JPH11185A

JPH11185A - Ａｔｇ−１１２０（ａｉｆ−１−デルタ）、ａｉｆ−１／ｒｃ−９の新規スプライス変種

Info

Publication number: JPH11185A
Application number: JP10139681A
Authority: JP
Inventors: Stephen A Douglas; スティーブン・エイ・ダグラス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-05-22
Filing date: 1998-05-21
Publication date: 1999-01-06
Also published as: EP0879883A1; CA2221688A1

Abstract

(57)【要約】【課題】アテローム性動脈硬化症、ＣＨＦ、再発狭窄
症、心筋虚血、高血圧、線維症性の血管症、脳血管事
象、造血障害、ＡＲＤＳ、癌（特に白血病）、自己免疫
疾患、線維増殖障害、炎症性疾患、腎糸球体症、ならび
に異常型の線維増殖性／炎症性応答によって特徴付けら
れる心臓血管および非−心臓血管の両方の病態を含め、
機能不全または疾患の予防、改善または矯正において役
割を果たす、遺伝子の同定および特徴付ける必要があ
る。【解決手段】本発明は、配列番号２のＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）ポリペプチドをコードするヌク
レオチド配列とその全長にわたって少なくとも８０％の
同一性を有するヌクレオチド配列、または該ヌクレオチ
ド配列に相補的なヌクレオチド配列を有してなる単離ポ
リヌクレオチドを提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチド、それによりコードされるポリペプチ
ド、このようなポリヌクレオチドおよびポリペプチドの
使用およびその生成に関する。さらに詳しくは、本発明
のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは同種移植炎症
性因子−１科（以下、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デル
タ）という）に関する。本発明はまた、かかるポリヌク
レオチドおよびポリペプチドの作用を阻害または活性化
することに関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】進行
した冠状動脈、大脳および末梢のアテローム性動脈硬化
症の結果、米国、ヨーロッパおよび日本における主な死
因である心臓発作および卒中を引き起こす。閉塞血管疾
患の非外科的治療は、１９６４年に最初に記載され、後
に、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に適用され
た。その後、ＰＴＣＡおよび、より近年には脈管内のス
テント設置は、アンギナおよび心筋梗塞の治療のための
冠状動脈バイパス手術に対する好ましい別法となり、現
在、高リスク患者に使用して、近位および遠位の両方の
冠状動脈部において多数の病巣を有する複合病変を治療
することができる。毎年実施される処置数は、着実に増
加しており、米国のみにおいて一年に７５０，０００件
を超える。１件の処置あたり平均１５，０００ドルの費
用であり、ＰＴＣＡおよびステント設置は、米国におけ
る医療費の約１００億ドルを占める。処置の進歩は、高
い初期の成功率および急性合併症の低い発生率を導く
が、ＰＴＣＡの長期の効力は、再発狭窄症によって有意
に減少される。このプロセス、脈管壁に対する外傷の直
接の結果、処置後６ヶ月以内に患者の約４０％において
血管再閉塞を引き起こす。これらの患者のほとんど４分
の３は、繰り返し血管形成術、ステント設置またはバイ
パス手術を必要とする。これらの再血管修復処置の費用
は、年間４０億ドルほどの高額であると見積もられるの
で、再発狭窄症率における２５％のささやかな減少でさ
えも、年間１０億ドルの節約になると推測される。

【０００３】心臓学者らは、ＰＴＣＡの実施において価
値ある２０年の経験を有するが、冠動脈血管形成術に対
する薬理学的添加物の発達は、二義的な成功、例えば、
抗凝固薬（ヘパリン）および抗血小板薬（アスピリン、
チクロジピンおよびReoPro[c7E3]）をもたらした。よっ
て、再発狭窄症はいまだ、現代の脈管内心臓学において
主な不適当な臨床的要求の構成要素である（Douglas,19
96）。

【０００４】結果として再狭窄病変の形成を引き起こす
正確な分子機構は、複雑でかつ、理解が乏しい。にもか
かわらず、この動的な応答は、数個の別個の細胞事象に
関係する。創傷に対する最初の応答は、その特性が主と
して炎症性であり、内皮細胞破壊および血小板活性化に
続き、創傷に応答して多くのサイトカイン／ケモカイン
および成長因子を放つ白血球（主に、単球由来マクロフ
ァージおよびＴ−リンパ球）を含む。侵入または内在白
血球のいずれかに由来するこれらの因子は、局所的炎症
性応答に対して可能性を有する。これらの最初の事象に
対して二番目に、病変の主な細胞成分である管平滑筋細
胞は、有糸分裂誘発の開始段階に入り、その後、これら
の細胞は中膜から創傷部位へ移動する。一度、内膜／内
皮下空間において、これらの細胞は十分な複製を行い、
大量の細胞外マトリックスを生産する。これらの細胞自
体は、新しい内膜を形成し始め、それは、ゆくゆくは、
管腔内径を危険にさらし、再発狭窄症を引き起こすのに
十分な大きさの斑へ成熟する。

【０００５】しかしながら、前記のように、臨床的再発
狭窄症を防止するための効能のある薬理学的添加物は存
在せず、そのようなものとして、発明者らは、これらの
疾患の病因に関連する分子標的の同定を試みた。かかる
遺伝子産物自体は、薬理学的介入（従来の小さな非ペプ
チドアンタゴニストによってか、または特異的に中和す
る抗体の開発によって）のための機会を示すだけでな
く、かかる障害の病因の潜在的診断マーカーをも示す。

【０００６】相違ディスプレイ逆転写ポリメラーゼ連鎖
反応(differential display reverse transcription po
lymerase chain reaction)（Liang & Pardee,1992) の
技術を用いて、ＲＣ−９ｃＤＮＡ、配列タグを発現した
４２４ｂｐポリヌクレオチドを、バルーン血管形成術の
結果、ラット頸動脈において異なって発現されているも
のと同定した(Autieri et al.,1995)。管の外傷後の線
維増殖的な管再形成過程の特徴に付随したＲＣ−９ｍＲ
ＮＡの異なるアップレギュレーションを、ノーザンブロ
ットによって該モデルにおいて確認し、該部分配列をラ
ット精巣ｃＤＮＡライブラリーのスクリーニングに使用
して、全長のラットＲＣ−９配列を同定した。一度同定
すると、この全長クローンを用いて、ＡＴＧデータベー
スを検索し、ヒト相同物を同定した（ＡＴＧ−７０５；
SBC P50420P−”BART-1，a novelballoon angioplasty
reponsive transcript and uses therefor”[Our Ref：
SBC94USA]に関する米国特許出願およびSBC P50420-1
−”Use of RC-9 in diagnosis and treatment of prol
iferative arterial disease”[外国出願に用いた、Our
Ref：SBC94APCT]に関する一部継続特許出願）。同一の
全長のラット(GenBankAccession U17919)およびヒト(Ge
nBank Accession U19713)配列は、Utansら（1995，199
6）によって、同種移植拒絶／促進された移植片アテロ
ーム性動脈硬化症の治療および／または診断における潜
在的有用性と結びつけられた（ＷＯ９５／１７５０
６）。さらに近年には、Autieri(1996)は、ヒトＡＩＦ
−１（GenBankAccession U49392）であると意図された
ポリヌクレオチド配列を発表した。単球細胞において非
常に相同的なラット配列（GenBank Accession D82069）
が、Imaiらによって記載され（1996）、未発表のヒト配
列がＧｅｎＢａｎｋ（Accession D86438）に寄託され
た。

【０００７】これは、同種移植炎症性因子−１科が治療
標的として確立され、かつ立証された歴史を有すること
を示している。限定するものではないが、アテローム性
動脈硬化症、ＣＨＦ、再発狭窄症、心筋虚血、高血圧、
線維症性の血管症（糖尿病、ＳＬＥ、ＡＳ）、脳血管事
象（例えば、卒中）、造血障害、ＡＲＤＳ、癌（特に白
血病）、自己免疫疾患（例えば、ＨＩＶ−感染およびＡ
ＩＤＳ）、線維増殖障害（例えば、乾癬）、炎症性疾患
（例えば、ＲＡ、クローン病、ＩＢＳ）、腎糸球体症、
ならびに異常型の線維増殖性／炎症性応答によって特徴
付けられる心臓血管および非−心臓血管の両方の病態を
含め、機能不全または疾患の予防、改善または矯正にお
いて役割を果たしうる、さらなる同種移植炎症性因子−
１科のメンバーを同定および特徴付ける必要があるのは
明らかである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】一の態様において、本発
明は、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1−デルタ）のポリペプ
チドおよび組換え材料ならびにその製法に関する。本発
明の別の態様は、そのようなのＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−
1−デルタ）ポリペプチドおよびポリヌクレオチドを用
いる方法に関する。かかる使用は、とりわけアテローム
性動脈硬化症、ＣＨＦ、再発狭窄症、心筋虚血、高血
圧、線維症性の血管症（糖尿病、ＳＬＥ、ＡＳ）、脳血
管障害（例えば、卒中）、造血障害、ＡＲＤＳ、癌（特
に白血病）、自己免疫疾患（例えば、ＨＩＶ−感染およ
びＡＩＤＳ）、線維増殖障害（例えば、乾癬）、炎症性
疾患（例えば、ＲＡ、クローン病、ＩＢＳ）、腎糸球体
症、ならびに異常型の線維増殖性／炎症性応答によって
特徴付けられる心臓血管および非−心臓血管の両方の病
態の治療を包含する。さらに別の態様において、本発明
は、該発明により得られる材料を用いてアゴニストおよ
びアンタゴニストを同定する方法、およびＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）の平衡異常に付随する症状をそ
の同定した化合物を用いて治療することに関する。本発
明のさらに別の態様は不適当なＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−
１−デルタ）活性またはレベルに伴う疾患を検出するた
めの診断アッセイに関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】

定義以下の定義は、本明細書で汎用する用語の理解を容易に
するためのものである。「ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−
デルタ）」は、とりわけ、配列番号2に示されるアミノ
酸配列を有するポリペプチドまたはその対立遺伝子変種
をいう。「ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）の活性
もしくはＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）ポリペプ
チド活性」または「ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デル
タ）もしくはＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）ポリ
ペプチドの生物学的活性」とは、類似の活性または改良
された活性あるいは望ましくない副作用の減じたこれら
の活性を含め、該ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）
の代謝的または生理学的機能をいう。該ＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）の抗原的および免疫原的活性も
含まれる。

【００１０】「ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）遺
伝子」とは、配列番号１に示されるヌクレオチド配列を
有するポリヌクレオチドまたはその対立遺伝子変種およ
び／またはそれらの相補物をいう。本明細書で用いる
「抗体」は、ポリクローナルおよびモノクローナル抗
体、キメラ、１本鎖、およびヒト化抗体、ならびにＦａ
ｂの産物または他の免疫グロブリン発現ライブラリーを
含め、Ｆａｂフラグメントを包含する。「単離」とは、
「人間の手により」天然の状態から変えられたことを意
味する。「単離」された組成物または物質が天然に存在
する場合、その本来の環境から変えられるかもしくは取
り除かれ、またはその両方がなされたことを意味する。
例えば、天然の状態で生存動物に存在するポリヌクレオ
チドまたはポリペプチドは「単離」されていないが、そ
の天然状態で共存する物質から分離されているその同一
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、本明細書に
用いる用語である、「単離」がなされている。

【００１１】「ポリヌクレオチド」とは、一般に、修飾
されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾された
ＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、いずれかのポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
いう。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖Ｄ
ＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、および一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物で
あってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分
子を包含するが、これに限定されるものではない。加え
て、「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡま
たはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域をいう。ポ
リヌクレオチドなる用語はまた、一つまたはそれ以上の
修飾された塩基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、ならび
に安定性またはその他の理由で修飾された骨格を有する
ＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。「修飾された」塩基
は、例えば、トリチル化された塩基およびイノシンなど
の通常でない塩基を包含する。種々の修飾がＤＮＡおよ
びＲＮＡに対してなされている。よって、「ポリヌクレ
オチド」は、典型的には天然において見いだされるよう
な化学的、酵素的または代謝的に修飾された形態のポリ
ヌクレオチド、ならびにウイルスおよび細胞に特徴的な
化学的形態のＤＮＡおよびＲＮＡを包含する。また、
「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリゴヌクレオチド
と称される比較的短いポリヌクレオチドも包含する。

【００１２】「ポリペプチド」は、ペプチド結合により
互いに結合している２個またはそれ以上のアミノ酸を有
してなるペプチドまたはタンパク質あるいは修飾された
ペプチド結合により互いに結合している２個またはそれ
以上のアミノ酸を有してなるペプチドまたはタンパク
質、すなわち、ペプチドアイソスターをいう。「ポリペ
プチド」は、通常、ペプチド、オリゴペプチドまたはオ
リゴマーと称される短鎖、およびタンパク質と称される
長鎖の両方をいう。ポリペプチドは遺伝子によりコード
された２０種のアミノ酸とは異なるアミノ酸を含有して
もよい。「ポリペプチド」は、翻訳後プロセッシングな
どの自然の工程により、または当業者に周知の化学修飾
技法により修飾されたアミノ酸配列を含有する。このよ
うな修飾は基本テキストにて、およびさらに詳細な研究
論文にて、ならびに膨大な研究文献において詳しく記載
されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およ
びアミノまたはカルボキシル末端を含め、ポリペプチド
のどこででも起こり得る。同一の型の修飾が所定のポリ
ペプチドの幾つかの部位で、同一または異なる程度で存
在し得ることは理解されよう。また、所定のポリペプチ
ドは多くの型の修飾を含んでいてもよい。ポリペプチド
はユビキチネーションの結果として分岐していてもよ
く、分岐しているかまたはしていない、環状であっても
よい。環状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは翻
訳後の天然プロセスにより生じたものであってもよく、
または合成法により製造されたものであってもよい。修
飾は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、ア
ミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌ
クレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質
または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトー
ルの共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形
成、脱メチル化、交差架橋共有結合形成、システイン形
成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カル
ボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキ
シル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、
タンパク質分解的プロセッシング、リン酸化、プレニル
化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化な
どのトランスファーＲＮＡ媒介のタンパク質へのアミノ
酸付加、ならびにユビキチネーションを包含する。例え
ば、PROTEINS‐STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES、
第２版、T.E.Creighton、W.H.Freeman and Company、Ne
w York（1993）およびPOSTTRANSLATIONAL COVALENT MOD
IFICATION OF PROTEINS、B.C.Johnson編、Academic Pre
ss、New York（1983）のWold,F.、Posttranslational P
rotein Modifications：Perspectives and Prospects、
1〜12頁；Seifterら、“Analysis for protein modific
ations and nonprotein cofactors”、Meth.Enzymol. 1
82：626-646（1990）およびRattanら、“Protein Synth
esis：Posttranslational Modifications and Aging"、
Ann.N.Y.Acad.Sci.663：48-62（1992）を参照のこと。

【００１３】本明細書で用いる「変種」なる用語は、各
々、対照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは異な
るが、本質的な特性は保持している、ポリヌクレオチド
またはポリペプチドである。典型的なポリヌクレオチド
の変種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド
配列が異なる。変種のヌクレオチド配列における変化
は、対照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプ
チドのアミノ酸配列と変わっていてもよく、変わってい
なくてもよい。ヌクレオチドの変化は、後記するよう
に、対照配列によりコードされるポリペプチドにおいて
アミノ酸置換、付加、欠失、融合および末端切断をもた
らしうる。典型的なポリペプチドの変種は、別の対照ポ
リペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般に、差異
は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体的に極
めて類似しており、多くの領域で同一であるように限定
される。変種および対照ポリペプチドは、１またはそれ
以上の置換、付加、欠失のいずれかの組み合わせによ
り、アミノ酸配列にて異なっていてもよい。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号によりコードされ
たものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチドまた
はポリペプチドの変種は、対立遺伝子変種のような天然
物であってもよく、または天然に発生することが知られ
ていない変種であってもよい。ポリヌクレオチドおよび
ポリペプチドの天然に生じない変種は、突然変異誘発技
術により、または直接的合成により製造できる。

【００１４】「同一性」は、ヌクレオチド配列またはア
ミノ酸配列のある程度の同一性をいう。一般に、配列は
最高の対合が得られるように配置される。「同一性」自
体は、当該分野にて認識されている意義を有しており、
公開されている方法を用いて計算することができる。例
えば、（COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY，Lesk,A.M.
編、Oxford University Press、New York、1988年；BIO
COMPUTING：INFORMATICS AND GENOME PROJECTS、Smith,
D.W.編、Academic Press、New York、1993年；COMPUTER
ANALYSIS OF SEQUENCE DATA，PARTＩ，Griffin,A.M.お
よびGriffin,H.G.編、Humana Press、New Jersey、1994
年；SEQUENCE ANALYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY，von He
inje,G.、Academic Press、1987年；およびSEQUENCE AN
ALYSIS PRIMER，Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍ
Stockton Press、New York、1991年）を参照のこと。二
つのポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の間の同
一性を測定するのに多数の方法があるが、「同一性」な
る用語は当業者に周知である（Carillo,H.およびLipto
n,D.，SIAM J.Applied Math.，48：1073（1988））。２
つの配列間の同一性または類似性を測定するために通常
用いられる方法は、Guide to Huge Computers、Martin
J. Bishop,編、Academic Press、San Diego、1994年、
およびCarillo,H.およびLipton,D.，SIAM J.Applied Ma
th.，48：1073（1988）に開示されている方法を包含す
るが、これらに限定されるものではない。同一性および
類似性を決定するための方法はコンピュータープログラ
ムに集成されている。二つの配列間の同一性および類似
性を測定するための好ましいコンピュータープログラム
法は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、N
ucleic Acids Research 12（1）：387（1984））、BLAS
TP、BLASTN、FASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol. 2
15：403（1990））を包含するが、これらに限定される
ものではない。

【００１５】一例として、配列番号１の対照ヌクレオチ
ド配列に対して少なくとも、例えば９５％の「同一性」
を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド
は、そのポリヌクレオチド配列が配列番号１の対照ヌク
レオチド配列のヌクレオチド各１００個当たり５個まで
の点突然変異を有していてもよいことを除き、ポリヌク
レオチドのヌクレオチド配列が対照配列と同一であるこ
とを意図とする。言い換えれば、対照ヌクレオチド配列
と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を有す
るポリヌクレオチドを得るためには、その対照配列にお
けるヌクレオチドの５％までが欠失または別のヌクレオ
チドで置換されていてもよく、または対照配列における
全ヌクレオチドの５％までの数のヌクレオチドが対照配
列中に挿入されていてもよい。対照配列のこれらの変異
は、対照ヌクレオチド配列の５または３末端位置で、ま
たはそれら末端位置の間のどこで起こってもよく、対照
配列中のヌクレオチド間に個々に、または対照配列内の
一またはそれ以上の隣接する基において点在してもよ
い。

【００１６】同様に、配列番号２の対照アミノ酸配列に
対して少なくとも、例えば９５％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドは、そのポリペプチド配
列が配列番号２の対照アミノ酸のアミノ酸各１００個当
たり５個までのアミノ酸変異を有していてもよいことを
除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列が、対照配列と
同一であることを意図とする。言い換えれば、対照アミ
ノ酸配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸
配列を有するポリペプチドを得るためには、その対照配
列におけるアミノ酸残基の５％までが欠失または別のア
ミノ酸で置換されていてもよく、または対照配列におけ
る全アミノ酸残基の５％までの数のアミノ酸が対照配列
中に挿入されていてもよい。対照配列のこれらの変化は
対照アミノ酸配列のアミノまたはカルボキシ末端位置
で、またはそれら末端位置の間のどこで起こってもよ
く、対照配列中の残基間に個々に、または対照配列内の
一またはそれ以上の隣接する基において点在してもよ
い。

【００１７】本発明のポリペプチド一の態様において、本発明はＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）のポリペプチドに関する。ＡＴＧ−1120（Ａ
ＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドは、配列番号２のポ
リペプチド；ならびに配列番号２のアミノ酸配列からな
るポリペプチド；および配列番号２のアミノ酸配列とそ
の全長にわたって少なくとも８０％の同一性、より好ま
しくは配列番号２と少なくとも９０％の同一性、さらに
より好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するアミ
ノ酸配列からなるポリペプチドを包含する。さらには、
少なくとも９７−９９％の同一性を有するポリペプチド
が最も好ましい。ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）
のポリペプチドはまた、配列番号２のアミノ酸配列を有
するポリペプチドとその全長にわたって少なくとも８０
％の同一性、より好ましくは配列番号２と少なくとも９
０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％
の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドも
包含する。さらには、少なくとも９７−９９％の同一性
を有するポリペプチドが最も好ましい。好ましくは、Ａ
ＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドは少
なくとも１つのＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）の
生物学的活性を示す。

【００１８】ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポ
リペプチドは「成熟」タンパク質の形態であってもよ
く、あるいは融合タンパク質などの大型のタンパク質の
一部であってもよい。分泌またはリーダー配列、プロ配
列、複数のヒスチジン残基のごとき精製を促進する配
列、または組換え操作の間の安定性のための付加的な配
列を含む付加的なアミノ酸配列を含んでいることが有利
なことがよくある。

【００１９】ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポ
リペプチドのフラグメントも本発明に含まれる。フラグ
メントは、前記のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）
のポリペプチドのアミノ酸配列のすべてではなく一部に
対して全く同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチ
ドである。ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリ
ペプチドでは、フラグメントは「自立している」である
か、またはフラグメントが一部分もしくは一領域を形成
する大型のポリペプチド内に含まれていてもよく、最も
好ましくは単一の連続した領域として含まれる。本発明
のポリペプチドフラグメントの典型例は、例えば、ＡＴ
Ｇ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドのアミ
ノ酸番号約１〜２０、２１〜４０、４１〜６０、６１〜
８０、８１〜１００および１０１から末端までからなる
フラグメントを包含する。この意味において、「約」と
は、片方または両端において、特記された数よりも数
個、５個、４個、３個、２個または１個だけ多いかまた
は少ない範囲を含む。

【００２０】好ましいフラグメントは、例えば、アミノ
末端を含む一連の残基が欠失、またはカルボキシル末端
を含む一連の残基が欠失、あるいは一方がアミノ末端で
もう一方がカルボキシル末端を含む２つの一連の残基が
欠失していること以外は、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−
デルタ）のポリペプチドのアミノ酸配列を有する末端切
断ポリペプチドを包含する。また、アルファーヘリック
スおよびアルファーヘリックス形成領域、ベータシート
およびベータシート形成領域、ターンおよびターン形成
領域、コイルおよびコイル形成領域、親水領域、疎水領
域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領域、可
変領域、表面形成領域、基質結合領域および高抗原性指
標領域を有するフラグメントなどの構造的または機能的
属性により特徴付けられるフラグメントも好ましい。他
の好ましいフラグメントは生物学的に活性なフラグメン
トである。生物学的に活性なフラグメントは、類似活性
または改良された活性を有する、あるいは望ましくない
活性を減じたものを含め、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−
デルタ）活性を媒介する、フラグメントである。動物、
とりわけヒトにおいて抗原的または免疫原的なフラグメ
ントもまた含まれる。

【００２１】好ましくは、これらのポリペプチドフラグ
メントはすべて、抗原的活性を含め、ＡＴＧ−1120（Ａ
ＩＦ−１−デルタ）の生物学的活性を保持している。定
義した配列の変種およびフラグメントも本発明の一部を
形成する。好ましい変種は、同類アミノ酸置換により対
照と異なるものであり、すなわち、一の残基が同様の特
徴を有する他の残基により置換されているものである。
典型的なかかる置換は、Ala、Val、LeuおよびIleの間：
SerおよびThrの間；酸性残基AspおよびGluの間；Asnお
よびGlnの間；ならびに塩基性残基LysおよびArgの間；
あるいは芳香族残基PheおよびTyrの間におけるものであ
る。数個、５ないし１０個、１ないし５個、または１な
いし２個のアミノ酸がいずれかの組み合わせで置換、欠
失または付加されている変種が特に好ましい。いずれか
適当な方法にて本発明のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デ
ルタ）のポリペプチドを製造することができる。かかる
ポリペプチドは、単離された天然ポリペプチド、組換え
技法で産生されたポリペプチド、合成法により産生され
たポリペプチド、またはこれらの方法の組み合わせによ
り産生されたポリペプチドを包含する。かかるポリペプ
チドの製造手段は当該分野においてよく知られている。

【００２２】本発明のポリヌクレオチド本発明のもう一つ別の態様はＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）のポリヌクレオチドに関する。ＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリヌクレオチドは、ＡＴＧ
−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドをコード
する単離ポリヌクレオチドおよびフラグメント、ならび
にそのポリヌクレオチドに密接に関連するポリヌクレオ
チドに関する。さらに詳細には、本発明のＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリヌクレオチドは、配列番
号2のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプ
チドをコードする配列番号1に示されるヌクレオチド配
列を有してなるポリヌクレオチド、および配列番号1の
特定の配列を有するポリヌクレオチドを包含する。ＡＴ
Ｇ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリヌクレオチド
は、さらには、配列番号２のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）のポリペプチドをコードするヌクレオチド配
列とその全長にわたって少なくとも８０％の同一性を有
するヌクレオチドからなるポリヌクレオチド、および配
列番号１とその全長にわたって少なくとも８０％同一で
あるポリヌクレオチドを包含する。この点において、少
なくとも９０％同一であるポリヌクレオチドが特に好ま
しく、少なくとも９５％同一であるのがさらに好まし
い。さらには、少なくとも９７％同一であるのがより好
ましく、少なくとも９８−９９％の同一性を有するもの
がより一層好ましく、少なくとも９９％の同一性を有す
るものが最も好ましい。さらに、増幅させるのにあるい
はプローブまたはマーカーとしての用途に用いることの
できる条件下で、ハイブリッド形成するのに配列番号１
に含まれるヌクレオチド配列と十分な同一性を有するヌ
クレオチド配列もＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）
のポリヌクレオチドに含められる。本発明はまた、全て
の前記のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリヌ
クレオチドに相補的なポリヌクレオチドを提供する。

【００２３】ヒトＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）
をコードする表１（配列番号１）のｃＤＮＡを配列決定
した結果から明らかなように、本発明のＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）は、同種移植炎症性因子−１科
の他のタンパク質に構造的に関連付けられる。配列番号
１のｃＤＮＡ配列は、１３３個のアミノ酸（配列番号
２）のポリペプチドをコードする読み取り枠（ヌクレオ
チド番号７２から４７０まで）を含んでいる。表２（配
列番号２）のアミノ酸配列は、ヒト同種移植炎症性因子
−１と、８２アミノ酸残基にて、約１００％の同一性
（BlastPを使用）を有する（U. Utans et al., Transpl
antation 61：1387−1392, 1996）。さらに、ＡＴＧ−1
120／ＡＩＦ−１−デルタ（配列番号２）は、ラットＡ
ＩＦ−１（U. Utans et al., J. Clin. Invest. 95:295
4-2962, 1995；受託番号U17919）と８２アミノ酸残基に
わたって９０％同一である。ＡＴＧ−1120はまた、Y. I
maiらならびにM.V. Autieriによって記載されたヒトＡ
ＩＦ−１およびラットｉｂａ−１タンパク質と、４６お
よび７８アミノ酸残基にわたって８２％および８７％同
一である（Y. Imai et al., Biochem. Biophys. Res Co
mmun.,224：855−862, 1996, 受託番号D82069；M.V. Au
tieri, Biochem. Biophys. Res. Commun., 228:29−37,
1995；受託番号U49392）。表１（配列番号１）のヌク
レオチド配列は、ヒト同種移植炎症性因子−１と、２６
０個のヌクレオチド残基にて、約９７％の同一性（Blas
tNを使用）を有する（U. Utans et al., Transplantati
on 61:1387-1392, 1996）。さらに、該ＡＴＧ−1120／
ＡＩＦ−１−デルタ配列（配列番号1）は、ヒトｉｂａ
−１と２６０ヌクレオチドにわたって９７％（D86438、
直接DDBJ、EMBLおよびGenBankに配列を寄託）、ラット
ＭＲＦ−１、ラットＡＩＦ−１、ラットｉｂａ−１およ
び米国特許第５５２７８８４号の配列４と２４９ヌクレ
オチドにわたって８７％同一である（受託番号AA00081
8、直接DDBJ、EMBLおよびGenBankに配列を寄託；受託番
号U17919、U.Utans et al., J. Clin. Invest., 95,295
4−2962, 1995；Y. Imai et al., Biochem.Biophys.Re
s.Commun., 224：855−862, 1996, 各々、受託番号D820
69；受託番号I22424、米国特許第５５２７８８４号）。
ＡＴＧ−1120は、M.V. Autieriによって記載されたヒト
同種移植炎症性因子−１配列と９６％（２１３ヌクレオ
チドにわたって）同一である（Biochem.Biophys.Res.Co
mmun., 228:29‐37,1995；受託番号U49392）。

【００２４】

【表１】表１^a *GAATTCGGCACGAGCAGACAGAGGCCTCCAGCTTGGTCTGTCTCCCCAC
CTCTACCAGCATCTGCTGAGCTATGAGCCAAACCAGGGATTTACAGGGAG
GAAAAGCTTTCGGACTGCTGAAGGCCCAGCAGGAAGAGAGGCTGGATGAG
ATCAACAAGCAATTCCTAGACGATCCCAAATATAGCAGTGATGAGGATCT
GCCCTCCAAACTGGAAGGCTTCAAAGATATCATGTCCCTGAAACGAATGC
TGGAGAAACTTGGAGTCCCCAAGACTCACCTAGAGCTAAAGAAATTAATT
GGAGAGGTGTCCAGTGGCTCCGGGGAGACGTTCAGCTACCCTGACTTTCT
CAGGATGATGCTGGGCAAGAGATCTGCCATCCTAAAAATGATCCTGATGT
ATGAGGAAAAAGCGAGAGAAAAGGAAAAGCCAACAGGCCCCCCAGCCAAG
AAAGCTATCTCTGAGTTGCCCTGATTTGAAGGGAAAAGGGATGATGGGAT
TGAAGGGGCTTCTAATGACCCAGATATGGAAACAGAAGACAAAATTGTAA
GCCAGAGTCAACAAATTAAATAAATTACCCCCTCCTCCAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA^a ヒトＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のヌクレ
オチド配列。配列番号１．

【００２５】

【表２】表２^b *MSQTRDLQGGKAFGLLKAQQEERLDEINKQFLDDPKYSSDEDLPSKLEG
FKDIMSLKRMLEKLGVPKTHLELKKLIGEVSSGSGETFSYPDFLRMMLGK
RSAILKMILMYEEKAREKEKPTGPPAKKAISELP^b ヒトＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のアミノ
酸配列。配列番号２．

【００２６】ヒト好中球（活性化）の細胞中のｍＲＮＡ
から由来のｃＤＮＡライブラリーより標準的クローニン
グおよびスクリーニングを用い、発現配列タグ（ＥＳ
Ｔ）分析（Adams,M.D.ら、Science 252：1651-1656（19
91）；Adams,M.D.ら、Nature 355：632-634（1992）；A
dams,M.D.ら、Nature 377 Supp：3-174（1995））を用
いて、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）をコードす
る本発明の１のポリヌクレオチドを得てもよい。ゲノム
ＤＮＡライブラリーのごとき天然源から本発明のポリヌ
クレオチドを得ることもでき、あるいはよく知られ、か
つ商業上利用可能な方法を用いて合成することもでき
る。

【００２７】配列番号2のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−
デルタ）のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
は、表１（配列番号１のヌクレオチド番号７２から４７
０）に含まれるポリペプチドをコードする配列と同一で
あってもよく、または遺伝暗号の重複性（縮重性）の結
果として、配列番号２のポリペプチドをもコードする配
列であってもよい。

【００２８】本発明のポリヌクレオチドをＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドの組換え生産に
用いる場合、ポリヌクレオチドはそれ自体、成熟ポリペ
プチドまたはそのフラグメントのコーディング配列を含
むものであってもよく；読み枠中に、リーダーまたは分
泌配列、プレ、プロ、もしくはプレプロタンパク質配列
をコードするコーディング配列、または他の融合ペプチ
ド部分などの、他のコーディング配列を伴った、成熟ポ
リペプチドまたはフラグメントのコーディング配列を含
むものであってもよい。例えば、融合ポリペプチドの精
製を促進するマーカー配列をコードすることもできる。
本発明のこの態様の特に好ましい具体例において、マー
カー配列は、ｐＱＥベクター（Qiagen, Inc.）で得ら
れ、Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA，86：821
‐824（1989）に記載されるような、ヘキサ−ヒスチジ
ンペプチドであるか、またはＨＡタグである。ポリヌク
レオチドはまた、非コーディング５’および３’配列、
例えば、転写された非翻訳配列、スプライスおよびポリ
アデニル化シグナル、リボソーム結合部位およびmＲＮ
Ａを安定化する配列などを含有していてもよい。

【００２９】さらなる好ましい具体例は、表１（配列番
号２）のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペ
プチドのアミノ酸配列を有し、数個、５ないし１０個、
１ないし５個、１ないし３個、１ないし２個または１個
のアミノ酸残基がいずれかの組み合わせで置換、欠失ま
たは付加されているＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デル
タ）の変種をコードするポリヌクレオチドである。本発
明は、さらには、本明細書において前記した配列とハイ
ブリッド形成するポリヌクレオチドにも関する。この点
において、本発明は、特に、本明細書において前記した
ポリヌクレオチドにストリンジェントな条件下でハイブ
リダイゼーションするポリヌクレオチドに関する。本明
細書で用いる用語の「ストリンジェントな条件」とは、
配列間に少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７
％の同一性がある場合にのみハイブリダイゼーションが
起こることを意味する。

【００３０】本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１
に含まれるヌクレオチド配列またはそのフラグメントに
対して同一または十分に同一であり、ｃＤＮＡおよびゲ
ノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーションプローブとして
用いてＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）をコードす
る全長のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離し、ＡＴ
Ｇ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）遺伝子に対して高配列
類似性を有する他の遺伝子のｃＤＮＡおよびゲノムクロ
ーンを単離することができる。かかるハイブリダイゼー
ション法は当業者に知られている。典型的には、これら
のヌクレオチド配列は、対照配列と８０％同一、好まし
くは９０％同一、より好ましくは９５％同一である。一
般に、プローブは少なくとも１５個のヌクレオチドを含
むであろう。好ましくは、かかるプローブは少なくとも
３０個のヌクレオチドを有し、少なくとも５０個のヌク
レオチドを有していてもよい。特に好ましいプローブは
３０ないし５０個のヌクレオチドの範囲にある。

【００３１】一の具体例において、ＡＴＧ−1120（ＡＩ
Ｆ−１−デルタ）のポリペプチドをコードするポリヌク
レオチドを得るには、適当なライブラリーをストリンジ
ェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号１を
有する標識したプローブまたはそのフラグメントでスク
リーニングし、該ポリヌクレオチド配列を含有する全長
のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離する工程からな
る。よって別の態様において、本発明のＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）ポリヌクレオチドは、さらに、
ストリンジェントな条件下で配列番号1を有するヌクレ
オチド配列またはそのフラグメントとハイブリダイズす
るヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列を包含す
る。また、前記のハイブリダイゼーション条件によって
得られるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸
配列を含むポリペプチドは、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）ポリペプチドに包含される。そのようなハイ
ブリダイゼーション法は当業者に周知である。ストリン
ジェントなハイブリダイゼーション条件は、前記されて
いるとおりであるか、あるいはまた５０％ホルムアミ
ド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ NaCl、１５ｍＭクエン酸
ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．
６）、５ｘDenhardt's溶液、１０％硫酸デキストランお
よび２０マイクログラム／ｍｌの変性切断サケ精子ＤＮ
Ａを有してなる溶液中で一夜４２℃でインキュベート
し、つづいてそのフィルターを約６５℃で０.１ｘＳＳ
Ｃにて洗浄する条件である。研究試薬ならびに動物およ
びヒトの疾患の治療および診断を見いだすための材料と
して本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドを用
いてもよい。

【００３２】ベクター、宿主細胞、発現本発明はまた、本発明のポリヌクレオチド（複数でも
可）を含むベクター、本発明のベクターで遺伝子操作す
る宿主細胞および組換え技法による本発明のポリペプチ
ドの製造にも関する。無細胞翻訳系を用い、本発明のＤ
ＮＡ構築物から由来のＲＮＡを用いてかかるタンパク質
を製造できる。

【００３３】組換え体を製造するために、宿主細胞を遺
伝子操作して、本発明のポリヌクレオチドについての発
現系もしくはそれらの一部を組み込むことができる。ポ
リヌクレオチドの宿主細胞への導入は、Davisら、BASIC
METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY（1986）；Sambrook
ら、MOLECUR CLONING：A LABORATORY MANUAL、第２版、
Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring H
arbor、N.Y.（1989）のような、多くの標準的な実験マ
ニュアルに記載される方法により行うことができ、例え
ばリン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−
デキストラン媒介トランスフェクション、トランスベク
ション、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介
トランスフェクション、エレクトロポレーション、トラ
ンスダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入
または感染等がある。

【００３４】適当な宿主の代表的なものとして、細菌細
胞、例えば連鎖球菌属（streptococci）、ブドウ球菌属
（staphylococci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミ
セス（Streptomyces）および枯草菌（Bacillus subtili
s）細胞；真菌細胞、例えば酵母細胞およびアスペルギ
ルス属（Aspergillus）細胞；昆虫細胞、例えばドロソ
フィラＳ２（Drosophila S2）およびスポドプテラＳｆ
９（Spodoptera Sf9）細胞；動物細胞、例えばCHO、CO
S、HeLa、Ｃ１２７、３Ｔ３、BHK、HEK２９３およびボ
ウズ（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物細胞が挙げられ
る。

【００３５】多種の発現系を用いることができる。この
ような系として、とりわけ、染色体、エピソームおよび
ウイルス由来系、例えば細菌プラスミドから、バクテリ
オファージから、トランスポゾンから、酵母エピソーム
から、挿入エレメントから、酵母染色体エレメントか
ら、バキュロウイルス、パポバウイルスなどの、例えば
ＳＶ４０、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘
ウイルス、仮性狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等
のウイルスから由来のベクター、ならびにその組み合わ
せから由来のベクター、例えばコスミドおよびファージ
ミドなどのプラスミドおよびバクテリオファージ遺伝因
子から由来のベクターが挙げられる。発現系は発現を制
御および引き起こす調節領域を含有していてもよい。一
般に、ポリヌクレオチドを保持、伸長または発現させ、
宿主にてポリペプチドを産生するのに適した系またはベ
クターを使用できる。種々の周知かつ慣用的な技法、例
えば、Sambrookら、MOLECULAR CLONING、A LABORATORY
MANUAL（前掲）に記載されている技法により、適当なヌ
クレオチド配列を発現系に挿入できる。

【００３６】翻訳タンパク質を、小胞体内腔、周辺腔ま
たは細胞外環境へ分泌させるために、適当な分泌シグナ
ルを所望のポリペプチドに組み込むことができる。これ
らのシグナルはポリペプチドに固有のシグナルであって
もよく、あるいは異種性のシグナルであってもよい。Ａ
ＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドをス
クリーニングアッセイにて用いるために発現させる場
合、一般に、そのポリペプチドを細胞表面で生成させる
ことが好ましい。この場合、スクリーニングアッセイに
使用する前に細胞を集めてもよい。ＡＴＧ−1120（ＡＩ
Ｆ−１−デルタ）のポリペプチドが培地中に分泌される
ならば、培地を回収してポリペプチドを回収し精製する
ことができる。細胞内に生成されるならば、まず細胞を
溶解し、次いで、ポリペプチドを回収しなければならな
い。ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチ
ドは、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽
出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、
ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水相互作用ク
ロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィーを含め、周知の方法によ
り、組換え細胞培養物から回収および精製できる。高性
能液体クロマトグラフィーを精製に用いるのが最も好ま
しい。ポリペプチドが単離および／または精製中に変性
する場合、タンパク質を再生するための周知方法を用
い、再び活性な立体配座とすることができる。

【００３７】診断アッセイ本発明はまた診断薬として用いるためのＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリヌクレオチドの使用にも
関する。機能不全に関与するＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）遺伝子の変異形の検出は、ＡＴＧ−1120（Ａ
ＩＦ−１−デルタ）の過少発現、過剰発現または発現の
変化よりもたらされる疾患の診断または罹病し易さを特
定することのできる診断手段を提供する。ＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）遺伝子に変異のある個体は、種
々の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。

【００３８】診断に供する核酸は、対象の細胞、例え
ば、血液、尿、唾液、組織生検または剖検材料より得る
ことができる。ゲノムＤＮＡは、検出するのに直接使用
してもよく、または分析の前にＰＣＲもしくはその他の
増幅法を用いることにより酵素的に増幅させてもよい。
ＲＮＡまたはｃＤＮＡもまた同じ方法で用いることがで
きる。正常な遺伝子型との比較における増幅産物の大き
さの変化により、欠失および挿入を検出できる。点突然
変異は、増幅ＤＮＡを標識化ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）のヌクレオチド配列とハイブリッド形成させ
ることにより同定できる。完全に対合した配列はＲＮas
e消化により、または融解温度の違いにより、誤対合二
重らせんから区別できる。ＤＮＡ配列の違いはまた、変
性物質と一緒にまたはなしで、ゲル中のＤＮＡフラグメ
ントの電気泳動の移動度の変化により、または直接的Ｄ
ＮＡ配列決定法により検出できる。例えばMyersら、Sci
ence230：1242（1985）を参照のこと。特異的な位置で
の配列の変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例え
ばRＮaseおよびＳ１保護または化学的切断法によっても
明らかにすることができる。Cottonら、Proc. Natl. Ac
ad. Sci., USA，85：4397-4401（1985）を参照のこと。
もう１つの具体例において、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）のヌクレオチド配列またはそのフラグメント
からなるオリゴヌクレオチドプローブのアレイ（arra
y）を構築して、例えば遺伝的変異の効果的なスクリー
ニングを行うことができる。アレイ法はよく知られてお
り、適用範囲が広く、その方法を用いて、遺伝子発現、
遺伝的連鎖および遺伝的変化を含め、分子遺伝学におけ
る種々の問題と取り組むことができる（例えば、M.Chee
ら、Science, Vol 274, pp610-613（1996）を参照のこ
と）。

【００３９】診断アッセイは、記載した方法によりＡＴ
Ｇ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）遺伝子中の変異を検出
することによる、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＦ、再
発狭窄症、心筋虚血、高血圧、線維症性の血管症（糖尿
病、ＳＬＥ、ＡＳ）、脳血管障害（例えば、卒中）、造
血障害、ＡＲＤＳ、癌（特に白血病）、自己免疫疾患
（例えば、ＨＩＶ−感染およびＡＩＤＳ）、線維増殖障
害（例えば、乾癬）、炎症性疾患（例えば、ＲＡ、クロ
ーン病、ＩＢＳ）、腎糸球体症、ならびに異常型の線維
増殖性／炎症性応答によって特徴付けられる心臓血管お
よび非−心臓血管の両方の病態の罹病性を診断または測
定する方法を提供する。加えて、アテローム性動脈硬化
症、ＣＨＦ、再発狭窄症、心筋虚血、高血圧、線維症性
の血管症（糖尿病、ＳＬＥ、ＡＳ）、脳血管障害（例え
ば、卒中）、造血障害、ＡＲＤＳ、癌（特に白血病）、
自己免疫疾患（例えば、ＨＩＶ−感染およびＡＩＤ
Ｓ）、線維増殖障害（例えば、乾癬）、炎症性疾患（例
えば、ＲＡ、クローン病、ＩＢＳ）、腎糸球体症、なら
びに異常型の線維増殖性／炎症性応答によって特徴付け
られる心臓血管および非−心臓血管の両方の病態は、対
象から由来の試料より、異常に上昇または低下したＡＴ
Ｇ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドまたは
ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のｍＲＮＡのレベ
ルを測定することを特徴とする方法によって診断するこ
とができる。発現の増加または低下は、ポリヌクレオチ
ドの定量法として当該分野で周知の方法、例えば、ＰＣ
Ｒ、ＲＴ-ＰＣＲ、ＲＮase保護、ノーザンブロッティン
グおよび他のハイブリダイゼーション法を用いてＲＮＡ
レベルで測定できる。宿主から由来の試料中のＡＴＧ−
1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドなどのタン
パク質のレベルを決定するために用いることができるア
ッセイ法は、当業者に周知である。このようなアッセイ
法には、ラジオイムノアッセイ、競争結合アッセイ、ウ
ェスタンブロット分析およびＥＬＩＳＡアッセイが挙げ
られる。

【００４０】染色体アッセイ本発明のヌクレオチド配列は染色体の同定にも価値があ
る。該配列は、個々のヒト染色体上の特定の位置を特異
的に標的とし、これとハイブリッド形成しうる。本発明
に従って、関連する配列を染色体にマッピングする工程
は、それらの配列を遺伝子関連疾患と関連づける重要な
第１工程である。配列を正確な染色体位置にマッピング
したならば、染色体上の配列の物理的位置を遺伝地図の
データと関連づけることができる。かかるデータは、例
えば、V. McKusick, Mendelian Inheritance in Man（J
ohns Hopkins University Welch Medical Libraryから
オンラインで利用できる）にて見られる。ついで、連鎖
分析（物理的に隣接する遺伝子の同時遺伝）により、同
じ染色体領域にマッピングされた遺伝子と疾患との関係
を同定する。ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）に関
する染色体位置は、染色体6p21.3.である。罹病個体と
未罹病個体との間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の相違も
測定することができる。いくつかまたはすべての罹病個
体において変異が観察されるが、正常個体においては観
察されない場合、その変異は該疾患の原因である可能性
がある。

【００４１】抗体本発明のポリペプチドもしくはそれらのフラグメントま
たはそのアナログ、あるいはそれらを発現する細胞を免
疫原として用いて、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デル
タ）のポリペプチドに対して免疫特異的な抗体を得るこ
ともできる。「免疫特異的」なる語は、抗体が先行技術
における他の関連ポリペプチドに対するアフィニティー
よりも、本発明のポリペプチドに対して実質的により大
きなアフィニティーを有することを意味する。

【００４２】ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポ
リペプチドに対して生じる抗体は、ポリペプチドまたは
エピトープ担持フラグメント、アナログまたは細胞を、
動物、好ましくはヒト以外の動物に、通常の実験法を用
いて投与することにより得ることができる。モノクロー
ナル抗体の産生には、連続的セルライン培養により得ら
れる抗体を提供するいずれの方法も用いることができ
る。例えば、ハイブリドーマ法（Kohler,G.およびMilst
ein,C.、Nature 256：495-497（1975）、トリオーマ
法、ヒトB-細胞ハイブリドーマ法（Kozborら、Immunolo
gy Today 4：72（1983）およびEBV-ハイブリドーマ法
（Coleら、MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCERTHERAP
Y、７７−９６頁、Alan R. Liss, Inc.,（1985））が挙
げられる。

【００４３】一本鎖抗体を産生するのに記載された技術
（米国特許第４９４６７７８号）を適用して、本発明の
ポリペプチドに対する一本鎖抗体を産生できる。また、
トランスジェニックマウスまたは他の哺乳動物を含め、
他の生物を用いて、ヒト化抗体を発現させることができ
る。前記した抗体を用いて、ポリペプチドを発現するク
ローンを単離または同定してもよく、あるいはアフィニ
ティークロマトグラフィーによりポリペプチドを精製し
てもよい。ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポリ
ペプチドに対する抗体を用いて、とりわけ、アテローム
性動脈硬化症、ＣＨＦ、再発狭窄症、心筋虚血、高血
圧、線維症性の血管症（糖尿病、ＳＬＥ、ＡＳ）、脳血
管障害（例えば、卒中）、造血障害、ＡＲＤＳ、癌（特
に白血病）、自己免疫疾患（例えば、ＨＩＶ−感染およ
びＡＩＤＳ）、線維増殖障害（例えば、乾癬）、炎症性
疾患（例えば、ＲＡ、クローン病、ＩＢＳ）、腎糸球体
症、ならびに異常型の線維増殖性／炎症性応答によって
特徴付けられる心臓血管および非−心臓血管の両方の病
態を治療してもよい。

【００４４】ワクチン本発明の別の態様は、哺乳動物における免疫学的応答を
誘起する方法であって、抗体および／またはＴ細胞免疫
応答を生じさせるに十分なＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐
デルタ）のポリペプチドまたはそのフラグメントを哺乳
動物に接種して、とりわけ、アテローム性動脈硬化症、
ＣＨＦ、再発狭窄症、心筋虚血、高血圧、線維症性の血
管症（糖尿病、ＳＬＥ、ＡＳ）、脳血管障害（例えば、
卒中）、造血障害、ＡＲＤＳ、癌（特に白血病）、自己
免疫疾患（例えば、ＨＩＶ−感染およびＡＩＤＳ）、線
維増殖障害（例えば、乾癬）、炎症性疾患（例えば、Ｒ
Ａ、クローン病、ＩＢＳ）、腎糸球体症、ならびに異常
型の線維増殖性／炎症性応答によって特徴付けられる心
臓血管および非−心臓血管の両方の病態から該動物を防
御することからなる方法に関する。本発明のもう１つ別
の態様は、哺乳動物における免疫学的応答を誘導する方
法であって、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポ
リペプチドを、インビボにてＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1
‐デルタ）のポリヌクレオチドの発現を指令するベクタ
ーを介してデリバリーし、かかる免疫学的応答を誘発さ
せ、抗体を産生し、該動物を疾患から保護することから
なる方法に関する。

【００４５】本発明のさらなる態様は免疫学的／ワクチ
ン処方（組成物）であって、哺乳動物宿主中に導入され
た場合、その哺乳動物にてＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐
デルタ）のポリペプチドに対する免疫学的応答を誘導す
る処方（該組成物はＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デル
タ）のポリペプチドまたはＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐
デルタ）遺伝子を含んでなる）に関する。ワクチン処方
は、さらに適当な担体を含んでいてもよい。ＡＴＧ−11
20（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポリペプチドは胃で分解さ
れるかもしれないため、好ましくは非経口的（皮下、筋
肉内、静脈内、皮内注射等を包含する）に投与する。非
経口投与に適した処方は、抗酸化剤、バッファー、静菌
剤および処方を患者の血液と等張にする溶質を含有して
もよい水性および非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁
剤または増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅
菌懸濁液を包含する。処方を１回投与または複数回投与
用容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて
提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体を添加するだ
けでよい凍結乾燥状態にて保存してもよい。またワクチ
ン処方は、水中油系および当該分野で知られた他の系な
どの処方の免疫原性を高めるためのアジュバント系を含
んでいてもよい。用量は、ワクチンの個々の活性に依存
しており、通常の実験により容易に決定することができ
る。

【００４６】スクリーニングアッセイ本発明のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポリペ
プチドは、本発明のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デル
タ）のポリペプチド活性を活性化（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト、または阻害剤ともいう）する化
合物についてのスクリーニング法にて用いてもよい。か
くして、本発明のポリペプチドを用いて、例えば細胞、
無細胞調製物、化学ライブラリーおよび天然物の混合物
からアゴニストまたはアンタゴニストを同定してもよ
い。これらのアゴニストまたはアンタゴニストは、場合
により本発明のポリペプチドの、天然の基質、リガン
ド、レセプター等であってもよく、あるいは本発明のポ
リペプチドの構造または機能を模倣したものであっても
よい。Coliganら、Current Protocols in Immunology 1
（2）：第5章（1991）を参照のこと。

【００４７】ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポ
リペプチドは、種々の病原性を含め、多くの生物学的機
能に関与している。したがって、一方でＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポリペプチドを刺激する化合
物および薬剤を、他方でＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デ
ルタ）のポリペプチドの機能を阻害しうる化合物または
薬剤を見いだすことが望ましい。一般に、アゴニスト
は、アテローム性動脈硬化症、ＣＨＦ、再発狭窄症、心
筋虚血、高血圧、線維症性の血管症（糖尿病、ＳＬＥ、
ＡＳ）、脳血管障害（例えば、卒中）、造血障害、ＡＲ
ＤＳ、癌（特に白血病）、自己免疫疾患（例えば、ＨＩ
Ｖ−感染およびＡＩＤＳ）、線維増殖障害（例えば、乾
癬）、炎症性疾患（例えば、ＲＡ、クローン病、ＩＢ
Ｓ）、腎糸球体症、ならびに異常型の線維増殖性／炎症
性応答によって特徴付けられる心臓血管および非−心臓
血管の両方の病態のような症状についての治療および予
防目的に利用される。アンタゴニストは、アテローム性
動脈硬化症、ＣＨＦ、再発狭窄症、心筋虚血、高血圧、
線維症性の血管症（糖尿病、ＳＬＥ、ＡＳ）、脳血管障
害（例えば、卒中）、造血障害、ＡＲＤＳ、癌（特に白
血病）、自己免疫疾患（例えば、ＨＩＶ−感染およびＡ
ＩＤＳ）、線維増殖障害（例えば、乾癬）、炎症性疾患
（例えば、ＲＡ、クローン病、ＩＢＳ）、腎糸球体症、
ならびに異常型の線維増殖性／炎症性応答によって特徴
付けられる心臓血管および非−心臓血管の両方の病態な
どの症状の種々の治療および予防目的に利用できる。

【００４８】一般に、かかるスクリーニング操作は、本
発明のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポリペプ
チドを発現するかまたは本発明のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ
−1‐デルタ）のポリペプチドに応答する適当な細胞を
使用することからなる。かかる細胞は、哺乳動物、酵
母、DrosophilaまたはE.coli由来の細胞を包含する。つ
いで、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）ポリペプチ
ド（または発現したポリペプチドを有する細胞膜）を発
現するかまたはＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）ポ
リペプチドに応答する細胞を、試験化合物と接触させて
結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察する。
候補化合物に接触させた細胞の能力を接触させなかった
同じ細胞と、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）活性
について比較する。

【００４９】該アッセイは、候補化合物に直接または間
接的に結合した標識を用いて、あるいは標識競争物質と
の競争を用いるアッセイにおいて、ＡＴＧ−1120（ＡＩ
Ｆ−1‐デルタ）ポリペプチドを有する細胞への付着を
検出する、候補化合物の結合を簡単に試験することがで
きる。さらには、候補化合物がＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−
1‐デルタ）ポリペプチドの活性化により発生するシグ
ナルを生じるかどうかを、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐
デルタ）ポリペプチドを有する細胞に適した検出系を用
いて、これらのアッセイにより試験してもよい。活性化
の阻害剤は、一般に、既知アゴニストの存在下でアッセ
イされ、候補化合物の存在がアゴニストによる活性化に
及ぼす作用を観察する。かかるスクリーニングアッセイ
を行うための標準操作は当該分野において周知である。

【００５０】潜在的なＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デル
タ）ポリペプチドのアンタゴニストの例は、抗体、また
はある場合には、場合によりＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1
‐デルタ）ポリペプチドの、リガンド、基質、レセプタ
ー等に密接に関連するオリゴヌクレオチドまたはタンパ
ク質、例えば、リガンド、基質、レセプターのフラグメ
ント、または本発明のポリペプチドの活性が妨げられる
ように、該ポリペプチドに結合するが、応答を惹起しな
い、小型分子を包含する。

【００５１】予防および治療方法本発明は、過剰および不十分な量の両方のＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−1‐デルタ）ポリペプチド活性に関連する、
アテローム性動脈硬化症、ＣＨＦ、再発狭窄症、心筋虚
血、高血圧、線維症性の血管症（糖尿病、ＳＬＥ、Ａ
Ｓ）、脳血管障害（例えば、卒中）、造血障害、ＡＲＤ
Ｓ、癌（特に白血病）、自己免疫疾患（例えば、ＨＩＶ
−感染およびＡＩＤＳ）、線維増殖障害（例えば、乾
癬）、炎症性疾患（例えば、ＲＡ、クローン病、ＩＢ
Ｓ）、腎糸球体症、ならびに異常型の線維増殖性／炎症
性応答によって特徴付けられる心臓血管および非−心臓
血管の両方の病態などの、異常な症状の治療方法を提供
する。ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）ポリペプチ
ド活性が過剰な場合、いくつかの方法を用いることがで
きる。１の方法は、例えばリガンド、基質などの結合を
遮断することにより、または第二のシグナルを阻害する
ことにより、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）ポリ
ペプチドの機能を阻害するのに効果的な量にて前記した
阻害化合物（アンタゴニスト）を医薬上許容される担体
と共に対象に投与し、そのことにより異常な症状を改善
することからなる。もう１つ別の方法において、内在性
ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）ポリペプチドと競
争してリガンド、基質などとの結合能を有する可溶形の
ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポリペプチドを
投与してもよい。かかる競争物質の典型例は、ＡＴＧ−
1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポリペプチドのフラグメ
ントからなる。

【００５２】さらにもう１つ別の方法において、発現遮
断法を用いて内在性ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デル
タ）ポリペプチドをコードする遺伝子の発現を阻害する
ことができる。公知のかかる方法は、内部生成した、あ
るいは別個に投与されたアンチセンス配列の使用からな
る。例えば、Oligodeoxynucleotides as Antisense Inh
ibitors of Gene Expression，CRC Press，Boca Raton,
FL（1988）中、O'Connor、J.Neurochem 56：560（199
1）を参照のこと。別法として、遺伝子と共に三重らせ
んを形成するオリゴヌクレオチドを供給することもでき
る。例えば、Leeら、Nucleic Acids Res 6：3073（197
9）；Cooneyら、Science 241：456（1988）；Dervan
ら、Science 251：1360（1991）を参照のこと。これら
のオリゴマーはそれ自体投与することができ、あるいは
関連するオリゴマーをインビボで発現させることもでき
る。

【００５３】ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）およ
びその活性の過少発現に関連する異常な症状を治療する
のに、またいくつかの方法が利用可能である。１の方法
は、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）ポリペプチド
を活性化する治療上有効量の化合物（すなわち、前記の
アゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に投
与し、そのことにより異常な状態を改善することからな
る。別法として、遺伝子治療を用いて、対象中の関連細
胞によるＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）の内因的
生成を有効ならしめてもよい。例えば、前記のごとく、
複製欠損レトロウイルスベクターにて発現するように、
本発明のポリヌクレオチドを操作してもよい。ついで、
該レトロウイルス発現構築物を単離し、本発明のポリペ
プチドをコードするＲＮＡ含有のレトロウイルスプラス
ミドベクターでトランスダクションしたパッケージング
細胞中に導入して、パッケージング細胞が目的とする遺
伝子を含む感染性ウイルス粒子を生成するようにしても
よい。これらのプロデューサー細胞を対象に投与して細
胞をインビボで操作し、インビボでポリペプチドを発現
するようにしてもよい。遺伝子治療の概説としては、Hu
man Molecular Genetics,T.Strachan and A. P. Read,
BIOS Scientific Publishers Ltd（1996）中、第２０
章、Gene Therapy and other Molecular Genetic-based
Therapeutic Approaches（およびその中の引用文献）
を参照のこと。別法は、治療量のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ
−1‐デルタ）のポリペプチドを適当な医薬担体と組み
合わせて投与することである。

【００５４】処方および投与可溶形のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−1‐デルタ）のポリペ
プチドのごときペプチド、ならびにアゴニストおよびア
ンタゴニストペプチドまたは小型分子を、適当な医薬担
体と組み合わせて処方してもよい。かかる処方は、治療
上有効量のポリペプチドまたは化合物、および医薬上許
容される担体または賦形剤を含んでなる。かかる担体と
しては、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グ
リセロール、エタノール、およびその組み合わせを包含
するが、これらに限定されない。処方は投与経路に適し
たものとすべきであり、当業者によく知られている。さ
らに本発明は、前記した本発明の組成物の１種またはそ
れ以上の成分を充填した、１個またはそれ以上の容器を
含んでなる医薬パックおよびキットにも関する。

【００５５】本発明のポリペプチドおよび他の化合物を
単独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごとき他
の化合物と一緒に使用してもよい。医薬組成物の全身系
投与の好ましい形態は、典型的には静脈注射による注射
を包含する。皮下、筋肉内または腹腔内などの他の注射
経路を用いることもできる。全身系投与のための別の手
段は、胆汁酸塩またはフシジン酸などの浸透剤または他
の界面活性剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含す
る。加えて、腸溶処方またはカプセル処方にうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。これらの化合物
の投与は、膏薬、パスタ、ゲル等の形態にて、局所的お
よび／または局在化であってもよい。

【００５６】必要な用量範囲は、ペプチドの選択、投与
経路、処方の性質、対象の症状の性質、および顧問医の
判断に依存する。しかしながら、適当な用量は対象１ｋ
ｇ当たり０.１ないし１００μｇの範囲である。しか
し、使用可能な種々の化合物および種々の投与経路の効
力の違いを考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと思
われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用量
が必要であると考えられる。当該分野においてよく知ら
れた最適化のための標準的な経験的慣用操作を用いてこ
れらの用量の変更を行うことができる。しばしば「遺伝
子治療」と称される前記した治療方法において、治療に
用いられるポリペプチドを対象中において内在的に得る
こともできる。よって、例えば、レトロウイルスプラス
ミドベクターを用いて対象由来の細胞をＤＮＡまたはＲ
ＮＡなどのポリヌクレオチドで操作し、ポリペプチドを
エクスビボでコードしてもよい。次いで、細胞を対象に
導入する。

【００５７】

【実施例】以下の実施例は、特記する場合を除き、当業
者に周知かつ慣用的な、標準方法を用いて行う。実施例
は例示であって、本発明を限定するものではない。

【００５８】実施例１ヒトＲＣ−９クローンをＡＴＧデータベース（ＡＴＧ−
７０５）において同定したとき、該配列（ＨＧＳクロー
ンＩＤ番号923983）は、Utansら(1996)によって記載さ
れたヒトＡＩＦ−１配列と同一であることが明らかにさ
れた。公のデータベースのＢｌａｓｔＮ分析はまた、ヒ
トＲＣ−９／ＡＩＦ−１と、ヒトＢＡＴ−２遺伝子をコ
ードすることが知られた遺伝子配列の上流のゲノムＤＮ
Ａ配列（GenBank Accession Z15025）との間の相同性を
明らかにした。すなわちＲＣ−９／ＡＩＦ−１は、Iris
ら(1993)によって記載された９０ｋｂＨＬＡクラスＩ
ＩＩセグメントの「サイレント（silent）」内に存在す
る、明らかに今までに特徴付けられていない遺伝子産物
であった。

【００５９】ＡＴＧ−705ヌクレオチド配列（AIF-１‐アルファ）（配列番号3）： GGCACGAGAG CCTGCAGACA GAGGCCTCCA GCTTGGTCTG TCTCCCCACC TCTACCAGCA 60 TCTGCTGAGC TATGAGCCAA ACCAGGGATT TACAGGGAGG AAAAGCTTTC GGACTGCTGA 120 AGGCCCAGCA GGAAGAGAGG CTGGATGAGA TCAACAAGCA ATTCCTAGAC GATCCCAAAT 180 ATAGCAGTGA TGAGGATCTG CCCTCCAAAC TGGAAGGCTT CAAAGAGAAA TACATGGAGT 240 TTGACCTTAA TGGAAATGGC GATATTGATA TCATGTCCCT GAAACGAATG CTGGAGAAAC 300 TTGGAGTCCC CAAGACTCAC CTAGAGCTAA AGAAATTAAT TGGAGAGGTG TCCAGTGGCT 360 CCGGGGAGAC GTTCAGCTAC CCTGACTTTC TCAGGATGAT GCTGGGCAAG AGATCTGCCA 420TCCTAAAAAT GATCCTGATG TATGAGGAAA AAGCGAGAGA AAAGGAAAAG CCAACAGGCC 480 CCCCAGCCAA GAAAGCTATC TCTGAGTTGC CCTGA TTTGA AGGGAAAAGG GATGATGGGA 540 TTGAAGGGGC TTCTAATGAC CCAGATATGG AAACAGAAGA CAAAATTGTA AGCCAGAGTC 600 AACAAATTAA ATAAATTACC CCCTCCTCCA AAAAA 635

【００６０】ヒトＲＣ−９およびGenBank Accession Z1
5025の逆相補的配列の詳細な配列は、ＲＣ−９／ＡＩＦ
−１が６個の別個のエキソンとしてコードされることを
示した。ＡＴＧ−705において、塩基７２−７４および
５１３−５１５は、各々ＡＴＧ開始およびＴＧＡ終止コ
ドンを示す（Z15025の逆相補物の塩基２０６６１−２０
６５９および１９０９５−１９０９３に相当する）。Ａ
ＴＧ−705は、予想される１４７アミノ酸残基タンパク
質をコードする４４４ｂｐのＯＲＦ（前記の下線部）を
有する（塩基１−７１は５’−ＵＴＲを示し、塩基５１
６−６２９は３’−ＵＴＲを示す）。ＡＴＧ−705にお
いて、塩基６３０−６３５は、ポリ（Ａ＋）尾部を示
す。推定のＥＦ−ハンド／Ｃａ２⁺−結合ドメイン（保
存されたループセグメント、塩基２４３−２７８）は、
エキソン４〜５でコードされる。

【００６１】エキソン１（９６ｂｐ）ＡＴＧ−705塩基１〜塩基９６の逆相補配列をGenBank A
ccession Z15025塩基２０７３２〜塩基２０６３７と併
置する。 GGCACGAGAG CCTGCAGACA GAGGCCTCCA GCTTGGTCTG TCTCCCCACC TCTACCAGCA TCTGCTGAGC TATGAGCCAA ACCAGGGATT TACAGG （配列番号４）

【００６２】エキソン２（６１ｂｐ）ＡＴＧ−705塩基９７〜塩基１５７の逆相補配列をGenBa
nk Accession Z15025塩基２０４７１〜塩基２０４１１
と併置する。 GAG GAAAAGCTTT CGGACTGCTG AAGGCCCAGC AGGAAGAGAG GCTGGATGAG ATCAACAA （配列番号５）

【００６３】エキソン３（６７ｂｐ）ＡＴＧ−705塩基１５８〜塩基２２４の逆相補配列をGen
Bank Accession Z15025塩基２０３２３〜塩基２０２５
７と併置する。 GC AATTCCTAGA CGATCCCAAA TATAGCAGTG ATGAGGATCT GCCCTCCAAA CTGGAAGGCT TCAAA （配列番号６）

【００６４】エキソン４（４２ｂｐ）ＡＴＧ−705塩基２２５〜塩基２６６の逆相補配列をGen
Bank Accession Z15025塩基１９８５０〜塩基１９８９
１と併置する。 GAGAA ATACATGGAG TTTGACCTTA ATGGAAATGG CGATATT （配列番号７）

【００６５】エキソン５（１６４ｂｐ）ＡＴＧ−705塩基２６７〜塩基４３０の逆相補配列をGen
Bank Accession Z15025塩基１９６５１〜塩基１９４８
８と併置する。 GAT ATCATGTCCC TGAAACGAAT GCTGGAGAAA CTTGGAGTCC CCAAGACTCA CCTAGAGCTA AAGAAATTAA TTGGAGAGGT GTCCAGTGGC TCCGGGGAGA CGTTCAGCTA CCCTGACTTT CTCAGGATGA TGCTGGGCAA GAGATCTGCC ATCCTAAAAA T （配列番号８）

【００６６】エキソン６（１９９ｂｐ）ＡＴＧ−705塩基４３１〜塩基６２９の逆相補配列をGen
Bank Accession Z15025塩基１９１７８〜塩基１８９８
０と併置する。 GATCCTGAT GTATGAGGAA AAAGCGAGAG AAAAGGAAAA GCCAACAGGC CCCCCAGCCA AGAAAGCTAT CTCTGAGTTG CCCTGATTTG AAGGGAAAAG GGATGATGGG ATTGAAGGGG CTTCTAATGA CCCAGATATG GAAACAGAAG ACAAAATTGT AAGCCAGAGT CAACAAATTA AATAAATTAC CCCCTCCTCC （配列番号９）

【００６７】イントロン１（エキソン１〜２）は、１６
５ｂｐGenBank Accession Z15025塩基２０６３６〜塩基
２０４７２にわたる。イントロン２（エキソン２〜３）
は、８７ｂｐGenBank Accession Z15025塩基２０４１０
〜塩基２０３２４にわたる。イントロン３（エキソン３
〜４）は、３６５ｂｐGenBank Accession Z15025塩基２
０２５６〜塩基１９８９２にわたる。イントロン４（エ
キソン４〜５）は、１７８ｂｐGenBank Accession Z150
25塩基１９８４９〜塩基１９６５２にわたる。イントロ
ン５（エキソン５〜６）は、３０９ｂｐGenBank Access
ion Z15025塩基１９４８７〜塩基１９１７９にわたる。ＡＴＧ−705翻訳タンパク質配列（推定のＥＦ−ハンド
はアミノ酸５８〜６９に示される）： MSQTRDLQGGKAFGLL
KAQQEERLDEINKQFLDDPKYSSDEDLPSKLEGFKEKYMEFDLNGNGDID
IMSLKRMLEKLGVPKTHLELKKLIGEVSSGSGETFSYPDFLRMMLGKRSA
ILKMILMYEEKAREKEKPTGPPAKKAISELP （配列番号10）

【００６８】該ヒトｃＤＮＡ配列（ＲＣ−９／ＡＴＧ−
705／ＡＩＦ−１）をこのようにゲノム配列の領域と併
置できたという事実に基づいて、ＡＴＧＥＳＴデータ
ベースを、先に同定された６個のエキソンの１個または
それ以上を欠くヒトＲＣ−９／ＡＩＦ−１のスプライス
変種の存在について検索した。ヒトＲＣ−９／ＡＩＦ−
１（ＡＴＧ−705）の親配列をＡＩＦ−１‐アルファと
改名し、スプライス変種ＡＴＧ−1120を同定した。ＡＴ
Ｇ−1120は、活性化された好中球ｃＤＮＡライブラリー
（１つのＥＳＴのみからなるアッセンブリー［547500
6］として存在する）から由来の全長のクローンであっ
た。ＡＴＧ−1120は、エキソン１、２、３、５および６
から由来のｍＲＮＡをコードし、すなわち、エキソン４
を欠失した。ＡＴＧ−1120は、ＡＩＦ−１‐デルタの名
称を得た。エキソン４を該配列から欠失するので、ＡＴ
Ｇ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）は、親ｃＤＮＡ、ＡＩ
Ｆ−１‐アルファ（ＲＣ−９／ＡＴＧ−705）における
唯一の既知共通配列であるＥＦ−ハンドを含有しない。

【００６９】ＡＴＧ−1120ヌクレオチド配列（ＡＩＦ−
１‐デルタ；予想される読み取り枠に下線を付して示
す）GAATTCGGCACGAGCAGACAGAGGCCTCCAGCTTGGTCTGTCTCCC
CACCTCTACCAGCATCTGCTGAGCTATGAGCCAAACCAGGGATTTACAGG
GAGGAAAAGCTTTCGGACTGCTGAAGGCCCAGCAGGAAGAGAGGCTGGAT
GAGATAACAAGCAATTCCTAGACGATCCCAAATATAGCAGTGATGAGGAT
CTGCCCTCCAAACTGGAAGGCTTCAAAGATATCATGTCCCTGAAACGAAT
GCTGGAGAAACTTGGAGTCCCCAAGACTCACCTAGAGCTAAAGAAATTAA
TTGGAGAGGTGTCCAGTGGCTCCGGGGAGACGTTCAGCTACCCTGACTTT
CTCAGGATGATGCTGGGCAAGAGATCTGCCATCCTAAAAATGATCCTGAT
GTATGAGGAAAAAGCGAGAGAAAAGGAAAAGCCAACAGGCCCCCCAGCCA
AGAAAGCTATCTCTGAGTTGCCCTGATTTGAAGGGAAAAGGGATGATGGG
ATTGAAGGGGCTTCTAATGACCCAGATATGGAAACAGAAGACAAAATTGT
AAGCCAGAGTCAACAAATTAAATAAATTACCCCCTCCTCCAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA （配列番号１）（また、付加的な推定の「フレーム内」ＡＴＧ開始コド
ンがＡＩＦ−１−デルタ配列において下流に存在し、タ
ンパク質翻訳の開始部位として潜在的に作用しうるこ
と、すなわち、該ｃＤＮＡ配列は、該成熟ＡＩＦ−１−
デルタタンパク質の多数の末端切断型の翻訳のための鋳
型として作用しうることに注目すべきである。）

【００７０】ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１‐デルタ）翻訳
タンパク質配列（エキソン４が欠失されたので、該配列
は推定ＥＦ−ハンド［エキソン４および５によってコー
ドされる］を含有しない。潜在的下流「フレーム内」開
始コドンに下線を付して示す）：MSQTRDLQGGKAFGLLKAQQ
EERLDEINKQFLDDPKYSSDEDLPSKLEGFKDIMSLKRMLEKLGVPKTHL
ELKKLIGEVSSGSGETFSYPDFLRMMLGKRSAILKMILMYEEKAREKEKP
TGPPAKKAISELP （配列番号２）

【００７１】

【配列表】

（１）一般的情報（ｉ）出願人：ダグラス、スティーヴン・エー（ｉｉ）発明の名称：ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１‐デル
タ）、ＡＩＦ−１／ＲＣ−９の新規スプライス変種（ｉｉｉ）配列の数：１０（ｉｖ）郵送先：（Ａ）名称：ラトナー・アンド・プレスティア（Ｂ）通り名：ピー・オー・ボックス９８０（Ｃ）都市名：バレー・ホーグ（Ｄ）州名：PA （Ｅ）国名：USA （Ｆ）郵便番号：19482 （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム：（Ａ）媒体タイプ：ディスケット（Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル（Ｃ）オペレーティング・システム：ＤＯＳ（Ｄ）ソフトウェア：Windowsバージョン２.０用FastSE
Q （ｖ）現出願データ：（Ａ）出願番号：（Ｂ）出願日：１９９７年５月２２日（Ｃ）分類番号：不明（ｖｉ）先の出願データ：（Ａ）出願番号：（Ｂ）出願日：（ｖｉｉｉ）代理人情報：（Ａ）名称：プレスティア、ポール・エフ（Ｂ）登録番号：２３０３１（Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＨ−７００２７（ｉｘ）テレコミュニケーション情報：（Ａ）電話番号：610-407-0700 （Ｂ）ファックス番号：610-407-0701 （Ｃ）テレックス番号：846169

【００７２】（２）配列番号１に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：631塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｘｉ）配列の記載：配列番号１： GAATTCGGCA CGAGCAGACA GAGGCCTCCA GCTTGGTCTG TCTCCCCACC TCTACCAGCA 60 TCTGCTGAGC TATGAGCCAA ACCAGGGATT TACAGGGAGG AAAAGCTTTC GGACTGCTGA 120 AGGCCCAGCA GGAAGAGAGG CTGGATGAGA TCAACAAGCA ATTCCTAGAC GATCCCAAAT 180 ATAGCAGTGA TGAGGATCTG CCCTCCAAAC TGGAAGGCTT CAAAGATATC ATGTCCCTGA 240 AACGAATGCT GGAGAAACTT GGAGTCCCCA AGACTCACCT AGAGCTAAAG AAATTAATTG 300 GAGAGGTGTC CAGTGGCTCC GGGGAGACGT TCAGCTACCC TGACTTTCTC AGGATGATGC 360 TGGGCAAGAG ATCTGCCATC CTAAAAATGA TCCTGATGTA TGAGGAAAAA GCGAGAGAAA 420 AGGAAAAGCC AACAGGCCCC CCAGCCAAGA AAGCTATCTC TGAGTTGCCC TGATTTGAAG 480 GGAAAAGGGA TGATGGGATT GAAGGGGCTT CTAATGACCC AGATATGGAA ACAGAAGACA 540 AAATTGTAAG CCAGAGTCAA CAAATTAAAT AAATTACCCC CTCCTCCAAA AAAAAAAAAA 600 AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA A 631

【００７３】（２）配列番号２に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：133アミノ酸（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：タンパク質（ｘｉ）配列の記載：配列番号２： Met Ser Gln Thr Arg Asp Leu Gln Gly Gly Lys Ala Phe Gly Leu Leu 1 5 10 15 Lys Ala Gln Gln Glu Glu Arg Leu Asp Glu Ile Asn Lys Gln Phe Leu 20 25 30 Asp Asp Pro Lys Tyr Ser Ser Asp Glu Asp Leu Pro Ser Lys Leu Glu 35 40 45 Gly Phe Lys Asp Ile Met Ser Leu Lys Arg Met Leu Glu Lys Leu Gly 50 55 60 Val Pro Lys Thr His Leu Glu Leu Lys Lys Leu Ile Gly Glu Val Ser 65 70 75 80 Ser Gly Ser Gly Glu Thr Phe Ser Tyr Pro Asp Phe Leu Arg Met Met 85 90 95 Leu Gly Lys Arg Ser Ala Ile Leu Lys Met Ile Leu Met Tyr Glu Glu 100 105 110 Lys Ala Arg Glu Lys Glu Lys Pro Thr Gly Pro Pro Ala Lys Lys Ala 115 120 125 Ile Ser Glu Leu Pro 130

【００７４】（２）配列番号３に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：635塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｘｉ）配列の記載：配列番号３： GGCACGAGAG CCTGCAGACA GAGGCCTCCA GCTTGGTCTG TCTCCCCACC TCTACCAGCA 60 TCTGCTGAGC TATGAGCCAA ACCAGGGATT TACAGGGAGG AAAAGCTTTC GGACTGCTGA 120 AGGCCCAGCA GGAAGAGAGG CTGGATGAGA TCAACAAGCA ATTCCTAGAC GATCCCAAAT 180 ATAGCAGTGA TGAGGATCTG CCCTCCAAAC TGGAAGGCTT CAAAGAGAAA TACATGGAGT 240 TTGACCTTAA TGGAAATGGC GATATTGATA TCATGTCCCT GAAACGAATG CTGGAGAAAC 300 TTGGAGTCCC CAAGACTCAC CTAGAGCTAA AGAAATTAAT TGGAGAGGTG TCCAGTGGCT 360 CCGGGGAGAC GTTCAGCTAC CCTGACTTTC TCAGGATGAT GCTGGGCAAG AGATCTGCCA 420 TCCTAAAAAT GATCCTGATG TATGAGGAAA AAGCGAGAGA AAAGGAAAAG CCAACAGGCC 480 CCCCAGCCAA GAAAGCTATC TCTGAGTTGC CCTGATTTGA AGGGAAAAGG GATGATGGGA 540 TTGAAGGGGC TTCTAATGAC CCAGATATGG AAACAGAAGA CAAAATTGTA AGCCAGAGTC 600 AACAAATTAA ATAAATTACC CCCTCCTCCA AAAAA 635

【００７５】（２）配列番号４に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：96塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｘｉ）配列の記載：配列番号４： GGCACGAGAG CCTGCAGACA GAGGCCTCCA GCTTGGTCTG TCTCCCCACC TCTACCAGCA 60 TCTGCTGAGC TATGAGCCAA ACCAGGGATT TACAGG 96

【００７６】（２）配列番号５に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：61塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｘｉ）配列の記載：配列番号５： GAGGAAAAGC TTTCGGACTG CTGAAGGCCC AGCAGGAAGA GAGGCTGGAT GAGATCAACA 60 A 61

【００７７】（２）配列番号６に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：67塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｘｉ）配列の記載：配列番号６： GCAATTCCTA GACGATCCCA AATATAGCAG TGATGAGGAT CTGCCCTCCA AACTGGAAGG 60 CTTCAAA 67

【００７８】（２）配列番号７に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：42塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｘｉ）配列の記載：配列番号７：ＧＡＧＡＡＡＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＴＧＡＣＣＴＴＡＡＴＧＧＡＡＡＴ
ＧＧＣＧＡＴＡＴＴ４２

【００７９】（２）配列番号８に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１６４塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｘｉ）配列の記載：配列番号８： GATATCATGT CCCTGAAACG AATGCTGGAG AAACTTGGAG TCCCCAAGAC TCACCTAGAG 60 CTAAAGAAAT TAATTGGAGA GGTGTCCAGT GGCTCCGGGG AGACGTTCAG CTACCCTGAC 120 TTTCTCAGGA TGATGCTGGG CAAGAGATCT GCCATCCTAA AAAT 164

【００８０】（２）配列番号９に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：199塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：ｃＤＮＡ（ｘｉ）配列の記載：配列番号９： GATCCTGATG TATGAGGAAA AAGCGAGAGA AAAGGAAAAG CCAACAGGCC CCCCAGCCAA 60 GAAAGCTATC TCTGAGTTGC CCTGATTTGA AGGGAAAAGG GATGATGGGA TTGAAGGGGC 120 TTCTAATGAC CCAGATATGG AAACAGAAGA CAAAATTGTA AGCCAGAGTC AACAAATTAA 180 ATAAATTACC CCCTCCTCC 199

【００８１】（２）配列番号１０に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：147アミノ酸（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｃ）鎖の数：１本（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）分子の型：タンパク質（ｘｉ）配列の記載：配列番号１０：ＭｅｔＳｅｒＧｌｎＴｈｒＡｒｇＡｓｐＬｅｕＧｌｎＧｌｙ
ＧｌｙＬｙｓＡｌａＰｈｅＧｌｙＬｅｕＬｅｕ１５
１０１５ＬｙｓＡｌａＧｌｎＧｌｎＧｌｕＧｌｕＡｒｇＬｅｕＡｓｐ
ＧｌｕＩｌｅＡｓｎＬｙｓＧｌｎＰｈｅＬｅｕ２０２５
３０ＡｓｐＡｓｐＰｒｏＬｙｓＴｙｒＳｅｒＳｅｒＡｓｐＧｌｕ
ＡｓｐＬｅｕＰｒｏＳｅｒＬｙｓＬｅｕＧｌｕ３５４０
４５ＧｌｙＰｈｅＬｙｓＧｌｕＬｙｓＴｙｒＭｅｔＧｌｕＰｈｅ
ＡｓｐＬｅｕＡｓｎＧｌｙＡｓｎＧｌｙＡｓｐ５０５５
６０ＩｌｅＡｓｐＩｌｅＭｅｔＳｅｒＬｅｕＬｙｓＡｒｇＭｅｔ
ＬｅｕＧｌｕＬｙｓＬｅｕＧｌｙＶａｌＰｒｏ６５７０
７５８０ＬｙｓＴｈｒＨｉｓＬｅｕＧｌｕＬｅｕＬｙｓＬｙｓＬｅｕ
ＩｌｅＧｌｙＧｌｕＶａｌＳｅｒＳｅｒＧｌｙ８５
９０９５ＳｅｒＧｌｙＧｌｕＴｈｒＰｈｅＳｅｒＴｙｒＰｒｏＡｓｐ
ＰｈｅＬｅｕＡｒｇＭｅｔＭｅｔＬｅｕＧｌｙ１００１０５
１１０ＬｙｓＡｒｇＳｅｒＡｌａＩｌｅＬｅｕＬｙｓＭｅｔＩｌｅ
ＬｅｕＭｅｔＴｙｒＧｌｕＧｌｕＬｙｓＡｌａ１１５１２０
１２５ＡｒｇＧｌｕＬｙｓＧｌｕＬｙｓＰｒｏＴｈｒＧｌｙＰｒｏ
ＰｒｏＡｌａＬｙｓＬｙｓＡｌａＩｌｅＳｅｒ１３０１３５
１４０ＧｌｕＬｅｕＰｒｏ１４５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 39/395 ＡＤＶＡ６１Ｋ 48/00 ＡＢＥ 48/00 ＡＢＥＡＢＸＡＢＸＡＣＶＡＣＶＣ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 16/18 16/18 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 5/10 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＡ // Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｎ 5/00 ＢＣ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】配列番号２のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）のポリペプチドをコードするヌクレオチド配
列とその全長にわたって少なくとも８０％の同一性を有
するヌクレオチド配列、またはそのヌクレオチド配列に
相補的なヌクレオチド配列を有してなる単離されたポリ
ヌクレオチド。
【請求項２】ＤＮＡまたはＲＮＡである請求項１記載
のポリヌクレオチド。
【請求項３】ヌクレオチド配列が配列番号１に含まれ
るヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一である請求
項１記載のポリヌクレオチド。
【請求項４】ヌクレオチド配列が配列番号１に含まれ
るＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチド
をコードする配列を有してなる請求項３記載のポリヌク
レオチド。
【請求項５】配列番号１のポリヌクレオチドである請
求項３記載のポリヌクレオチド。
【請求項６】発現系を有してなるＤＮＡまたはＲＮＡ
分子であって、発現系が適合可能な宿主細胞中にある場
合に、その発現系が配列番号2のポリペプチドと少なく
とも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有してなる
ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドを
産生することができるＤＮＡまたはＲＮＡ分子。
【請求項７】請求項６の発現系を有してなる宿主細
胞。
【請求項８】請求項７の宿主を、そのポリペプチドを
産生するのに十分な条件下で培養し、そのポリペプチド
を培養物から回収することからなるＡＴＧ−1120（ＡＩ
Ｆ−１−デルタ）のポリペプチドの産生法。
【請求項９】ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）の
ポリペプチドを産生する細胞の産生法であって、宿主細
胞が、適当な培養条件下、ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−
デルタ）のポリペプチドを産生するように、該宿主細胞
を請求項６の発現系で形質転換またはトランスフェクシ
ョンすることからなる方法。
【請求項１０】配列番号２のアミノ酸配列とその全長
にわたって少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸
配列からなるＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポ
リペプチド。
【請求項１１】配列番号２のアミノ酸配列からなる請
求項１０記載のポリペプチド。
【請求項１２】請求項１０のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−
１−デルタ）のポリペプチドに免疫特異的な抗体。
【請求項１３】請求項１０のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−
１−デルタ）のポリペプチドの活性または発現を強化す
る必要性のある対象の治療法であって、（ａ）該対象に治療上有効量の該ポリペプチドに対する
アゴニストを投与し；および／または（ｂ）インビボに
て該ポリペプチド活性を生じさせるような形態にて配列
番号２のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペ
プチドをコードするヌクレオチド配列とその全長にわた
って少なくとも８０％の同一性を有するヌクレオチド配
列；または該ヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド
配列からなる単離されたポリヌクレオチドを対象に付与
することからなる方法。
【請求項１４】請求項１０のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−
１−デルタ）のポリペプチドの活性または発現を阻害す
る必要性のある対象の治療法であって、（ａ）該対象に治療上有効量の該ポリペプチドに対する
アンタゴニストを投与し；および／または（ｂ）該対象
に該ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の発現
を阻害する核酸分子を投与し；および／または（ｃ）該
対象にそのリガンド、基質、またはレセプターについて
該ポリペプチドと競合する治療上有効量のポリペプチド
を投与することからなる方法。
【請求項１５】対象での請求項１０のＡＴＧ−1120
（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチドの発現または活
性に関連付けられる対象の疾患または罹病し易さの診断
方法であって、（ａ）該対象のゲノム中のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−
デルタ）のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
における変異の有無を測定し；および／または（ｂ）該
対象から由来の試料中のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デ
ルタ）のポリペプチドの発現の存在または量について分
析することからなる方法。
【請求項１６】請求項１０のＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−
１−デルタ）のポリペプチドを阻害する（拮抗する）ま
たは作動させる化合物の同定方法であって、（ａ）ＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプ
チドを発現する細胞（またはＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１
−デルタ）のポリペプチドを発現している細胞膜）ある
いはＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）のポリペプチ
ドに応答する細胞を候補化合物と接触させ；および
（ｂ）その結合、または機能的応答の刺激もしくは阻害
を観察するか；あるいは候補化合物と接触させた細胞
（または細胞膜）と接触させていない同一細胞（または
細胞膜）の能力をＡＴＧ−1120（ＡＩＦ−１−デルタ）
のポリペプチド活性について比較することからなる方
法。
【請求項１７】請求項１６の方法により同定されるア
ゴニスト。
【請求項１８】請求項１６の方法により同定されるア
ンタゴニスト。