JPH11164832A - 超音波造影剤の製造方法、超音波造影剤および超音波撮像方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＳＮＲの良い造影撮像を可能にする超音波造
影剤の製造方法、超音波造影剤、および、そのような超
音波造影剤を用いる超音波撮像方法を実現する。 【解決手段】 電子線架橋等により硬化した皮膜を有す
るマイクロバルーン、結合剤によりゆるやかに団塊化し
たマイクロバルーン、油滴に封入したマイクロバルーン
等を造影剤として利用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、超音波造影剤の製
造方法、超音波造影剤および超音波撮像方法に関し、特
に、マイクロバルーン(micro balloon) 超音波造影剤の
製造方法、マイクロバルーンを用いた超音波造影剤、磁
性体を用いた超音波造影剤、および、そのような超音波
造影剤を利用する超音波撮像方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】造影剤を用いる超音波撮像では、直径が
数μｍ程度の多数の気泡（マイクロバルーン）を液体に
混入した造影剤を用い、マイクロバルーンの非線形なエ
コー(echo)源性に基づく第２高調波エコーを利用して造
影撮像を行うようにしている。マイクロバルーンの皮膜
（殻）は、例えばポリ乳酸等、生体内で分解可能な物質
によって構成されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記のようなマイクロ
バルーンは、通常のＢモード(mode)撮像に用いるような
瞬時音圧が±１ＭＰａ程度の超音波を照射すると破壊さ
れて消滅して造影作用をなくすので、照射レベル(leve
l) を±５０ＫＰａ以下まで下げる必要があるといわれ
ている。超音波の照射レベルをここまで下げると、エコ
ーレベルの低下により受信のＳＮＲ(signal-to-noise r
atio) が悪くなり、造影画像の品質が低下するという問
題がある。

【０００４】マイクロバルーンには、本発明者が発見し
た、仮にシンチレーション(scintillation) と呼ぶ現象
に由来する信号がある。ここで、「シンチレーション」
とは、エコー信号がその位相および振幅にランダム(ran
dom)な変調を受ける現象であり、エコー信号のドップラ
ー(Doppler) 成分として検出することができる。このよ
うな「シンチレーション」を画像化する場合も、エコー
レベルの低下は画像品質を劣化させる。

【０００５】本発明は上記の問題点を解決するためにな
されたもので、その目的は、ＳＮＲの良い造影撮像を可
能にする超音波造影剤の製造方法、超音波造影剤、およ
び、そのような超音波造影剤を用いる超音波撮像方法を
実現することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】（１）上記の課題を解決
する第１の発明は、架橋硬化性を有する物質からなる皮
膜を持つ気泡を形成する工程と、前記気泡に波動エネル
ギーを照射する工程と、を有することを特徴とする超音
波造影剤の製造方法である。

【０００７】（２）上記の課題を解決する第２の発明
は、生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ
気泡を形成する工程と、前記気泡の表面に結合剤を付加
する工程と、を有することを特徴とする超音波造影剤の
製造方法である。

【０００８】（３）上記の課題を解決する第３の発明
は、生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ
気泡を形成する工程と、前記気泡を油滴の中に封入する
工程と、を有することを特徴とする超音波造影剤の製造
方法である。

【０００９】（４）上記の課題を解決する第４の発明
は、架橋硬化性を有する物質からなる皮膜を持つ気泡、
を有することを特徴とする超音波造影剤である。 （５）上記の課題を解決する第５の発明は、生体内で経
時的に分解する物質からなる皮膜を持つ気泡と、前記気
泡の表面に付加された結合剤と、を有することを特徴と
する超音波造影剤である。

【００１０】（６）上記の課題を解決する第６の発明
は、生体内で経時的に分解する物質からなる皮膜を持つ
気泡と、前記気泡を内包する油滴と、を有することを特
徴とする超音波造影剤である。

【００１１】（７）上記の課題を解決する第７の発明
は、磁性体と、生体内で経時的に分解する物質からなり
前記磁性体を包む皮膜と、を有することを特徴とする超
音波造影剤である。

【００１２】（８）上記の課題を解決する第８の発明
は、有機強磁性体を有することを特徴とする超音波造影
剤である。 （９）上記の課題を解決する第９の発明は、被検体に超
音波を送波してそのエコーに基づいて画像を生成する超
音波撮像方法であって、前記被検体に第４の発明による
超音波造影剤乃至第６の発明による超音波造影剤のうち
のいずれかを注入して撮像を行う、ことを特徴とする超
音波撮像方法である。

【００１３】（１０）上記の課題を解決する第１０の発
明は、被検体に第７の発明による超音波造影剤または第
８の発明による超音波造影剤を注入し、前記超音波造影
剤を磁気的に刺激して超音波を発生させ、前記発生した
超音波に基づいて画像を生成する、ことを特徴とする超
音波撮像方法である。

【００１４】第１の発明において、前記波動エネルギー
は電子線であることが、架橋硬化の制御性が良い点で好
ましい。第２の発明または第５の発明において、前記結
合剤は界面活性剤であることが、結合性がゆるやかであ
る点で好ましい。

【００１５】第７の発明において、前記皮膜を有する前
記磁性体は磁性細菌によって生産したものであること
が、微粒子性が良い点で好ましい。 （作用）第１の発明または第４の発明では、波動エネル
ギーの照射による架橋硬化により気泡の皮膜の強度を増
す。

【００１６】第２の発明または第５の発明では、結合剤
により複数の気泡が団塊化する。団塊化した気泡では、
超音波の各照射ごとに矢面に立つものから順に壊れ、全
部の気泡が消滅するまでの時間を長引かせる。

【００１７】第３の発明または第６の発明では、超音波
の照射により気泡の皮膜が破れても、放出された気体は
油滴内に気泡として留められ、消滅までの時間を長引か
せる。

【００１８】第７の発明または第８の発明では、磁性体
が磁気的刺激によって振動し、超音波を発生する。第９
の発明では、超音波に対して耐性がある気泡を用い、高
レベルの超音波照射による造影撮像を行う。

【００１９】第１０の発明では、磁気的刺激によって超
音波を発生する造影剤により造影撮像を行う。

【００２０】

【発明の実施の形態】以下、図面を参照して本発明の実
施の形態を詳細に説明する。なお、本発明は実施の形態
に限定されるものではない。

【００２１】（超音波造影剤）図１にマイクロバルーン
を用いた超音波造影剤の概念図を示す。本剤は本発明の
実施の形態の一例である。同図に示すように、本剤は液
体２の中にマイクロバルーン４を所定の濃度で混入した
ものである。マイクロバルーン４は、本発明における気
泡の実施の形態の一例である。マイクロバルーン４は中
空の球状体である。マイクロバルーン４の直径は例えば
１〜５μｍである。このような直径を持つことにより、
マイクロバルーン４は毛細血管をも通過することができ
る。

【００２２】図２にマイクロバルーン４の断面図を示
す。同図に示すように、マイクロバルーン４は殻４０を
有する。殻４０は、本発明における皮膜の実施の形態の
一例である。殻４０は生体内で経時的に分解する物質に
よって構成される。そのような物質の例としては、加水
分解性ポリマーが生体内での経時的な分解が確実に行わ
れる点で好ましい。具体的には、例えば乳酸、グリコー
ル(glycol)酸、リンゴ酸等のオキシ(oxy) 酸の重合体ま
たはそれらの共重合体が、分解によって生成する物質が
生体に無害である点で好ましい。

【００２３】乳酸の重合体はポリ乳酸(polylactide(PL
A))と呼ばれる。グリコール酸の重合体はポリグリコー
ル酸(polyglycolide(PGA))と呼ばれる。乳酸とグリコー
ル酸の共重合体としては、例えばＰＧＡ／ＰＬＬＡ(gly
colide/L-lactide copolymers)がある。

【００２４】殻４０の内部には気体４２が封入されてい
る。気体としては、例えば空気、窒素ガス、炭酸ガス等
が用いられる。空気は調達容易な点で好ましい。窒素ガ
スは不活性な点で好ましい。炭酸ガスは生体に無害な点
で好ましい。

【００２５】このようなマイクロバルーン４は、例えば
次のようにして形成される。図３にマイクロバルーン製
造装置の一例の模式図を示す。同図に示すように、本装
置は、２重管によって構成されるノズル(nozzle)３００
の先を、容器３０２の天井を貫通して内部に挿入したも
のとなっている。

【００２６】ノズル３００の内管３０４にはマイクロバ
ルーン４に封入する気体４２が供給される。ノズル３０
０の外管３０６にはマイクロバルーン４の殻４０を構成
するポリマー３０８が供給される。内管３０４の先端は
外管３０６の先端より適宜の距離だけ奥に後退してい
る。気体４２の圧力Ｐ１と温度Ｔ１、ポリマー３０８の
圧力Ｐ２と温度Ｔ２および容器３０２内に供給する空気
３１０の圧力Ｐ３と温度Ｔ３は適宜の関係に保たれる。

【００２７】このような装置において、気体４２を吹き
込むと、あたかもシャボン玉ができるように、気体４２
を封入したポリマー３０８の中空球（マイクロバルー
ン）４ができる。ノズル３００の内管３０４と外管３０
６の口径、気体４２の圧力Ｐ１と温度Ｔ１、ポリマー３
０８の粘度（重合度）と圧力Ｐ２と温度Ｔ２、および、
容器３０２内の空気３１０の圧力Ｐ３と温度Ｔ３等を適
宜に定めることにより、所望の直径、殻厚および内圧を
有するマイクロバルーン４を形成することができる。

【００２８】マイクロバルーン４は容器３０２の底に滴
下して多数個の溜まりを作る。それらのマイクロバルー
ン４を適宜のフィルタ(filter)等で選り分けて１〜５μ
ｍの直径を有するマイクロバルーン群を得る。それを例
えば生理的食塩水等の適宜の液体に適量混入することに
より、所望の濃度の超音波造影剤を得る。

【００２９】本剤を生体の被検体に注入したとき、マイ
クロバルーン４の殻４０は、生体内での加水分解反応等
により外側から徐々に分解して行く。このため殻４０の
強度が次第に弱くなりやがて破壊する。すなわちマイク
ロバルーン４が自ら破壊する。

【００３０】例えば、殻厚が０．５μｍ程度の場合、マ
イクロバルーン４は体内注入後１時間程度で破壊する。
この時間は、殻厚やポリマーの重合度等を選ぶことによ
り、所望の時間となるように設定することができる。こ
のように、加水分解性ポリマーは、生体内での破壊の経
時性が明確な点で好ましい。

【００３１】このままのマイクロバルーン４を造影撮像
に用いた場合、前述した通り、超音波によって破壊し易
いので、次のようにして超音波に対する破壊の耐性を持
たせる。

【００３２】１つの方法は、電子線架橋により殻４０を
硬化させる方法である。すなわち、例えば図４に示すよ
うに、電子線照射装置３１２から、容器３１４内のマイ
クロバルーン４に電子線を照射する。電子線は、本発明
における波動エネルギー(energy)の実施の形態の一例で
ある。殻４０を構成するポリマーは電子線架橋により硬
化する性質を有するので、電子線照射によってマイクロ
バルーン４の機械的強度を増すことができ、超音波に対
する耐性を上げることができる。

【００３３】電子線の照射エネルギーや照射時間等を図
示しない制御装置で制御することにより、殻４０の硬化
度すなわちマイクロバルーン４の機械的強度を適宜に調
節する。電子線は、殻４０の硬化度の制御性が良い点で
好ましい。これによって、用途に合わせて種々の強度の
マイクロバルーン４を得ることができる。

【００３４】ポリマーは、また、紫外線およびγ線で架
橋する性質を持つので、電子線照射装置３１２の代わり
に、紫外線照射装置またはγ線照射装置を用いるように
しても良い。紫外線およびγ線は、それぞれ、本発明に
おける波動エネルギーの実施の形態の一例である。

【００３５】耐性を持たせる他の方法は、複数個のマイ
クロバルーン４を、例えば図５に示すように、結合剤４
４で結び付けて団塊化する方法である。結合剤４４は、
本発明における結合剤の実施の形態の一例である。結合
剤４４として例えば界面活性剤等を用いる。界面活性剤
は、比較的弱い力でマイクロバルーン４同士を結び付け
るので、団塊の形状の自由な変形を許容し、毛細血管等
の通過を容易にする点で好ましい。また、血管壁等の生
体組織に弱く張りついてその位置にとどまり易い点でも
好ましい。

【００３６】界面活性剤としては、例えば、糖エステ
ル、脂肪アルコール、脂肪族アミンオキシド、ヒアルロ
ン酸脂肪族エステル、ヒアルロン酸脂肪族エステル塩、
ドデシルボリ（エチレンオキシ）エタノール、ノニルフ
ァノキシボリ（エチレンオキシ）エタノール、澱粉誘導
体、ヒドロキシエチル澱粉脂肪酸エステル、市販の食品
植物澱粉、デキストラン、デキストラン脂肪酸エステ
ル、ソルビトール、ソルビトール脂肪酸エステル、ゼラ
チン、血清アルブミン、およびこれらの組み合わせ等を
用いる。

【００３７】マイクロバルーン４の団塊に、例えば図５
に矢印で示すように超音波を照射すると、超音波に関し
矢面になるマイルロバルーン４ａは破壊する可能性が高
いが、その背後のマイクロバルーン群は破壊を免れる確
率が高い。すなわち、超音波の照射に対して、マイルロ
バルーンの生き残り量が多くなり、実質的に超音波への
耐性が増す。

【００３８】マイクロバルーン４の団塊化は、例えば図
６に示すように、容器３１６中の結合剤（界面活性剤）
４４を弁３１８の開閉により、容器３２０中のマイクロ
バルーン４に適量添加することによって行う。その際、
容器３２０の内容物を適宜の手段で攪拌し、マイクロバ
ルーン４と結合剤４４とをよく混和することが、団塊化
を効果的に行う点で好ましい。

【００３９】耐性を持たせるさらに他の方法は、例えば
図７の（ａ）に示すように、マイクロバルーン４を油滴
４６中に封入する方法である。油滴４６は、本発明にお
ける油滴の実施の形態の一例である。このようにした場
合、超音波の照射によってマイクロバルーン４が破壊し
たとき、同図の（ｂ）に示すように、破壊した殻４０か
ら放出された気体４２が気泡として油滴４６の中にとど
まる。この気泡が第２高調波エコー源として機能するの
で、造影剤としての機能が保たれ、実質的に超音波への
耐性が増す。

【００４０】マイクロバルーン４を封入した油滴４６を
得るには、例えば図８に示すように、容器３２２中の油
４６０を、弁３２４の開閉により、容器３２６中のマイ
クロバルーン４に適量注ぎ、適宜の手段でよく攪拌して
油４６０とマイクロバルーン４の懸濁液を作る。そし
て、この懸濁液を、弁３２８の開閉およびポンプ３３０
の運転により、容器３３２の水３３４の中にノズル３３
６から噴射する。油性のの懸濁液を水３３４の中に噴射
したことにより油滴４６が形成され、この油滴４６の中
にマイクロバルーン４が含まれる。

【００４１】マイクロバルーン４を封入した油滴４６の
形成は、例えば図９に示すような器具を用いて行うこと
もできる。すなわち、同図に示すように、注射器３３８
の先端に３方弁３４０を介して注射針３４２を取り付
け、３方弁３４０の第３の入口に、油４６０とマイクロ
バルーン４の懸濁液を入れた柔軟な容器３４４（アイド
ルチェンバー(idle chamber)）を接続した器具を用い
る。

【００４２】この器具の使用にあたり、３方弁３４０
を、注射器３３８とアイドルチェンバー３４４が連通
し、注射針３４２が封止されるように切り換える。この
状態で、注射器３３８のピストンを引き、アイドルチェ
ンバー３４４内の懸濁液を適量シリンダ内に吸引する。

【００４３】次に、３方弁３４０を、注射器３３８と注
射針３４２が連通し、アイドルチェンバー３４４が封止
されるように切り換える。この状態で注射器３３８のピ
ストンを押して懸濁液を注射針３４２の先端まで行き渡
らせる。

【００４４】次に、注射針３４２を患者の静脈等に穿刺
し、注射器３３８のピストンを押して懸濁液を注射す
る。注射された懸濁液は血液中で油滴を形成する。この
油滴の中にマイクロバルーン４が含まれる。以後、３方
弁３４０を切り換えながらピストンを往復させて、所望
の量の造影剤を注射する。

【００４５】次に、磁性体を用いた超音波造影剤につい
て説明する。微小な磁石を被検体内に注入して対外から
磁気的に刺激することにより、被検体内に超音波振動を
発生させることができる。そこで、この超音波を受信
し、受信信号に基づいて磁石の分布像すなわち造影画像
を生成することができる。

【００４６】図１０に、そのような超音波造影剤として
用いる磁石の実施の形態の一例を示す。同図に示すよう
に、この超音波造影剤は、皮膜４８で表面が覆われた磁
石５０で構成される。皮膜４８は、本発明における皮膜
の実施の形態の一例である。皮膜４８は例えばタンパク
質の２分子膜等で構成される。磁石５０は、本発明にお
ける磁性体の実施の形態の一例である。磁石５０は、磁
極方向の長さが例えば５０〜１００ｎｍ程度の微粒子で
ある。このようなタンパク質の皮膜を持つ磁石は、例え
ば磁性細菌を利用してつくり出せることが知られてい
る。

【００４７】タンパク質の皮膜４８を有することにより
分散性が良く、複数の磁石５０同士が寄り固まることが
ないので、毛細血管等を詰まらせるようなことはない。
また、タンパク質の皮膜４８を有することにより生体へ
の適合性が良い。

【００４８】磁石は、有機強磁性体によっても実現でき
ることが知られている。有機強磁性体は平行な複数の電
子スピンを有し、それら電子スピンにより磁気を生じ
る。有機強磁性体としては、例えばポリアセチレン、ポ
リジアセチレン、電荷移動錯塩等がある。これら有機強
磁性体は、有機物であるから生体への適合性が良く、ま
た、生体内での経時的分解性を有する。したがって被検
体に注入する超音波造影剤として利用することができ
る。

【００４９】（超音波撮像）上記のような造影剤を用い
る超音波撮像について説明する。図１１に、超音波撮像
装置のブロック(block) 図を示す。本装置の動作によっ
て、本発明の超音波撮像方法に関する実施の形態の一例
が示される。

【００５０】本装置の構成を説明する。図１１に示すよ
うに、本装置は、超音波プローブ(probe) ７２を有す
る。超音波プローブ７２は、図示しない超音波振動子ア
レイ(array) を有する。超音波振動子アレイは、例えば
前方に張り出した円弧に沿って形成されている。すなわ
ち、超音波プローブ７２はコンベックスプローブ(conve
x probe)となっている。超音波プローブ７２は、図示し
ない操作者により被検体７４に当接されて使用される。

【００５１】被検体７４にはマイクロバルーン造影剤７
４０が注入されている。マイクロバルーン造影剤７４０
は、前述のように、電子線架橋等により殻４０の機械的
強度を増したマイクロバルーン、結合剤４４でゆるやか
に団塊化されたマイクロバルーン、または、油滴４６中
に封入されたマイクロバルーンのいずれかを用いたもの
である。

【００５２】超音波プローブ７２は送受信部７６に接続
されている。送受信部７６は、超音波プローブ７２に駆
動信号を与えて被検体７４内に超音波を送波させるよう
になっている。送受信部７６は、また、超音波プローブ
７２が受波した被検体７４からのエコー信号を受信する
ようになっている。

【００５３】送受信部７６のブロック図を図１２に示
す。同図において、送波タイミング(timing)発生回路６
０２は、送波タイミング信号を周期的に発生して送波ビ
ームフォーマ(beamformer)６０４に入力するようになっ
ている。

【００５４】送波ビームフォーマ６０４は、送波タイミ
ング信号に基づいて、送波ビームフォーミング(beam fo
rming)信号、すなわち、超音波振動子アレイ中の複数の
超音波トランスデューサ(transducer)を時間差をもって
駆動する複数の駆動信号を発生し、送受切換回路６０６
に入力するようになっている。

【００５５】送受切換回路６０６は、複数の駆動信号を
セレクタ(selector)６０８に入力するようになってい
る。セレクタ６０８は、超音波トランスデューサのアレ
イの中から送波アパーチャ(aperture)を構成する複数の
超音波トランスデューサを選択し、それらに複数の駆動
信号をそれぞれ与えるようになっている。

【００５６】複数の超音波トランスデューサは、複数の
駆動信号の時間差に対応した位相差を持つ複数の超音波
をぞれぞれ発生する。それら超音波の波面合成によって
超音波ビームが形成される。超音波ビームの送波方向
は、セレクタ６０８が選択する送波アパーチャによって
定まる。

【００５７】超音波ビームの送波は、送波タイミング発
生回路６０２が発生する送波タイミング信号により、一
定の時間間隔で繰り返し行われる。超音波ビームの送波
方向は、セレクタ６０８で送波アパーチャを切り換える
ことにより順次変更される。それによって、被検体７４
の内部が、超音波ビームが形成する音線によって走査さ
れる。すなわち被検体７４の内部が音線順次で走査され
る。

【００５８】セレクタ６０８は、また、超音波トランス
デューサのアレイの中から受波アパーチャを構成する複
数の超音波トランスデューサを選択し、それら超音波ト
ランスデューサが受信した複数のエコー信号を送受切換
回路６０６に入力するようになっている。

【００５９】送受切換回路６０６は、複数のエコー信号
を受波ビームフォーマ６１０に入力するようになってい
る。受波ビームフォーマ６１０は、複数のエコー受信信
号に時間差を付与して位相を調整し、次いでそれら加算
して受波のビームフォーミング、すなわち、受波音線上
のエコー受信信号を形成するようになっている。セレク
タ６０８により、受波の音線も送波に合わせて走査され
る。

【００６０】超音波プローブ７２および送受信部７６に
よって、例えば図１３に示すような走査が行われる。す
なわち、同図に示すように、放射点２００から発する音
線２０２が円弧２０４上を移動することにより、扇面状
の２次元領域２０６がθ方向に走査され、いわゆるコン
ベックススキャンが行われる。音線２０２を超音波の送
波方向（ｚ方向）とは反対方向に延長したとき、全ての
音線が一点２０８で交わるようになっている。点２０８
は全ての音線の発散点となる。

【００６１】送受信部７６はＢモード処理部７１０およ
びドップラ処理部７１２に接続されている。送受信部７
６から出力される音線毎のエコー受信信号は、Ｂモード
処理部７１０およびドップラ処理部７１２に入力され
る。

【００６２】Ｂモード処理部７１０はＢモード画像デー
タ(data)を形成するものである。Ｂモード処理部７１０
は、図１４に示すように２系統のフィルタ(filter)１０
０，１０２と、各フィルタに接続されたシグナルコンデ
ィショナ(signal conditioner)１１０，１１２を備えて
いる。フィルタ１００，１０２に受波ビームフォーマ６
１０の出力信号が入力される。

【００６３】フィルタ１００，１０２は、それぞれ、図
１５に示す周波数通過帯域Ｂ１，Ｂ２を有する。帯域Ｂ
１は、送波超音波の基本周波数ｆ０に合わせてある。帯
域Ｂ２は、送波超音波の第２高調波２ｆ０に合わせてあ
る。

【００６４】シグナルコンディショナ１１０，１１２
は、それぞれ、フィルタ１００，１０２を通過した信号
について、対数増幅、包絡線検波、レベル調整、遅延時
間調整等の処理を行うようになっている。

【００６５】シグナルコンディショナ１１０，１１２
は、いずれも、対数増幅および包絡線検波により音線上
の個々の反射点でのエコーの強度を表す信号、すなわち
Ａスコープ(scope) 信号を得て、このＡスコープ信号の
各瞬時の振幅をそれぞれ輝度値として、Ｂモード(mode)
画像データを形成するようになっている。これによっ
て、２系統のＢモード画像データを得るようになってい
る。

【００６６】Ａスコープ信号は、シグナルコンディショ
ナ１１０，１１２のレベル調整機能によりそのレベルが
調整できるようになっている。また、遅延時間調整機能
により遅延量を調整できるようになっている。

【００６７】ドップラ処理部７１２はドップラ画像デー
タを形成するものである。ドップラ処理部７１２は、図
１６に示すように直交検波回路１２０、ＭＴＩフィルタ
(moving target indication filter) １２２、自己相関
回路１２４、平均流速演算回路１２６、分散演算回路１
２８およびパワー(power) 演算回路１３０を備えてい
る。

【００６８】ドップラ処理部７１２は、直交検波回路１
２０でエコー受信信号を直交検波し、ＭＴＩフィルタ１
２２でＭＴＩ処理し、自己相関回路１２４で自己相関演
算を行い、平均流速演算回路１２６で自己相関演算結果
から平均流速を求め、分散演算回路１２８で自己相関演
算結果から流速の分散を求め、パワー演算回路１３０で
自己相関演算結果からドプラ信号のパワーを求めるよう
になっている。

【００６９】これによって、被検体７４内の血流やその
他のドップラ信号源（以下、血流等という）の平均流速
とその分散およびドプラ信号のパワーを表すそれぞれの
データ（ドップラ画像データ）が音線毎に得られる。な
お、流速は音線方向の成分として得られる。流れの方向
は、近づく方向と遠ざかる方向とが区別される。

【００７０】マイクロバルーン造影剤７４０も、前述の
「シンチレーション」によりドップラ信号源となる。し
たがって、それについてのドップラ画像データも得るこ
とができる。

【００７１】Ｂモード処理部７１０およびドップラ処理
部７１２は画像処理部７１４に接続されている。画像処
理部７１４は、Ｂモード処理部７１０およびドップラ処
理部７１２からそれぞれ入力されるデータに基づいて、
それぞれＢモード画像およびドップラ画像を生成するも
のである。

【００７２】画像処理部７１４は、図１７に示すよう
に、バス(bus) １４０によって接続された音線データメ
モリ(data memory) １４２、ディジタル・スキャンコン
バータ(digital scan converter)１４４、画像メモリ１
４６および画像処理プロセッサ(prosessor) １４８を備
えている。

【００７３】Ｂモード処理部７１０およびドップラ処理
部７１２から音線毎に入力されたＢモード画像データお
よびドップラ画像データは、音線データメモリ１４２に
それぞれ記憶される。音線データメモリ１４２内に音線
データ空間が形成される。

【００７４】ディジタル・スキャンコンバータ１４４
は、走査変換により音線データ空間のデータを物理空間
のデータに変換するものである。ディジタル・スキャン
コンバータ１４４によって変換された画像データは、画
像メモリ１４６に記憶される。すなわち、画像メモリ１
４６は物理空間の画像データを記憶する。画像処理プロ
セッサ１４８は、音線データメモリ１４２および画像メ
モリ１４６のデータについてそれぞれ所定のデータ処理
を施すものである。データ処理については、のちにあら
ためて説明する。

【００７５】画像処理部７１４には表示部７１６が接続
されている。表示部７１６は、画像処理部７１４から画
像信号が与えられ、それに基づいて画像を表示するよう
になっている。表示部７１６は、カラー（color)画像が
表示可能なものとなっている。

【００７６】以上の送受信部７６、Ｂモード処理部７１
０、ドップラ処理部７１２、画像処理部７１４および表
示部７１６は制御部７１８に接続されている。制御部７
１８は、それら各部に制御信号を与えてその動作を制御
するようになっている。また、制御部７１８には、被制
御の各部から各種の報知信号が入力されるようになって
いる。制御部７１８の制御の下で、Ｂモード動作および
ドップラモード動作が遂行される。

【００７７】制御部７１８には操作部７２０が接続され
ている。操作部７２０は操作者によって操作され、制御
部７１８に所望の指令や情報を入力するようになってい
る。操作部７２０は、例えばキーボード(keyboard)やそ
の他の操作具を備えた操作パネル(panel) で構成され
る。

【００７８】本装置の動作を説明する。操作者は、予め
マイクロバルーン造影剤７４０を被検体７４に注入し、
超音波プローブ２を被検体７４の所望の個所に当接し、
操作部７２０を操作して、例えばＢモードとドップラモ
ードとの併用による撮像を行う。

【００７９】撮像は、制御部７１８による制御の下で、
Ｂモードとドップラモードの時分割動作により行われ
る。すなわち、例えばドップラモードのスキャンを数回
行う度にＢモードのスキャンを１回行う割合で、Ｂモー
ドとドップラモードの混合スキャンを行う。

【００８０】Ｂモードにおいては、送受信部７６は、超
音波プローブ７２を通じて音線順次で被検体７４の内部
を走査して逐一そのエコーを受信する。音線がマイクロ
バルーン造影剤７４０の注入部位を走査したとき、エコ
ーには、体内組織からの基本波エコーに加えて、マイク
ロバルーン造影剤７４０からの第２高調波エコーが含ま
れる。これらのエコーの混在した信号が、送受信部７６
からＢモード処理部７１０に入力される。

【００８１】マイクロバルーン造影剤７４０中のマイク
ロバルーンは、超音波に対する耐性が高いので、超音波
の送波レベルを上げることができる。このため、高レベ
ルのエコーすなわちＳＮＲの良いエコーを得ることがで
きる。

【００８２】Ｂモード処理部７１０は、フィルタ１００
および１０２で、基本波エコーおよび第２高調波エコー
をそれぞれ抽出する。このとき、マイクロバルーンのエ
コー発生メカニズム(mechanism) により、第２高調波エ
コーは、基本波エコーよりも超音波振動の半サイクルま
たはそれ以上遅れて発生する。また、第２高調波エコー
を抽出するフィルタ１０２の狭帯域性は当然に信号の遅
延量を大きくする。

【００８３】このような遅れは、画像を形成したときの
各画像間の位置ずれとなって表れるので、シグナルコン
ディショナ１１０，１１２の遅延時間調整機能により、
それぞれの信号の遅延時間を調整して相互間の遅れを無
くす。そして、そのような信号に基づいて、それぞれの
エコーに対応する２種類のＢモード画像データを形成す
る。

【００８４】画像処理部７１４は、Ｂモード処理部７１
０から入力される２種類のＢモード画像データを音線デ
ータメモリ１４２にそれぞれ記憶する。これによって、
音線データメモリ１４２内に、Ｂモード画像データにつ
いての２系統の音線データ空間がそれぞれ形成される。

【００８５】ドップラモードにおいては、送受信部７６
は超音波プローブ７２を通じて音線順次で被検体７４の
内部を走査して逐一そのエコーを受信する。その際、１
音線当たり複数回の超音波の送波とエコーの受信が行わ
れる。

【００８６】ドップラ処理部７１２は、エコー受信信号
を直交検波回路１２０で直交検波し、ＭＴＩフィルタ１
２２でＭＴＩ処理し、自己相関回路１２４で自己相関を
求め、自己相関結果から、平均流速演算回路１２６で平
均流速を求め、分散演算回路１２８で分散を求め、パワ
ー演算回路１３０でパワーを求める。

【００８７】これらの算出値は、それぞれ、例えば血流
等の平均流速とその分散およびドップラ信号のパワーを
音線毎に表すドップラ画像データとなる。また、マイク
ロバルーン造影剤７４０の「シンチレーション」を示す
ドップラ画像データとなる。なお、ＭＴＩフィルタ１２
２でのＭＴＩ処理は１音線当たりの複数回のエコー受信
信号を用いて行われる。

【００８８】画像処理部７１４は、ドップラ処理部７１
２から入力される音線毎のドップラ画像データを音線デ
ータメモリ１４２に記憶する。これによって、音線デー
タメモリ１４２内にドップラ画像データについての音線
データ空間が形成される。

【００８９】画像処理プロセッサ１４８は、音線データ
メモリ１４２の２系統のＢモード画像データとドップラ
画像データを、ディジタル・スキャンコンバータ１４４
でそれぞれ走査変換して画像メモリ１４６に書き込む。
その際、ドップラ画像データを、流速に分散を加えたＣ
ＦＭ(color flow mapping)画像用の画像データおよびパ
ワードップラ画像用の画像データとしてそれぞれ書き込
む。

【００９０】画像処理プロセッサ１４８は、２系統のＢ
モード画像、ＣＦＭ画像およびパワードップラ画像を別
々な領域に書き込む。基本波エコーによるＢモード画像
は、走査面における体内組織の断層像を示すものとな
る。第２高調波エコーによるＢモード画像は、走査面に
おけるマイクロバルーン造影剤７４０の広がりを示すも
のとなる。

【００９１】ＣＦＭ画像は、走査面における血流等の速
度およびマイクロバルーン造影剤７４０の「シンチレー
ション」の２次元分布を示す画像となる。パワードップ
ラ画像は、走査面における血流等および「シンチレーシ
ョン」の所在を示す画像となる。この「シンチレーショ
ン」も、マイクロバルーン造影剤７４０の像を独特の態
様で示すものとなり、Ｂモード画像とは異なった観点で
の有用性がある。

【００９２】操作者は、操作部７２０を操作して、上記
のような各種のＢモード画像ないしドップラ画像を表示
部７１６に表示させる。すなわち、例えば図１８に示す
ように、組織の断層像１６０と第２高調波エコー像１６
２との合成画像、および、組織の断層像１６０とＣＦＭ
像（またはパワードップラ像）１６４との合成画像を１
画面中に並べて表示させる。これにより、組織に対する
位置関係が明確な造影剤像をそれぞれ得ることができ
る。エコーのＳＮＲが良いのでこれらの表示画像は高品
質のものとなる。

【００９３】組織の断層像１６０、第２高調波エコー像
１６２およびＣＦＭ像（またはパワードップラ像）１６
４は、それぞれ表示の色等を違えるのが区別を容易にす
る点で好ましい。このような２つの態様の表示画像を比
較対照することにより、病理診断等を効果的に行うこと
ができる。

【００９４】次に、前述の磁石型の造影剤を用いる超音
波撮像について説明する。図１９に、超音波撮像装置の
ブロック図を示す。本装置の動作によって、本発明の超
音波撮像に関する実施の形態の一例が示される。

【００９５】図１９に示すように、本装置は、超音波プ
ローブ５２を有する。超音波プローブ５２は、被検体５
４に当接されて超音波の受波に使用される。被検体５４
には前述の磁性造影剤５４０が予め注入されている。超
音波プローブ５２の近辺には、磁界発生器５２２が配置
されている。磁界発生器５２２は、例えばソレノイドコ
イル(solenoide coil)等によって構成される。磁界発生
器５２２は、駆動部５２４から駆動信号が与えられ、磁
性造影剤５４０に作用させる磁界を発生するようになっ
ている。

【００９６】超音波プローブ５２は、図２０に示すよう
な超音波トランスデューサ５３０の２次元アレイ５３２
を備えている。２次元アレイ５３２は例えば１２８×１
２８個の超音波トランスデューサ５３０のマトリクス(m
atrix)によって構成される。個々の超音波トランスデュ
ーサ５３０は、例えばＰＺＴ（チタン(Ti)酸ジルコン(Z
r)酸鉛）セラミックス(ceramics)等の圧電材料によって
構成される。

【００９７】超音波プローブ５２は受信部５６に接続さ
れている。受信部５６は、超音波プローブ５２の個々の
超音波トランスデューサ５３０が受波した超音波信号を
それぞれ受信するものである。

【００９８】受信部５６は、図２１に示すように複数の
増幅器５６１〜５６ｎと複数のＡ／Ｄ(analog-to-digit
al) 変換器５７１〜５７ｎとを備えている。増幅器５６
１〜５６ｎとＡ／Ｄ変換器５７１〜５７ｎは、２次元ア
レイ５３２における個々の超音波トランスデューサ５３
０に対応して設けられている。

【００９９】増幅器５６１〜５６ｎは、個々の超音波ト
ランスデューサ５３０が受波した超音波信号をそれぞれ
増幅するものである。Ａ／Ｄ変換器５７１〜５７ｎは増
幅器５６１〜５６ｎの個々の出力信号をそれぞれアナロ
グ・ディジタル変換するものである。

【０１００】これによって個々の超音波トランスデュー
サ５３０が受波した超音波信号がそれぞれディジタルデ
ータ(digital data)に変換される。これらのディジタル
データは、２次元アレイ５３２が受信した超音波信号の
ホログラム(hologram)を形成する。

【０１０１】受信部５６は画像形成部５１４に接続され
ている。受信部５６から出力されるディジタルデータが
画像形成部５１４に入力される。画像形成部５１４は、
ディジタルデータに基づいて被検体５４内における超音
波発生源の分布を示す画像を形成するものである。画像
形成部５１４は、図２２に示すように、データ処理回路
５５０、ホログラムメモリ(hologram memory) ５５２、
データメモリ５５４および画像メモリ５５６を備えてい
る。データ処理回路５５０、ホログラムメモリ５５２、
データメモリ５５４および画像メモリ５５６は、バス(b
us) ５５８によって接続されている。

【０１０２】受信部５６から入力されたディジタルデー
タは、ホログラムメモリ５５２に記憶される。これによ
って、ホログラムメモリ５５２には受波した超音波のホ
ログラムが記憶される。

【０１０３】データ処理回路５５０は、ホログラムメモ
リ５５２、データメモリ５５４および画像メモリ５５６
のデータデータについて所定のデータ処理を行うもので
ある。このデータ処理により、ホログラムメモリ５５２
に記憶されたホログラムデータに基づいて、超音波発生
源の３次元位置が算出される。そのような計算は例えば
逆伝播法または逆フーリエ変換法等の手法を利用して行
われる。算出された超音波発生源の３次元位置はデータ
メモリ５５４に記憶される。

【０１０４】データ処理回路５５０は、また、データメ
モリ５５４に記憶された３次元位置データに基づいて、
超音波発生源の分布を表す画像を形成する。画像は、所
定の視点から眺めた３次元像または所定の断面における
断層像として形成される。この画像が画像メモリ５５６
に記憶される。

【０１０５】画像形成部５１４には表示部５１６が接続
されている。表示部５１６は画像形成部５１４から画像
データが与えられ、それに基づいて画像を表示するよう
になっている。

【０１０６】以上の受信部５６、画像形成部５１４、表
示部５１６および駆動部５２４は制御部５１８に接続さ
れている。制御部５１８は、それら各部に制御信号を与
えてその動作を制御するものである。制御部５１８の制
御の下で超音波撮像が実行される。

【０１０７】制御部５１８には操作部５２０が接続され
ている。操作部５２０は操作者によって操作され、制御
部５１８に所望の指令や情報を入力するようになってい
る。操作部５２０は、例えばキーボードやその他の操作
具を備えた操作パネルで構成される。

【０１０８】次に、本装置の動作を説明する。磁性造影
剤５４０の注入から所定時間経過後に、操作者は、超音
波プローブ５２および磁界発生器５２２を被検体５４の
所望の個所に位置決めし、操作部５２０を操作して撮像
を開始させる。

【０１０９】これにより、制御部５１８による制御の下
で撮像が遂行される。制御部５１８は、駆動部５２４を
制御して磁界発生器５２２にパルス的な磁界を発生させ
る。このパルス磁界によって磁性造影剤５４０中の個々
の微小磁石が振動し、被検体５４内から超音波が発生す
る。発生する超音波の強度は、印加する磁界の強さによ
って適宜に調節することができるので、所望の高レベル
の超音波を発生させることが容易である。超音波は球面
波として超音波プローブ５２の２次元アレイ５３２に到
達し、その波面が同心円を描いて２次元アレイ５３２の
面上を伝播する。

【０１１０】このような超音波が、２次元アレイ５３２
の各超音波トランスデューサ５３０によって受波され
る。高レベルの超音波を発生させることにより、ＳＮＲ
の良い受信信号を得ることができる。受信部５６は、こ
のような２次元アレイ５３２の個々の超音波トランスデ
ューサ５３０の受波信号に基づいて、超音波のホログラ
ムを形成する。

【０１１１】ホログラムは画像形成部５１４のホログラ
ムメモリ５５２に記憶される。データ処理回路５５０
は、ホログラムメモリ５５２に記憶されたホログラムデ
ータを用い、逆伝播法もしくは逆フーリエ変換法によっ
て超音波発生源の３次元位置、すなわち、磁性造影剤５
４０中の個々の微小磁石の３次元位置を算出する。算出
された３次元位置データはデータメモリ５５４に記憶さ
れる。

【０１１２】データ処理回路５５０は、このような３次
元位置データに基づいて、所定の視点から見た３次元像
を形成し、それを画像メモリ５５６に記憶する。視点は
操作部５２０を通じて操作者によって適宜に指定され
る。

【０１１３】画像メモリ５５６に記憶された画像データ
が表示部５１６に与えられ、可視像として表示される。
これによって、例えば図２３に示すような磁性造影剤５
４０についての３次元造影画像５４２が得られる。視点
の設定を様々に変えることにより、種々の視点から見た
３次元造影画像を表示させることができる。受信信号の
ＳＮＲが高いので、品質の良い画像を得ることできる。

【０１１４】操作者がこの画面上でラインカーソル(lin
e curser) ５４４によって所望の断面を指定すると、デ
ータ処理回路５５０によって、指定断面における造影画
像が形成される。これによって、例えば図２４に示すよ
うな断層造影画像５４６が得られる。受信信号のＳＮＲ
が高いので、品質の良い画像を得ることできる。

【０１１５】

【発明の効果】以上詳細に説明したように、本発明によ
れば、ＳＮＲの良い造影撮像を可能にする超音波造影剤
の製造方法、超音波造影剤、および、そのような超音波
造影剤を用いる超音波撮像方法を実現することができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施の形態の一例のマイクロバルーン
造影剤の模式図である。

【図２】本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる
マイクロバルーンの模式図である。

【図３】本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる
マイクロバルーンを製造する装置の模式図である。

【図４】本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる
マイクロバルーンに処理を施す装置の模式図である。

【図５】本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる
団塊化したマイクロバルーンを示す模式図である。

【図６】本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる
マイクロバルーンに処理を施す装置の模式図である。

【図７】本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる
マイクロバルーンの油滴封入状態を示す模式図である。

【図８】本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる
マイクロバルーンに処理を施す装置の模式図である。

【図９】本発明の実施の形態の一例の造影剤に含まれる
マイクロバルーンに処理を施す装置の模式図である。

【図１０】本発明の実施の形態の一例の磁性造影剤の模
式図である。

【図１１】超音波撮像装置のブロック図である。

【図１２】超音波撮像装置における送受信部のブロック
図である。

【図１３】超音波撮像装置による音線走査の概念図であ
る。

【図１４】超音波撮像装置におけるＢモード処理部のブ
ロック図である。

【図１５】超音波撮像装置におけるフィルタの通過帯域
を示すグラフである。

【図１６】超音波撮像装置におけるドップラ処理部のブ
ロック図である。

【図１７】超音波撮像装置における画像処理部のブロッ
ク図である。

【図１８】超音波撮像装置における表示画像の模式図で
ある。

【図１９】超音波撮像装置のブロック図である。

【図２０】超音波撮像装置における超音波トランスデュ
ーサの２次元アレイの模式図である。

【図２１】超音波撮像装置における受信部のブロック図
である。

【図２２】超音波撮像装置における画像形成部のブロッ
ク図である。

【図２３】超音波撮像装置における表示画像の模式図で
ある。

【図２４】超音波撮像装置における表示画像の模式図で
ある。

【符号の説明】

２ 液体 ４ マイクロバルーン ４０ 殻 ４２ 気体 ３００ ノズル ３０２ 容器 ３０４ 内管 ３０６ 外管 ３０８ ポリマー ３１０ 空気 ３１２ 電子線照射装置 ３１４ 容器 ４４ 結合剤 ３１６ 容器 ３１８ 弁 ３２０ 容器 ４６ 油滴 ３２２ 容器 ４６０ 油 ３２４ 弁 ３２６ 容器 ３２８ 弁 ３３０ ポンプ ３３２ 容器 ３３４ 水 ３３６ ノズル ３３８ 注射器 ３４０ ３方弁 ３４２ 注射針 ３４４ 容器 ４８ 皮膜 ５０ 磁石 ７２ 超音波プローブ ７４ 被検体 ７４０ マイクロバルーン造影剤 ７６ 送受信部 ７１０ Ｂモード処理部 ７１２ ドップラ処理部 ７１４ 画像処理部 ７１６ 表示部 ７１８ 制御部 ７２０ 操作部 ６０２ 送波タイミング発生回路 ６０４ 送波ビームフォーマ ６０６ 送受切換回路 ６０８ セレクタ ６１０ 受波ビームフォーマ ２００ 放射点 ２０２ 音線 ２０４ 円弧 ２０６ ２次元領域 ２０８ 発散点 １００，１０２ フィルタ １１０，１１２ シグナルコンディショナ １２０ 直交検波回路 １２２ ＭＴＩフィルタ １２４ 自己相関回路 １２６ 平均流速演算回路 １２８ 分散演算回路 １３０ パワー演算回路 １４０ バス １４２ 音線データメモリ １４４ ディジタル・スキャンコンバータ １４６ 画像メモリ １４８ 画像処理プロセッサ １６０ 組織の断層像 １６２ 第２高調波エコー像 １６４ ＣＦＭ（パワードップラ）像 ５２ 超音波プローブ ５４ 被検体 ５４０ 磁性造影剤 ５６ 受信部 ５１４ 画像形成部 ５１６ 表示部 ５１８ 制御部 ５２０ 操作部 ５２２ 磁界発生器 ５２４ 駆動部 ５３０ 超音波トランスデューサ ５３２ ２次元アレイ ５６１〜５６ｎ 増幅器 ５７１〜５７ｎ Ａ／Ｄ変換器 ５５０ データ処理回路 ５５２ ホログラムメモリ ５５４ データメモリ ５５６ 画像メモリ ５５８ バス ５４２ ３次元造影画像 ５４４ ラインカーソル ５４６ 断層造影画像

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 架橋硬化性を有する物質からなる皮膜を
   持つ気泡を形成する工程と、 前記気泡に波動エネルギーを照射する工程と、を有する
   ことを特徴とする超音波造影剤の製造方法。
2. 【請求項２】 生体内で経時的に分解する物質からなる
   皮膜を持つ気泡を形成する工程と、 前記気泡の表面に結合剤を付加する工程と、を有するこ
   とを特徴とする超音波造影剤の製造方法。
3. 【請求項３】 生体内で経時的に分解する物質からなる
   皮膜を持つ気泡を形成する工程と、 前記気泡を油滴の中に封入する工程と、を有することを
   特徴とする超音波造影剤の製造方法。
4. 【請求項４】 架橋硬化性を有する物質からなる皮膜を
   持つ気泡、を有することを特徴とする超音波造影剤。
5. 【請求項５】 生体内で経時的に分解する物質からなる
   皮膜を持つ気泡と、 前記気泡の表面に付加された結合剤と、を有することを
   特徴とする超音波造影剤。
6. 【請求項６】 生体内で経時的に分解する物質からなる
   皮膜を持つ気泡と、 前記気泡を内包する油滴と、を有することを特徴とする
   超音波造影剤。
7. 【請求項７】 磁性体と、 生体内で経時的に分解する物質からなり前記磁性体を包
   む皮膜と、を有することを特徴とする超音波造影剤。
8. 【請求項８】 有機強磁性体を有することを特徴とする
   超音波造影剤。
9. 【請求項９】 被検体に超音波を送波してそのエコーに
   基づいて画像を生成する超音波撮像方法であって、 前記被検体に請求項４乃至請求項６に記載の超音波造影
   剤のうちのいずれかを注入して撮像を行う、ことを特徴
   とする超音波撮像方法。
10. 【請求項１０】 被検体に請求項７または請求項８に記
    載の超音波造影剤を注入し、 前記超音波造影剤を磁気的に刺激して超音波を発生さ
    せ、 前記発生した超音波に基づいて画像を生成する、ことを
    特徴とする超音波撮像方法。