JPH1129480A - Pharmaceutical composition containing fused pyrimidine derivative - Google Patents

Pharmaceutical composition containing fused pyrimidine derivative

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JPH1129480A
JPH1129480A JP2469698A JP2469698A JPH1129480A JP H1129480 A JPH1129480 A JP H1129480A JP 2469698 A JP2469698 A JP 2469698A JP 2469698 A JP2469698 A JP 2469698A JP H1129480 A JPH1129480 A JP H1129480A
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pyrimidine
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phenyl
butyl
compound
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JP2469698A
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Japanese (ja)
Inventor
Takeshi Iwamoto
Takashi Okamura
Naomasa Shibuya
Yasuo Shoji
Tsuneo Yasuda
恒雄 安田
恭生 小路
隆志 岡村
武史 岩本
直応 澁谷
Original Assignee
Otsuka Pharmaceut Factory Inc
株式会社大塚製薬工場
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a pharmaceutical composition useful as a painkiller having little side effect, a nitric oxide synthetic enzyme inhibitor, etc., by including a fused pyrimidine derivative as an active ingredient. SOLUTION: This composition contains a fused pyrimidine derivative of the formula [R<1> is an alkyl or phenyl; R<2> is furyl, thienyl, pyridyl, naphthyl or phenyl (optionally having a substitution group); R<3> is H, a lower alkyl or (CO)R<2> ; X is N, CH or C-Ph (Ph is phenyl); when X is N, Y is CH and Z is CH, C-CN or C(CO)NH2 , and when X is CO or C Ph, both Y and Z are N], which is a new compound. The compound is exemplified by 5-n-butyl-7-(3,4,5- trimethoxybenzoylamino)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine. The daily dose of the preparation is 0.5-20 mg/kg. The composition is effective for treatment and prevention of septicemia, endotoxin shock, chronic arthrorheumatism, etc.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な縮環ピリミジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to relates to pharmaceutical compositions containing the novel fused pyrimidine derivative as an active ingredient.

【0002】 [0002]

【従来の技術】本発明において有効成分とする縮環ピリミジン誘導体は、文献未載の新規化合物である。 Condensed pyrimidine derivative as an active ingredient in the Background of the Invention The present invention is a novel compound of the mounting un literature.

【0003】 [0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、後記するように医薬品として有用な上記新規化合物を有効成分とする医薬組成物、例えば鎮痛剤、一酸化窒素合成酵素阻害剤等を提供することを目的とする。 [SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient useful the novel compounds as medicaments as described later, for example analgesics, to provide a nitric oxide synthase inhibitor like for the purpose.

【0004】 [0004]

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式(1)で表される縮環ピリミジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。 According to the present invention SUMMARY OF], pharmaceutical compositions containing the condensed pyrimidine derivative represented by the following formula (1) as an active ingredient.

【0005】 [0005]

【化2】 ## STR2 ##

【0006】〔式中、R 1はアルキル基又はフェニル基を、R 2はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、 [0006] wherein the R 1 is an alkyl group or a phenyl group, R 2 is a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group as a naphthyl group or a substituted group, a lower alkoxy group, a halogen atom, halogen-substituted lower alkyl group, a nitro group, a phenyl lower alkoxy group, a phenoxy group, a lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, halogen-substituted lower alkoxy group,
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル基、 Lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a phenyl group,
ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、N−(トリ低級アルコキシベンゾイル)アミノ基、低級アルカノイルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の1〜 Di-lower alkoxy phosphoryl lower alkyl, N- (tri-lower alkoxy benzoylamino) amino groups, 1 group selected from a lower alkanoyloxy group and a hydroxyl group
3個を有することのあるフェニル基を、R 3は水素原子、低級アルキル基又は−(CO)R 2 (R 2は前記に同じ)を、Xは窒素原子、CH又はC−Ph(Phはフェニル基)を示し、Y及びZは、Xが窒素原子の場合、 A phenyl group which may have three, R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or - a (CO) R 2 (R 2 is the same), X is a nitrogen atom, CH or C-Ph (Ph is a phenyl group), Y and Z, when X is a nitrogen atom,
YはCHでZはCH、C−CN又はC(CO)NH 2 Y is Z in CH CH, C-CN or C (CO) NH 2
を、XがCH又はC−Phの場合、Y及びZはそれぞれ窒素原子を示す。 And when X is CH or C-Ph, Y and Z represent, respectively, nitrogen atom. 〕 上記一般式(1)で表される縮環ピリミジン誘導体は、 ] Condensed pyrimidine derivative represented by the above general formula (1)
医薬品有効成分として有用である。 It is useful as an active pharmaceutical ingredient. 特に、上記誘導体は、鎮痛剤(術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛等)、抗炎症剤、抗菌剤、血糖降下剤、脂質低下剤、血圧低下剤、制癌剤等として有用であり、なかでも、鎮痛剤として好ましく用いられ、これは従来の鎮痛剤に見られる副作用を示さない特徴を有している。 In particular, the derivatives are analgesics (postoperative pain, migraine, gout, chronic pain, neuropathic pain, cancer pain, etc.), anti-inflammatory agents, antimicrobial agents, hypoglycemic agents, hypolipidemic agents, hypotensive agents are useful as carcinostatic or the like, and among them, preferably used as an analgesic, which has the characteristic that does not exhibit side effects seen with conventional analgesics.

【0007】また、上記誘導体は、誘導型一酸化窒素合成酵素を選択的に阻害する作用を有しており、当該酵素の阻害剤として、例えば敗血症、エンドトキシンショック、慢性関節リウマチ等の治療及び予防に有効である。 Further, the derivative has an action of selectively inhibiting inducible nitric oxide synthase, as inhibitors of the enzyme, such as sepsis, endotoxic shock, treatment and prevention of such chronic rheumatoid arthritis it is effective in.
特に、かかる一酸化窒素合成酵素阻害剤は、従来のそれらに見られる如き副作用が非常に少ない利点を有している。 In particular, such a nitric oxide synthase inhibitors, such as found in their conventional side effects have very little benefit.

【0008】 [0008]

【発明の実施の態様】本発明において有効成分とする上記誘導体を示す一般式(1)において定義される各基としては、それぞれ次の各基を例示できる。 The respective groups defined in the general formula (1) shown above derivative as an active ingredient in the present invention embodiment of the practice of the present invention, it can be respectively exemplified each of the following groups. 尚、之等の基に用いられる「低級」なる語は、炭素数1〜6を意味する。 Incidentally, "lower" refers to be used in groups this like means 1 to 6 carbon atoms.

【0009】低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te [0009] The lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, te
rt−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。 rt- butyl, pentyl, straight or branched chain lower alkyl groups such as hexyl may be mentioned. また、アルキル基としては、上記低級アルキル基に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等を例示できる。 The alkyl group, in addition to the lower alkyl group can be exemplified by heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.

【0010】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。 [0010] The lower alkoxy group may be exemplified methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy group and the like.

【0011】ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、 [0011] The halogen atom, a fluorine atom, chlorine atom,
臭素原子及びヨウ素原子が包含される。 Bromine atom and iodine atom.

【0012】ハロゲン置換低級アルキル基としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示できる。 [0012] As halogen-substituted lower alkyl groups are trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, nonafluorobutyl, undecafluoro-pentyl can be exemplified by tridecafluorohexyl group.

【0013】フリル基には、2−フリル及び3−フリル基が包含される。 [0013] The furyl group, 2-furyl and 3-furyl group and the like.

【0014】チエニル基には、2−チエニル及び3−チエニル基が包含される。 [0014] The thienyl, 2-thienyl and 3-thienyl group and the like.

【0015】ピリジル基には、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジル基が包含される。 [0015] a pyridyl group, 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl group and the like.

【0016】ナフチル基には、1−ナフチル及び2−ナフチル基が包含される。 [0016] The naphthyl group, 1-naphthyl and 2-naphthyl groups and the like.

【0017】フェニル低級アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、2−フェニルエトキシ、3−フェニルプロポキシ、4−フェニルブトキシ、5−フェニルペンチルオキシ、6−フェニルヘキシルオキシ基等を例示できる。 [0017] As the phenyl-lower alkoxy group, benzyloxy, 2-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, 5-phenylpentyloxy, it can be mentioned 6-phenyl hexyl group or the like.

【0018】低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。 Examples of the lower alkylthio group can be exemplified methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio groups and the like.

【0019】低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基等を例示できる。 [0019] The lower alkylsulfinyl group can be exemplified methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propyl sulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfamoyl nyl, hexyl sulfinyl group.

【0020】低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基等を例示できる。 Examples of the lower alkylsulfonyl group can be exemplified by methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexyl sulfonyl group.

【0021】ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、 [0021] As halogen-substituted lower alkoxy group,
トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ノナフルオロブトキシ、ウンデカフルオロペンチルオキシ、トリデカフルオロヘキシルオキシ基等を例示できる。 Trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, heptafluoropropoxy, nonafluorobutoxy, undecafluoro-pentyloxy, a tridecafluorohexyl group, etc. can be exemplified.

【0022】低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。 Examples of the lower alkoxycarbonyl group, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, can be exemplified hexyloxy group or the like.

【0023】ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基としては、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシホスホリルメチル、ジプロポキシホスホリルメチル、ジブトキシホスホリルメチル、ジペンチルオキシホスホリルメチル、ジヘキシルオキシホスホリルメチル、2− Examples of the di (lower alkoxy) phosphoryl-lower alkyl group, dimethoxyphosphoryl methyl, diethoxyphosphorylmethyl, dipropoxy phosphoryl methyl, dibutoxyethoxyethyl Shiho Suho Lil methyl, dipentyl oxy phosphoryl methyl, dihexyl oxy phosphoryl methyl, 2-
(ジメトキシホスホリル)エチル、2−(ジエトキシホスホリル)エチル、3−(ジエトキシホスホリル)プロピル、4−(ジエトキシホスホリル)ブチル、5−(ジエトキシホスホリル)ペンチル、6−(ジエトキシホスホリル)ヘキシル基等を例示できる。 (Dimethoxyphosphoryl) ethyl, 2- (diethoxyphosphoryl) ethyl, 3- (diethoxyphosphoryl) propyl, 4- (diethoxyphosphoryl) butyl, 5- (diethoxyphosphoryl) pentyl, 6- (diethoxyphosphoryl) hexyl It can be exemplified groups.

【0024】N−(トリ低級アルコキシベンゾイル)アミノ基としては、N−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ、N−(3,4,5−トリエトキシベンゾイル)アミノ、N−(3,4,5−トリプロポキシベンゾイル)アミノ、N−(2,3,4−トリメトキシベンゾイル)アミノ、N−(2,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ基等を例示できる。 [0024] N- The (tri-lower alkoxy benzoylamino) amino group, N- (3,4,5-tri-methoxybenzoyl) amino, N- (3,4,5-triethoxy-benzoyl) amino, N- (3 , can be exemplified 4,5-tripropoxy benzoyl) amino, N-(2,3,4-tri-methoxybenzoyl) amino, N-(2,4,5-tri-methoxybenzoyl) amino group.

【0025】置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、 The lower alkyl group as a substituent, a lower alkoxy group, a halogen atom, halogen-substituted lower alkyl group,
ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、 Nitro group, a phenyl lower alkoxy group, a phenoxy group,
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル基、ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、N− A lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, halogen-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a phenyl group, a di-lower alkoxy phosphoryl lower alkyl, N-
(トリ低級アルコキシベンゾイル)アミノ基、低級アルカノイルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の1〜3個を有することのあるフェニル基としては、無置換のフェニル基の他に以下の各置換フェニル基を例示できる。 (Tri-lower alkoxy benzoylamino) amino group, a phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from a lower alkanoyloxy group and hydroxyl group, in addition to each of the following substituted phenyl groups unsubstituted phenyl group It can be exemplified.

【0026】2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−ブチルフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−ペンチルフェニル、4−ヘキシルフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3,4,5−トリメチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−プロポキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−ペンチルオキシフェニル、4−ヘキシルオキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3,4 [0026] 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 4-propylphenyl, 4-butylphenyl, 4-t-butylphenyl, 4-pentylphenyl, 4-hexylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3,4,5-trimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxy phenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 4-pentyloxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 3,4
−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、 - dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl,
2,3,4−トリメトキシフェニル、2,3,5−トリメトキシフェニル、2,3,6−トリメトキシフェニル、2,4,5−トリメトキシフェニル、2,4,6− 2,3,4-trimethoxyphenyl, 2,3,5-trimethoxyphenyl, 2,3,6-trimethoxyphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, 2,4,6
トリメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、3,4,5−トリエトキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4− Trimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3,4,5-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-
クロロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、2, Chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-iodophenyl, 2,
3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、 3-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl,
2,5−ジクロロフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニル、2 2,5-dichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4-dichloro-5-fluorophenyl, 2
−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ペンタフルオロエチルフェニル、4−ヘプタフルオロプロピルフェニル、4−ノナフルオロブチルフェニル、4− - trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethyl-phenyl, 4-heptafluoropropyl phenyl, 4-nonafluorobutyl phenyl, 4-
ウンデカフルオロペンチルフェニル、4−トリデカフルオロヘキシルフェニル、2,3−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2,4−ビス(トリフルオロメチル) Un decafluoropentyl phenyl, 4-tridecafluorohexyl phenyl, 2,3-bis (trifluoromethyl) phenyl, 2,4-bis (trifluoromethyl)
フェニル、3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、 Phenyl, 3,4-bis (trifluoromethyl) phenyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl,
3,4,5−トリス(トリフルオロメチル)フェニル、 3,4,5-tris (trifluoromethyl) phenyl,
2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、2−ベンジルオキシフェニル、3−ベンジルオキシフェニル、4−ベンジルオキシフェニル、4− 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-benzyloxyphenyl, 3-benzyloxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4-
(2−フェニルエトキシ)フェニル、4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル、4−(4−フェニルブトキシ)フェニル、4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル、4−(6−フェニルヘキシルオキシ)フェニル、2,4−ジベンジルオキシフェニル、3,5−ジベンジルオキシフェニル、4−ベンジルオキシ−3,5− (2-phenylethoxy) phenyl, 4- (3-phenyl) phenyl, 4- (4-phenylbutoxy) phenyl, 4- (5-phenylpentyloxy) phenyl, 4- (6-phenyl-hexyloxy) phenyl, 2,4-benzyloxyphenyl, 3,5-di-benzyloxyphenyl, 4-benzyloxy-3,5
ジメトキシフェニル、2−フェノキシフェニル、3−フェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、2−メチルチオフェニル、3−メチルチオフェニル、4−メチルチオフェニル、4−エチルチオフェニル、4−プロピルチオフェニル、4−ブチルチオフェニル、4−ペンチルチオフェニル、4−ヘキシルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、3,4−ジメチルチオフェニル、 Dimethoxyphenyl, 2-phenoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, 4-phenoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 3-methylthiophenyl, 4-methylthiophenyl, 4-ethylthiophenyl, 4-propyl-thiophenyl, 4-butylthiophenyl , 4-pentylthio-phenyl, 4-hexyl-thiophenyl, 2,4-dimethyl-thiophenyl, 3,4-dimethyl-thiophenyl,
3,5−ジメチルチオフェニル、2−メチルスルフィニルフェニル、3−メチルスルフィニルフェニル、4−メチルスルフィニルフェニル、4−エチルスルフィニルフェニル、4−プロピルスルフィニルフェニル、4−ブチルスルフィニルフェニル、4−ペンチルスルフィニルフェニル、4−ヘキシルスルフィニルフェニル、2−メチルスルホニルフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、4−エチルスルホニルフェニル、4−プロピルスルホニルフェニル、4− 3,5-dimethyl-thiophenyl, 2-methylsulfinyl-phenyl, 3-methylsulfinyl-phenyl, 4-methylsulfinyl-phenyl, 4-ethylsulfinyl-phenyl, 4-propyl-sulfinyl-phenyl, 4-butylsulfinyl phenyl, 4-pentylsulfamoyl alkylsulfonyl phenyl, 4-hexyl-sulfinyl phenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 3-methylsulfonylphenyl, 4-methylsulfonylphenyl, 4-ethylsulfonyl-phenyl, 4-propylsulfonyl-phenyl, 4-
ブチルスルホニルフェニル、4−ペンチルスルホニルフェニル、4−ヘキシルスルホニルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−ペンタフルオロエトキシフェニル、4−ヘプタフルオロプロポキシフェニル、4−ノナフルオロブトキシフェニル、 Butylsulfonyl phenyl, 4-pentylsulfonyl phenyl, 4-hexyl-sulfonyl phenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-pentafluoro-ethoxyphenyl, 4-heptafluoropropoxy phenyl , 4-nonafluorobutoxy phenyl,
4−ウンデカフルオロペンチルオキシフェニル、4−トリデカフルオロヘキシルオキシフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−エトキシカルボニルフェニル、4−プロポキシカルボニルフェニル、4−ブトキシカルボニルフェニル、4−ペンチルオキシカルボニルフェニル、4−ヘキシルオキシカルボニルフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、(1,1′−ビフェニル)− 4 undecafluoro pentyloxyphenyl, 4-tridecafluorohexyl oxyphenyl, 2-methoxycarbonylphenyl, 3-methoxycarbonylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonyl-phenyl, 4-propoxycarbonyl, 4- butoxycarbonyl phenyl, 4-pentyloxycarbonyl-phenyl, 4-hexyl oxycarbonyl phenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, (1,1'-biphenyl) -
4−イル、(1,1′−ビフェニル)−3−イル、 4- yl, (1,1'-biphenyl) -3-yl,
(1,1′−ビフェニル)−2−イル、2−(ジエトキシホスホリルメチル)フェニル、3−(ジエトキシホスホリルメチル)フェニル、4−(ジエトキシホスホリルメチル)フェニル、4−(ジメトキシホスホリルメチル)フェニル、4−(ジプロポキシホスホリルメチル) (1,1'-biphenyl) -2-yl, 2- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl, 3- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl, 4- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl, 4- (dimethoxyphosphoryl methyl) phenyl, 4- (dipropoxy phosphoryl methyl)
フェニル、4−(ジブトキシホスホリルメチル)フェニル、4−(ジペンチルオキシホスホリルメチル)フェニル、4−(ジヘキシルオキシホスホリルメチル)フェニル、4−〔2−(ジメトキシホスホリル)エチル〕フェニル、4−〔2−(ジエトキシホスホリル)エチル〕フェニル、4−〔N−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、3−〔N−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、2−〔N− Phenyl, 4- (dibutoxyethoxyethyl Shiho Suho Lil methyl) phenyl, 4- (dipentyl-oxy phosphoryl) phenyl, 4- (dihexyl oxy phosphoryl) phenyl, 4- [2- (dimethoxyphosphoryl) ethyl] phenyl, 4- [2- (diethoxyphosphoryl) ethyl] phenyl, 4- [N-(3,4,5-tri-methoxybenzoyl) amino] phenyl, 3- [N-(3,4,5-tri-methoxybenzoyl) amino] phenyl, 2 - [N-
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、4−〔N−(3,4,5−トリエトキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、4−〔N−(3,4,5−トリプロポキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、4−〔N− (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] phenyl, 4- [N-(3,4,5-triethoxy-benzoyl) amino] phenyl, 4- [N-(3,4,5-propoxy benzoyl ) amino] phenyl, 4- [N-
(2,3,4−トリメトキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、4−〔N−(2,4,6−トリメトキシベンゾイル)アミノ〕フェニル、2−アセトキシフェニル、3− (2,3,4-methoxybenzoyl) amino] phenyl, 4- [N-(2,4,6-tri-methoxybenzoyl) amino] phenyl, 2-acetoxyphenyl, 3
アセトキシフェニル、4−アセトキシフェニル、4−プロピオニルオキシフェニル、4−ブチリルオキシフェニル、4−バレリルオキシフェニル、4−ピバロイルオキシフェニル、4−ヘキサノイルオキシフェニル、4−ヘプタノイルオキシフェニル、2,3−ジアセトキシフェニル、2,4−ジアセトキシフェニル、3,4−ジアセトキシフェニル、3,5−ジアセトキシフェニル、3, Acetoxyphenyl, 4-acetoxyphenyl, 4-propionyloxy-phenyl, 4-butyryloxy, 4- valeryl-oxyphenyl, 4-pivaloyloxyphenyl, 4-hexanoyloxy phenyl, 4-heptanoyloxymethyl-phenyl, 2,3-diacetoxy, 2,4-diacetoxy, 3,4-diacetoxy, 3,5-diacetoxy phenyl, 3,
4,5−トリアセトキシフェニル、4−アセトキシ− 4,5 triacetoxy phenyl, 4-acetoxy -
3,5−ジメトキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2,3−ジヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、3,5 3,5-dimethoxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 2,3-dihydroxyphenyl, 2,4-dihydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 3,5
−ジヒドロキシフェニル、3,4,5−トリヒドロキシフェニル。 - dihydroxyphenyl, 3,4,5-hydroxyphenyl.

【0027】上記一般式(1)で表わされる誘導体の内で、本発明医薬品の有効成分として好ましいものは、該一般式(1)中、R 1がアルキル基でXがCH又はC− [0027] Among the derivatives represented by the above general formula (1), preferred as the active ingredient of the present invention pharmaceutical, in said general formula (1), X in which R 1 is an alkyl group CH or C-
Phである化合物及びXが窒素原子でZがC−CN又はC(CO)NH 2である化合物から選ばれ、そのうちでもR 1がアルキル基でR 3が水素原子であるものはより好適である。 Ph, compound and X Z is a nitrogen atom and is selected from C-CN or C (CO) compound is NH 2, and more preferably those wherein R 1 is R 3 an alkyl group is a hydrogen atom Among them . この好適な縮環ピリミジン誘導体のうちでは、更にR 2が置換基として低級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子の1〜2個又は低級アルコキシ基の3個を有するフェニル基もしくはナフチル基であるものが好ましい。 This preferred Among the fused pyrimidine derivatives, a lower alkyl group as a further R 2 is a substituted group, a lower alkylthio group, a halogen-substituted lower alkyl group, a phenyl group having three 1-2 or a lower alkoxy group a halogen atom or it is preferable naphthyl group.

【0028】本発明医薬組成物において、最も好ましい一つの有効成分の具体例としては、5−n−ブチル−7 In the present invention the pharmaceutical composition, specific examples of the most preferred one active ingredient, 5-n-butyl -7
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)− - (3,4,5-trimethoxy-benzoylamino) -
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン、2 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine, 2
−n−ブチル−8−シアノ−4−(2,4−ジクロロベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン及び2−n−ブチル−8−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕 -n- butyl-8-cyano-4- (2,4-dichlorobenzoyl amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine and 2-n-butyl-8-cyano-4- (3,4,5 methoxy benzoylamino) imidazo [1,5-a]
ピリミジンを例示することができる。 It can be exemplified pyrimidine.

【0029】本発明において有効成分とする縮環ピリミジン誘導体は、各種の方法により製造することができる。 The condensed pyrimidine derivative as an active ingredient in the present invention can be produced by various methods. その具体例を下記に反応工程式を挙げて詳述する。 A specific example will be described in detail by way of Scheme below.

【0030】 [0030]

【化3】 [Formula 3]

【0031】〔式中、R 1 、R 2 、X、Y及びZは前記に同じ。 [0031] wherein, R 1, R 2, X , Y and Z are as defined above. 3aは基−(CO)R 2 (R 2は前記に同じ) R 3a is a group - (CO) R 2 (R 2 is the same)
を、Aはハロゲン原子を示す。 The, A is a halogen atom. 〕 上記反応工程式−1において、ニトリル誘導体(2)と化合物(3)との縮環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、エタノール等の不活性溶媒中、室温〜還流温度の範囲の条件下にて3〜50時間程度を要して行われる。 ] In the above Reaction Scheme-1, a condensed reaction of the nitrile derivative (2) compound (3) include benzene, toluene, xylene, acetic acid, in an inert solvent such as ethanol, conditions in the range of room temperature to reflux temperature It is carried out over a period of about 3 to 50 hours under. 尚、両化合物の使用割合は、ほぼ当モル量程度とするのが一般的である。 Incidentally, the proportion of both compounds is approximately common to the equimolar amounts of about.

【0032】上記反応により得られる化合物(4)は、 The compounds obtained by the above reaction (4),
次いでこれを酸ハロゲン化物(5)と反応させることにより、本発明有効成分化合物(1a)に変換できる。 By reacting it with an acid halide (5) can then be converted to the present invention the active ingredient compound (1a).
尚、この際、副生成物として化合物(1b)が得られる場合もある。 Incidentally, there is this time, if the compound as a by-product (1b) can be obtained. この反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。 This reaction is carried out in a suitable solvent, it can be carried out in the presence of an acid acceptor. ここで、溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等を例示できる。 Here, aromatic or aliphatic hydrocarbons such as a solvent, for example benzene, toluene, xylene, petroleum ether, diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF), 1,4-chained or cyclic ethers such as dioxane , it can be exemplified as acetone, ethyl methyl ketone, acetophenone, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and the like halogenated hydrocarbons. また脱酸剤としては、トリエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の第3級アミン類や、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を好ましく例示できる。 As the deoxidizing agent, triethylamine, N, N- diethylaniline, N- methylmorpholine, pyridine, 4-tertiary amines dimethylaminopyridine or sodium hydride, an alkali metal hydride such as potassium hydride preferably the like can be exemplified.

【0033】上記反応における化合物(4)に対する酸ハロゲン化物(5)及び脱酸剤の使用量は、特に限定的ではないが、通常酸ハロゲン化物は等モル量程度、脱酸剤は等モル量〜過剰モル量程度とするのがよく、反応は室温〜還流温度の範囲の条件下に約0.5〜20時間程度で終了する。 The amount of the acid halide (5) and deacidification agent relative to the amount of the compound (4) is not particularly limited, usually acid halide equimolar amounts about, deoxidant equimolar amounts good to the to an excess molar amount approximately, the reaction is completed in about 0.5 to 20 hours under the conditions ranging from room temperature to reflux temperature. 尚、一般に酸ハロゲン化物の使用量を増加させれば、化合物(1b)の収量が増大する傾向にある。 Incidentally, if generally increasing the amount of acid halide, yields the compound (1b) tends to increase.

【0034】また、化合物(1a)に対して、再度酸ハロゲン化物(5)との反応を上記と同様に行なえば、化合物(1b)を得ることができる。 Further, with respect to the compound (1a), it is performed in the same manner as described above the reaction with again an acid halide (5), to obtain a compound (1b).

【0035】ここで、上記反応工程式−1における中間化合物(4)は、例えば下記反応工程式−2に示す方法によっても製造することができる。 [0035] Here, the intermediate compound in the reaction scheme 1 (4) can also be prepared by the following method, for example Scheme 2.

【0036】 [0036]

【化4】 [Of 4]

【0037】〔式中、R 1 、X、Y及びZは前記に同じ。 [0037] wherein, R 1, X, Y and Z are as defined above. Eは低級アルキル基を、Qはハロゲン原子をそれぞれ示す。 E is a lower alkyl group, Q is respectively a halogen atom. 〕 上記反応工程式−2における化合物(6)と化合物(3)との縮合反応は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点範囲の温度条件下で実施される。 ] The condensation reaction of the above compound in Scheme -2 and (6) and the compound (3), in a suitable inert solvent, is carried out at a temperature of the boiling point range of from room temperature to the solvent. ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば酢酸、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、THF等を例示できる。 As the inert solvent to be used herein, such as acetic acid, ethanol, benzene, toluene, xylene, THF and the like.
化合物(6)と化合物(3)との使用割合は、一般にほぼ等モル量程度とするのがよく、反応は約2〜5時間程度を要して完了する。 The proportion of the compound (6) with the compound (3) is generally good for the approximately equimolar amounts about the reaction is complete it takes about 2-5 hours.

【0038】上記により得られる化合物(7)のハロゲン化反応は、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン等を用いて実施できる。 The halogenation reaction of the compound obtained by the above-mentioned (7), suitable halogenating agents, for example can be carried out using phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide or the like. 上記ハロゲン化剤は、溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒を利用する必要はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の他の不活性溶媒を用いることもできる。 The halogenating agent, since also serves as a solvent, is not particularly necessary to use a solvent for the reaction, can be such as benzene, toluene, is also possible to use other inert solvents such as xylene. また、必要に応じて、N,N−ジメチルアニリン、N,N If necessary, N, N-dimethylaniline, N, N
−ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤を1 - diethylaniline, a deoxidizing agent such as triethylamine 1
〜10倍モル量添加することもできる。 It can be added to 10-fold molar amount. 反応は、室温〜 The reaction, from room temperature to
150度々程度の温度条件下に、約0.5〜12時間程度を要して実施される。 150 under a temperature condition of degree often is carried out takes about 0.5 to 12 hours.

【0039】上記反応により得られるハロゲン化物(8)は、これをアンモニア水で処理することにより化合物(4)に変換できる。 [0039] The reaction by the resulting halide (8), which can be converted to the compound (4) by treatment with aqueous ammonia. この処理は、特に溶媒を必要とせず、通常化合物(8)を過剰量のアンモニア水と共に約100〜150℃程度で1〜12時間程度加熱することにより実施できる。 This process can be carried out by particular solvent does not require a heated about 1 to 12 hours at normal compound (8) about 100 to 150 ° C. approximately with excess aqueous ammonia.

【0040】 [0040]

【化5】 [Of 5]

【0041】〔式中、R 1 、R 2 、A、Q、X、Y及びZは前記に同じ。 [0041] wherein, R 1, R 2, A , Q, X, Y and Z are as defined above. 3bは低級アルキル基を示す。 R 3b is a lower alkyl group. 〕 本発明の有効成分化合物(1c)は、上記反応工程式− ] Active ingredient compound of the present invention (1c), the above reaction scheme -
3に示す方法により製造することができる。 It can be prepared by the method shown in 3. 即ち、まず化合物(8)とアミン(9)とを、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下に、還流温度程度の温度条件下で、1〜6時間程度処理して化合物(10)を得、これを酸ハロゲン化物(5)と反応させることにより、化合物(1c)とすることができる。 That is, the first compound (8) with the amine (9), methanol, in an inert solvent such as ethanol, sodium bicarbonate, sodium carbonate, in the presence of an acid acceptor such as potassium carbonate, the temperature condition of about the reflux temperature below, to give the compound was treated about 1 to 6 hours (10), by reacting with an acid halide (5) may be a compound (1c).

【0042】上記化合物(10)と酸ハロゲン化物(5)との反応は、先の反応工程式−1において示した方法に準じて実施することができる。 [0042] The reaction of the compound (10) with an acid halide (5) can be carried out according to the method shown in the previous reaction scheme -1.

【0043】 [0043]

【化6】 [Omitted]

【0044】〔式中、R 1 、X、Y及びZは前記に同じ。 [0044] wherein, R 1, X, Y and Z are as defined above. 2aは置換基として低級アルカノイルオキシ基を有し、更に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シアノ基、フェニル基及び低級アルカノイルオキシ基から選ばれる基の1〜2個を有することのあるフェニル基を、R 3cは水素原子、低級アルキル基又は基−(CO)−R 2a (R 2aは前記に同じ)を、R 2bはR 2aで定義された置換フェニル基における低級アルカノイルオキシ基に対応する箇所がヒドロキシル基となったものを、R 3dは水素原子、低級アルキル基又は基−(C R 2a has a lower alkanoyloxy group as the substituent, further the lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, halogen-substituted lower alkyl group, a nitro group, a phenyl lower alkoxy group, a phenoxy group, a halogen-substituted lower alkoxy group, a cyano group, a phenyl group which may have 1 to 2 groups selected from a phenyl group and a lower alkanoyloxy group, R 3c is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group - (CO) -R 2a (R 2a is the in the same), those R 2b are the locations corresponding to the lower alkanoyloxy group in the substituted phenyl group as defined in R 2a becomes a hydroxyl group, R 3d is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group - (C
O)−R 2b (R 2bは前記に同じ)を、それぞれ示す。 O) -R 2b the (R 2b are the same), respectively. 〕 本発明の有効成分化合物(1d)は、これを加水分解することにより、本発明の有効成分化合物(1e)に変換することができる。 ] Active ingredient compound of the present invention (1d) does this by hydrolysis, can be converted to the active ingredient a compound of the invention (1e). 該加水分解反応は、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、 The hydrolysis is methanol, in an inert solvent such as ethanol, sodium hydroxide solution,
水酸化カリウム水溶液と処理することにより実施できる。 It is carried out by treating with potassium hydroxide solution. 反応は、一般に0℃〜室温の温度条件下で、10分〜3時間で完了する。 The reaction is generally 0 ° C. ~ at a temperature of room temperature, is completed in 10 minutes to 3 hours.

【0045】 [0045]

【化7】 [Omitted]

【0046】〔式中、R 1 、X、Y及びZは前記に同じ。 [0046] wherein, R 1, X, Y and Z are as defined above. 2cは置換基として低級アルキルチオ基を有し、更に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、 R 2c has a lower alkylthio group as a substituent, further the lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom,
ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、シアノ基、フェニル基及び低級アルキルチオ基から選ばれる基の1〜2個を有することのあるフェニル基を、R 3eは水素原子、低級アルキル基又は基−(C Halogen-substituted lower alkyl group, a nitro group, a phenyl lower alkoxy group, a phenoxy group, a halogen-substituted lower alkoxy group, a cyano group, a phenyl group which may have 1 to 2 groups selected from a phenyl group and a lower alkylthio group, R 3e is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group - (C
O)−R 2c (R 2cは前記に同じ)を、R 2dはR 2cで定義された置換フェニル基における低級アルキルチオ基に対応する箇所が低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基となったものを、R 3fは水素原子、低級アルキル基又は基−(CO)−R 2d (R 2dは前記に同じ)を、それぞれ示す。 O) -R 2c the (R 2c are the same), those R 2d became a location corresponding to the lower alkylthio group is a lower alkylsulfinyl group or a lower alkylsulfonyl group in the substituted phenyl group as defined in R 2c , R 3f is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group - a (CO) -R 2d (R 2d are the same), respectively. 〕 化合物(1f)の酸化反応は、酢酸、ジクロロメタン、 ] Oxidation reaction of the compound (1f) are acetic acid, dichloromethane,
四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸化剤として過酸化水素水、m−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行なわれる。 Inert solvent such as carbon tetrachloride, hydrogen peroxide as an oxidizing agent, m- chloroperbenzoic acid is performed using sodium periodate and the like.

【0047】ここで、上記酸化反応を、低級アルキルスルフィニル基までにとどめる場合、上記酸化剤の使用量は1〜少過剰当量とし、0℃〜室温程度の温度にて15 [0047] Here, the oxidation reaction at if kept until a lower alkylsulfinyl group, the amount of the oxidizing agent and 1 to slight excess equivalents, 0 ° C. ~ about room temperature 15
分〜2時間反応させればよい。 Min it is only necessary to to 2 hours.

【0048】一方、上記酸化反応を、低級アルキルスルホニル基まで進行させる場合、上記酸化剤の使用量は2 [0048] On the other hand, when the oxidation reaction is allowed to proceed until a lower alkylsulfonyl group, the amount of the oxidizing agent is 2
〜過剰当量とし、更に必要に応じてタングステン酸ナトリウム等の触媒を添加して、室温〜還流温度程度にて1 And - an equivalent excess, with the addition of further sodium tungstate or the like, if necessary a catalyst, 1 at room temperature to reflux temperature of about
5分〜2時間反応を行なうのがよい。 5 minutes may be carried out for 2 hours the reaction. 尚、該スルホニル化合物は、上記スルフィニル化合物を再度酸化することによっても製造することができる。 Incidentally, the sulfonyl compound can be produced also by oxidizing the sulfinyl compound again. その場合の反応条件は、上記した2通りの条件のいずれでもよい。 The reaction conditions in this case may be any of the conditions of two types described above.

【0049】本発明の有効成分化合物は、これに常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させて、医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、本発明医薬組成物の有効成分にはかかる酸付加塩も包含される。 The active ingredient compound of the present invention, this by addition reaction of appropriate acidic compounds in a conventional manner, can be a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention acid addition salts such may also be included. 該酸付加塩は遊離形態の化合物と同様の薬理活性を有しており、同様に医薬品有効成分として利用できる。 Acid addition salts have the same pharmacological activity and compounds in free form, it can be similarly used as an active pharmaceutical ingredient.

【0050】上記酸付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示することができる。 [0050] As the acidic compounds capable of forming the acid addition salts, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, inorganic acid and maleic acid, such as hydrobromic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid , it can be exemplified organic acids such as benzenesulfonic acid.

【0051】また、本発明の有効成分化合物のうち、R [0051] Among the active ingredient compound of the present invention, R
3が水素原子であるものは、これを常法に従ってアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等やアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等、その他銅塩等とすることができ、之等の塩類も本発明有効成分に包含され、同様の医薬品有効成分として利用することができる。 3 that is a hydrogen atom, which alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, etc. and alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, etc., can be with other copper salts according to a conventional method, salts this such are also encompassed by the present invention the active ingredient can be used as the same active pharmaceutical ingredient.

【0052】上記それぞれの工程により得られる目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離、精製することができる。 [0052] The object compound obtained by the above respective steps can be readily isolated and purified by conventional separation means. この分離手段としては、慣用される各種方法、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等を例示できる。 As the separation means, various methods conventionally used, such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography, can be exemplified ion exchange chromatography.

【0053】本発明医薬組成物は、上記有効成分化合物を適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態とされ実用される。 [0053] The pharmaceutical composition of the present invention, the active ingredient compound used with suitable nontoxic pharmaceutical carriers, as is the form of ordinary pharmaceutical preparation is practically. 該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。 The formulation carriers in accordance with the use form of the preparation, fillers are usually used, bulking agents, binder, humectant, disintegrator, surfactant, exemplified diluents or excipients such as lubricants can, they are appropriately selected and used according to the unit dosage form of the formulation.

【0054】本発明医薬組成物(医薬製剤)の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、軟膏剤等が挙げられる。 [0054] The dosage unit forms of the invention the pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation) can be selected from various forms according to therapeutic purpose, tablets as a typical, pills, powders, solutions, suspensions , emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments, and the like.

【0055】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤; [0055] When forming into the form of tablets include lactose as the pharmaceutical carrier, saccharose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, excipients potassium phosphate and the like;
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤;白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グリセリン、デンプン等の Water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, binders such as polyvinylpyrrolidone; carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, disintegrating agents such as calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, a surfactant such as stearic acid monoglyceride; white sugar, stearin, cacao butter, disintegrating inhibitors such as hydrogenated oil; quaternary ammonium bases, absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate; glycerin, such as starch 湿剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。 Moisturizers; starch, lactose, kaolin, bentonite, adsorbent such as colloidal silicic acid; purified talc, stearates, boric acid powder may be used a lubricant such as polyethylene glycol.

【0056】更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。 [0056] Further, tablets may be coated tablet conventional capsule shell optionally, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric coated tablets, film-coated tablets or double tablets and multilayer tablets.

【0057】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、 [0057] When forming into the form of pills, such as glucose, lactose, starch as pharmaceutical carriers, cacao butter,
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤;アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤;ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。 Gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, binding agents such as ethanol; hydrogenated vegetable oils, kaolin and the like talc laminaran, disintegrating agents such as agar can be used.

【0058】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。 [0058] When forming into the form of suppositories, for example polyethylene glycol as pharmaceutical carriers, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, using a semi-synthetic glyceride.

【0059】カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。 [0059] Capsules are adjusted by filling the active ingredient compound of the normally present invention in a conventional manner by mixing with a variety of pharmaceutical carriers illustrated above hard gelatin capsules or soft capsules.

【0060】本発明医薬薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。 [0060] The present invention pharmaceutical drug solutions, emulsions, when prepared as injectables, such as suspending agents, it is preferable this like is sterilized and isotonic with blood, when molded into this such forms such as water, ethyl alcohol, macrogol as a diluent, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxy isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. 尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。 Incidentally, a sufficient amount of sodium chloride to adjust this case isotonic solution may glucose or glycerin be contained in the present invention in the drug, also conventional solubilizer, buffers, added soothing agent, etc. it may be.

【0061】更に、本発明医薬薬剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。 [0061] Further, the present invention pharmaceutical agent in can coloring agents, preservatives, perfumes, flavoring agents, also contain sweeteners and other pharmaceuticals.

【0062】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。 [0062] pastes, creams, When forming into the form of ointments such as gel, for example, white petrolatum as a diluent, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used.

【0063】本発明医薬薬剤中に含有されるべき一般式(1)で表わされる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約1〜70重量%程度含有されるものとするのがよい。 [0063] The amount of the active ingredient compounds represented by the general formula (1) to be contained in the present invention the pharmaceutical agent in may be appropriately selected from a wide range without particular limitation, from about 1 to 70 weight normal pharmaceutical preparations preferably set to those contained about%.

【0064】本発明医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。 [0064] The method of administration of the present invention the pharmaceutical preparation is not particularly limited, various preparation forms, patient age, sex and other conditions, is determined depending on the degree of diseases and the like. 例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。 For example, tablets, pills, liquids, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally, injections alone or glucose, by mixing with conventional replacement fluid such as an amino acid is administered intravenously, with the necessity intramuscularly response alone, intradermally, are administered subcutaneously or intraperitoneally, suppositories are administered intrarectally.

【0065】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が1日当り体重1kg当り約0.5〜20mg程度、好ましくは1〜1 [0065] The dose of the pharmaceutical formulation, its usage, patient's age, sex, and other conditions, but is appropriately selected depending on the degree of diseases and the like, usually the amount of the active ingredient compound per day of body weight 1kg per about 0. about 5~20mg, preferably 1 to 1
0mg程度とするのがよく、該製剤は1日に1〜4回に分けて投与することができる。 Well to be about 0 mg, formulation can be administered in 1 to 4 times per day.

【0066】 [0066]

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明において有効成分とする化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで有効成分化合物の製造例を実施例として挙げ、更に之等有効成分化合物を用いて行なわれた薬理試験例及び本発明医薬組成物を調製した製剤例を挙げる。 EXAMPLES Hereinafter, for describing the present invention in more detail, by way of example an example of producing a given production examples as a reference example, and then the active ingredient compound of the starting compound for the preparation of the compounds as an active ingredient in the present invention mentioned further this such active ingredient compound pharmacological test examples and the present invention the pharmaceutical composition prepared formulation examples made using.

【0067】 [0067]

【参考例1】 4−アミノ−8−シアノ−2−フェニルイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 5−アミノ−4−シアノイミダゾール1.9g及びベンゾイルアセトニトリル2.6gを酢酸5mlに溶かし、 The Reference Example 1 4-Amino-8-cyano-2-phenyl-imidazo [1,5-a] pyrimidine prepared 5-amino-4-cyano-imidazole 1.9g and benzoylacetonitrile 2.6g dissolved in acetic acid 5 ml,
100℃で24時間撹拌した。 And stirred for 24 hours at 100 ° C.. 反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルム−酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、水及び酢酸エチルで順次洗浄し、エタノールより再結晶して、目的化合物630mg(融点:314〜 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform to the residue - ethyl acetate was added, the precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with water and ethyl acetate, and recrystallized from ethanol, the objective compound 630 mg (mp: 314~
316℃)を得た。 316 ℃) was obtained.

【0068】 [0068]

【参考例2〜10】参考例1と同様にして、以下の原料化合物を製造した。 [Reference Example 2-10] In the same manner as in Reference Example 1, were prepared following the starting compound.

【0069】(2)4−アミノ−2−n−ブチル−8− [0069] (2) 4-amino -2-n-butyl-8
シアノイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:25 Cyano imidazo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 25
6〜258℃) (3)7−アミノ−5−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:194〜197 6~258 ℃) (3) 7- amino-5-ethyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 194 to 197
℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) (4)7−アミノ−5−n−プロピル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:139〜1 ° C., recrystallization solvent: ethanol -n- hexane) (4) 7-amino -5-n-propyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 139-1
42℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) (5)7−アミノ−5−n−ブチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:149〜15 42 ° C., recrystallization solvent: ethanol -n- hexane) (5) 7-amino -5-n-butyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 149-15
1℃、再結晶溶媒:クロロホルム−n−ヘキサン) (6)7−アミノ−5−n−ペンチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:178〜1 1 ° C., recrystallization solvent: chloroform -n- hexane) (6) 7-amino -5-n-pentyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 178-1
81℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) (7)7−アミノ−5−n−オクチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:148〜1 81 ° C., recrystallization solvent: ethanol -n- hexane) (7) 7-amino -5-n-octyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 148-1
50℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) (8)4−アミノ−2−n−ブチル−8−カルバモイルイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン (9)7−アミノ−5−n−ブチル−2−フェニル− 50 ° C., recrystallization solvent: ethanol -n- hexane) (8) 4-amino -2-n-butyl-8-carbamoyl-imidazo [1,5-a] pyrimidine (9) 7-amino -5-n-butyl 2-phenyl -
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点:211〜213℃、再結晶溶媒:エタノール−n− 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point: 211 to 213 ° C., recrystallization solvent: ethanol -n-
ヘキサン) (10)7−アミノ−5−エチル−2−フェニル−1, Hexane) (10) 7-amino-5-ethyl-2-phenyl-1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン(融点: 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine (melting point:
224〜226℃、再結晶溶媒:エタノール−n−ヘキサン) 224 to 226 ° C., recrystallization solvent: ethanol -n- hexane)

【0070】 [0070]

【参考例11】 7−アミノ−5−n−ブチル−1, [Reference Example 11] 7-amino -5-n-Butyl-1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 工程(1) 3−アミノ−1,2,4−トリアゾール34.6gと3 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine of the manufacturing process (1) 3-amino-1,2,4-triazole 34.6g and 3
−オキソへプタン酸メチルエステル65.0gのトルエン40ml溶液を110℃で3時間加熱還流した。 - and toluene 40ml solution of heptanoic acid methyl ester 65.0g to oxo heated under reflux for 3 hours at 110 ° C.. 冷後、トルエンを減圧留去し、残渣をエタノール−n−ヘキサンより再結晶して、5−n−ブチル−7−ヒドロキシ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジンの無色結晶63.9gを得た。 After cooling, the toluene was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethanol -n- hexane, 5-n-butyl-7-hydroxy-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine as colorless crystals were obtained 63.9g.

【0071】工程(2):上記工程(1)で得られた結晶19.2gにオキシ塩基リン80mlを加え、1時間加熱還流した。 [0071] Step (2): the step oxy basic phosphorus 80ml to obtained crystals 19.2g (1), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. 反応終了後、減圧濃縮し、残渣を氷水中に注ぎ、混合物を無水酢酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を集めた。 After completion of the reaction, under reduced pressure and concentrated, the residue was poured into ice water, the mixture was neutralized with anhydrous sodium acetate, and extracted with dichloromethane, the organic layer collected. これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。 After washing it with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)で精製して、5−n−ブチル−7−クロロ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジンの淡赤色油状物1 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: n-hexane = 1: 2) to give, 5-n-butyl-7-chloro-1,2,4-triazolo [1,5 -a] pale red oil pyrimidine 1
4.9gを得た。 It was obtained 4.9g.

【0072】上記工程で得られた化合物8.8gと25 The compounds obtained in the above step 8.8g and 25
%アンモニア水100mlとをステンレス密閉管中に封入し120℃で22時間加熱した。 % With ammonia water 100ml was heated 22 hours enclosed 120 ° C. in a stainless sealed tube. 冷後、析出した結晶を濾取し、水洗後、メタノール−n−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶3.7gを得た。 After cooling, the precipitated crystals were filtered, washed with water, and recrystallized from methanol -n- hexane to give colorless crystals 3.7g of the objective compound. このものは、参考例5の(5)に示す化合物と同一であった。 The compound was identical to the compound shown in (5) of Reference Example 5.

【0073】 [0073]

【実施例1】 8−シアノ−2−フェニル−4−(3, EXAMPLE 1 8-cyano-2-phenyl-4- (3,
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 ピリジン3.0ml中に参考例1で得られた結晶300 4,5-trimethoxy-benzoylamino) crystals obtained by the imidazo [1,5-a] Reference Example 1 during the manufacture of pyridine 3.0ml pyrimidine 300
mgを加え、氷冷撹拌下、3,4,5−トリメトキシベンゾイル クロリド294mgを加えた。 mg was added, with stirring under ice cooling, was added 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride 294 mg. この懸濁液を0℃で1時間撹拌後、室温で10時間撹拌した。 After 1 hour stirring the suspension at 0 ° C., and stirred for 10 hours at room temperature. 反応混合液中にクロロホルムを加え、析出した結晶を濾取し、 Chloroform was added to the reaction mixture solution, and the precipitated crystals were collected by filtration,
水、エタノール及びクロロホルムで順次洗浄して、目的化合物の結晶100mgを得た。 Water, washed successively with ethanol and chloroform to give crystals 100mg of the objective compound. 得られた化合物の構造及び融点を第1表に示す。 The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 1.

【0074】 [0074]

【実施例2〜13】実施例1と同様にして、第1表に記載の各化合物を製造した。 EXAMPLES 2 to 13 In the same manner as in Example 1, were prepared of each compound described in Table 1.

【0075】 [0075]

【表1】 [Table 1]

【0076】 [0076]

【表2】 [Table 2]

【0077】 [0077]

【実施例14〜39】適当な出発物質を用い、上記参考例及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物を製造することができ、之等はいずれも本発明医薬組成物の有効成分としては用いることができる。 EXAMPLES 14-39 Using the appropriate starting materials, by performing the same reaction as the above Reference Examples and Examples, it is possible to produce each of the following compounds, either this or the like of the pharmaceutical composition of the present invention as the active ingredient can be used.

【0078】実施例14…4−ベンゾイルアミノ−2− [0078] Example 14: 4-benzoylamino-2-
n−ブチル−8−シアノイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 n- Butyl-8-cyano-imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0079】実施例15…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0079] EXAMPLE 15 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-trifluoromethyl-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0080】(融点:192〜195℃、再結晶溶媒: [0080] (mp: 192-195 ° C., recrystallization solvent:
ジエチルエーテル) 実施例16…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2− Diethyl ether) Example 16 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-
メチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 Methyl benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0081】実施例17…2−n−ブチル−4−(2− [0081] EXAMPLE 17 ... 2-n-butyl-4- (2-
クロロベンゾイルアミノ)−8−シアノイミダゾ〔1, Chlorobenzoyl) -8- cyano-imidazo [1,
5−a〕ピリミジン。 5-a] pyrimidine.

【0082】(融点:205〜207℃、再結晶溶媒: [0082] (mp: 205-207 ° C., recrystallization solvent:
エタノール−水) 実施例18…8−シアノ−2−エチル−4−(3,4, Ethanol - water) Example 18: 8-cyano-2-ethyl-4- (3,4,
5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5 5-trimethoxy-benzoylamino) imidazo [1,5
−a〕ピリミジン。 -a] pyrimidine.

【0083】実施例19…8−シアノ−2−n−オクチル−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0083] Example 19: 8-cyano -2-n-octyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0084】実施例20…2−n−ブチル−4−(3, [0084] EXAMPLE 20 ... 2-n-butyl-4- (3,
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 4,5-trimethoxy-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0085】実施例21…2−エチル−4−(3,4, [0085] Example 21: 2-ethyl-4- (3,4,
5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5 5-trimethoxy-benzoylamino) imidazo [1,5
−a〕ピリミジン。 -a] pyrimidine.

【0086】実施例22…2−n−オクチル−4− [0086] Example 22 ... 2-n-octyl-4
(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 (3,4,5-trimethoxybenzoyl amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0087】実施例23…2−n−ブチル−4−(2− [0087] EXAMPLE 23 ... 2-n-butyl-4- (2-
トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1, Trifluoromethyl-benzoylamino) imidazo [1,
5−a〕ピリミジン。 5-a] pyrimidine.

【0088】実施例24…2−n−ブチル−4−(2− [0088] EXAMPLE 24 ... 2-n-butyl-4- (2-
メチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 Methyl benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0089】実施例25…2−n−ブチル−4−(2− [0089] EXAMPLE 25 ... 2-n-butyl-4- (2-
クロロベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 Chlorobenzoyl amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0090】実施例26…5−メチル−7−(3,4, [0090] Example 26: 5-methyl-7- (3,4,
5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 5-trimethoxy-benzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0091】実施例27…5−フェニル−7−(3, [0091] Example 27 ... 5-phenyl-7- (3,
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4 4,5-trimethoxy-benzoylamino) -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0092】実施例28…7−ベンゾイルアミノ−5− [0092] Example 28: 7-benzoylamino-5
フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 Phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0093】実施例29…7−(2−メチルベンゾイルアミノ)−5−フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0093] EXAMPLE 29 ... 7- (2-methyl-benzoylamino) -5-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0094】実施例30…7−(2−クロロベンゾイルアミノ)−5−フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0094] Example 30: 7- (2-chloro-benzoylamino) -5-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0095】実施例31…5−フェニル−7−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0095] Example 31: 5-Phenyl-7- (2-trifluoromethyl-benzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0096】実施例32…5−n−ブチル−7−(3, [0096] Example 32 ... 5-n-butyl-7- (3,
4,5−トリエトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4 4,5 triethoxy benzoylamino) -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0097】実施例33…5−n−ブチル−7−(2− [0097] Example 33 ... 5-n-butyl-7- (2-
ペンタフルオロエチルベンゾイルアミノ)−1,2,4 Pentafluoroethyl benzoylamino) -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0098】実施例34…5−n−ヘキシル−7− [0098] Example 34 ... 5-n- hexyl-7
(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1, (3,4,5-trimethoxybenzoyl amino) -1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0099】実施例35…5−n−ヘプチル−7− [0099] Example 35 ... 5-n- heptyl-7-
(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1, (3,4,5-trimethoxybenzoyl amino) -1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0100】実施例36…5−n−ノニル−7−(3, [0100] Example 36 ... 5-n- nonyl-7- (3,
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4 4,5-trimethoxy-benzoylamino) -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0101】実施例37…5−n−デシル−7−(3, [0101] Example 37 ... 5-n- decyl-7- (3,
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4 4,5-trimethoxy-benzoylamino) -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0102】実施例38…5−n−ブチル−7−(2, [0102] Example 38 ... 5-n-butyl-7- (2,
3,4−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4 3,4-trimethoxy-benzoylamino) -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0103】実施例39…5−n−ブチル−7−(2, [0103] Example 39 ... 5-n-butyl-7- (2,
4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4 4,5-trimethoxy-benzoylamino) -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0104】 [0104]

【実施例40及び41】 2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン及び2−n−ブチル−8−シアノ−4−〔N,N−ビス(2−メトキシベンゾイル) EXAMPLES 40 and 41] 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methoxy-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine and 2-n-butyl-8-cyano-4- [N , N- bis (2-methoxybenzoyl)
アミノ〕イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 参考例2で得られた化合物及び2−メトキシベンゾイル クロリドを用いて、実施例1と同様の反応を行ない、 Amino] the compound obtained in imidazo [1,5-a] pyrimidine of Reference Example 2 and using 2-methoxybenzoyl chloride, subjected to the same reaction as in Example 1,
粗生成物をジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結晶して、2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンの無色結晶を得た。 The crude product in dichloromethane - and recrystallized from diethyl ether to give 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methoxy-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine as colorless crystals. 次に、上記再結晶母液を濃縮し、残渣を酢酸エチルより再結晶して、2−n−ブチル−8−シアノ−4−〔N,N−ビス(2−メトキシベンゾイル)アミノ〕イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンの無色結晶を得た。 Then concentrated to the crystallization mother liquor, the residue was recrystallized from ethyl acetate, 2-n-Butyl-8-cyano-4- [N, N-bis (2-methoxybenzoyl) amino] imidazo [1 to give colorless crystals of 5-a] pyrimidine. 得られた各化合物の構造及び融点を第2表に示す。 The structure and melting point of the resulting respective compounds are shown in Table 2.

【0105】 [0105]

【実施例42〜54】実施例1と同様にして、第2表に記載の各化合物を製造した。 EXAMPLES 42-54 In the same manner as in Example 1, were prepared of each compound described in Table 2.

【0106】 [0106]

【実施例55】5−n−ブチル−7−(2−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 実施例54で得られた化合物1.0gの酢酸20ml溶液に30%過酸化水素水0.4gを加え、室温で6時間撹拌した。 Example 55 5-n-butyl-7- (2-methylsulfinyl Ruben benzoyl amino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] compound obtained in Example 54 pyrimidine 1.0g acetate 20ml solution of 30% hydrogen peroxide 0.4g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. 反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液…クロロホルム:酢酸エチル=1:2→クロロホルム:メタノール=10:1) The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent ... chloroform: ethyl acetate = 1: 2 → chloroform: methanol = 10: 1)
で精製し、更にエタノール−n−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶0.76gを得た。 In purified, and recrystallized from further ethanol -n- hexane to give colorless crystals 0.76g of the objective compound. 得られた化合物の構造及び融点を第2表に示す。 The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

【0107】 [0107]

【実施例56】5−n−ブチル−7−(2−メチルスルホニルベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 実施例54で得られた化合物1.0gの酢酸20ml溶液に30%過酸化水素水0.8gを加え、80℃で2時間撹拌した。 EXAMPLE 56 5-n-butyl-7- (2-methylsulfonyl benzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] compound obtained in Example 54 pyrimidine 1.0g acetate 20ml solution of 30% hydrogen peroxide 0.8g was added, and the mixture was stirred for 2 hours at 80 ° C.. 反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液…クロロホルム:酢酸エチル=1:2→クロロホルム:メタノール=10: The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent ... chloroform: ethyl acetate = 1: 2 → chloroform: methanol = 10:
1)で精製し、更にエタノール−n−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶0.67gを得た。 Purification by 1) and recrystallized from further ethanol -n- hexane to give colorless crystals 0.67g of the objective compound. 得られた化合物の構造及び融点を第2表に示す。 The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

【0108】 [0108]

【実施例57】実施例1と同様にして、第2表に記載の化合物を製造した。 EXAMPLE 57 Analogously to Example 1, compounds were prepared according to Table 2.

【0109】 [0109]

【実施例58】実施例56と同様にして、第2表に記載の化合物を製造した。 EXAMPLE 58 Analogously to Example 56, compounds were prepared according to Table 2.

【0110】 [0110]

【実施例59〜74】実施例1と同様にして、第2表に記載の各化合物を製造した。 EXAMPLES 59-74 In the same manner as in Example 1, were prepared of each compound described in Table 2.

【0111】 [0111]

【実施例75】実施例55と同様にして、第2表に記載の化合物を製造した。 EXAMPLE 75 Analogously to Example 55, compounds were prepared according to Table 2.

【0112】 [0112]

【実施例76】実施例1と同様にして、第2表に記載の化合物を製造した。 EXAMPLE 76 Analogously to Example 1, compounds were prepared according to Table 2.

【0113】 [0113]

【実施例77】5−n−ブチル−7−(4−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5 EXAMPLE 77 5-n-butyl-7- (4-hydroxy-benzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5
−a〕ピリミジンの製造 実施例76で得られた化合物1.41gのエタノール2 -a] obtained in Example 76 of the pyrimidine compounds of ethanol 1.41 g 2
0ml懸濁液を0℃に冷却し、そこに2N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、0℃で1時間攪拌した。 The 0ml suspension was cooled to 0 ° C., was added therein 2N aqueous sodium hydroxide solution 5 ml, was stirred for 1 hour at 0 ° C.. 反応終了後、減圧濃縮し、残渣を水で希釈してジクロロメタンで洗浄した。 After completion of the reaction, concentrated under reduced pressure, and washed with dichloromethane and the residue diluted with water. 水層に塩酸を加えて酸性とし、析出した粗結晶を瀘取し、エタノール−クロロホルム−n−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶1.12g The aqueous layer was added hydrochloric was acidified, and the precipitated crude crystals were collected by filtration, ethanol - was recrystallized from chloroform -n- hexane, colorless crystals 1.12g of the objective compound
を得た。 It was obtained. 得られた化合物の構造及び融点を第2表に示す。 The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

【0114】 [0114]

【実施例78】5−n−ブチル−7−〔N−n−ブチル−N−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ〕−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジンの製造 参考例11の工程(2)で得られた化合物3.16g、 Example 78] 5-n-butyl-7- [N-n-butyl-N-(3,4,5-tri-methoxybenzoyl) amino] -1,2,4-triazolo [1,5-a] the compound obtained in step pyrimidine of reference example 11 (2) 3.16g,
n−ブチルアミン1.10g及び無水炭酸水素ナトリウム1.26gをエタノール20ml中に加え、100℃ Added n- butylamine 1.10g and anhydrous sodium bicarbonate 1.26g in ethanol 20 ml, 100 ° C.
で2時間攪拌した。 In the mixture was stirred for 2 hours. 反応終了後、減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After completion of the reaction, concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and extracted with ethyl acetate. 有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。 The organic layer was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the crude product. これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:酢酸エチル=1:2)で精製し、更にn−ヘキサンより再結晶して、5−n−ブチル−7− This was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: ethyl acetate = 1: 2) to give, and recrystallized from further n- hexane, 5-n- butyl-7-
n−ブチルアミノ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5− n- butylamino-1,2,4-triazolo [1,5
a〕ピリミジン2.72gを得た。 A] pyrimidine 2.72 g. 次に、得られた化合物1.12g及び3,4,5−トリメトキシベンゾイル クロリド1.08gを用いて、実施例1と同様にして、目的化合物の無色結晶0.52gを得た。 Next, using the obtained compound 1.12g and 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride 1.08 g, in the same manner as in Example 1, colorless crystals 0.52g of the objective compound. 得られた化合物の構造及び融点を第2表に示す。 The structure and melting point of the obtained compound are shown in Table 2.

【0115】 [0115]

【表3】 [Table 3]

【0116】 [0116]

【表4】 [Table 4]

【0117】 [0117]

【表5】 [Table 5]

【0118】 [0118]

【表6】 [Table 6]

【0119】 [0119]

【表7】 [Table 7]

【0120】 [0120]

【表8】 [Table 8]

【0121】 [0121]

【表9】 [Table 9]

【0122】 [0122]

【表10】 [Table 10]

【0123】 [0123]

【実施例79〜141】適当な出発物質を用い、参考例及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物を製造することができ、之等はいずれも本発明において有効成分として用いることができる。 EXAMPLES 79-141 Using the appropriate starting materials, by performing the same reaction as in Reference Examples and Examples, it is possible to produce each of the following compounds, either this or the like is used as an active ingredient in the present invention be able to.

【0124】実施例79…7−(4−ベンジルオキシベンゾイルアミノ)−5−n−ブチル−2−フェニル− [0124] EXAMPLE 79 ... 7- (4-benzyloxy-benzoylamino) -5-n-butyl-2-phenyl -
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0125】実施例80…7−(2−ベンジルオキシベンゾイルアミノ)−5−n−ブチル−2−フェニル− [0125] Example 80: 7- (2-benzyloxy-benzoylamino) -5-n-butyl-2-phenyl -
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0126】実施例81…5−n−ブチル−7−(2− [0126] Example 81 ... 5-n-butyl-7- (2-
フェノキシベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1, Phenoxy benzoylamino) -2-phenyl-1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0127】実施例82…5−n−ブチル−7−(2− [0127] Example 82 ... 5-n-butyl-7- (2-
メチルチオベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1, Methylthiobenzoyl) -2-phenyl-1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0128】実施例83…5−n−ブチル−7−(2− [0128] Example 83 ... 5-n- butyl-7- (2
メチルスルフィニルベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 Methylsulfinyl Ruben benzoyl) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0129】実施例84…5−n−ブチル−7−(2− [0129] Example 84 ... 5-n-butyl-7- (2-
メチルスルホニルベンゾイルアミノ)−2−フェニル− Methylsulfonyl benzoylamino) -2-phenyl -
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0130】実施例85…5−n−ブチル−7−(2− [0130] Example 85 ... 5-n-butyl-7- (2-
クロロベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4 Chlorobenzoyl-amino) -2-phenyl -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0131】実施例86…5−n−ブチル−7−(2, [0131] Example 86 ... 5-n- butyl-7- (2,
4−ジクロロ−5−フルオロベンゾイルアミノ)−2− 4-dichloro-5-fluoro-benzoylamino) -2-
フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 Phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0132】実施例87…5−n−ブチル−7−(2− [0132] Example 87 ... 5-n-butyl-7- (2-
ニトロベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4 Nitrobenzoyl) -2- phenyl -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0133】実施例88…5−n−ブチル−2−フェニル−7−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ) [0133] Example 88 ... 5-n-butyl-2-phenyl-7- (2-trifluoromethyl-benzoylamino)
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0134】実施例89…5−n−ブチル−2−フェニル−7−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0134] Example 89 ... 5-n-butyl-2-phenyl-7- (4-trifluoromethoxy-benzoylamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0135】実施例90…5−n−ブチル−7−(4− [0135] Example 90 ... 5-n-butyl-7- (4-
メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 Methoxycarbonylamino benzoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0136】実施例91…5−n−ブチル−7−(4− [0136] Example 91 ... 5-n-butyl-7- (4-
シアノベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4 Cyano benzoylamino) -2-phenyl -1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 - triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0137】実施例92…5−n−ブチル−2−フェニル−7−(2−フェニルベンゾイルアミノ)−1,2, [0137] Example 92 ... 5-n-butyl-2-phenyl-7- (2-phenyl-benzoylamino) -1,2,
4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 4- triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0138】実施例93…5−n−ブチル−7−(4− [0138] Example 93 ... 5-n-butyl-7- (4-
ジエトキシホスホリルメチルベンゾイルアミノ)−2− Diethoxyphosphorylmethyl benzoylamino) -2-
フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 Phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0139】実施例94…5−n−ブチル−2−フェニル−7−〔4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)ベンゾイルアミノ〕−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0139] Example 94 ... 5-n-butyl-2-phenyl-7- [4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) benzoylamino] -1,2,4-triazolo [1,5 a] pyrimidine.

【0140】実施例95…5−n−ブチル−7−(1− [0140] Example 95 ... 5-n- butyl-7- (1-
ナフトイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 Naphthoylamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0141】実施例96…5−n−ブチル−7−(2− [0141] Example 96 ... 5-n-butyl-7- (2-
フロイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 Furoiruamino) -2-phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0142】実施例97…5−n−ブチル−2−フェニル−7−(2−テノイルアミノ)−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0142] Example 97 ... 5-n-butyl-2-phenyl-7- (2-Tenoiruamino) -1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0143】実施例98…5−n−ブチル−7−(イソニコチノイルアミノ)−2−フェニル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0143] Example 98 ... 5-n-butyl-7- (isonicotinoyl) -2- phenyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0144】実施例99…7−(2−アセトキシベンゾイルアミノ)−5−n−ブチル−2−フェニル−1, [0144] EXAMPLE 99 ... 7- (2-acetoxy-benzoylamino) -5-n-butyl-2-phenyl-1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0145】実施例100…5−n−ブチル−7−(2 [0145] Example 100 ... 5-n- butyl-7- (2
−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−2−フェニル−1, - hydroxy benzoylamino) -2-phenyl-1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン。 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine.

【0146】実施例101…2−n−ブチル−4−(ベンジルオキシベンゾイルアミノ)−8−シアノイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0146] Example 101 ... 2-n-butyl-4- (benzyloxy benzoylamino) -8- cyano imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0147】実施例102…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−フェノキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0147] Example 102 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-phenoxyethyl benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0148】実施例103…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−メチルチオベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0148] Example 103 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methylthio benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0149】実施例104…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ) [0149] Example 104 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methylsulfinyl Ruben benzoyl amino)
イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 Imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0150】実施例105…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−メチルスルホニルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0150] Example 105 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-methylsulfonyl benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0151】実施例106…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0151] Example 106 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (4-trifluoromethoxy-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0152】実施例107…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ) [0152] Example 107 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (4-methoxycarbonyl-benzoylamino)
イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 Imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0153】実施例108…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(4−シアノベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0153] Example 108 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (4-cyano-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0154】実施例109…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−フェニルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0154] Example 109 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-phenyl-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0155】実施例110…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(4−ジエトキシホスホリルメチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0155] Example 110 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (4-diethoxyphosphorylmethyl benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0156】実施例111…2−n−ブチル−8−シアノ−4−〔4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)ベンゾイルアミノ〕イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0156] Example 111 ... 2-n-Butyl-8-cyano-4- [4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) benzoylamino] imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0157】実施例112…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−フロイルアミノ)イミダゾ〔1,5− [0157] Example 112 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-Furoiruamino) imidazo [1,5
a〕ピリミジン。 a] pyrimidine.

【0158】実施例113…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−テノイルアミノ)イミダゾ〔1,5− [0158] Example 113 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-Tenoiruamino) imidazo [1,5
a〕ピリミジン。 a] pyrimidine.

【0159】実施例114…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(イソニコチノイルアミノ)イミダゾ〔1,5 [0159] Example 114 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (isonicotinoyl-amino) imidazo [1,5
−a〕ピリミジン。 -a] pyrimidine.

【0160】実施例115…4−(2−アセトキシベンゾイルアミノ)−2−n−ブチル−8−シアノイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0160] Example 115 ... 4- (2-acetoxyethyl benzoylamino) -2-n-butyl-8-cyano-imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0161】実施例116…2−n−ブチル−8−シアノ−4−(2−ヒドロキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0161] Example 116 ... 2-n-butyl-8-cyano-4- (2-hydroxybenzoyl amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0162】実施例117…2−n−ブチル−4−(2 [0162] Example 117 ... 2-n-butyl-4- (2
−ベンジルオキシベンゾイルアミノ)−8−カルバモイルイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 - benzyloxy benzoylamino) -8- carbamoyl imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0163】実施例118…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−フェノキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0163] Example 118 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4 (2-phenoxy-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0164】実施例119…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−クロロベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0164] Example 119 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-chloro-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0165】実施例120…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2,4−ジクロロベンゾイルアミノ) [0165] Example 120 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2,4-dichloro benzoylamino)
イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 Imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0166】実施例121…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−ニトロベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0166] Example 121 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-nitro-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0167】実施例122…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0167] Example 122 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-trifluoromethyl-benzoylamino) - imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0168】実施例123…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−メチルチオベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0168] Example 123 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-methylthio benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0169】実施例124…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0169] Example 124 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-methylsulfinyl Ruben benzoyl amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0170】実施例125…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−メチルスルホニルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0170] Example 125 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-methylsulfonyl benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0171】実施例126…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0171] Example 126 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (4-trifluoromethoxy-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0172】実施例127…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(4−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0172] Example 127 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (4-methoxycarbonyl-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0173】実施例128…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(4−シアノベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0173] Example 128 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (4-cyano-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0174】実施例129…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−フェニルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0174] Example 129 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-phenyl-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0175】実施例130…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(4−ジエトキシホスホリルメチルベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0175] Example 130 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (4-diethoxyphosphorylmethyl benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0176】実施例131…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−〔4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)ベンゾイルアミノ〕イミダゾ〔1,5− [0176] Example 131 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- [4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) benzoylamino] imidazo [1,5
a〕ピリミジン。 a] pyrimidine.

【0177】実施例132…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(1−ナフトイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0177] Example 132 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (1-Naphthoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0178】実施例133…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−フロイルアミノ)イミダゾ〔1, [0178] Example 133 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-Furoiruamino) imidazo [1,
5−a〕ピリミジン。 5-a] pyrimidine.

【0179】実施例134…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−テノイルアミノ)イミダゾ〔1, [0179] Example 134 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-Tenoiruamino) imidazo [1,
5−a〕ピリミジン。 5-a] pyrimidine.

【0180】実施例135…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(イソニコチノイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0180] Example 135 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (isonicotinoyl-amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0181】実施例136…4−(2−アセトキシベンゾイルアミノ)−2−n−ブチル−8−カルバモイルイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0181] Example 136 ... 4- (2-acetoxyethyl benzoylamino) -2-n-butyl-8-carbamoyl-imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0182】実施例137…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−ヒドロキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0182] Example 137 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-hydroxybenzoyl amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0183】実施例138…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0183] Example 138 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-methoxy-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0184】実施例139…2−n−ブチル−4−(4 [0184] Example 139 ... 2-n-butyl-4- (4
−t−ブチルベンゾイルアミノ)−8−カルバモイルイミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 -t- butyl benzoylamino) -8- carbamoyl imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0185】実施例140…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−(2−ブロモベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0185] Example 140 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- (2-bromo-benzoylamino) imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0186】実施例141…2−n−ブチル−8−カルバモイル−4−〔N,N−ビス(2−メトキシベンゾイル)アミノ〕イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン。 [0186] Example 141 ... 2-n-butyl-8-carbamoyl-4- [N, N-bis (2-methoxybenzoyl) amino] imidazo [1,5-a] pyrimidine.

【0187】 [0187]

【薬理試験例1】6週齢S. [Pharmacological Test Example 1] 6-week-old S. D. D. 系雄性ラット1群7匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置(ユニコム社製)を用いて、ランダール・セリット法〔Randall,LO and Sellitto,JJ, Ar With one group 7 rats systems male rats, using the pressure stimulation analgesic effect measuring device The pain threshold of the left hind paw of each rat (Unicom Co., Ltd.) First, Randall-Selitto method [Randall, LO and Sellitto, JJ, Ar
ch.Int.Pharmacodyn., 111 , 409(1957)〕に準じて測定した。 Ch.Int.Pharmacodyn., was measured according to 111, 409 (1957)]. 得られた値を「前値」とする。 The resulting value is referred to as "previous value".

【0188】上記前値の測定1時間後に、実験群には、 [0188] The previous value of the measured 1 hour later, the experimental group,
本発明有効成分化合物の5%アラビアゴム懸濁液を、対照群には5%アラビアゴム懸濁液(本発明有効成分化合物を含まない)を、それぞれ10ml/kgの割合(有効成分投与量1mg/kg)となるように経口投与し、 5% gum arabic suspension of the present invention the active ingredient compound, 5% gum arabic suspension to the control group (without the present invention the active ingredient compound), the proportion of each 10 ml / kg (active ingredient dose 1mg / kg) and orally administered such that,
更にその1時間後にサブスタンスPの生理食塩水溶液(25ng/0.1ml)を、各ラットの左後肢足蹠皮下に注射した。 Further 1 hour later in the Substance P physiological saline solution (25ng / 0.1ml), was injected into the left hind footpad of a each rat.

【0189】次に、サブスタンスP注射の所定時間後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。 [0189] Then, after a predetermined time of substance P injection, the pain threshold of the left hind paw of each group rat was measured in the same manner as described above, it was referred to as "post-value".

【0190】各群の測定値(後値)と前値より、疼痛閾値回復率(%)を、次式に従って算出した。 [0190] than the previous value measured values ​​of each group (post value), the pain threshold recovery rate (%) was calculated according to the following equation.

【0191】疼痛閾値回復率(%)=〔(実験群平均後値)−(対照群平均後値)〕/〔(対照群平均前値)− [0191] pain threshold recovery rate (%) = [(average value after experimental group) - (control group mean value after)] / [(control group mean value before) -
(対照群平均後値)〕×100 得られた結果(最大の回復率)を下記第3表に示す。 Shown (control group mean value after)] × 100 The obtained results (maximum recovery ratio) in Table 3 below.

【0192】 [0192]

【表11】 [Table 11]

【0193】上記第3表より、本発明有効成分化合物は、優れた鎮痛作用を奏することが明らかである。 [0193] From the above Table 3, the present invention the active ingredient compound, it is apparent that exhibits an excellent analgesic effect.

【0194】 [0194]

【薬理試験例2】スプラークダウリュー(Spraque Dawl [Pharmacological Test Example 2] scan plaque Dow Liu (Spraque Dawl
ey)系雄性ラット(6〜9週齢、200〜250g)を頚椎脱臼により屠殺し、直ちに胸部大動脈を摘出し、周囲の結合組織を剥離した。 ey) male rats (6-9 weeks old, 200-250 g) were sacrificed by cervical dislocation immediately excised thoracic aorta were peeled around the connective tissue. 次に、これを5〜7個に輪切りに分割し、それぞれ縦に切り開いた後、血管内皮細胞に存在するcNOSの影響をなくすため、血管内腔を洗浄綿棒にて擦過して内皮細胞を除去して、標本を調製した。 It was then divided into 5-7 pieces sliced, after cut open vertically, respectively, in order to eliminate the influence of cNOS present in vascular endothelial cells, and rubbing the vessel lumen with wash cotton swab endothelial cells removed to, to prepare a specimen.

【0195】30μM濃度に調製した本発明有効成分化合物(供試化合物)のジメチルスルホキシド溶液を添加し、更に400μM濃度となるようにL−アルギニンを添加したクレブス・ヘンゼライト液(NaCl 11 [0195] The present invention the active ingredient compound prepared in 30μM concentration was added dimethyl sulfoxide solution of (test compound), further Krebs-Henseleit solution with the addition of the L- arginine as a 400μM concentration (NaCl 11
8.3mM、KCl 4.7mM、CaCl 2 2.5m 8.3mM, KCl 4.7mM, CaCl 2 2.5m
M、KH 2 PO 4 1.2mM、MgSO 4 1.2mM、 M, KH 2 PO 4 1.2mM, MgSO 4 1.2mM,
NaHCO 3 25.0mM及びグルコース11.1m NaHCO 3 25.0mM and glucose 11.1m
M)中に、上記標本を入れ、37℃で30分間インキュベートした。 During M), placed in the sample, and incubated at 37 ° C. 30 min. 続いて、リポポリサッカライド(LPS) Then, lipopolysaccharide (LPS)
を1000ng/mlの濃度で添加し、37℃で24時間インキュベートした(供試化合物を用いた実験群、本発明群)。 It was added at a concentration of 1000 ng / ml, were incubated for 24 hours at 37 ° C. (experimental group with the test compound, the present invention group).

【0196】次に、上清を96穴プレートに取り、文献〔新生化学実験講座10、血管、内皮と平滑筋、135 [0196] Next, take the supernatant to a 96-well plate, the literature [new biochemical experiments Course 10, blood vessels, endothelial and smooth muscle, 135
頁、日本生化学会編、東京化学同人、1993年〕に記載のNO 2測定法に従い、NO 2をグリース(Griess)液で発色させ、バイオカイネチックスリーダー(Biokinet Page, the Japanese Biochemical Society, Tokyo Kagaku Dojin, in accordance with NO 2 measurement method described in 1993], the NO 2 were developed with grease (Griess) solution, bio kinetics Chicks leader (Biokinet
ics reader, BIO-TEK Instruments 社製、EL−340 ics reader, BIO-TEK Instruments, Inc., EL-340
型)で測定して、蓄積されたNO 2量を算出した。 As measured by type) to calculate the accumulated NO 2 amount.

【0197】また、標本の血管片を、1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、バイオラッドDCプロテインアッセイキット(Bio-Rad DC protein assay kit, Bio-Ra [0197] Also, the vascular strip specimens are dissolved in 1N sodium hydroxide solution, BioRad DC Protein Assay Kit (Bio-Rad DC protein assay kit, Bio-Ra
d Laboratories社製)で発色させ、スペクトロフォトメーター(Spectrophotometer,HITACHI社製、U−300 And developed with d Laboratories Co., Ltd.), spectrophotometer (Spectrophotometer, HITACHI, Ltd., U-300
0型)で測定して、蛋白量を算出した。 As measured by type-0) was calculated amount of protein. そして、之等の値より、蛋白1mg当たりのNO 2生成量を求めた。 Then, from the value of this like, to determine the NO 2 generation amount per protein 1 mg.

【0198】一方、供試化合物の代わりにジメチルスルホキシドを加えた対照群、及びLPSも加えないコントロール群について、同一試験を繰り返した。 [0198] On the other hand, the control group was added dimethylsulfoxide instead of the test compound, and LPS also control group without addition was repeated with the same test.

【0199】以上のようにして求められた各群における蛋白1mg当たりのNO 2生成量より、iNOS誘導阻害率を下式に従い求めた。 [0199] than NO 2 generation amount per protein 1mg in each group obtained as described above, the iNOS induced inhibition rate was calculated according to the formula below.

【0200】阻害率(%)={1−〔(本発明群値)− [0200] Inhibition rate (%) = {1 - [(invention group value) -
(コントロール群値)〕/〔(対照群値)−(コントロール群値)〕}×100 得られた結果を第4表に示す。 (Control group value)] / [(control group value) - shows the (control group value)]} × 100 The results obtained in Table 4.

【0201】 [0201]

【表12】 [Table 12]

【0202】第4表より、本発明有効成分化合物は、L [0203] than the Table 4, the present invention the active ingredient compound, L
PSによるiNOSの誘導を阻害していることが明らかである。 It is clear that it inhibits the induction of iNOS by PS.

【0203】 [0203]

【製剤例1】 錠剤の調製 有効成分として実施例9で得た化合物を用いて、1錠当りその5mgを含有する経口投与のための錠剤(100 [Formulation Example 1] by using the compound as prepared active ingredient of the tablets obtained in Example 9, tablets for oral administration containing the 5mg per tablet (100
0錠)を、次の処方により調製した。 0 tablets), was prepared by the following formulation.

【0204】 実施例9で得た化合物 5g 乳糖(日本薬局方品) 50g コーンスターチ(日本薬局方品) 25g 結晶セルロース(日本薬局方品) 25g メチルセルロース(日本薬局方品) 1.5g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1g 即ち、上記処方に従い、実施例9で得た化合物、乳糖、 [0204] Compound 5g Lactose (Japanese Pharmacopoeia product) obtained in Example 9 50 g Corn starch (Japanese Pharmacopoeia product) 25 g Crystalline cellulose (Japanese Pharmacopoeia product) 25 g methyl cellulose (Japanese Pharmacopoeia product) 1.5 g Magnesium stearate ( Japanese Pharmacopoeia product) 1 g i.e., in accordance with the above formulation, the compound obtained in example 9, lactose,
コーンスターチ及び結晶セルロースを充分混合し、混合物をメチルセルロース5%水溶液を用いて顆粒化し、2 Corn starch and crystalline cellulose were thoroughly mixed, the mixture is granulated with methyl cellulose 5% aqueous solution, 2
00メッシュの篩を通して注意深く乾燥後、乾燥した顆粒を200メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。 After carefully dried through 00 mesh sieve, dried granules were passed through a 200 mesh sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets to obtain tablets of interest.

【0205】 [0205]

【製剤例2】 カプセル剤の調製 有効成分として実施例44で得た化合物を用いて、1カプセル当りその10mgを含有する経口投与のための2 [Formulation Example 2] Using the compounds obtained in Example 44 as a preparation effective ingredient capsule, 2 for oral administration containing the 10mg per capsule
片硬質ゼラチンカプセル(1000個)を、次の処方により調製した。 A piece hard gelatin capsules (1000), were prepared by the following formulation.

【0206】 実施例44で得た化合物 10g 乳糖(日本薬局方品) 80g 澱粉(日本薬局方品) 30g 滑石(日本薬局方品) 5g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 1g 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に攪拌した後、所望の寸法を有する経口投与用カプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。 [0206] Example Compound obtained in 44 10 g Lactose (Japanese Pharmacopoeia product) 80 g Starch (Japanese Pharmacopoeia product) 30 g Talc (Japanese Pharmacopoeia product) 5 g Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia product) 1 g i.e., in accordance with the above formulation , and finely powder components, after thoroughly stirring to a homogeneous mixture was filled in a capsule for oral administration having a desired size to give a capsule object.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 FI A61K 31/505 ADU A61K 31/505 ADU ADZ ADZ C07D 487/04 144 C07D 487/04 144 146 146 (72)発明者 安田 恒雄 徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ43 (72)発明者 岩本 武史 徳島県小松島市田浦町近里83−1 ケント パレス徳島南606号 ────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. 6 identifications FI A61K 31/505 ADU A61K 31/505 ADU ADZ ADZ C07D 487/04 144 C07D 487/04 144 146 146 (72) inventor Tsuneo Yasuda Tokushima prefecture Naruto Muyachobezaiten character Hama 43 (72) inventor Takeshi Iwamoto Tokushima Komatsushima Taura-cho, Kinsato 83-1 Kent Palace Tokushima Minami 606 No.

Claims (10)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 1. A general formula ## STR1 ## 〔式中、R 1はアルキル基又はフェニル基を、R 2はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル基、ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、N−(トリ低級アルコキシベンゾイル)アミノ基、低級アルカノイルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の1〜3個を有することのあるフェニル基を、R 3は水素原子、低級アルキル基又は−(CO)R 2 (R 2は前記に同じ)を、Xは窒素原子、CH又は Wherein the R 1 is an alkyl group or a phenyl group, R 2 is a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group as a naphthyl group or a substituted group, a lower alkoxy group, a halogen atom, halogen-substituted lower alkyl group, a nitro group, phenyl lower alkoxy group, a phenoxy group, a lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, halogen-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a phenyl group, a di-lower alkoxy phosphoryl lower alkyl group, N - (tri-lower alkoxy benzoylamino) amino group, a phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from a lower alkanoyloxy group and hydroxyl group, R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or - (CO) R 2 (R 2 is the same), X is a nitrogen atom, CH or −Ph(Phはフェニル基)を示し、Y及びZは、Xが窒素原子の場合、YはCHでZはCH、C−CN又はC(CO)NH 2を、XがCH又はC−Phの場合、Y及びZはそれぞれ窒素原子を示す。 -Ph (Ph is phenyl group), Y and Z, when X is a nitrogen atom, Y is Z in CH is CH, a C-CN or C (CO) NH 2, X is CH or C-Ph for, Y and Z represent, respectively, nitrogen atom. 〕で表される縮環ピリミジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。 Pharmaceutical compositions containing condensed pyrimidine derivative represented by the active ingredient].
  2. 【請求項2】 有効成分が、請求項1に記載の一般式中、R 1がアルキル基でXがCH又はC−Phである化合物及びXが窒素原子でZがC−CN又はC(CO)N Wherein the active ingredient is, according the general formula according to claim 1, R 1 is compound X with an alkyl group is CH or C-Ph and X Z is a nitrogen atom and C-CN or C (CO ) N
    2である化合物から選ばれる請求項1に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 selected from are H 2 is the compound.
  3. 【請求項3】 有効成分が、請求項1に記載の一般式中、R 1がアルキル基でR 3が水素原子である化合物である請求項2に記載の医薬組成物。 Wherein the active ingredient is of the general formula according to claim 1, the pharmaceutical composition according to claim 2 R 1 is R 3 is a hydrogen atom in the alkyl group.
  4. 【請求項4】 有効成分が、請求項1に記載の一般式中、R 2が置換基として低級アルキル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子の1〜2個又は低級アルコキシ基の3個を有するフェニル基もしくはナフチル基である化合物である請求項3に記載の医薬組成物。 Wherein the active ingredient is of the general formula according to claim 1, R 2 is a lower alkyl group as a substituent, a lower alkylthio group, a halogen-substituted lower alkyl group, one or two or a lower alkoxy group a halogen atom the pharmaceutical composition of claim 3 is a compound which is a phenyl group or a naphthyl group having three.
  5. 【請求項5】 有効成分が、5−n−ブチル−7− Wherein the active ingredient is, 5-n-butyl-7-
    (3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)−1, (3,4,5-trimethoxybenzoyl amino) -1,
    2,4−トリアゾロ〔1,5−a〕ピリミジン、2−n 2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine, 2-n
    −ブチル−8−シアノ−4−(2,4−ジクロロベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン及び2 - butyl-8-cyano-4- (2,4-dichlorobenzoyl amino) imidazo [1,5-a] pyrimidine and 2
    −n−ブチル−8−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジンから選ばれる請求項4に記載の医薬組成物。 -n- butyl-8-cyano-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl amino) imidazo [1,5-a] The pharmaceutical composition according to claim 4 selected from pyrimidine.
  6. 【請求項6】 鎮痛剤である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。 6. A pharmaceutical composition according to claim 1 which is an analgesic.
  7. 【請求項7】 一酸化窒素合成酵素阻害剤である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。 7. A pharmaceutical composition according to claim 1 is a nitric oxide synthase inhibitor.
  8. 【請求項8】 誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。 8. A pharmaceutical composition according to claim 1 which is inducible nitric oxide synthase inhibitors.
  9. 【請求項9】 敗血症予防及び治療剤である請求項1〜 9. sepsis preventive and therapeutic agent according to claim 1
    5のいずれかに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of 5.
  10. 【請求項10】 エンドトキシンショック改善剤である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。 10. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, endotoxin shock improver.
JP2469698A 1997-05-12 1998-02-05 Pharmaceutical composition containing fused pyrimidine derivative Granted JPH1129480A (en)

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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7390908B2 (en) 2001-08-17 2008-06-24 Astrazeneca Ab Compounds effecting glucokinase
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