitable paradigms such as len, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) catalyst, copper (I) halide such as cuprous bromide for 30 minutes to 5 hours By reacting, diarylacetylene (16) can be obtained. acetylene( 16) converts palladium chloride (in an inert organic solvent such as acetonitrile) With palladium (II) catalyst such as II) or palladium (II) acetate Further modification by treating at a temperature of 82 ° C. for 30 minutes to 6 hours (17) can be obtained.                                  Scheme G Reaction scheme G   As shown in Reaction Scheme G, 2-arylindole (17) was At pure oxalyl chloride or methylene chloride, chloroform, Oxalyl chloride in an inert organic solvent such as tan, tetrahydrofuran, etc. For 3 to 24 hours to obtain an acyl chloride adduct (18). Coarse The product (18) was treated with diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, Inert organic solvent such as loroform And like triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine 30 minutes with an amine of type (19) at a temperature of 0 to 25 ° C. in an amine base By reacting for 4 hours, the amide derivative (20) can be obtained. Ami Derivative (20) in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran. At a temperature, preferably reflux temperature, such as borane or lithium aluminum hydride. To obtain compound (21) by further treating with base agent for 1 to 5 hours Can be.                                  Diagram H Reaction scheme H   As shown in Reaction Scheme H, tetra-acid to which a weak acid such as 30% acetic acid aqueous solution was added was used. Hydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol or mixtures thereof In an inert organic solvent such as this, an N-benzyl derivative of type (22a) or An N-benzyloxycarbonyl derivative of the type (22b) was converted to hydrogen (1 atm) And a suitable catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide on carbon, etc. Treat for 10 minutes to 3 hours or until the aryl group is removed to give a secondary amine. To give the secondary amine analog (7).                                  Scheme I Reaction Scheme I   As shown in Reaction Scheme I, an inert organic solvent such as ethanol, methanol, etc. Inside, nitroindo of type (24) By treatment with a suitable catalyst such as To obtain a phenol derivative (25).                                  Schematic J Reaction scheme J   As shown in Reaction Scheme J, aminoindole or hydroxyindole (2 5) by acylation under various conditions Can be modified. For example, (25) is replaced by methylene chloride, chloroform, In an inert organic solvent such as tetrahydrofuran or a mixture thereof, Acid chloride, acid anhydride or active ester at 0 ° C. to room temperature and triethylamine With an amine base such as diisopropylethylamine or pyridine. A time treatment gives the corresponding amide or ester derivative (26). You. Also, (25) can be converted to a suitable compound by one of many commonly used dehydrating agents. It can be attached to a carboxylic acid. For example, aminoindole (25) Such as methylene chloride, chloroform, dimethylformamide or mixtures thereof. 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) in an inert organic solvent such as ) And N-methylmorpholine (NMM) or triethylamine and the like. At or near room temperature, with or without a triamine base, Rubonic acid and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimid Hydrochloride (EDC) or 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) The corresponding amide or ester derivative can be obtained by treating for 3 to 24 hours. Obtain body (26).                                  Schematic K Reaction scheme K   As shown in Reaction Scheme K, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide In an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, tetrahydrofuran or mixtures thereof. Urea or carbamate derivative of (25) at a temperature of 0 to 65 ° C. Carbamoyl chloride of 27a) or an isocyanate reagent of type (27b), And pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or N- By treating with an amine base such as tylmorpholine for 1 to 72 hours, (2 8) can be obtained. Compound (25) may also be methylene chloride or chloro In an inert solvent such as form, pyridine, triethyl Dimethylamine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine Without adding phosgene, triphosgene, 1,1'-carbonyldiimidazo Or bis (electrophilic) such as N, N'-disuccinimidyl carbonate and the like. ) Treatment with a reagent at -20 ° C to 0 ° C for 20 minutes to 2 hours You can also decorate. After this time, the reaction mixture is brought to a suitable temperature between -20 ° C and 25 ° C. Urea or carbamate by treating with mono- or di-substituted amine for 1 to 5 hours The mate analog (28) is obtained.                                  Schematic L Reaction scheme L   As shown in Reaction Scheme L, amine (25) was converted to methylene chloride, chloroform, or the like. Or pyridine, triethyl alcohol in an inert solvent such as Amine bases such as min, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine At a temperature of −20 ° C. to 25 ° C. using a suitable sulfonyl chloride of type (29). Or by treating with sulfamyl chloride of the type (30) for 20 minutes to 2 hours. Modified to the corresponding N-sulfonamide (31) or N-sulfamide A luamide (32) derivative can be obtained.                                  Schematic M Reaction scheme M   As shown in Reaction Scheme M, 2-aryltryptoamine (33) was converted to methanol , Ethanol, isopropanol, butanol, tertiary butanol or their In an inert organic solvent such as a mixture of Modification by treating with an epoxide such as 34) for 8 to 20 hours to give the corresponding Amino alcohol derivative (35) can be obtained.                                  Schematic N Reaction scheme N   As shown in Reaction Scheme N, an amide of an acid-containing indole derivative such as (36) Derivatives are methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylform In an inert organic solvent such as an amide or a mixture thereof, 1-hydroxy Cibenzotriazole (HOBt) and N-methylmorpholine (NMM) At room temperature or with or without a tertiary amine such as triethylamine, etc. Is a suitable amine (R12R11NH) and benzotriazole -1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), benzotriazol-1-yloxytris (dimethyl Amino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 1- (3-dim Tylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or 1, A suitable coupling such as 3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) By treating with the agent for 3 hours to 7 days, the corresponding amide derivative (37) Obtainable.                                  Schematic O Reaction scheme O   As shown in Reaction Scheme O, in an inert organic solvent such as methylene chloride, Tryptoamine 5 is converted to 2-nitrobenzenesulfonyl chloride, 4-nitrobenzene chloride. Zensulfonyl or chloride Arylsulfonyl chlorides such as 2,4-dinitrobenzenesulfonyl and 2 With hindered amines such as 2,4,6-collidine or 2,6-lutidine To give the corresponding sulfonamide 38. Sulfonamides such as 38 further include benzene, toluene, tetrahydrofuran. Triphenylphospho in an inert organic solvent such as orchid or mixtures thereof Fins and diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl Alcohols of type 39 in the presence of an activator such as luazodicarboxylate, etc. To obtain a dialkylsulfonamide adduct by reaction with Can be. Removal of the sulfonyl group can be accomplished in an inert organic solvent such as methylene chloride. And by treatment with a nucleophilic amine such as n-propylamine. , A secondary amine of type 23 is obtained.   The compounds of the present invention are useful in the treatment of various sex hormone related conditions in men and women. It is useful in. This utility depends on its activity in the following in vitro assays. As shown, the ability to act as an antagonist of the neuropeptide hormone GnRH Is shown.Human GnRH receptor binding assay   Crude membranes prepared from CHO cells expressing human GnRH receptor were treated with GnRH receptor. Source of body. As a radiolabeled ligand125I] Buserelin Petidyl GnRH analog). Binding activity to GnRH receptor [125I ] The concentration of antagonist required to suppress specific binding of Buserelin by 50% IC50Decided.Rat Pituitary GnRH Receptor Binding Assay:   Crude plasma membrane prepared from rat pituitary tissue was purified using bovine serum albumin (0.1%). , [I-125] Dt-Bu-Ser6-Pro9-ethylamide-GnRH , And Tris. HCl buffer (50 mM, pH Incubated in 7.5). Incubate the assay mixture at 4 ° C for 90-120 minutes. Incubate followed by rapid filtration and repeated washing with a glass fiber filter. The radioactivity of the membrane-bound radioligand was determined in a γ-counter. This day Radioligand that binds to the GnRH receptor in the presence of the test compound IC50Guessed.Inhibition assay for LH release:   The active compound from the GnRH receptor binding assay was further analyzed by an in vitro LH release assay. To assess its antagonist activity (blocks GnRH-induced LH release) Was.1. Sample preparation   Compounds to be assayed were dissolved and diluted in DMSO. Incubation medium The final concentration of DMSO in the body was 0.5%.2. Assay   Wistar male rats (150-200 g) were administered to Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Rats were subjected to constant temperature (2 hours) in a 12 hour light and 12 hour dark cycle. 5 ° C). Rat chow and water were available ad libitum. Animals decapitated More, kill the pituitary aseptically, and hang in a 50 mL polypropylene centrifuge tube. Solution (HBSS). Centrifuge the collecting tube at 250 xg for 5 minutes and aspirate. HBSS was further removed. Transfer the pituitary gland to a disposable petri dish and cut it with a scalpel Was. The dissected tissue was then 0.2% collagenase and 0.2% Continuously suspend tissue fragments in three 10 mL portions of HBSS containing hyaluronidase. It was turbid and transferred to a 50 mL disposable centrifuge tube. Gently shake in a 37 ° C water bath. Cell dispersion was performed for 30 minutes with stirring. At the end of the incubation, remove the pipette Cells were aspirated 20-30 times and the undigested pituitary fragments were sedimented for 3-5 minutes. The suspended cells were removed by aspiration and then centrifuged at 1200 xg for 5 minutes. Next, the cells were resuspended in the medium. Undigested pituitary gland is 30m above digestive enzyme L and digested with collagenase / hyaluronidase mixture a total of three times . The resulting cell suspension is pooled, counted and diluted to a concentration of 3 × 10 5 cells / ml. 1.0 ml of this suspension in a 24 well tray (Cambridge, Mass.) (Costar). Cells are humidified in 5% COTwo-95 % Air atmosphere at 37 ° C. for 3-4 days. The medium is 0.37% Na HCOThree, 10% horse serum, 2.5% fetal calf serum, 1% non-essential amino acids, 1% Consisted of DMEM with glutamine and 0.1% gentamicin. Experiment On the day, 0.37% Na 3 times 1.5 hours before the start of the experiment and 2 more times immediately before HCOThree10% horse serum, 2.5% fetal calf serum, 1% non-essential amino acids (10% 0x), 1% Glutamine (100 ×), 1% penicillin / streptomycin (per ml 10,000 units of nicillin and 10,000 mg of streptomycin), and 2 Cells were washed with DMEM containing 5 mM HEPES, pH 7.4. 2nM Gn By adding twice 1 ml of fresh medium containing the test compound in the presence of RH, L H release was initiated. Incubation was performed at 37 ° C. for 3 hours. Incubate After removal of the medium, the medium was removed and centrifuged at 2000 × g for 15 minutes to remove cellular material. I left. The supernatant was removed and Dr. A. F. Parlow, California Harbor-UCLA Medical Center, Lance) Were assayed for LH content using a dual antibody RIA procedure with different materials.   Compounds of Formula I are useful in many areas affected by GnRH. These include sex hormone-related symptoms, sex hormone-dependent cancer, benign prostatic hyperplasia or May be useful in uterine fibroids. Properties that can be improved by administration of the compound of the present invention Hormone-dependent cancers include prostate, uterine, breast and pituitary gland Including denoma. Other sex hormone dependencies that can be improved by administration of the compounds of the present invention Sexual symptoms include endometriosis, polycystic eggs Including nests and precocious puberty. This compound is used as an enalapril or captopril Angiotensin converting enzyme inhibitors, such as losartan II receptor antagonist or combination with a renin inhibitor for the treatment of uterine fibroids Can also be used.   The compounds of the present invention are useful for controlling pregnancy as contraceptives in men and women, Fertilization, treatment of premenstrual syndrome, treatment of lupus erythematosus, treatment of hirsutism, irritable bowel syndrome And sleep disorders such as sleep apnea.   A further use of the compounds of the present invention is in growth hormone in growth hormone deficient children. Use as an adjunct to treatment. This compound is a growth hormone or growth hormone. Can be administered with compounds that increase endogenous production or release of rumon . Certain compounds have been developed that stimulate the release of endogenous growth hormone. Intrinsic growth Peptides known to stimulate hormone release are growth hormone release hormones. Lumon, growth hormone releasing peptides GHRP-6 and GHRP-1 (U.S. Pat. No. 4,411,890; PCT Patent Publication No. WO 89/07110; CT Patent Publication No. WO89 / 07111) and GHRP- 2 (described in PCT Patent Publication No. WO 93/04081), and hexarelin (J. Endocrinol Invest., Volume 15 (Supplement 4), p. 45 ( 1992 edition)). Other compounds that stimulate the release of endogenous growth hormone For example, disclosed in the following publications: U.S. Pat. No. 3,239,345; No. 4,036,979; U.S. Pat. No. 4,411,890; U.S. Pat. 5,206,235; U.S. Patent No. 5,283,241; U.S. Patent No. 5,28. U.S. Patent No. 5,310,737; U.S. Patent No. 5,317,01. No. 7, U.S. Patent No. 5,374,721; U.S. Patent No. 5,430,144; US Patent No. 5,434,261; US Patent No. 5,438,136; EPO Patent Publication number 0,144,230: EPO patent publication number 0,513,974; PCT Patent Publication No. WO94 / 07486; PCT Patent Publication No. WO94 / 08583 PCT Patent Publication No. WO94 / 11012; PCT Patent Publication No. WO94 / 1 3696; PCT Patent Publication No. WO 94/19367; PCT Patent Publication No. WO 95/03289; PCT Patent Publication No. WO 95/03290; PCT Patent Publication No. WO95 / 09633; PCT Patent Publication No. WO95 / 11029; PCT Patent Publication No. WO 95/12598; PCT Patent Publication No. WO95 / 13069; PCT Patent Publication No. WO95 / 14 666; PCT Patent Publication No. WO95 / 16675; PCT Patent Publication No. WO9 PCT Patent Publication No. WO 95/17422; PCT Patent Publication No. No. WO95 / 17423;Science260, 1640-1643. (June 11, 1993);Ann. Rep. Med. Chem., Volume 28, 177-186 (1993);Bioorg. Med. Chem. Ltrs . 4 (22), 2709-2714 (1994);Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005 (19 July 1995).   Representative preferred growth hormone secretagogues used in this combination Includes the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof. 1) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [ 3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanaa Mid; 2) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanemethane) Rubonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) ca Rubonyl] -2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2- Methyl propanamide; 3) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-benzenesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2 -(1H-Indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropane Amide; 4) N- [1 (R)-[(3,4-dihydro-spiro [2H-1-benzopi] Run-2,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-yne Dol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide; 5) N- [1 (R)-[(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrospir B [Isoquinoline-4,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (Indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide; 6) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [ 3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (Phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide; 7) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [ 3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (Phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide Tansulfonate; 8) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [ 3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2 ', 6'-Difluorophenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2- Methyl propanamide; 9) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-f Luorospiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) cal Bonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylp Lopanamide; 10) N- [1 (S)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2 -(Phenylmethylthio) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide; 11) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3 -Phenylpropyl] -2-amino-2-methylpropanamide; 12) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3 -Phenylpropyl] -2-amino-2-methylpropanamide; 13) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -4 -Phenylbutyl] -2-amino-2-methylpropanamide; 14) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2 -(5-Fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2- Methyl propanamide; 15) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5- Fluorospiro [3H-indole-3,4 ' -Piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (5-fluoro-1H-yne Dol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide; 16) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1- (2-ethoxycarbonyl) M) methylsulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidine] -1 '-Yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2- Amino-2-methylpropanamide; 17) N- [1 (R)-[(1,2-dihydro-1,1-dioxospiro [3 H-benzothiophene-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl]- 2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanami De.   The compounds of the invention are useful for treating and predicting disorders of calcium, phosphate and bone metabolism. For the prevention of bone loss, particularly during treatment with GnRH antagonists, (Bisphosphonic acid) and growth hormone secretion, for example MK-0677 In combination with other reagents such as enhancers and during treatment with GnRH antagonists For the prevention or treatment of hypogonadal symptoms such as bone loss or hot flashes Trogen, progesterone and Alternatively, they can be used in combination with androgens.   Bisphosphonates are known to inhibit bone resorption Bone stones as disclosed in US Patent No. 4,621,077 to Rosini et al. Useful for the treatment of   The literature describes various services useful in the treatment and prevention of diseases, including bone resorption. Disclose phosphonic acids. Representative examples can be found below: US Pat. U.S. Pat. No. 3,422,137; U.S. Pat. No. 125; US Pat. No. 3,940,436; US Pat. No. 3,944,599. U.S. Pat. No. 3,962,432; U.S. Pat. No. 4,054,598; U.S. Pat. No. 4,267,108; U.S. Pat. No. 4,327,039; U.S. Pat. No. 407,761; U.S. Pat. No. 4,578,376; U.S. Pat. No. 077; U.S. Pat. No. 4,624,947; U.S. Pat. No. 4,746,654. U.S. Pat. No. 4,761,406; U.S. Pat. No. 4,922,007; No. 4,942,157; US Pat. No. 5,227,506; US Pat. No. 270,365; EPO Patent Publication No. 0,252,504;J. Org . Chem. 36, 3843 (1971).   The preparation of bisphosphonic and halobisphosphonic acids is well known in the art. Have been. Representative examples are indicated for the treatment of disorders of calcium or phosphate metabolism. See the above reference which discloses compounds useful as inhibitors of bone resorption. Wear.   Preferred bisphosphonates are selected from the group of the following compounds: Alendro Acid, etidronic acid, clodronic acid, pamidronic acid, tiludronic acid, risedroic acid Acid, 6-amino-1-hydroxy-hexylidene-bisphosphonic acid, and 1 -Hydroxy-3 (methylpentylamino) -propylidene-bisphosphonic acid; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Particularly preferred bisphosphonates are Lendronic acid (alendronate) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Special Preferred bisphosphonates are those containing alendronate sodium trihydrate. It is sodium nandronate. Alendronate sodium is Has been approved.   In addition, the compounds of the present invention may contain 5 or 5 such as finasteride or epristeride. a-reductase 2 inhibitors; WO 93/23420 and WO 95/11254 4,7b- as disclosed in Dimethyl-4-aza-5a-cholestan-3-one, 3-oxo-4-aza-4 , 7b-Dimethyl-16b- (4-chlorophenoxy) -5a-androsta And 3-oxo-4-aza-4,7b-dimethyl-16b- (phenoxy ) -5a-Reductase 1 inhibitors such as -5a-androstan; WO95 / 0 3-oxo-4-aza-17b- (2,5-trifluoromethyl) disclosed in US Pat. 5a-reductor such as ruphenyl-carbamoyl) -5a-androstane Dual inhibitors of Ze1 and 5a-reductase 2; Flutamide, Casodex and Antiandrogens such as cyproterone acetate and prazosin, terazosin Alpha-1 blockers such as, doxazosin, tamsulosin and alfuzosin It can be administered in tandem.   In addition, the compounds of the invention delay puberty in growth hormone deficient children and Growth hormone to increase height before epiphyseal healing and cessation of growth For use in combination with growth hormone-releasing hormone or growth mormon secretagogue Can be.   Combination of two or more active agents when the active agents are in separate dosage forms The active agents can be administered separately or in combination for combined treatment You. Further, the administration of one component can occur before, simultaneously with, or after the administration of the other reagent. May be.   Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral use, such as tablets, , Lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, Or soft capsules, or syrups or elixirs. Oral use The composition intended for use can be any method known in the art for the manufacture of a pharmaceutical composition. Such compositions can be made pharmaceutically elegant and tasty. Selected from the group consisting of sweeteners, flavors, colorants and preservatives to provide the preservative One or more reagents. Tablets contain the active ingredient in a tablet And non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the formulation. These excipients Is, for example, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate Or an inert diluent such as sodium phosphate; a granulating and disintegrating agent, for example, starch. Flour, gelatin or acacia; and lubricants, such as magnesia stearate. It may be calcium, stearic acid or talc. Tablets do not need to be coated, Or in the gastrointestinal tract Delays degradation and absorption in the skin, thereby maintaining sustained action over a long period of time Can be provided. For example, glyceryl monostearate or glyceryl A delay material such as lustearate can be used. They are US patents Nos. 4,256,108; 4,166,452 and 4,265,874. To form a controlled release osmotic therapeutic tablet You can also.   Formulations for oral use include those wherein the active ingredient is an inert solid diluent, such as calcium carbonate. Hard gelatin capsules mixed with calcium, calcium phosphate or kaolin, or Or the active ingredient is water or oil medium, such as peanut oil, liquid paraffin or It may be provided as a soft gelatin capsule which is mixed with olive oil.   Aqueous suspensions contain the active ingredients in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. . Such excipients may be suspending agents, for example, carboxymethylcellulose sodium. , Methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate Ium, polyvinylpyrrolidone, tragacanth and acacia; Dispersing or wetting agents can be naturally occurring phosphatides, such as lecithin, or alkyl Condensation products of peroxides and fatty acids, For example, polyoxyethylene stearate, or ethylene oxide and long chain fat Condensation products with aliphatic alcohols, such as heptadecaethylene-oxycetanol Or a partial ester derived from ethylene oxide and a fatty acid and hexitol Condensation products with ter, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate Or moieties derived from ethylene oxide and fatty acids and anhydrous hexitol Condensation products with esters such as polyethylene sorbitan monooleate May be. Aqueous suspensions may contain one or more preservatives, for example ethyl or n. -Propyl, p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one Or two or more flavorings, and one or more sweeteners, such as sucrose Saccharin or aspartame.   Oily suspensions are vegetable oils, for example, peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil By suspending the active ingredient in water or in a mineral oil such as liquid paraffin. Can be prepared. Oily suspensions may contain a thickening agent, for example, beeswax, hard paraffin. And cetyl alcohol. Sweetness like the one shown above Foods and flavors to provide a delicious oral formulation can do. These compositions contain the addition of antioxidants such as ascorbic acid Can be saved.   Acidic powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by the addition of water are dispersed or dispersed. Provides the active ingredient in admixture with a wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Offer. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Is shown. Additional excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present. .   The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. Oil phase Vegetable oils, such as olive oil or peanut oil, or mineral oils, such as liquid paraffin Or a mixture thereof. Suitable emulsifiers are naturally occurring phosphatides, e.g. For example, soybean oil, lecithin, and fatty acid and hexitol derived Stels or partial esters, such as sorbitan monooleate, and said parts Condensation products of ester and ethylene oxide, such as polyoxyethylene sol It may be bitan monooleate. Emulsion contains sweeteners and flavors May be.   Syrups and elixirs are sweetened with, for example, Prepared with serol, propylene glycol, sorbitol or sucrose can do. Such formulations include demulcents, preservatives and flavoring and coloring agents. Coloring agents may also be included.   The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension Suspensions are prepared by known techniques using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. Can be prepared. Sterile injectable preparations are non-toxic parenterally acceptable. Sterile injectable solutions or suspensions in diluents or solvents, for example, It may be a solution in diol. Acceptable vehicles that can be used And solvents include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. further, Sterile fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. This eye For sterility, any sterile fixed oil, including synthetic mono- or diglycerides Can be. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables. It is.   The compounds of formula I may also be administered as suppositories for rectal administration of the drug. These compositions allow the drug to be solid at room temperature or liquid at rectal temperature and therefore Prepared by mixing with a suitable nonirritating excipient which releases the drug by melting in the rectum To do Can be. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycol.   For topical use, creams, ointments, jellies, solutions or solutions containing the compound of formula I Is a suspension or the like. (For this use, topical application may be Contains mouthwash. )   Compounds for the present invention may be administered intranasally via topical use of a suitable intranasal vehicle. Or by transdermal route using transdermal patches well known to those skilled in the art. Can be given. For administration as a transdermal delivery system, administration as well as administration It is continuous rather than intermittent throughout the method. The compound of the present invention comprises cocoa Butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycols of various molecular weights It is distributed as a suppository using fatty acid esters of Can also be reached.   The mode of administration utilizing the compounds of the present invention depends on the type, species, age, weight, and gender of the patient. And medical symptoms; severity of symptoms to be treated; route of administration; kidneys and liver of patient Function; and will be selected according to various factors, including the particular compound used. one General physician or veterinarian prevents, suppresses, traps or reverses progression of symptoms Can easily determine and prescribe the effective amount of the drug needed for Wear. Optimal accuracy in achieving drug concentrations within the range that yields efficacy without toxicity Requires a method based on the kinetics of drug availability to the target site. This is a drug Consideration of distribution, equilibrium and elimination of Preferably, the structure of the method of the invention The dose of the compound of the formula (1) is 0.01 to 1000 mg per day for an adult. It is. Most preferably, the dosage is between 0.1 and 500 mg / day. For oral administration In that case, the composition is preferably 0.01-1000 mg of active ingredient, in particular therapeutic. Active ingredient 0.01, 0.05, 0.1, for symptomatic control of the dosage to the patient 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, It is provided as tablets containing 100 and 500 mg. The effective amount of the drug is usually It is supplied at a dosage level of about 0.0002 mg to 50 mg per kg of body weight per day. It is. This range is, in particular, about 0.001 mg to 1 m / kg body weight per day. g.   Conveniently, the active agents of the present invention may be administered once daily or in a total daily dosage. Can be administered in two, three or four times a day.   Can be combined with carrier materials to prepare a single-dose form The amount of active ingredient will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. .   However, the specific dosage level for any particular patient may vary based on age, weight, general Health status, sex, diet, number of doses, route of administration, excretion rate, drug combinations, It depends on various factors, including the severity of the particular disease being treated and treated. It is.   The following examples illustrate the preparation of some compounds of the present invention, but do not disclose the presently disclosed compounds. It should not be construed as limiting the invention.                               Example 1.1 1- (7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-7-yl) -2- [3- {2 -[Bis- (2-pyridin-3-yl-ethyl) aminoethyl] -2- (3,5 -Dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl {-2-methylpropane- 1-on Step 1.1A2- [3- (2-aminoethyl) -2- (35-dimethylphenyl L) -1H-Indol-5-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester   6.34 g of ethyl 2- (4-hydrazinophenyl) -2-methylpropionate (About 29.5 mmol), 3-chloropropyl 3,5-dimethylphenylketone A mixture of 6.22 g (29.5 mmol) and 120 ml of absolute ethanol was treated with nitrogen. The mixture was stirred at reflux temperature for 12 hours under a hydrogen atmosphere. The cooled solution is concentrated under reduced pressure and the remaining The mixture was separated into 200 mL of ethyl acetate and 50 mL of a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The organic phase was washed with 25 mL of bran, then dried over sodium sulfate and filtered. Decompression The residue from the concentration of the filtrate below was flash chromatographed on silica gel ( 95: 5CHTwoClTwo-MeOH and then 95: 5: 0.5CHTwoClTwo-MeO H-concentrated NHFour(Eluted with OH). Concentrate product fractions to hard 1.13 g (11%) of a foam were obtained. This is 95: 5: 0.5CHTwoClTwo-M OH-concentrated NHFourIt was almost homogeneous by TLC in OH. 400MHz1H NMR (CDClThree) Was consistent with the structure shown. Step 1.1B2- [3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-me Ethyl propyl propionate   2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H -Indol-5-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester 584 mg in 10 mL of trahydrofuran) at 0 ° C. with di-tert-butyl A solution of rudicarbonate (485 mg in 2 mL of tetrahydrofuran) was added, Subsequently, a solution of potassium carbonate (320 mg in 4 mL of water) was added, and the resulting suspension was added. Was stirred vigorously at 0 ° C. After 20 minutes, wash the reaction with excess saturated aqueous ammonium chloride. Quenched by addition of the solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic sulfate Dry over thorium and concentrate under reduced pressure. Flash the residue over silica gel. Purify by chromatography (hexane: methylene chloride: ethyl acetate, 7: 7: 1). To give the title compound (665 mg). Step 1.1C2- [3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-me Tilpropionic acid   2- [3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3, 5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-methylpropio Stir in a solution of acetic acid ethyl ester (containing 665 mg in 20 mL of methanol) Underneath, 2.0 mL of sodium hydroxide was added and the mixture was heated to 94 ° C. on an oil bath. Heated. After 6 hours, the mixture was acidified to pH 5 and extracted with ethyl acetate, organic Wash with saturated ammonium chloride, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure The crude title compound (620 mg) was obtained. Step 1.1D{2- [5- [2- (7-Azabicyclo [2.2.1] hept- 7-yl) -1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl] -2- (3,5-dimethyl) Ruphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} carbamic acid tert- Butyl ester   2- [3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3, 5-dimethylphenyl) -1H-indole -5-yl] -2-methylpropionic acid (2 mL in 3 mL of dry methylene chloride) 47 mg) under stirring with 1-hydroxybenzotriazole (111 mg). ) And 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride Salt (126 mg) was added and the reagent was mixed for 1 hour. At this point, 7-A A solution of zabicyclo [2.2.1] heptane hydrochloride (in 1.5 mL methylene chloride) 130 mg) was added, followed by 0.15 mL of triethylamine. The solution was stirred at room temperature. After 20 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure and filtered over silica gel. Purified by lash chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) The title compound (252 mg) was obtained. Step 1.1E2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphen) Nil) -1H-indol-5-yl] -1- (7-azabicyclo [2.2.1] ] Hept-7-yl) -2-methylpropan-1-one   {2- [5- [2- (7-Azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl)- 1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) 1H-Indol-3-yl] ethyl} carbamate tert-butyl ester Solution (252 mg in 10 mL of methylene chloride) at 0 ° C. with 0.60 mL of anisole And subsequently 3.7 mL of trifluoroacetic acid were added and the mixture was stirred at 0 ° C. After 1.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure and residual acid was removed azeotropically with toluene did. Flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methano Purified with ammonium hydroxide, 90: 7: 1) to give the title compound (196). mg). Step 1.1F1- (7-Azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) -2 -[3- {2- [bis (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amino] ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-me Chillpropan-1-one   A solution of pyridin-3-yl-acetaldehyde (methanol 5 mL and glacial acetic acid 0 . 120 mg in a mixture with 018 mL) in 2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -1- ( 7-Azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) -2-methylpropane-1 141 mg of -one were added, followed by 20 mg of 3 ° powdered molecular sieve. this The mixture contains sodium cyanoborohydride Add 68 mg and adjust pH to 5.5 by adding 10% methanolic acetic acid solution did. After 15.5 hours, the reaction was quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate. Saturated ammonium chloride, sodium bicarbonate Washed sequentially with lium and brine, then dried over sodium sulfate. Concentrate Flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 9 2: 8) to give the title compound (130 mg). MASS: 640 ( M + H).                             Preparation of synthetic intermediate Ethyl 2- (4-hydrazinophenyl) -2-methylpropionate Step A:Ethyl (+/-)-2- (4-nitrophenyl) propionate   9.76 g of (+/-)-2- (4-nitrophenyl) propionic acid (50 mm ol) in 150 mL of absolute ethanol, 3.0 mL of concentrated sulfuric acid was added. Was. The resulting solution was stirred at reflux temperature under a nitrogen atmosphere. After 6 hours, cool the solution And vigorously stirred while slowly adding 250 mL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. (Note: foaming). Next, the mixture was mixed with 750 mL of ethyl acetate and water. 500 mL. Wash the organic layer with 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate Then, it was washed with 100 mL of a saturated aqueous solution of sodium chloride. Magnesium sulfate organic phase Dried with a filter, filtered and concentrated under reduced pressure to give 10.86 g (97%) of an oil. It was homogeneous by TLC in 9: 1 hexane-ethyl acetate. 400 MHz1H NMR (CDClThree) Was consistent with the structure shown. Step B:Ethyl 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionate   924 mg (23 mmol) of sodium hydride (60% in oil) was dried with N, N- The suspension contained in 21 mL of dimethylformamide was added to (+/-)-2- (4-nitro 4.68 g (21 mmol) of ethyl (rophenyl) propionate were dried in N, N Slowly add the solution contained in 20.5 mL of methylformamide over about 10 minutes While stirring in an ice bath under a nitrogen atmosphere. During the addition, a dark purple color appeared. Then the mixture was warmed to room temperature. After about 1 hour, the mixture is brought to an internal temperature of 10-15. C., and 1.44 mL (3.28 g; 23 mmol) of methyl iodide was added to dry N. , N-dimethylformamide in 5 mL for about 10 minutes The mixture was again cooled in an ice bath while dripping with a syringe. Warm the mixture to room temperature The color turned brown. One hour later, another 187 mL of iodomethane (426 m g, 3 mmol). By the next day, the mixture should contain a small amount of gray in a golden liquid. It consisted of a suspension containing solids. This is stirred vigorously and 5% potassium bisulfate Quenched by slowly adding 10 mL of aqueous solution. The mixture is And 400 mL of water. Wash the organic layer with an additional 400 mL of water Washed three times and then with 50 mL of saturated aqueous sodium chloride solution. Next, the organic phase Dry over magnesium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Residue on silica gel Flash chromatography (eluted with 19: 1 hexane-ethyl acetate) This gave 4.31 g (87%) of an oil. This is done in 9: 1 hexane-ethyl acetate. TLC was homogeneous. 400MHz1H NMR (CDClThree) Indicates Was consistent with the structure. Step C:Ethyl 2- (4-aminophenyl) -2-methylpropionate   4.27 g of ethyl 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionate (1 8 mmol), 10% palladium on carbon 200 mg and a mixture of 120 mL of absolute ethanol in a pressure vessel with hydrogen ( Shake for 2 hours with an initial hydrogen pressure of 47 psig). Catalyst under nitrogen atmosphere Filter cake and remove the filter cake with additional ethanol. I washed it. The filtrate was concentrated at 50 ° C. under reduced pressure to give 3.74 g (100%) of an oil. Obtained. It was homogeneous by TLC in 4: 1 hexane-EtOAc. 400MHz1H NMR (CDClThree) Was consistent with the structure shown. Massus Vector (ESI): m / e = 208 (M + H) Step D:Ethyl 2- (4-hydrazinophenyl) -2-methylpropionate   3.725 g of ethyl 2- (4-aminophenyl) -2-methylpropionate ( 18 mmol) in concentrated hydrochloric acid (18 mL) was treated with sodium nitrite (1.29 g). (18.7 mmol) in 7.5 mL of water was added dropwise over about 15 minutes. While stirring, the mixture was stirred at −10 to −5 ° C. in an ice-acetone bath. At this temperature Stirring was continued for 30 minutes. Then, by filtering into a cold receiving flask A small amount of insoluble solid was removed. The filtrate is then placed in an ice-acetone bath under a nitrogen atmosphere. Stirred under the atmosphere 20.3 g (90 mmol) of tin chloride dianhydride contained in 14.5 mL of concentrated hydrochloric acid. The solution was added dropwise over 10-15 minutes. The addition is maintained at an internal temperature of about Performed at a rate that would be retained. Gum material separated during the addition. After the addition, Stirring was continued at 10-5 C for 1 hour. The aqueous phase was decanted and the residual gum was extracted with ethyl acetate 2 Dissolved in 50 mL. Ethyl acetate solution was added to a saturated aqueous sodium bicarbonate solution 250m Treated carefully with L and shaken in a separatory funnel. The ethyl acetate layer was washed with saturated sodium chloride Washed with 50 mL of a water solution. The whole mixture was filtered before phase separation. Ethyl acetate phase Is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure at room temperature to give an oil 2.59. g (65%). 500MHz1HNMR (CDClThree) Is one of the shown structures And showed that only trace amounts of impurities were present.     3-chloropropyl 3,5-dimethylphenyl ketone Step AA:4-chloro-N-methoxy-N-methylbutyramide   A solution of 4-chlorobutyryl chloride (10.0 g in 200 mL of dry methylene chloride) ) Was added with 10.4 g of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride. mixture Stir things under nitrogen atmosphere While maintaining the temperature below 25 ° C. by cooling in an ice bath if necessary, Triethylamine (29.1 mL) was added dropwise over about 20 minutes to obtain a precipitate. . After 1.5 hours at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. Residue is diethyl ether 1 00 mL and 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Exposing the organic layer Wash with 100 mL of saturated sodium bicarbonate and extract the aqueous fraction back with ether. Issued. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. 10.5 g (90%) of the product were obtained. this is,1H NMR (CDClThreeFull by It had sufficient purity. Mass spectrum (PB-NH3 / CI): m / e = 166 (M + H) Step BB:3-chloropropyl 3,5-dimethylphenyl ketone   Anhydrous 10.2 mL (13.9 g; 72 mmol) of 5-bromo-m-xylene A solution contained in 200 mL of tetrahydrofuran was added to 2.5 mL of tetrahydrofuran.M Nitrogen atmosphere while dropping 35.8 mL (84 mmol) of n-butyllithium It was stirred at -78 ° C under. After 15 minutes at -78 ° C, 4-chloro-N-methoxy-N -Methylbutyramide 10.0 g (60 mmol) anhydrous The solution contained in 30 mL of tetrahydrofuran was added dropwise over 25-30 minutes. The resulting solution was maintained at -78 [deg.] C for 45 minutes, then temporarily warmed to room temperature. reaction Liquid 2NQuench by adding 40 mL of hydrochloric acid, then with ethyl acetate Divided into water. Wash the organic phase with saturated aqueous sodium bicarbonate and then add saturated aqueous sodium chloride. Washed with thorium aqueous solution. Dry the organic solution over sodium sulfate, filter, and And filtered. The residue was subjected to flash chromatography to give 8.91 g of an oil ( 70%). this is,1H NMR (CDClThreeWith satisfactory purity Was.         4-pyridin-3-yl-acetaldehyde Step AAA:N-methoxy-N-methyl-2-pyridin-3-yl-acetoa Mid   Suspension of pyridin-3-yl-acetic acid (856 m in 20 mL of dry methylene chloride) g), triethylamine 0.35 mL, 1-hydroxybenzotriazole ( 862 mg) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylacarbo Diimide hydrochloride (1.08 g) was added sequentially and the reagents were mixed for 1 hour. at the time , N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.22 g), followed by the addition of 2.0 mL of triethylamine. Was stirred at room temperature. After 20 minutes, apply the mixture to a silica gel column and flash Purification by chromatography (methylene chloride: methanol, 94: 6) The title compound (796 mg) was obtained. Step BBB:Pyridin-3-yl-acetaldehyde   Solution of N-methoxy-N-methyl-2-pyridin-3-yl-acetamide ( 279 mg in 5 mL of dry tetrahydrofuran) at −30 ° C. Add 3.1 mL of a 1 M diisobutylaluminum hydride solution in furan and mix The thing was stirred at low temperature. After 30 minutes, the reaction solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate. The liquid was quenched by careful addition. The resulting mixture is warmed to room temperature While diluting the mixture with ethyl acetate and adding sodium sulfate. And filtered through a pad of. Flash chromatography of the concentrate on silica gel (Methylene chloride: methanol, 94: 6) to give the title compound (12 0 mg).Example 1.2 1- (7-Azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) -2- (2- (3, 5-dimethylphenyl-3- {2-[(4-pyridin-4-yl-butyl)-( 2-pyridin-3-yl-ethyl) aminoethyl {-1H-indole-5-i Ru) -2-methylpropan-1-one Step 1.2A1- (7-Azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) -2 -{2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (2-pyridin-3-yl) -Ethylamino) -ethyl] -1H-indol-5-yl) -2-methylpro Pan-1-on   2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethyl Phenyl) -1H-indol-5-yl] -1- (7-azabicyclo [2.2 . 1] Hept-7-yl) -2-methylpropan-1-one solution (dry chloro (183 mg in 10 mL of form) at 0 ° C. with 305 mg of magnesium sulfate and Subsequently, pyridin-3-yl-acetaldehyde 1 in 1.0 mL of chloroform is added. A solution containing 00 mg was added and the mixture was stirred at low temperature. Six minutes later, methanol 0 . A solution containing 52 mg of sodium cyanoborohydride in 80 mL was added, and The pH was adjusted to 6 by adding 10% acetic acid in knol. After 30 minutes, the reaction solution is saturated. Quenched by the addition of sodium bicarbonate and the mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the organics sequentially with saturated ammonium chloride, sodium bicarbonate and brine, Next, it was dried with sodium sulfate. Flash chromatography of the concentrate on silica gel Purified by Raffy (methylene chloride: methanol, 93: 7, then 88:12) This gave the title compound (118 mg). Step 1.2B1- (7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-7-yl)- 2- (2- (3,5-dimethylphenyl) -3- {2-[(4-pyridine-4- Yl-butyl)-(2-pyridin-3-yl-ethyl) amino] ethyl} -1H -Indol-5-yl) -2-methylpropan-1-one   4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde solution (dry methanol 1.5 1- (7-Azabicyclo [2.2.1] hept-7-i) at 29 mg / mL. -)-2- {2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (2-pyridine- 3-yl-ethylamino) -ethyl] -1H-indol-5-yl} -2-me Add 18 mg of tilpropan-1-one followed by 10 mg of 3 ° powdered molecular sieve did. To this mixture, 13 mg of sodium cyanoborohydride was added, and 10% vinegar was added. The pH was adjusted to 5.5 by adding an acid methanol solution. Reaction after 17.5 hours The liquid is quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate and the mixture is extracted with ethyl acetate. Issued. Organics are saturated with saturated ammonium chloride, sodium bicarbonate and brine Washed sequentially and then dried over sodium sulfate. Flash the concentrate on silica gel Purified by chromatography (methylene chloride: methanol, 90:10). The title compound (17 mg) was obtained.                             Preparation of synthetic intermediate 4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde Step A:4- (4-pyridyl) -3-pentyn-1-ol   4-Bromopyridine hydrochloride (5.5 g) was added to triethylamido. (50 mL) and water (10 mL). Anhydrous chloride Lithium (100 mg), copper (I) bromide powder (100 mg) and but-3-a 1-ol (2.17 g) was added to the pyridine salt and the mixture was charged with activated nitrogen gas. The stream is stirred while gently passing the solution for about 15 minutes, after which the tetrakis (tri- (Phenylphosphine) palladium (250 mg) was added. Nitrogen reaction mixture The mixture was heated to reflux under an atmosphere, maintained at reflux for 2.5 hours, and then stopped heating. Cooled to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was treated with 3M sodium hydroxide. The mixture was extracted with chloroform and concentrated under reduced pressure. Flush the residue on silica gel. The residue was purified by chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (3.74 g) Obtained. Step B:4- (4-pyridyl) butan-1-ol   4- (4-pyridyl) -3-butyn-1-ol (3.5 g) was added to Parr water Dissolved in methanol (100 mL) in a hydrogenation bottle and added platinum (IV) oxide [ada Mus catalyst] (0.3 g). Place Parr bottle on Parr hydrogenator The solution was hydrogenated at 40 psi for 2.5 hours, after which the consumption of starting material was reduced to TLC It was judged more. The exhausted catalyst, Celite Removed by filtration through and carefully wash the pad with additional methanol. Was. The combined filtrate was evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator to remove the oily residue, Column chromatography on a short silica column using pure ethyl acetate as eluent To provide the title compound (3.0 g). Step C:4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde   Oxalyl chloride (1.45 mL of a 2M solution in dry methylene chloride) is oven-dried. And cooled to −78 ° C. using a dry ice and acetone cooling bath. A solution of SO (0.413 mL) in dry methylene chloride (1 mL) was added for 3 minutes. Then, the mixture was added dropwise to oxalyl chloride, and the mixture was further stirred for 3 minutes. 4- (4-pyridyl) Solution containing butan-1-ol (400 mg) in dry methylene chloride (5 mL) Was added to the reaction flask over about 3 minutes and the reaction was stirred for 15 minutes. anhydrous Triethylamine (2.03 mL) was added and the reaction mixture was stirred for another 2 hours. Meanwhile, the cold bath was warmed to room temperature. The reaction was quenched by the addition of saturated brine. And then separated using methylene chloride. Discard the aqueous layer and extract with methylene chloride Dry the liquid over anhydrous sodium sulfate powder, filter and evaporate under reduced pressure to remove an oily residue. left. The product is purified on silica gel using ethyl acetate as eluent. Isolated by column chromatography (301 mg).   The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 1. Example 2   The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 1. Example 3   The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 1. Example 4 (2- {2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [1-methyl-1- (4-meth Tyl-1H-imidazol-2-yl) -ethyl] -1H-indol-3-yl ) Bis (4-pyridin-4-yl-butyl) amine Step 4A2- [3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2 -(3,5-Dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-methyl Ethyl propionate   2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H -Indol-5-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester (salt 1.13 g in 20 mL of methylene chloride at 0 ° C. with triethylamine (0.84 g). mL) and Solution containing 982 mg of di-tert-butyl bicarbonate in 5 mL of methylene chloride Was added and the resulting solution was stirred vigorously at 0 ° C. After 2 hours, the reaction solution is excessively saturated. Quench by the addition of aqueous sodium bicarbonate solution and extract the mixture with methylene chloride. Issued. The organic was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Residue, silica Flash chromatography on gel (hexane: ethyl acetate, 85:15) To give the title compound (1.28 g). Step 4B2- [3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2 -(3,5-Dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-methyl Propionic acid   2- [3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3, 5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-methylpropio Acid solution (1.28 g in 25 mL of ethanol) under stirring , 30 mL of 0.5 N sodium hydroxide are added and the mixture is heated to 90 ° C. in a bath did. After 30 minutes, the mixture was concentrated in a vacuum, diluted with water and extracted with diethyl ether. I went out (three times). Next, the aqueous layer was acidified by the addition of 0.5N hydrochloric acid and ethyl acetate was added. Extracted. Ethyl acetate Layer is washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a crude The title compound (1.23 g) was obtained. Process 4C(2- {2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [1- (methoxy Methylcarbamoyl) -1-methyl-ethyl] -1H-indol-3-yl Ethyl) carbamic acid tert-butyl ester   2- [3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3, 5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-methylpropio Acid suspension (1.23 g in 15 mL of N, N-dimethylformamide) C., 608 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 4-methyl 0.48 mL of morpholine and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride 35 2 mg was added and the mixture was stirred at low temperature. After 15 minutes, 1- (3-dimethylamino) 826 mg of (propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) was added. The mixture was warmed to room temperature. After 3.5 days, the reaction was concentrated under reduced pressure and acetic acid Resuspend in chilled water, 0.3 N sodium bisulfate, water, saturated sodium bicarbonate Quenched by washing sequentially with water and brine. Organic content of sodium sulfate Dried in Flash chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate, 3: 1 ) To give the title compound (905 mg). Step 4D{2- [5- (1,1-dimethyl-2-oxoethyl) -2- (3, 5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester   (2- {2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [1- (methoxymethylca) Rubamoyl) -1-methylethyl] -1H-indol-3-yldiethyl) ca A solution of rubamic acid tert-butyl ester (dry tetrahydrofuran 5 mL) 296 mg) in 1M lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran at 0 ° C. 1.8 mL of a solution of ammonium was added and the mixture was stirred at low temperature. After 1 hour, remove the reaction solution Quenched by careful addition of 0.3 M aqueous sodium bisulfate . The obtained mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic component was extracted with 0.3 M aqueous sodium bisulfate. Washed sequentially with solution, water and brine. Next, this is dried over sodium sulfate, Concentrate under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (hexane: vinegar (85:15) to give the title compound (253 mg). Step 4E(2- {2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [1-methyl-1 -(4-Methyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1H-indole -3-yl @ ethyl) carbamic acid tert-butyl ester   {2- [5- (1,1-dimethyl-2-oxo-ethyl) -2- (3,5-di Methylphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} carbamic acid ter To a solution of t-butyl ester (475 mg in 15 mL of methanol) was added 1 mL of a 40% aqueous aldehyde solution and subsequently 2.2 mL of ammonium hydroxide Was added and the mixture was stirred at room temperature. After 2 days, an additional 40% pyruvaldehyde An aqueous solution (0.50 mL) and ammonium hydroxide (1.1 mL) were added. Finally, after 4 days, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is re-solvated in ethyl acetate. , Water and brine. Dry the combined organics over sodium sulfate and concentrate Flash chromatography of the condensed liquid on silica gel (hexane: ethyl acetate, 1: 4) to give the title compound (402 mg). Process 4F2- {2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [1-methyl-1- (4-Methyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1H-indole- 3-yldiethylamine   (2- {2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [1-methyl-1- (4- Methyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1H-indole-3-i Solution of tert-butyl (ethyl) carbamic acid (8m in methylene chloride) 353 mg in L), at 0 ° C., 0.56 mL of anisole and then trifluoro 2.5 mL of oloacetic acid was added and the mixture was stirred at room temperature. After 2 hours, reduce the mixture Concentrate under pressure and remove residual acid azeotropically with toluene. Residue in methylene chloride And washed sequentially with 0.5N sodium hydroxide and brine. Concentrate Preparative tlc on silica gel (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide, 80: 20: 0.25) to give the title compound (198 mg). Process 4G(2- {2- (3 5-dimethylphenyl) -5- [1-methyl-1 -(4-Methyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1H-indole -3-yl @ ethyl) bis (4-pyridin-4-yl-butyl) amine   2- {2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [1-methyl-1- (4-meth Tyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1H-indol-3-yl Ethylamine (97 mg) and 4-pyridin-4-ylbutyraldehyde (41 solvate in 5 mL of dry methanol, into which about 0.75 g Was added. The pH of this mixture was adjusted to 5 by adding acetic acid. And then a 1 M sodium cyanoborohydride solution in tetrahydrofuran 1.0 mL was added and the mixture was stirred at room temperature. After 22 hours, the mixture is filtered through diatomaceous earth. And concentrated under reduced pressure. Methylene: methanol: ammonium hydroxide, 80: 20: 0.25) To give the title compound (39 mg). MASS: 653 (M + H)                             Preparation of synthetic intermediate 4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde Step A:4- (4-pyridyl) -3-pentyl-1-ol   4-Viromopyridine hydrochloride (5.5 g) was added to triethylamine (50 mg) and And dissolved in a solvent mixture containing water (10 mL). Anhydrous lithium chloride (100 mg), copper (I) bromide powder (100 mg) and but-3-yl-1-ol (2.17 g) in pyridine salt And the mixture is gently passed with a stream of activated nitrogen gas through the solution for about 15 minutes. And then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (250 m g) was added. The reaction mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere and maintained at reflux for 2.5 hours. Then, the heating was stopped and the reaction solution was cooled to room temperature. Concentrate the mixture under reduced pressure , The residue was treated with 3M sodium hydroxide, extracted with chloroform, and concentrated under reduced pressure did. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate). To give the title compound (3.74 g). Step B:4- (4-pyridyl) butan-1-ol   4- (4-pyridyl) -3-butyn-1-ol (3.5 g) was added to Parr water Dissolved in methanol (100 mL) in a hydrogenation bottle and added platinum (IV) oxide [ada Mus catalyst] (0.3 g). Place Parr bottle on Parr hydrogenator The solution was hydrogenated at 40 psi for 2.5 hours, after which the consumption of starting material was reduced to TLC It was judged more. Filtering the exhausted catalyst through a celite pad And the pad was carefully washed with additional methanol. The combined filtrate is Evaporate under reduced pressure with a tally evaporator to dissolve the oily residue in pure ethyl acetate. Notation by column chromatography on short silica column used as syneresis Compound (3.0 g) was provided. Step C:4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde   Oxalyl chloride (1.45 mL of a 2M solution in dry methylene chloride) is oven-dried. And cooled to −78 ° C. using a dry ice and acetone cooling bath. A solution of SO (0.413 mL) in dry methylene chloride (1 mL) was added for 3 minutes. Then, the mixture was added dropwise to oxalyl chloride and stirred for 3 minutes. 4- (4-pyridyl) Solution containing butan-1-ol (400 mg) in dry methylene chloride (5 mL) Was added to the reaction flask over about 3 minutes and the reaction was stirred for 15 minutes. anhydrous Triethylamine (2.03 mL) was added and the reaction mixture was stirred for another 2 hours. Meanwhile, the cold bath was warmed to room temperature. The reaction was quenched by the addition of saturated brine. And then separated using methylene chloride. Discard the aqueous layer and extract with methylene chloride Dry the liquid over anhydrous sodium sulfate powder, filter and evaporate under reduced pressure to remove an oily residue. left. The product is purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent. Isolated by chromatography (301 mg).   The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 4. Example 5 3- (2- {bis [4- (7-chloroquinolin-4-yl) butyl] amino} e (Tyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid Diisobutyramide Step 5A3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1 H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester   7.60 g (50 mmol) of 4-hydrazinobenzoic acid, 3-chloropropyl 3 , 5-dimethylphenylketone 10.55 g (50 mmol) and anhydrous ethanol The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere and heated to reflux. 12 hours later, The mixture was cooled and filtered. Remove the solids on the filter with a small amount of ethanol I washed it. The filtrate was treated with 4 mL of concentrated sulfuric acid and stirred at reflux for 4 days under a nitrogen atmosphere. Stirred. The cooled mixture was added to a solution of sodium ethoxide (21% w / w ethanol). Was stirred in an ice bath while the mixture was added dropwise until the mixture became basic with pH paper. The mixture was filtered and concentrated at 30 ° C. under reduced pressure. Residue in diethyl ether and water The layers were separated and a small amount of saturated aqueous sodium chloride was added to help separate the layers. The aqueous phases were washed with an additional 100 mL of ether. Sulfate the combined organic extracts Acid acid , Filtered and concentrated under reduced pressure. Residual gum is washed on silica gel Chromatography (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide 97 : 3: 0.3 and then 95: 5: 0.5) to afford the title compound ( 4.8 g). 400MHz1H NMR (CDClThree) To the structure shown Was consistent. Mass spectrum (PB-NHThree/ CI): m / e = 337 (M + H) Step 5B3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3 , 5-Dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester   3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-yne Dole-5-carboxylic acid ethyl ester solution (dry tetrahydrofuran 30m 1.5 g in L) at 0 ° C. in a solution of di-tert-butyl dicarbonate (Te 1.9 g in 3 mL of trahydrofuran), followed by an aqueous solution of potassium carbonate ( 1 g) in 10 mL of water was added and the resulting suspension was stirred vigorously at 0 ° C. 12 minutes Thereafter, the reaction solution was quenched by the addition of excess saturated aqueous ammonium chloride solution and mixed. The mixture was extracted with ethyl acetate. Dry organics over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure did. The solid obtained was washed successively with methylene chloride, hexane and ethyl acetate. The title compound (1.77 g) was obtained. Process 5C3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- ( 3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid   3- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -2- (3,5- Suspension of dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester 1.25 N sodium hydroxide in the liquid (containing 830 mg in 50 mL of methanol) 8 mL was added and the mixture was heated to 75 ° C. on an oil bath. After 5.5 hours, 1.2 An additional 3 mL of 5N sodium hydroxide was added and the reaction proceeded for another 2 hours. this At this point, the mixture is cooled to room temperature and the reaction is quenched by the addition of pH 2 buffer. Quenched. Extract the mixture with ethyl acetate and wash with saturated ammonium chloride solution The organics were dried over sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure to obtain crude acid in quantitative yield Obtained. Step 5D{[2- [5-diisobutyl camobimoyl-2- (35-dimethyl) Phenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} carbamate Chill ester   3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3,5-di Methylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid solution (methylene chloride 1 200 mg in 2 mL), 104 mg of 1-hydroxybenzotriazole And subsequently 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide 118 mg of the hydrochloride were added and the mixture was stirred at room temperature. 30 minutes later, diisobutyl 0.35 mL of amine was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Next, the reaction solution Was concentrated under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (hexane : Ethyl acetate, 2: 1) to give the title compound (230 mg). Step 5E3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1 H-indole-5-carboxylic acid diisobutylamide   {2- [5-diisobutylcarbamoyl-2- (3,5-dimethylphenyl)] 1H-Indol-3-yl] ethyl} carbamate tert-butyl ester Solution (230 mg in 12 mL of methylene chloride) at 0 ° C. in anisole 0.1 mL. 55 mL and subsequently 3.4 mL of trifluoroacetic acid are added and the mixture is brought to 0 ° C. With stirring. After 1 hour, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residual acid is azeotroped with toluene. More removed. Flash chromatography on silica gel (methylene chloride : Methanol: ammonium hydroxide, 90: 8: 1) to give the title compound (173 mg) was obtained. Process 5F3- (2- {bis [4- (7-chloroquinolin-4-yl) butyl] Aminodiethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5 -Carboxylic acid diisobutylamide   3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-yne Solution of dol-5-carboxylic acid diisobutyramide (dry tetrahydrofuran 3 . 89 mg in 0 mL) at 0 ° C with 4- (7-chloroquinolin-4-yl) butyl. Cylaldehyde 50 mg was added and the mixture was stirred for 10 minutes. At this point 67.4 mg of sodium triacetoxyborohydride and add the mixture slowly. It was warmed to room temperature. After 5 hours, the reaction was quenched by the addition of brine. The mixture was extracted with methylene chloride. Dry the combined organics over sodium sulfate, The concentrate is separated on a silica gel column by preparative tlc (methylene chloride: methanol, 95: 5) to give the title compound (21.8 mg).                             Preparation of synthetic intermediate 4- (7-chloroquinolin-4-yl) butyraldehyde Step A:4- (7-chloroquinolin-4-yl) butyn-1-ol   Solution of 4,7-dichloroquinoline (in 85 mL of N, N-dimethylformamide) 3.96 g), 3.16 g of 3-butyn-1-ol and then triethyl 15 mL of the amine was added and the mixture was deoxygenated with a stream of nitrogen. To this, tetra 1.15 g of kiss (triphenylphosphine) palladium are added, followed by copper bromide. (I) 143 mg and lithium 848 mg were added, and the mixture was added on an oil bath. Heated to reflux. After 4 hours, the mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue Flash chromatography on Rica gel (ethyl acetate: hexane, 2: 1, Next, the residue was purified by ethyl acetate to give the title compound (2.3 g). Step B:4- (7-chloroquinolin-4-yl) butan-1-ol   4- (7-chloroquinolin-4-yl) butyn-1-ol (1 g) was dissolved in ethanol (25 mg) and ethanol was added in a Parr hydrogenation bottle. Phenol (IV) [Adams catalyst] (100 mg) ) Was added. Place the Parr bottle on a Parr hydrogenator and allow solution at 50 psi Hydrogenated for 2 hours, after which time consumption of starting material was determined by TLC. Run out The separated catalyst is removed by filtration through a celite pad, and the pad is Washed carefully with ethanol. The combined filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was Flash chromatography on silica gel (ethyl acetate; then ethyl acetate: (95: 5), to give the title compound (500 mg). Step C:4- (7-chloroquinolin-4-yl) butyraldehyde   Oxalyl chloride (0.42 mL of a 2M solution in dry methylene chloride) is oven dried. And cooled to -78 ° C. (2 mL) was added dropwise to oxalyl chloride over 3 minutes and further 3 minutes While stirring. 4- (7-chloroquinolin-4-yl) butan-1-ol (10 0 mg) in dry methylene chloride (1 mL). Add about 3 minutes to the reaction flask, followed by anhydrous triethylamine (0.4 2 mL) was added and the reaction mixture was stirred for an additional 2.5 hours while warming to room temperature . The reaction is quenched by the addition of saturated brine, then using methylene chloride And separated. Discard the aqueous layer and dry the methylene chloride extract with anhydrous sodium sulfate powder. Dry, filter and evaporate under reduced pressure. Flash the title compound on silica gel Chromatography 57 mg (ethyl acetate; hexane, 2: 1, then ethyl acetate ).             3-chloropropyl 3,5-dimethylphenyl ketone Step AA:4-chloro-N-methoxy-N-methylbutyramide   A solution of 4-chlorobutyryl chloride (10.0 g in 200 mL of dry methylene chloride) ) Was added with 10.4 g of N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride. mixture By stirring under a nitrogen atmosphere and cooling in an ice bath if necessary. During which time triethylamine (29.1 mL) was added over about 20 minutes. Was added to obtain a precipitate. After 1.5 hours at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue Partitioned into 100 mL of ethyl ether and 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate . More organic layers Wash with 100 mL saturated sodium bicarbonate and back extract aqueous fraction with ether. Issued. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. 10.5 g (90%) of the product were obtained. this is,1H NMR (CDClThreeFull by It had sufficient purity. Mass spectrum (PB-NHThree/ CT): m / e = 166 (M + H) Step BB:3-chloropropyl 3,5-dimethylphenyl ketone   Anhydrous 10.2 mL (13.9 g; 72 mmol) of 5-bromo-m-xylene A solution contained in 200 mL of tetrahydrofuran was added to 2.5 mL of tetrahydrofuran.M Nitrogen atmosphere while dropping 35.8 mL (84 mmol) of n-butyllithium It was stirred at -78 ° C under. After 15 minutes at -78 ° C, 4-chloro-N-methoxy-N -Methylbutyramide 10.0 g (60 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran 3 The solution contained in 0 mL was added dropwise over 25-30 minutes. The resulting solution was -78 C. for 45 minutes, then briefly warmed to room temperature. Reaction solutionN-Hydrochloric acid 40 Quenched by adding mL, then partitioned between ethyl acetate and water. Organic Wash the phase with saturated aqueous sodium bicarbonate and then Washed with aqueous sodium chloride solution. The organic solution is dried over sodium sulfate, filtered and And filtered under reduced pressure. The residue was subjected to flash chromatography to give an oil 8. 91 g (70%) were obtained. this is,1H NMR (CDClThreeSatisfied by) Had purity.   The following compounds were prepared according to a procedure similar to that described in Example 5.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 15/00 15/00 19/10 19/10 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 487/08 487/08 (31)優先権主張番号 ９７１９８４０．２ (32)優先日 平成９年９月18日(1997．9．18) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９８００４５４．２ (32)優先日 平成10年１月９日(1998．1．9) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チユウ，リン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ジロトラ，ナリンダー・エヌ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リン，ピーター アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 13/08 A61P 13/08 15/00 15/00 19/10 19/10 35/00 35/00 C07D 401/12 C07D 401/12 487/08 487/08 (31) Priority claim number 971984.2 (32) Priority date September 18, 1997 (September 18, 1997) (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (31) Priority claim number 9800454.2 (32) Priority date January 9, 1998 (1998.1.9) (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated country EP ( AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, T , TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN , YU (72) Inventor Waiburat, Mashiu J., Junior United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Chiu, Lin United States, New Jersey 07065, Lowway ,I St. Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Girotra, Narinda N. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Lynn, Peter United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下記一般式で示される化合物、またはその薬学的に許容できる付加塩および ／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もしくは光学異性体またはラ セミ混合物。 ［式中、 Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、 置換Ｃ3〜Ｃ7アシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ3〜Ｃ6アルケニル 、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、置換Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ0〜 Ｃ5アルキル−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ0〜Ｃ5アルキル、Ｃ0〜Ｃ5アルキル−Ｏ−Ｃ0〜Ｃ5 アルキル、またはＣ0〜Ｃ5アルキル−ＮＲ18−Ｃ0〜Ｃ5アルキルであり、ここで Ｒ18とＣ0〜Ｃ5アルキルとは結合して環 または一重結合を形成することができ； Ｒ0は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで置換 基はアリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキル（ここでこの置 換基はＲ3、Ｒ4およびＲ5のように定義される）であり；であり、Ｒ1ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ2は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアラルキル、 Ｃ1〜Ｃ6置換ヘテロアラルキルであり； Ｒ2とＡが場合によって一緒になって、５〜７個の原子の環を形成することが でき； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アル キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3 パーフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリ ール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ11Ｏ（ＣＨ2）p、（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）n Ｒ17またはハロゲンであり、；ここでＲ17は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3 パーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり；または Ｒ3とＲ4が一緒になって、３〜７個の炭素原子の炭素環式環、またはＮ、Ｏお よびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、 アリール、置換アリール、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ハロ ゲン、Ｒ16Ｏ（ＣＨ2）p-であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｘが水 素またはハロゲンでない場合、Ｒ7は存在しなく； Ｒ8は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ22、ＮＲ11Ｒ22、Ｃ（Ｏ）Ｒ11 、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、 ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、ＯＲ11 、ＳＯnＲ11、Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12、ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環（ Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ3、 Ｒ4およびＲ5により置換され得る）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは置換Ｃ1〜Ｃ6アル キルであり、Ｘが水素またはハロゲンでない場合、Ｒ8は存在しなく；または、 Ｒ7とＲ8が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個以上 のヘテロ原子を含み任意にＲ3、Ｒ4およびＲ5により置換され得るヘテロ環式環 を形成し；または Ｒ7とＲ8が一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形 を形成し； Ｒ9およびＲ9aは独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル であり、ｍ≠０の場合、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは置換ア ラルキルであり；または Ｒ9とＲ9aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形成し、またはｍ ≠０の場合、 を形成し； Ｒ10およびＲ10aは独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；または Ｒ10とＲ10aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環 を形成し； Ｒ9とＲ10が一緒になったとき、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、 またはｍ≠０の場合１個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成 し； Ｒ9とＲ2が一緒になって、３〜７個の炭素原子を含み、およ びｍ≠０の場合１個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ10とＲ2が一緒になって、３〜７個の炭素原子および１個または２個以上の ヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ11およびＲ12は独立して、結合、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原 子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または二 環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し ており任意にＲ3、Ｒ4およびＲ5により置換され得る）、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（Ｎ 、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ3、Ｒ4 およびＲ5により置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により置 換されている）； Ｒ11とＲ12が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｒ13は、水素、ＯＨ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ16ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＲ16 ＳＯ2（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＲ16ＳＯ2（アリール）、ＮＲ16ＳＯ2（置 換アリール）、ＮＲ16 ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、 ＳＯ2ＮＲ11（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＲ11（アリール）、ＳＯ2ＮＲ1 6 （置換アリール）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル）、ＳＯ2Ｎ Ｒ16（Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル）、ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ（Ｏ）−アリール）；ＳＯ2ＮＲ16（Ｃ（Ｏ）−置換 アリール）、Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｓ（Ｏ）n（置換Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル）、Ｓ（Ｏ）n（アリール）、Ｓ（Ｏ）n（置換アリール）、Ｃ1〜Ｃ3パーフル オロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1 〜Ｃ6アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2またはＣＮであり； Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル 、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3パー フルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール 、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ16Ｏ（ＣＨ2）p-、Ｒ16Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）p- 、Ｒ16ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）p-、−（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）nＲ17、−（ＣＨ2）pＣ （Ｏ）Ｎ（Ｒ16）2またはハ ロゲンであり、ここでＲ17は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロア ルキル、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ16は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、置換ア リール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子の炭素環式環または３〜 ７個の原子を含む置換炭素環式環であり； Ｒ18は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、 Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ16）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ16、Ｓ（Ｏ）nＲ16であり； Ｒ19は、Ｒ13またはＲ14の定義のものであり； Ｒ22は、Ｃ0〜Ｃ4アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ11Ｒ12）p、Ｒ8への一重結合、 Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルまたは置換 Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）n、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ11Ｒ12の 場合、Ｒ8のみが可能であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ11であり； ｍは、Ｏ、１、２または３であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および、 アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基はＣ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換 アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フルオロ、Ｃ （Ｏ）ＯＲ11、アリールＣ1〜Ｃ3アルコキシ、置換アリールＣ1〜Ｃ3アルコキシ から選択され、アリール置換基はＲ3、Ｒ4およびＲ5について定義された如くで ある。］ ２．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容で きる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあるとき、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。 ［Ａは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ0〜Ｃ5アルキル−Ｓ （Ｏ）n−Ｃ0〜Ｃ5アルキルであり； Ｒ0は、水素であり； Ｒ1は、であり、Ｒ1ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アル キルまたはハロゲンであり； Ｒ8は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり； Ｒ11およびＲ12は独立して、結合、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原 子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または二 環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ 原子を有しており任意にＲ3、Ｒ4およびＲ5により置換され得る）、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキルＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意に Ｒ3、Ｒ4およびＲ5により置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環 により置換されている）であり； Ｒ11とＲ12が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｘは、（ＣＲ11Ｒ12）pである。］ ３．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容で きる付加塩および／または水和物、あるいはそれかあるとき、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。［式中、−（Ａ）−Ｒ1およびＲ2は下記表に示されている。］ ４．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容で きる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあるとき、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。 ［式中、−（Ａ）−Ｒ1およびＲ2は下記表に示されている。］５．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容で きる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあるとき、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。 ［式中、−（Ａ）−Ｒ1およびＲ2は下記表に示されている。］ ６．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはそ の薬学的に許容できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあるとき、 その幾何もしくは光学異性体またはラセミ混合物。［ここで、Ｘ−Ｒ7、Ｒ8、−（Ａ）−Ｒ1、Ｒ2は下記表に示す如くである。］ ７．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはそ の薬学的に許容できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあるとき、 その幾何もしくは光学異性体またはラセミ混合物。 ［ここで、−（Ａ）−Ｒ1、Ｒ2は下記表に示す如くである。］８．有効量の請求項１に定義の化合物および薬学的に許容できるそのキャリアを 含む薬剤組成物。 ９．ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患を患っている対象に有効量の請求項１ に定義の化合物を投与すること含んでなる、それを必要としている対象において ゴナドトロピン放出ホルモンを拮抗する方法。 １０．ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン関連症状である請求項 ９に記載の方法。 １１．ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン依存性ガン、良性前立 腺肥大または子宮筋腫である請求項９に記載の方法。 １２．性ホルモン依存性ガンが前立腺ガン、子宮ガン、乳ガンおよび下垂体性腺 刺激アデノーマからなる群より選択される請求項１１に記載の方法。 １３．性ホルモン関連症状が子宮内膜症、多嚢胞卵巣、子宮類線維腫および早発 思春期からなる群より選択される請求項１０に記載の方法。 １４．有効量の請求項１で定義の化合物を投与することを含んでなる、それを必 要としている対象において妊娠を予防する方 法。 １５．有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、そ れを必要としている対象において紅斑性狼瘡を治療する方法。 １６．有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、そ れを必要としている対象において過敏性腸症候群を治療する方法。 １７．有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、そ れを必要としている対象において月経前症候群を治療する方法。 １８．有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、そ れを必要としている対象において多毛症を治療する方法。 １９．成長ホルモンの内因性生成または放出を刺激する化合物の有効量および詰 求項１で定義の化合物の有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必要 としている対象において短身または成長ホルモン疾患を治療する方法。 ２０．有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、そ れを必要としている対象において睡眠無呼吸 のような睡眠疾患を治療する方法。 ２１．睡眠疾患が睡眠無呼吸である請求項１７に記載の方法。 ２２．不活性キャリアおよび、成長ホルモンの内因性生成または放出を刺激する 化合物の有効量を請求項１で定義の化合物と組み合わせて含んでなる薬剤組成物 。 ２３．請求項１の化合物を薬学的に許容できるそのキャリアと組み合わせること により得られる薬剤組成物。 ２４．請求項１の化合物を薬学的に許容できるそのキャリアと組み合わせること を含んでなる薬剤組成物を製造する方法。 ２５．黄体化ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物を請求項１の化合物と組 み合わせて含む薬。 ２６．黄体化ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物がペプチド化合物である 請求項２５に記載の薬。 ２７．ペプチド化合物か天然ホルモンまたはその類似体である請求項２６に記載 の薬。 ２８．ペプチド化合物が、ロイプロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプ トレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリ ンおよびレシレリンからなる群より選択される化合物である請求項２６に記載の 薬。[Claims] 1. A compound represented by the following general formula, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof and And / or hydrates, or their geometric or optical isomers or hydrates, if any Semi-mixture. [Where,   A is C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, Substitution CThree~ C7Acycloalkyl, CThree~ C6Alkenyl, substituted CThree~ C6Alkenyl , CThree~ C6Alkynyl, substituted CThree~ C6Alkynyl, C1~ C6Alkoxy, C0~ CFiveAlkyl-S (O)n-C0~ CFiveAlkyl, C0~ CFiveAlkyl-OC0~ CFive Alkyl, or C0~ CFiveAlkyl-NR18-C0~ CFiveAlkyl, where R18And C0~ CFiveAlkyl is bonded to a ring Or a single bond can be formed;   R0Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, substituted here The group can be aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl (where The substituent is RThree, RFourAnd RFiveIs defined as)And R1The nitrogen atom contained in the heteroaromatic ring can be present as shown, or If chemically acceptable, it can exist in its oxidized (N → O) state;   RTwoIs heteroaryl, substituted heteroaryl, C1~ C6Heteroaralkyl, C1~ C6A substituted heteroaralkyl;   RTwoAnd A together may optionally form a ring of 5-7 atoms Can;   RThree, RFourAnd RFiveIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Al Kill, CTwo~ C6Alkenyl, substituted CTwo~ C6Alkenyl, CN, nitro, C1~ CThree Perfluoroalkyl, C1~ CThreePerfluoroalkoxy, aryl, substituted ant Aralkyl, substituted aralkyl, R11O (CHTwo)p, (CHTwo)pS (O)n R17Or halogen; where R17Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CThree Perfluoroalkyl, aryl or substituted aryl; or   RThreeAnd RFourTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms, or N, O and Forming a heterocyclic ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from and S;   R6Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, Aryl, substituted aryl, C1~ CThreePerfluoroalkyl, CN, NOTwo,Halo Gen, R16O (CHTwo)p-Is;   R7Is hydrogen, C1~ C6Alkyl or substituted C1~ C6X is water and X is water If not halogen or halogen7Does not exist;   R8Is hydrogen, C (O) OR9, C (O) NR11Rtwenty two, NR11Rtwenty two, C (O) R11 , NR12C (O) R11, NR12C (O) NR11R12, NR12S (O)TwoR11, NR12S (O)TwoNR11R12, OC (O) R11, OC (O) NR11R12, OR11 , SOnR11, S (O)nNR11R12, A heterocyclic ring or a bicyclic heterocyclic ring ( Having from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S;Three, RFourAnd RFive), C1~ C6Alkyl or substituted C1~ C6Al If X is not hydrogen or halogen, R8Does not exist; or   R7And R8Together form one or more selected from N, O or S Optionally containing a heteroatom ofThree, RFourAnd RFiveA heterocyclic ring which can be substituted by Form; or   R7And R8Together form a carbocyclic ring of 3 to 7 atoms Form;   R9And R9aIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl And when m ≠ 0, aryl or substituted aryl, aralkyl or substituted Aralkyl; or   R9And R9aTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 atoms, or m If ≠ 0, Form;   RTenAnd R10aIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Archi Or aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl; or   RTenAnd R10aTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 atoms Form;   R9And RTenTogether form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms, Or when m ≠ 0, forms a heterocyclic ring containing one or more heteroatoms And;   R9And RTwoTogether comprise from 3 to 7 carbon atoms, and And when m ≠ 0, forms a heterocyclic ring containing one or more heteroatoms;   RTenAnd RTwoTogether form 3 to 7 carbon atoms and one or more Forming a heterocyclic ring containing a heteroatom;   R11And R12Is independently a bond, hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6A Alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, 3 to 7 atoms Carbocyclic ring, substituted carbocyclic ring containing 3 to 7 atoms, heterocyclic ring or Cyclic heterocyclic ring (having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S And optionally RThree, RFourAnd RFive), C1~ C6Alkyl (N Having 1 to 4 heteroatoms selected from, O or S;Three, RFour And RFiveWith a heterocyclic or bicyclic heterocyclic ring which can be substituted by Has been replaced);   R11And R12Together form a ring of 3 to 9 optionally substituted atoms Can do;   R13Is hydrogen, OH, NR7R8, NR16SOTwo(C1~ C6Alkyl), NR16 SOTwo(Replacement C1~ C6Alkyl), NR16SOTwo(Aryl), NR16SOTwo(Place Substituted aryl), NR16 SOTwo(C1~ CThreePerfluoroalkyl), SOTwoNR16(C1~ C6Alkyl), SOTwoNR11(Replacement C1~ C6Alkyl), SOTwoNR11(Aryl), SOTwoNR1 6 (Substituted aryl), SOTwoNR16(C1~ CThreePerfluoroalkyl), SOTwoN R16(C (O) C1~ C6Alkyl), SOTwoNR16(C (O) -substituted C1~ C6A Ruquil), SOTwoNR16(C (O) -aryl); SOTwoNR16(C (O) -substitution Aryl), S (O)n(C1~ C6Alkyl), S (O)n(Replacement C1~ C6Archi Le), S (O)n(Aryl), S (O)n(Substituted aryl), C1~ CThreePerful Oroalkyl, C1~ CThreePerfluoroalkoxy, C1~ C6Alkoxy, substituted C1 ~ C6Alkoxy, COOH, halogen, NOTwoOr CN;   R14And R15Is independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl , CTwo~ C6Alkenyl, substituted CTwo~ C6Alkenyl, CN, nitro, C1~ CThreePar Fluoroalkyl, C1~ CThreePerfluoroalkoxy, aryl, substituted aryl , Aralkyl, substituted aralkyl, R16O (CHTwo)p-, R16C (O) O (CHTwo)p- , R16OC (O) (CHTwo)p-,-(CHTwo)pS (O)nR17,-(CHTwo)pC (O) N (R16)TwoOr c Rogen where R17Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CThreePerfluoroa Alkyl, aryl or substituted aryl;   R16Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, aryl, substituted Reel, aralkyl, substituted aralkyl, carbocyclic ring of 3 to 7 atoms or 3 to A substituted carbocyclic ring containing 7 atoms;   R18Is hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl, C (O) OR16, C (O) N (R16)Two, C (O) R16, S (O)nR16Is;   R19Is R13Or R14Of the definition of   Rtwenty twoIs C0~ CFourAlkyl, substituted C1~ CFourAlkyl;   X is N, O, S (O)n, C (O), (CR11R12)p, R8Single bond to CTwo~ C6Alkenyl, substituted CTwo~ C6Alkenyl, CTwo~ C6Alkynyl or substituted CTwo~ C6X is O, S (O)n, C (O) or CR11R12of If R8Only possible;   Z is O, S or NR11Is;   m is O, 1, 2, or 3;   n is 0, 1 or 2;   p is 0, 1, 2, 3, or 4; and   Alkyl, cycloalkyl, alkenyl and alkynyl substituents are1~ C6A Luquil, CThree~ C7Cycloalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted Aralkyl, hydroxy, oxo, cyano, C1~ C6Alkoxy, fluoro, C (O) OR11, Aryl C1~ CThreeAlkoxy, substituted aryl C1~ CThreeAlkoxy Wherein the aryl substituent is RThree, RFourAnd RFiveAs defined for is there. ] 2. The compound according to claim 1, which is represented by the following general formula, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Addition salts and / or hydrates, or their geometry, if any Optical isomers or racemic mixtures. [A is C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Alkyl or C0~ CFiveAlkyl-S (O)n-C0~ CFiveAlkyl;   R0Is hydrogen;   R1IsAnd R1The nitrogen atom contained in the heteroaromatic ring can be present as shown, or If chemically acceptable, it can exist in its oxidized (N → O) state;   RThree, RFourAnd RFiveIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6Al Kill or halogen;   R8Is C (O) NR11R12Is;   R11And R12Is independently a bond, hydrogen, C1~ C6Alkyl, substituted C1~ C6A Alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, 3 to 7 atoms Carbocyclic ring, substituted carbocyclic ring containing 3 to 7 atoms, heterocyclic ring or Cyclic heterocyclic ring (1 to 4 hetero atoms selected from N, O or S Having an atom and optionally RThree, RFourAnd RFive), C1~ C6A Alkyl having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S; RThree, RFourAnd RFiveA heterocyclic or bicyclic heterocyclic ring which may be substituted by Is replaced by));   R11And R12Together form a ring of 3 to 9 optionally substituted atoms Can do;   X is (CR11R12)pIt is. ] 3. The compound according to claim 1, which is represented by the following general formula, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Addition salts and / or hydrates, or their Optical isomers or racemic mixtures.[Wherein,-(A) -R1And RTwoAre shown in the table below. ] 4. The compound according to claim 1, which is represented by the following general formula, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Addition salts and / or hydrates, or their geometry, if any Optical isomers or racemic mixtures. [Wherein,-(A) -R1And RTwoAre shown in the table below. ]5. The compound according to claim 1, which is represented by the following general formula, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Addition salts and / or hydrates, or their geometry, if any Optical isomers or racemic mixtures. [Wherein,-(A) -R1And RTwoAre shown in the table below. ] 6. The compound according to claim 1, which is represented by the following general formula, or A pharmaceutically acceptable addition salt and / or hydrate of Its geometric or optical isomers or racemic mixtures.[Where XR7, R8,-(A) -R1, RTwoIs as shown in the following table. ] 7. The compound according to claim 1, which is represented by the following general formula, or A pharmaceutically acceptable addition salt and / or hydrate of Its geometric or optical isomers or racemic mixtures. [Where-(A) -R1, RTwoIs as shown in the following table. ]8. An effective amount of a compound as defined in claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier thereof. A pharmaceutical composition comprising: 9. 2. An effective amount for a subject suffering from a gonadotropin-releasing hormone-induced disease. In a subject in need thereof, comprising administering a compound as defined in A method of antagonizing gonadotropin-releasing hormone. 10. The gonadotropin-releasing hormone-induced disease is a sex hormone-related condition. 10. The method according to 9. 11. Gonadotropin-releasing hormone-induced disease is sex hormone-dependent cancer, benign prostate 10. The method according to claim 9, wherein the method is glandular hypertrophy or uterine fibroid. 12. Sex hormone-dependent cancers include prostate, uterine, breast and pituitary glands 12. The method of claim 11, wherein the method is selected from the group consisting of stimulated adenoma. 13. Sex hormone-related symptoms include endometriosis, polycystic ovary, uterine fibroids, and premature onset 11. The method of claim 10, wherein the method is selected from the group consisting of puberty. 14． Comprising administering an effective amount of a compound as defined in claim 1. Prevent pregnancy in subjects in need Law. 15. Comprising administering to the subject an effective amount of a compound as defined in claim 1. A method of treating lupus erythematosus in a subject in need thereof. 16. Comprising administering to the subject an effective amount of a compound as defined in claim 1. A method of treating irritable bowel syndrome in a subject in need thereof. 17． Comprising administering to the subject an effective amount of a compound as defined in claim 1. A method of treating premenstrual syndrome in a subject in need thereof. 18. Comprising administering to the subject an effective amount of a compound as defined in claim 1. A method of treating hirsutism in a subject in need thereof. 19. Effective amount and packing of compounds that stimulate endogenous production or release of growth hormone Comprising administering to a subject an effective amount of a compound as defined in claim 1; A method of treating a short or growth hormone disorder in a subject who is supposed to. 20. Comprising administering to the subject an effective amount of a compound as defined in claim 1. Sleep apnea in subjects in need thereof How to treat sleep disorders like. 21. 18. The method according to claim 17, wherein the sleep disorder is sleep apnea. 22. Stimulates endogenous production or release of inert carriers and growth hormone A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound in combination with a compound as defined in claim 1. . 23. Combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier thereof. A pharmaceutical composition obtained by the method. 24. Combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier thereof. A method for producing a pharmaceutical composition comprising: 25. A compound having luteinizing hormone-releasing hormone activity in combination with the compound of claim 1. Drugs to be included in combination. 26. Compounds with luteinizing hormone-releasing hormone activity are peptide compounds The medicine according to claim 25. 27. 27. A peptide compound or a natural hormone or an analog thereof. Medicine. 28. The peptide compound is leuprorelin, gonadrelin, buserelin, trip Trelin, Goserelin, Nafarelin, Histrelin, Deslorelin, Metelleri 27. The compound according to claim 26, which is a compound selected from the group consisting of medicine.
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