JPH11124393A - 進行性組織壊死、再潅流損傷、細菌転座及び 成人呼吸困難症候群の予防法 - Google Patents
進行性組織壊死、再潅流損傷、細菌転座及び 成人呼吸困難症候群の予防法Info
- Publication number
- JPH11124393A JPH11124393A JP7267607A JP26760795A JPH11124393A JP H11124393 A JPH11124393 A JP H11124393A JP 7267607 A JP7267607 A JP 7267607A JP 26760795 A JP26760795 A JP 26760795A JP H11124393 A JPH11124393 A JP H11124393A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- dhea
- compound
- injury
- tissue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】虚血の影響を予防乃至は軽減するための方法を
提供する。虚血は、梗塞形成、熱傷、外科手術損傷、災
害による外傷、出血性ショック等の結果として起こるよ
うな損傷或いは再潅流損傷に結び付けられる。更に、細
菌転座、成人呼吸困難症候群、血液細胞及び血小板の内
皮細胞への粘着、肺動脈高血圧の防御乃至は軽減のため
の方法を提供する。 【解決手段】成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の危険性
のある患者に、デヒドロエピアンドロステロン−３−硫
酸エステル（ＤＨＥＡＳ）又はＤＨＥＡ同類を投与する
ことによって予防乃至は軽減するための製薬組成物の使
用。
提供する。虚血は、梗塞形成、熱傷、外科手術損傷、災
害による外傷、出血性ショック等の結果として起こるよ
うな損傷或いは再潅流損傷に結び付けられる。更に、細
菌転座、成人呼吸困難症候群、血液細胞及び血小板の内
皮細胞への粘着、肺動脈高血圧の防御乃至は軽減のため
の方法を提供する。 【解決手段】成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の危険性
のある患者に、デヒドロエピアンドロステロン−３−硫
酸エステル（ＤＨＥＡＳ）又はＤＨＥＡ同類を投与する
ことによって予防乃至は軽減するための製薬組成物の使
用。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は虚血の作用を予防乃至は軽減す
る方法に関する。虚血は例えば梗塞形成、熱傷、外科手
術の外傷、災害による損傷、出血性ショック等の結果と
して起こるような傷害或いは再潅流損傷に関連し得る。
本発明は又、細菌転座、成人呼吸困難症候群、血液細胞
と血小板との内皮細胞に対する粘着性、及び肺動脈高血
圧症を予防乃至は軽減する方法に関連する。本発明に従
えば、これらの状態は３硫酸塩デヒドロエピアンドロス
テロン（ＤＨＥＡＳ）又はデヒドロエピアンドロステロ
ン（ＤＨＥＡ）同類のいづれかの投与によって予防乃至
は軽減される。
る方法に関する。虚血は例えば梗塞形成、熱傷、外科手
術の外傷、災害による損傷、出血性ショック等の結果と
して起こるような傷害或いは再潅流損傷に関連し得る。
本発明は又、細菌転座、成人呼吸困難症候群、血液細胞
と血小板との内皮細胞に対する粘着性、及び肺動脈高血
圧症を予防乃至は軽減する方法に関連する。本発明に従
えば、これらの状態は３硫酸塩デヒドロエピアンドロス
テロン（ＤＨＥＡＳ）又はデヒドロエピアンドロステロ
ン（ＤＨＥＡ）同類のいづれかの投与によって予防乃至
は軽減される。
【０００２】本発明の背景を説明するため及び特別な場
合の実際上の詳細を追加的に提供するために使われる出
版物及びその他の資料は、便宜上番号によって後続の主
文の中で引用され、引用することで関連付けされるよう
それぞれ付録の文献目録の中にグループ分けして記載さ
れている。
合の実際上の詳細を追加的に提供するために使われる出
版物及びその他の資料は、便宜上番号によって後続の主
文の中で引用され、引用することで関連付けされるよう
それぞれ付録の文献目録の中にグループ分けして記載さ
れている。
【０００３】災害による損傷の結果は米国における若い
成人の間での主要な死因となっている。攻撃的な救急蘇
生プロトコルの使用が損傷に続く初期の損傷上の出来事
に患者が生き残るチャンスを増大させて来た。しかしな
がら、感染合併症の発生が尚患者個々人の中に重大な問
題を発現する。感染及び感染の病理学的結果が損傷後に
観察される病状及び死亡率に有意に関与する（１，
２）。特に手術後の合併症は全てのタイプのひどい外傷
性損傷や大手術の後に観察される一連の全身性の炎症性
異常に対して度々研究されたモデルによって代表される
（２）。
成人の間での主要な死因となっている。攻撃的な救急蘇
生プロトコルの使用が損傷に続く初期の損傷上の出来事
に患者が生き残るチャンスを増大させて来た。しかしな
がら、感染合併症の発生が尚患者個々人の中に重大な問
題を発現する。感染及び感染の病理学的結果が損傷後に
観察される病状及び死亡率に有意に関与する（１，
２）。特に手術後の合併症は全てのタイプのひどい外傷
性損傷や大手術の後に観察される一連の全身性の炎症性
異常に対して度々研究されたモデルによって代表される
（２）。
【０００４】外傷患者が免疫学的屈従の結果として生命
を脅かされるような感染症に罹かり易くなることはよく
知られたところである（１，２）。ひどい外傷性損傷に
続いて現れる免疫システムへの負の影響は、遥かにひど
くない損傷に含まれる保護機構と同様であると信じられ
ている。最近、外傷／ショック損傷の病態生理学は腸の
微生物叢の生態学に影響を及ぼし得る、又細菌転座に貢
献し得る腸管の運動性における変質と関連のあることを
立証した（３，４）。加えて腸管毛細管の浸透性増大
は、効力のあるサイトカインや他の生活活性物質の介在
によって全身炎症性症候群の軽減に役立つ微生物トキシ
ンの浸潤を容易ならしめている。全身炎症性症候群の初
期の指示薬の１つは、急性相反応物質の生成によって測
定されるような急性相反応の誘発である（４，５）。
を脅かされるような感染症に罹かり易くなることはよく
知られたところである（１，２）。ひどい外傷性損傷に
続いて現れる免疫システムへの負の影響は、遥かにひど
くない損傷に含まれる保護機構と同様であると信じられ
ている。最近、外傷／ショック損傷の病態生理学は腸の
微生物叢の生態学に影響を及ぼし得る、又細菌転座に貢
献し得る腸管の運動性における変質と関連のあることを
立証した（３，４）。加えて腸管毛細管の浸透性増大
は、効力のあるサイトカインや他の生活活性物質の介在
によって全身炎症性症候群の軽減に役立つ微生物トキシ
ンの浸潤を容易ならしめている。全身炎症性症候群の初
期の指示薬の１つは、急性相反応物質の生成によって測
定されるような急性相反応の誘発である（４，５）。
【０００５】敗血症や多重器官不全へと導く感染は外傷
に対する病態生理学的反応克服への大きな障害になって
いることが明らかである（６，７）。これまでは、外科
手術及び外傷患者の中での器官システムの恒常性の維持
或いは修復のいづれかの意図の下での治療法の適用様式
は部分的に成功しているに過ぎず、大部分は失望させら
れている。この領域における効果的治療薬開発の失敗は
過去の研究の計画が準拠した不適切な基礎知識のせいで
あり得る。外傷性及び外科手術損傷に対する生理学的反
応の特殊な構成要素のより明確な理解、例えば宿主保護
的炎症性機構と宿主に有害な炎症性機構との間のより明
確な区別が必要とされている。
に対する病態生理学的反応克服への大きな障害になって
いることが明らかである（６，７）。これまでは、外科
手術及び外傷患者の中での器官システムの恒常性の維持
或いは修復のいづれかの意図の下での治療法の適用様式
は部分的に成功しているに過ぎず、大部分は失望させら
れている。この領域における効果的治療薬開発の失敗は
過去の研究の計画が準拠した不適切な基礎知識のせいで
あり得る。外傷性及び外科手術損傷に対する生理学的反
応の特殊な構成要素のより明確な理解、例えば宿主保護
的炎症性機構と宿主に有害な炎症性機構との間のより明
確な区別が必要とされている。
【０００６】免疫性における多重変質が以下のストレス
や外傷を引き起こすことを多くの研究が表明して来た。
先天的宿主の感染への抵抗性変化（３，４）、記憶喪失
のスキンテスト反応（７）、変性サイトカイン生成
（８）、Ｂ−細胞機能低下（９）、Ｔ細胞反応の強烈な
欠陥（１０）は中でも最も注目に値する。外傷に続く有
意な単球増加が又、単球／マクロファージ機能の低下及
びマクロファージの負の方向の調節活動の増大と共に観
察されて来た。これらの後者の機能低下の観測は免疫調
整に関連するＥシリーズのプロスタグランジンの生成増
加に関連する（１１）。同様に、患者の漿液免疫グロブ
リン及び蛋白のプロフィールは外傷の結果として有意に
変質されるように見える（１２，１３）。
や外傷を引き起こすことを多くの研究が表明して来た。
先天的宿主の感染への抵抗性変化（３，４）、記憶喪失
のスキンテスト反応（７）、変性サイトカイン生成
（８）、Ｂ−細胞機能低下（９）、Ｔ細胞反応の強烈な
欠陥（１０）は中でも最も注目に値する。外傷に続く有
意な単球増加が又、単球／マクロファージ機能の低下及
びマクロファージの負の方向の調節活動の増大と共に観
察されて来た。これらの後者の機能低下の観測は免疫調
整に関連するＥシリーズのプロスタグランジンの生成増
加に関連する（１１）。同様に、患者の漿液免疫グロブ
リン及び蛋白のプロフィールは外傷の結果として有意に
変質されるように見える（１２，１３）。
【０００７】幾つかの別々の形態の外傷損傷に続くサイ
トカイ不足／過剰の存在が確定されて来た。リンフォカ
イン及びサイトカインは殆んど全てのタィプの免疫反応
誘発及び調整に必要であり重要である（１４）ので、こ
れらの報告は適切である。最近の研究は、外傷患者の中
の変性サイトカイン分泌の存在を、ＩＬ−２分泌及びＩ
Ｌ−２Ｒ圧出に対する未梢Ｔ細胞ポテンシャルの減少の
延引として文書に記載している（１５）。ウッド（Ｗｏ
ｏｄ）他は全身性敗血症にかかった熱傷患者からのＴ細
胞によるＩＬ−２生成レベルが低い場合に於いてすら、
熱傷患者からのＰＢＭＣによる生体外ＩＬ−２生成が持
続的に減少することを実証した（１０）。加えて外傷患
者からの漿液の中の高レベルの循環可溶ＩＬ−２Ｒの存
在が報告されている（１０）。γＩＦＮ生成の低下が熱
傷を負うた人間の中（１６）でもマウス中（１７）と同
様に起こることを示している。多数の研究者は、医原性
の手順（外科手術操作、輸血、麻酔）が活性化されたＴ
細胞のＩＬ−２生成能力の著しい低下を誘発することに
注目して来た（１８）。熱傷に続く腫瘍壊死係数及びＩ
Ｌ−６のレベルの増大と機械的な外傷とが又観察されて
来ている（２，６）。これらの変化は損傷後２１日に至
る迄の間も持続された（２，６）。外傷後のＩＬ−６の
血漿レベルの持続は、敗血性の挿話的出来事の苛酷さと
不運な結果と相関性を有するように見え（６）、ＴＮＦ
のレベルの高さは死亡率と結び付いていた（１９）。サ
イトカイン、即ちＩＬ−６は効力のある生物学的反応調
節剤である（２０，見直し用）。高血液レベルは種々な
ストレス刺激、例えば炎症や感染に対する病理学的反対
と相関関係を有して来た（２０）。ＩＬ−６は急性相反
応（２１）、内皮細胞上へのＥＬＡＭ表徴及び血漿細胞
の生長（２０）の誘発を含む効果の多重性を有してい
る。ＩＬ−６は適切な刺激に反応してＴ細胞、マクロフ
ァージ及び線維芽細胞によって生成され得る（２０）。
トカイ不足／過剰の存在が確定されて来た。リンフォカ
イン及びサイトカインは殆んど全てのタィプの免疫反応
誘発及び調整に必要であり重要である（１４）ので、こ
れらの報告は適切である。最近の研究は、外傷患者の中
の変性サイトカイン分泌の存在を、ＩＬ−２分泌及びＩ
Ｌ−２Ｒ圧出に対する未梢Ｔ細胞ポテンシャルの減少の
延引として文書に記載している（１５）。ウッド（Ｗｏ
ｏｄ）他は全身性敗血症にかかった熱傷患者からのＴ細
胞によるＩＬ−２生成レベルが低い場合に於いてすら、
熱傷患者からのＰＢＭＣによる生体外ＩＬ−２生成が持
続的に減少することを実証した（１０）。加えて外傷患
者からの漿液の中の高レベルの循環可溶ＩＬ−２Ｒの存
在が報告されている（１０）。γＩＦＮ生成の低下が熱
傷を負うた人間の中（１６）でもマウス中（１７）と同
様に起こることを示している。多数の研究者は、医原性
の手順（外科手術操作、輸血、麻酔）が活性化されたＴ
細胞のＩＬ−２生成能力の著しい低下を誘発することに
注目して来た（１８）。熱傷に続く腫瘍壊死係数及びＩ
Ｌ−６のレベルの増大と機械的な外傷とが又観察されて
来ている（２，６）。これらの変化は損傷後２１日に至
る迄の間も持続された（２，６）。外傷後のＩＬ−６の
血漿レベルの持続は、敗血性の挿話的出来事の苛酷さと
不運な結果と相関性を有するように見え（６）、ＴＮＦ
のレベルの高さは死亡率と結び付いていた（１９）。サ
イトカイン、即ちＩＬ−６は効力のある生物学的反応調
節剤である（２０，見直し用）。高血液レベルは種々な
ストレス刺激、例えば炎症や感染に対する病理学的反対
と相関関係を有して来た（２０）。ＩＬ−６は急性相反
応（２１）、内皮細胞上へのＥＬＡＭ表徴及び血漿細胞
の生長（２０）の誘発を含む効果の多重性を有してい
る。ＩＬ−６は適切な刺激に反応してＴ細胞、マクロフ
ァージ及び線維芽細胞によって生成され得る（２０）。
【０００８】損傷に対する代謝及び神経内分泌反応は順
応的なストレス反応の成分を意味する（２２）。付与の
ストレスの多い出来事に続いて多くの肝性蛋白（急性相
反応物質）及び神経内分泌化合物の生成に変質が起る。
これらの変化は宿主の生き残り能力を強化するものと信
じられる。肝機能変化は血漿Ｚｎ++、Ｃ反応性蛋白、ハ
プトグロビン、α１−抗トリプシン、線維素原、α１酸
糖蛋白及び多くの熱衝撃蛋白の増加によって特徴づけら
れる。エストロゲン及びアンドロゲン生成における共動
性低下と共にＡＣＴＨ、コルチソル及び何らかの神経伝
達物質（ベーターエンドルフィン及びユーケファリン
類）の生成増大が観察されるのが普通である（２４，２
５）。多様な物質の多くの生成変質は告知効果を持ち得
る。或る個人が平穏無事に外傷性損傷から回復する時、
神経内分泌の排出量及び免疫応答性が遇然にも平常に復
帰するであろう（２３，２４）。過酷な損傷を保持する
患者の中では神経内分泌及び免疫のシステムの両者の正
常な恒常性調整機能は患者が回復するか否かを問わず長
い期間良くない状態に陥る（１８，２５）。
応的なストレス反応の成分を意味する（２２）。付与の
ストレスの多い出来事に続いて多くの肝性蛋白（急性相
反応物質）及び神経内分泌化合物の生成に変質が起る。
これらの変化は宿主の生き残り能力を強化するものと信
じられる。肝機能変化は血漿Ｚｎ++、Ｃ反応性蛋白、ハ
プトグロビン、α１−抗トリプシン、線維素原、α１酸
糖蛋白及び多くの熱衝撃蛋白の増加によって特徴づけら
れる。エストロゲン及びアンドロゲン生成における共動
性低下と共にＡＣＴＨ、コルチソル及び何らかの神経伝
達物質（ベーターエンドルフィン及びユーケファリン
類）の生成増大が観察されるのが普通である（２４，２
５）。多様な物質の多くの生成変質は告知効果を持ち得
る。或る個人が平穏無事に外傷性損傷から回復する時、
神経内分泌の排出量及び免疫応答性が遇然にも平常に復
帰するであろう（２３，２４）。過酷な損傷を保持する
患者の中では神経内分泌及び免疫のシステムの両者の正
常な恒常性調整機能は患者が回復するか否かを問わず長
い期間良くない状態に陥る（１８，２５）。
【０００９】熱傷、大手術及び災害による外傷等の炎症
性刺激はＨＰＡ中心神経システム（ａｘｉｓ）の有効な
誘発因子であることが知られている。グルココルチコイ
ド（ＧＣＳ）の生成がＤＨＥＡＳ合成搬出の犠牲におい
て増大するのでＨＰＡを活性化することの効果は副賢の
ステロイドホルモンの正常な排出量を変化させることに
ある。マウスの熱傷損傷はＴ細胞機能及び宿主抵抗力の
上に深味のある再現可能な効果を有することが明白に立
証された（２６）。特に、多くのＴ細胞誘導リンフォカ
インは熱傷損傷の効果で増強されるか或いは抑圧される
かのいづれかであることが実証された。これらの効果
は、ＧＣＳ及びＤＨＥＡのレベルにおける変化が生来及
び適応免疫機能の変質に対する原因となっているという
仮説を引き出した。ＧＣＳ類が免疫学的機能の低下をも
たらす機構は、今では或る核の転写因子機能との干渉を
含むことが明らかになっている（２７，２８）。ＧＣＳ
類は、ｃＦｏｓと組合わされてＡＰ−１転写部位を活性
化するプロトオンコジーン生成物ｃＪｕｎを結合して不
活性化してしまうＧＣＳ受容体複合体を介して遺伝子転
写上に負の影響を及ぼすものと現在では評価されている
（２７，２８）。それ故、ＧＣＳを原因とした遺伝子転
写の強化が旧来型のＤＮＡ蛋白の相互作用の結果である
（２９）一方で、この同じホルモンによる他の遺伝子の
転写率低下は特殊な蛋白−蛋白（転写因子−ホルモン受
容体複合体）相互作用からの結果であり得る（２７，２
８）。弱いアンドロゲンのデヒドロエピアンドロステロ
ン（ＤＨＥＡ）はアンドロゲンとエストロゲンの両方の
生合成における初期の前駆体として作用する（３０）。
ＤＨＥＡは肥満症、糖尿病、発癌、自己免疫、神経的な
気憶喪失（３１〜３４）及びネズミのＴ細胞でのＩＬ−
２生成上のＧＣＳの負の作用（３５）における緩和剤の
役割を果すことが報告されて来た。
性刺激はＨＰＡ中心神経システム（ａｘｉｓ）の有効な
誘発因子であることが知られている。グルココルチコイ
ド（ＧＣＳ）の生成がＤＨＥＡＳ合成搬出の犠牲におい
て増大するのでＨＰＡを活性化することの効果は副賢の
ステロイドホルモンの正常な排出量を変化させることに
ある。マウスの熱傷損傷はＴ細胞機能及び宿主抵抗力の
上に深味のある再現可能な効果を有することが明白に立
証された（２６）。特に、多くのＴ細胞誘導リンフォカ
インは熱傷損傷の効果で増強されるか或いは抑圧される
かのいづれかであることが実証された。これらの効果
は、ＧＣＳ及びＤＨＥＡのレベルにおける変化が生来及
び適応免疫機能の変質に対する原因となっているという
仮説を引き出した。ＧＣＳ類が免疫学的機能の低下をも
たらす機構は、今では或る核の転写因子機能との干渉を
含むことが明らかになっている（２７，２８）。ＧＣＳ
類は、ｃＦｏｓと組合わされてＡＰ−１転写部位を活性
化するプロトオンコジーン生成物ｃＪｕｎを結合して不
活性化してしまうＧＣＳ受容体複合体を介して遺伝子転
写上に負の影響を及ぼすものと現在では評価されている
（２７，２８）。それ故、ＧＣＳを原因とした遺伝子転
写の強化が旧来型のＤＮＡ蛋白の相互作用の結果である
（２９）一方で、この同じホルモンによる他の遺伝子の
転写率低下は特殊な蛋白−蛋白（転写因子−ホルモン受
容体複合体）相互作用からの結果であり得る（２７，２
８）。弱いアンドロゲンのデヒドロエピアンドロステロ
ン（ＤＨＥＡ）はアンドロゲンとエストロゲンの両方の
生合成における初期の前駆体として作用する（３０）。
ＤＨＥＡは肥満症、糖尿病、発癌、自己免疫、神経的な
気憶喪失（３１〜３４）及びネズミのＴ細胞でのＩＬ−
２生成上のＧＣＳの負の作用（３５）における緩和剤の
役割を果すことが報告されて来た。
【００１０】ＤＨＥＡの活動機構に対する最近の洞察
は、再潅流損傷に誘発される虚血の研究から得られたも
のである。創傷拡大の病理学的進行を記述するのに使用
される臨床的用語は進行性皮膚虚血であり、宿主が起こ
す時間依存の再潅流損傷の結果を記述しているように見
える。我々は、ネズミモデルの熱傷損傷に続く進行性皮
膚虚血及び皮膚壊死の程度が熱傷後のステロイドホルモ
ンＤＨＥＡの全身投与によって有意に軽減されるか否か
を問うた（３６）。
は、再潅流損傷に誘発される虚血の研究から得られたも
のである。創傷拡大の病理学的進行を記述するのに使用
される臨床的用語は進行性皮膚虚血であり、宿主が起こ
す時間依存の再潅流損傷の結果を記述しているように見
える。我々は、ネズミモデルの熱傷損傷に続く進行性皮
膚虚血及び皮膚壊死の程度が熱傷後のステロイドホルモ
ンＤＨＥＡの全身投与によって有意に軽減されるか否か
を問うた（３６）。
【００１１】ＤＨＥＡ及びステロイドホルモン関連のい
くつかの種について熱傷損傷マウスの微細血管構造の再
潅流損傷を軽減乃至は予防する能力の評価を行った。約
１〜２ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＥＡの皮下投与により最適
予防を達成できた。ＤＨＥＡ同様１７α−ヒドロキシ−
プレグネノロン、１６α臭化ＤＨＥＡ及びアンドロステ
ンジオールは全て予防性があり、それに対してアンドロ
ステンジオン、１７β−エストラジオール又はジヒドロ
テストステロンを含む他のタイプのステロイドを投与し
た熱傷損傷動物は予防効果を有しなかった。加えて、Ｄ
ＨＥＡでの介入治療は熱傷後４時間迄の間実質的な治療
効果を維持し得たのである（３６，７５）。再潅流損傷
から患者を保護するのに使用し得る別の化合物を特定す
ることが望まれる。
くつかの種について熱傷損傷マウスの微細血管構造の再
潅流損傷を軽減乃至は予防する能力の評価を行った。約
１〜２ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＥＡの皮下投与により最適
予防を達成できた。ＤＨＥＡ同様１７α−ヒドロキシ−
プレグネノロン、１６α臭化ＤＨＥＡ及びアンドロステ
ンジオールは全て予防性があり、それに対してアンドロ
ステンジオン、１７β−エストラジオール又はジヒドロ
テストステロンを含む他のタイプのステロイドを投与し
た熱傷損傷動物は予防効果を有しなかった。加えて、Ｄ
ＨＥＡでの介入治療は熱傷後４時間迄の間実質的な治療
効果を維持し得たのである（３６，７５）。再潅流損傷
から患者を保護するのに使用し得る別の化合物を特定す
ることが望まれる。
【００１２】熱傷損傷に対する速時反応は多くの場合他
の組織における実験再潅流損傷と同様であることが観察
されて来た。多くの研究はＤＨＥＡが直接的に或いは間
接的に内皮に対する作用を介して再潅流損傷における微
細血管構造損傷を予防することを示唆している。
の組織における実験再潅流損傷と同様であることが観察
されて来た。多くの研究はＤＨＥＡが直接的に或いは間
接的に内皮に対する作用を介して再潅流損傷における微
細血管構造損傷を予防することを示唆している。
【００１３】他の研究において、分離されたラットの精
巣挙筋の虚血／再潅流損傷上でのＤＨＥＡの効果が評価
された。分離されたラットの精巣挙筋の虚血／再潅流に
先立ってラットにＤＨＥＡを事前投与することが微小循
環の毛細管及び細静脈に対する損傷予防になるか否かを
証明するために生活期間内顕微鏡検査を採用した実験的
アプローチがなされた。これらの研究は、対照動物の中
での６時間の虚血に続く９０分間及び２４時間の再潅流
分折で、分離されたラットの精巣挙筋の潅流が不充分な
ものとなることを示した。ＤＨＥＡ事前投与のラットの
中での６時間の虚血に続く９０分間、２４時間及び４日
間もの再潅流分折では、分離されたラットの精巣挙筋の
潅流が正常な値であることを示した。加えてＤＨＥＡの
事前投与が好中球の内皮への突き刺さりを予防すること
が明らかになった。包括的な虚血モデルにおける更なる
研究は臨床的に死んだラットの救急蘇生を行った後に静
脈内に投与したＤＨＥＡの防護効果を立証した。
巣挙筋の虚血／再潅流損傷上でのＤＨＥＡの効果が評価
された。分離されたラットの精巣挙筋の虚血／再潅流に
先立ってラットにＤＨＥＡを事前投与することが微小循
環の毛細管及び細静脈に対する損傷予防になるか否かを
証明するために生活期間内顕微鏡検査を採用した実験的
アプローチがなされた。これらの研究は、対照動物の中
での６時間の虚血に続く９０分間及び２４時間の再潅流
分折で、分離されたラットの精巣挙筋の潅流が不充分な
ものとなることを示した。ＤＨＥＡ事前投与のラットの
中での６時間の虚血に続く９０分間、２４時間及び４日
間もの再潅流分折では、分離されたラットの精巣挙筋の
潅流が正常な値であることを示した。加えてＤＨＥＡの
事前投与が好中球の内皮への突き刺さりを予防すること
が明らかになった。包括的な虚血モデルにおける更なる
研究は臨床的に死んだラットの救急蘇生を行った後に静
脈内に投与したＤＨＥＡの防護効果を立証した。
【００１４】血管の完全性の維持が損傷に対する重要な
反応であることは認識されて来た。凝固、血小板作用及
びフイブリン溶解の複合止血機構は、血管損傷の不幸な
結果を最小化するため及び血管修復を加速するために存
在する。血管内皮細胞及び平滑筋細胞は幾つかの抗血栓
特性を示すことにより積極的に管壁凝塊抵抗を維持す
る。混乱させられ或いは傷付けられた時には血管細胞が
トロンボゲン形成特性を示す。常態及び混乱状態の血管
細胞の止血特性は、ロジャース（Ｒodgers）によって観
察された（３８）。
反応であることは認識されて来た。凝固、血小板作用及
びフイブリン溶解の複合止血機構は、血管損傷の不幸な
結果を最小化するため及び血管修復を加速するために存
在する。血管内皮細胞及び平滑筋細胞は幾つかの抗血栓
特性を示すことにより積極的に管壁凝塊抵抗を維持す
る。混乱させられ或いは傷付けられた時には血管細胞が
トロンボゲン形成特性を示す。常態及び混乱状態の血管
細胞の止血特性は、ロジャース（Ｒodgers）によって観
察された（３８）。
【００１５】酸化血液の組織への供給による干渉は虚血
として定義される。虚血の作用は、進行性であるとして
知られており、結果として、規定された時間外での細胞
生命力が劣化し続け、細織は壊死状態になる。組織の酸
素潅流を制限された全体的に持続する虚血は細胞死をも
たらし、最終的には動脈血液の再潅流にも拘らず凝固に
誘導されて壊死をもたらす。虚血は多分、人間の病気の
中の凝固性壊死の最も重要な原因である。証拠の主要部
分は、虚血に関係する損傷の重要部分が虚血性組織の再
潅流に関係する出来事、従って限定された期間の再潅流
損傷の結果であることを主張する。再潅流損傷を臨床上
の見地から見ると、虚血の継続期間に依存する細胞損傷
に３つの異なる程度が存在する。即ち、 （１）短期間の虚血では、再潅流（及び酸素の再供給）
が細胞の構造的機能的完全性を完全に回復させる。細胞
がこうむる如何なる程度の損傷も再度の酸素付加で完全
に撤回され得る。例えば、細胞膜のポテンシャル、代謝
及び超微細構造における変化は、血行が急激に回復すれ
ば短命である。
として定義される。虚血の作用は、進行性であるとして
知られており、結果として、規定された時間外での細胞
生命力が劣化し続け、細織は壊死状態になる。組織の酸
素潅流を制限された全体的に持続する虚血は細胞死をも
たらし、最終的には動脈血液の再潅流にも拘らず凝固に
誘導されて壊死をもたらす。虚血は多分、人間の病気の
中の凝固性壊死の最も重要な原因である。証拠の主要部
分は、虚血に関係する損傷の重要部分が虚血性組織の再
潅流に関係する出来事、従って限定された期間の再潅流
損傷の結果であることを主張する。再潅流損傷を臨床上
の見地から見ると、虚血の継続期間に依存する細胞損傷
に３つの異なる程度が存在する。即ち、 （１）短期間の虚血では、再潅流（及び酸素の再供給）
が細胞の構造的機能的完全性を完全に回復させる。細胞
がこうむる如何なる程度の損傷も再度の酸素付加で完全
に撤回され得る。例えば、細胞膜のポテンシャル、代謝
及び超微細構造における変化は、血行が急激に回復すれ
ば短命である。
【００１６】（２）より長期の虚血では、再潅流は細胞
の構造及び機能の回復には関連せず、むしろ、細胞の劣
化及び死に結び付いている。この場合再度の酸素付加に
対する反応は急激な強烈な炎症である。
の構造及び機能の回復には関連せず、むしろ、細胞の劣
化及び死に結び付いている。この場合再度の酸素付加に
対する反応は急激な強烈な炎症である。
【００１７】（３）致命的な細胞損傷は長期に亘る虚血
の間に進展し得るが、ここでは再潅流は要因ではない。
の間に進展し得るが、ここでは再潅流は要因ではない。
【００１８】虚血の結果としての細胞損傷の撤回の可能
性は、損傷のタイプや継続期間ばかりでなく、細胞の目
的によっても決定される。ニューロンは虚血に対して非
常な高感度を示し、一方心筋組織、肺組織、肝組織及び
腎組織は中間的感度を示している。線維芽細胞、表皮及
び骨格筋は虚血性損傷に対して最低の感受性を持ってい
て、血液供給なしで撤回不能の損傷に発展する迄数時間
を要する。
性は、損傷のタイプや継続期間ばかりでなく、細胞の目
的によっても決定される。ニューロンは虚血に対して非
常な高感度を示し、一方心筋組織、肺組織、肝組織及び
腎組織は中間的感度を示している。線維芽細胞、表皮及
び骨格筋は虚血性損傷に対して最低の感受性を持ってい
て、血液供給なしで撤回不能の損傷に発展する迄数時間
を要する。
【００１９】循環白血球の内皮への近接は、内皮を好中
球粘着性に向けて、又それに続く血管組織及び実質組織
に対する損傷に向けての重要な初期標的に仕立て上げ
る。活性化された内皮細胞と好中球との相互作用は、虚
血／再潅流損傷における直接的な、初期の、そして必要
な出来事である（３９，４０）。内皮の粘着特性は、酸
素を付加された血液の流入によって急速に誘発される。
酸素に反応して内皮細胞は、リューコトリエンＢ４（Ｌ
ＴＢ４）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）及びＰセレクチ
ン（Ｐ−selectin）を含む幾つかの生成物を生成するよ
う活性化される。リューコトリエンＢ４は能力ある好中
球の化学走性物質である（４１，４２）。内皮細胞の活
性化によってＰセレクチンは細胞内小器官から、循環好
中球を繋ぐ作用をなす血漿膜へと急速に転座され、内皮
に閉されたＰＡＦ（血小板活性化因子）、内皮誘導サイ
トカイン及びその他の生物学的活動媒介物により活性化
されることに対して好中球を安定化する（４３）。この
ようにして、活性化内皮と活性化好中球の間の生理的相
互作用は、器官及び組織の再潅流損傷における危険で直
接的な初期の出来事と認識される。炎症損傷のその他の
細胞及び生化学の媒介物、例えば、血小板補体カスケー
ド及び凝固系も又重要であるがしかし、これらの媒介物
は凝固壊死と呼ばれる過程におけるカスケード内で非常
に遅れた役割を果たすようになる。最後に、単球、マク
ロファージ、線維芽細胞及び平滑筋細胞の浸潤は、死ん
だ組織を新しい生活組織によって再構築及び置換するこ
と、即ち創傷治癒と呼ばれる過程に対する原因である。
球粘着性に向けて、又それに続く血管組織及び実質組織
に対する損傷に向けての重要な初期標的に仕立て上げ
る。活性化された内皮細胞と好中球との相互作用は、虚
血／再潅流損傷における直接的な、初期の、そして必要
な出来事である（３９，４０）。内皮の粘着特性は、酸
素を付加された血液の流入によって急速に誘発される。
酸素に反応して内皮細胞は、リューコトリエンＢ４（Ｌ
ＴＢ４）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）及びＰセレクチ
ン（Ｐ−selectin）を含む幾つかの生成物を生成するよ
う活性化される。リューコトリエンＢ４は能力ある好中
球の化学走性物質である（４１，４２）。内皮細胞の活
性化によってＰセレクチンは細胞内小器官から、循環好
中球を繋ぐ作用をなす血漿膜へと急速に転座され、内皮
に閉されたＰＡＦ（血小板活性化因子）、内皮誘導サイ
トカイン及びその他の生物学的活動媒介物により活性化
されることに対して好中球を安定化する（４３）。この
ようにして、活性化内皮と活性化好中球の間の生理的相
互作用は、器官及び組織の再潅流損傷における危険で直
接的な初期の出来事と認識される。炎症損傷のその他の
細胞及び生化学の媒介物、例えば、血小板補体カスケー
ド及び凝固系も又重要であるがしかし、これらの媒介物
は凝固壊死と呼ばれる過程におけるカスケード内で非常
に遅れた役割を果たすようになる。最後に、単球、マク
ロファージ、線維芽細胞及び平滑筋細胞の浸潤は、死ん
だ組織を新しい生活組織によって再構築及び置換するこ
と、即ち創傷治癒と呼ばれる過程に対する原因である。
【００２０】普及している理論では、再潅流損傷におけ
る膜損傷の開始時には部分的に減少しかくて活性化され
る酸素種に関する役割を仮定する。本発明の証拠は、活
性化された酸素（スーパーオキシド、過酸化物、ヒドロ
キシル基）が虚血性の挿話的出来事の間に形成され、反
応性酸素種が虚血性細胞を損傷することを示している。
有毒酸素種は虚血それ自体の期間中に発生するのではな
く、むしろ、血液流の修復即ち再潅流によって発生す
る。活性化された酸素種の２つの源泉は、再潅流損傷に
おける初期の出来事としてキサンチンオキシダーゼ経路
によって細胞内に生成されるものと、活性化された好中
球によって細胞外の環境に運搬され得るものとに結び付
けられた（３９，４０，４４−４６）。
る膜損傷の開始時には部分的に減少しかくて活性化され
る酸素種に関する役割を仮定する。本発明の証拠は、活
性化された酸素（スーパーオキシド、過酸化物、ヒドロ
キシル基）が虚血性の挿話的出来事の間に形成され、反
応性酸素種が虚血性細胞を損傷することを示している。
有毒酸素種は虚血それ自体の期間中に発生するのではな
く、むしろ、血液流の修復即ち再潅流によって発生す
る。活性化された酸素種の２つの源泉は、再潅流損傷に
おける初期の出来事としてキサンチンオキシダーゼ経路
によって細胞内に生成されるものと、活性化された好中
球によって細胞外の環境に運搬され得るものとに結び付
けられた（３９，４０，４４−４６）。
【００２１】キサンチンオキシダーゼ従属経路において
は、虚血性期間中にＡＴＰ（アデノシン５′−三リン
酸）の異化で誘導されるプリンが、尿酸形成を触媒する
中で酸素を必要とするキサンチンオキシダーゼ活動に対
し基質を提供する。活性化された酸素種はこの反応の副
生成物である。キサンチンオキシダーゼ経路から誘導さ
れる酸素基の種はＯ2 -（電子１つを有するスーパーオキ
シド）とＨ2Ｏ2（対ではない２つの電子を有する過酸化
水素）とである。スーパーオキシドは、（細胞質ゾルの
中に置かれた）キサンチンオキシダーゼによって細胞質
ゾル内で発生する。このスーパーオキシドは、それから
スーパーオキシドジスムターゼによりミトコンドリアの
中で過酸化物に異化する。過酸化物は更に細胞質ゾル中
のグルタチオンペルオキシダーゼ或いはペルオキシソー
ム中のカタラーゼのいずれかによって水に変換される。
グルタチオンペルオキシダーゼとカタラーゼとは共に殆
んどの細胞の抗酸化薬防御機構を構成する。この仮説の
主要な証拠は、キサンチンオキシダーゼの抑制因子であ
るアロプリノールの実験モデルにおける再潅流損傷に対
する保護能力に基づいている。
は、虚血性期間中にＡＴＰ（アデノシン５′−三リン
酸）の異化で誘導されるプリンが、尿酸形成を触媒する
中で酸素を必要とするキサンチンオキシダーゼ活動に対
し基質を提供する。活性化された酸素種はこの反応の副
生成物である。キサンチンオキシダーゼ経路から誘導さ
れる酸素基の種はＯ2 -（電子１つを有するスーパーオキ
シド）とＨ2Ｏ2（対ではない２つの電子を有する過酸化
水素）とである。スーパーオキシドは、（細胞質ゾルの
中に置かれた）キサンチンオキシダーゼによって細胞質
ゾル内で発生する。このスーパーオキシドは、それから
スーパーオキシドジスムターゼによりミトコンドリアの
中で過酸化物に異化する。過酸化物は更に細胞質ゾル中
のグルタチオンペルオキシダーゼ或いはペルオキシソー
ム中のカタラーゼのいずれかによって水に変換される。
グルタチオンペルオキシダーゼとカタラーゼとは共に殆
んどの細胞の抗酸化薬防御機構を構成する。この仮説の
主要な証拠は、キサンチンオキシダーゼの抑制因子であ
るアロプリノールの実験モデルにおける再潅流損傷に対
する保護能力に基づいている。
【００２２】ＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドリン酸）の従属経路において、ＮＡＤ
ＰＨオキシダーゼは血漿膜にある酸素分子を減少させて
スーパーオキシドを発生させるよう活性化される。この
スーパーオキシドは血漿膜にある或いは食胞融解小体内
にあるスーパーオキシドジスムターゼによって過酸化水
素に還元される。最後に食胞融解小体内の過酸化水素は
スーパーオキシド或いは第１鉄の存在の下にヒドロキシ
ル基に還元され得る。酸素代謝産物の第３の形態では、
過酸化水素を次亜塩素酸に還元するための塩素の存在の
下に、マイロペルオキシダーゼ（myloperoxidase）が介
在する。
ンジヌクレオチドリン酸）の従属経路において、ＮＡＤ
ＰＨオキシダーゼは血漿膜にある酸素分子を減少させて
スーパーオキシドを発生させるよう活性化される。この
スーパーオキシドは血漿膜にある或いは食胞融解小体内
にあるスーパーオキシドジスムターゼによって過酸化水
素に還元される。最後に食胞融解小体内の過酸化水素は
スーパーオキシド或いは第１鉄の存在の下にヒドロキシ
ル基に還元され得る。酸素代謝産物の第３の形態では、
過酸化水素を次亜塩素酸に還元するための塩素の存在の
下に、マイロペルオキシダーゼ（myloperoxidase）が介
在する。
【００２３】ヒドロキシル基は極端な反応性種である。
ミトコンドリアの膜はＯＨ-基による攻撃に対して多く
の適切な基質を提供する。最終的な結果は、定量以上の
Ｃａ++イオンの流入によって永続するミトコンドリアに
対する撤回不能な損傷である。ヒドロキシル基による細
胞死の他の可能性の高い原因は、血漿膜中のリン脂質を
過酸化物にすることによる。不飽和脂肪酸はヒドロキシ
ル基の高感受性標的となる。細胞膜リン脂質の脂肪酸か
ら水素原子を取り除くことにより、自由リピド基が形成
される。このリピド基の機能は、他の過酸化リピド基を
形成するヒドロキシル基に似ている。リン脂質の不飽和
脂肪酸の破壊は膜の流動率の低下と細胞死へと繋がる。
或る研究者は酸化ストレスの効果が種々なタイプの細胞
のプログラムされた細胞死の原因になっているものと信
じている。
ミトコンドリアの膜はＯＨ-基による攻撃に対して多く
の適切な基質を提供する。最終的な結果は、定量以上の
Ｃａ++イオンの流入によって永続するミトコンドリアに
対する撤回不能な損傷である。ヒドロキシル基による細
胞死の他の可能性の高い原因は、血漿膜中のリン脂質を
過酸化物にすることによる。不飽和脂肪酸はヒドロキシ
ル基の高感受性標的となる。細胞膜リン脂質の脂肪酸か
ら水素原子を取り除くことにより、自由リピド基が形成
される。このリピド基の機能は、他の過酸化リピド基を
形成するヒドロキシル基に似ている。リン脂質の不飽和
脂肪酸の破壊は膜の流動率の低下と細胞死へと繋がる。
或る研究者は酸化ストレスの効果が種々なタイプの細胞
のプログラムされた細胞死の原因になっているものと信
じている。
【００２４】梗塞形成及び外傷性の損傷は血管組織を含
む多くの組織を包含する。外傷性の損傷に続いて起こる
１つの応答は、損傷組織に対して血液供給を閉鎖するこ
とである。この応答の１つの目的は、患者の体内に感染
因子が浸入するのを防止することにある。血液供給の猛
烈な減少が、外傷性損傷領域での進行性虚血への主な誘
導要因である。進行性虚血と共に組織壊死は、直接影響
を受けた組織を越えて周辺の影響を受けていない組織を
包含するところに迄拡大する。この進行性虚血は、外傷
性の損傷の帰結として人間で観察される究極の組織病理
学を定義する上で重要な役割を演ずる。例えば、ロブソ
ン（Ｒobson）他を参照されたい（４７）。
む多くの組織を包含する。外傷性の損傷に続いて起こる
１つの応答は、損傷組織に対して血液供給を閉鎖するこ
とである。この応答の１つの目的は、患者の体内に感染
因子が浸入するのを防止することにある。血液供給の猛
烈な減少が、外傷性損傷領域での進行性虚血への主な誘
導要因である。進行性虚血と共に組織壊死は、直接影響
を受けた組織を越えて周辺の影響を受けていない組織を
包含するところに迄拡大する。この進行性虚血は、外傷
性の損傷の帰結として人間で観察される究極の組織病理
学を定義する上で重要な役割を演ずる。例えば、ロブソ
ン（Ｒobson）他を参照されたい（４７）。
【００２５】大いに注目されて来た外傷性損傷の１形態
は熱傷である。熱傷の創傷は均質ではない損傷を代表
し、損傷のスペクトルは傷害時に全体的に凝結される組
織からほんの極く僅か傷付けられた組織に迄亘ってい
る。この両極端の間には危険な迄損傷を受けてはいるが
直ちに破壊される訳ではなく、しかし死ぬことを運命付
けられている組織が存在する。進行性の深い壊死の病因
が上皮要素の虚血及び破壊の原因となる皮膚管内の血液
流のうっ血及び血栓症にあることが示された。この虚血
は熱損後２４〜４８時間の間に起こる（４７，４８）。
白血球の管壁付着、赤血球の凝集反応及び血管作用性の
壊死誘起物質の遊離作用を含む多くの影響が熱傷に引き
続いて起こる（４８）。
は熱傷である。熱傷の創傷は均質ではない損傷を代表
し、損傷のスペクトルは傷害時に全体的に凝結される組
織からほんの極く僅か傷付けられた組織に迄亘ってい
る。この両極端の間には危険な迄損傷を受けてはいるが
直ちに破壊される訳ではなく、しかし死ぬことを運命付
けられている組織が存在する。進行性の深い壊死の病因
が上皮要素の虚血及び破壊の原因となる皮膚管内の血液
流のうっ血及び血栓症にあることが示された。この虚血
は熱損後２４〜４８時間の間に起こる（４７，４８）。
白血球の管壁付着、赤血球の凝集反応及び血管作用性の
壊死誘起物質の遊離作用を含む多くの影響が熱傷に引き
続いて起こる（４８）。
【００２６】熱傷に関係した微細血管の閉塞と虚血と
は、うっ血ゾーンにおける微小血栓、即ち最終的には細
動脈の全閉塞や微小循環の停止を誘発する条件の進展が
時間によって増大することによって起こされる。細静脈
壁上の赤血球、顆粒球及び血小板の辺縁趨向は、熱傷発
生の最初の数時間内に全て明らかになるので（手術後ほ
ぼ２４時間で起こる）血小板微小血栓の形成は、完全な
永久血管閉塞及び組織破壊の原因をなす条件創生の張本
人であると信じられている（４９，５０）。血小板微小
血栓は完全閉塞ゾーンと熱傷に続くうっ血ゾーンの中へ
進展する虚血性の壊死とを拡大させるための細胞性の基
底を提供するように見える。
は、うっ血ゾーンにおける微小血栓、即ち最終的には細
動脈の全閉塞や微小循環の停止を誘発する条件の進展が
時間によって増大することによって起こされる。細静脈
壁上の赤血球、顆粒球及び血小板の辺縁趨向は、熱傷発
生の最初の数時間内に全て明らかになるので（手術後ほ
ぼ２４時間で起こる）血小板微小血栓の形成は、完全な
永久血管閉塞及び組織破壊の原因をなす条件創生の張本
人であると信じられている（４９，５０）。血小板微小
血栓は完全閉塞ゾーンと熱傷に続くうっ血ゾーンの中へ
進展する虚血性の壊死とを拡大させるための細胞性の基
底を提供するように見える。
【００２７】細菌の転座は固有の腸微生物叢が腸管障壁
に浸透して無菌組織に浸入する過程である。この過程の
中には微生物有機体の排出腸間膜リンパ節や脾臓、肝
臓、血液、場合によっては肺への移動が含まれる（５
１，５２）。この現象は熱傷の後（５３−５５）及び虚
血性再潅流損傷の後（５６）の人体内で実証されてい
る。ＤＨＥＡは細菌転座を軽減乃至は予防するのに有用
であることが報告された（３６，７５）。細菌転座の予
防乃至は軽減に有用な別の化合物の特定が望まれる。
に浸透して無菌組織に浸入する過程である。この過程の
中には微生物有機体の排出腸間膜リンパ節や脾臓、肝
臓、血液、場合によっては肺への移動が含まれる（５
１，５２）。この現象は熱傷の後（５３−５５）及び虚
血性再潅流損傷の後（５６）の人体内で実証されてい
る。ＤＨＥＡは細菌転座を軽減乃至は予防するのに有用
であることが報告された（３６，７５）。細菌転座の予
防乃至は軽減に有用な別の化合物の特定が望まれる。
【００２８】成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）における
好中球の役割を含む証拠は、現実のものであるが間接的
である（５７）。好中球がＡＲＤＳ様臨床像の原因かも
知れないという初期の示唆のいくつかは、ドナー好中球
を静脈に注入されたひどい好中球減少症患者の中で発見
された。たまたま好中球注入後数時間以内に（Ｘ線によ
る）肺の突然の“白化（white−out）”が現れてＡＲＤ
Ｓ症状が始まった。多くの研究は、好中球がＡＲＤＳの
間肺に蓄積することを示している。例えば、好中球の存
在が組織学的に証明された。ＡＲＤＳの初期段階の間
は、恐らく異常な肺の壊死巣分離動作の故に、数多くの
循環全血細胞が過渡的に減少してしまう。肺の毛細管の
中に蓄積する好中球のいくつかは、血管領域を離れて間
隙及び肺胞空間に移動する。好中球は普通の健康な志願
者では気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって得られる細胞
の３％未満に対してのみ数えられる。ＡＲＤＳを持つ患
者では、洗浄における好中球の割合が７６〜８５％と際
立って上昇する。好中球蓄積はその活性化の証拠に結び
付けられる。好中球は強化化学走性を証拠立て、ガラス
器具内刺激作用後の酸素代謝産物を異常に高レベルで発
生させる。ラクトフェリンのような好中球分泌生成物の
高度の濃縮がＡＲＤＳ患者の血漿中で検出された。好中
球が積極的に肺損傷に参加すると云う更なる証拠は、
（例えば化学療法を受けるとか）関係のない理由で好中
球減少症に掛かった軽度の肺損傷患者の臨床的な研究か
ら得られている。患者の血液学的条件改善と循環好中球
数の通常レベルへの回復にも拘らず肺障害は悪化するこ
とに注目すべきである。
好中球の役割を含む証拠は、現実のものであるが間接的
である（５７）。好中球がＡＲＤＳ様臨床像の原因かも
知れないという初期の示唆のいくつかは、ドナー好中球
を静脈に注入されたひどい好中球減少症患者の中で発見
された。たまたま好中球注入後数時間以内に（Ｘ線によ
る）肺の突然の“白化（white−out）”が現れてＡＲＤ
Ｓ症状が始まった。多くの研究は、好中球がＡＲＤＳの
間肺に蓄積することを示している。例えば、好中球の存
在が組織学的に証明された。ＡＲＤＳの初期段階の間
は、恐らく異常な肺の壊死巣分離動作の故に、数多くの
循環全血細胞が過渡的に減少してしまう。肺の毛細管の
中に蓄積する好中球のいくつかは、血管領域を離れて間
隙及び肺胞空間に移動する。好中球は普通の健康な志願
者では気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって得られる細胞
の３％未満に対してのみ数えられる。ＡＲＤＳを持つ患
者では、洗浄における好中球の割合が７６〜８５％と際
立って上昇する。好中球蓄積はその活性化の証拠に結び
付けられる。好中球は強化化学走性を証拠立て、ガラス
器具内刺激作用後の酸素代謝産物を異常に高レベルで発
生させる。ラクトフェリンのような好中球分泌生成物の
高度の濃縮がＡＲＤＳ患者の血漿中で検出された。好中
球が積極的に肺損傷に参加すると云う更なる証拠は、
（例えば化学療法を受けるとか）関係のない理由で好中
球減少症に掛かった軽度の肺損傷患者の臨床的な研究か
ら得られている。患者の血液学的条件改善と循環好中球
数の通常レベルへの回復にも拘らず肺障害は悪化するこ
とに注目すべきである。
【００２９】人間のＡＲＤＳの発生中の好中球に関連す
る証拠は尚多くが間接的ではあるけれども、急性の肺損
傷の種々な動物モデルでの好中球の重要性を証拠立てる
データは説得力がある。好中球の独立性を証拠立てるの
に使われて来た共通的なアプローチのし方は、好中球循
環動物の放血により、肺損傷の中に起こる軽減の程度を
測定することにある。肺損傷の好中球依続性の研究に多
くの実験モデルが使用されて来たけれども、紙数制約の
関係でここでの議論には僅かなものだけを選択した。
る証拠は尚多くが間接的ではあるけれども、急性の肺損
傷の種々な動物モデルでの好中球の重要性を証拠立てる
データは説得力がある。好中球の独立性を証拠立てるの
に使われて来た共通的なアプローチのし方は、好中球循
環動物の放血により、肺損傷の中に起こる軽減の程度を
測定することにある。肺損傷の好中球依続性の研究に多
くの実験モデルが使用されて来たけれども、紙数制約の
関係でここでの議論には僅かなものだけを選択した。
【００３０】一つの広範囲に亘る研究モデルは羊に対す
る内毒素の投与である。内毒素が羊の静脈内に注入され
ると錯綜した一連の出来事が発生し、その１つは肺の毛
細管内皮の浸透性の増大である。これは平常値より高い
蛋白濃縮を含む肺リンパ流の増大で証明される。これら
の変化は毛細管内皮の血管空間内血漿蛋白の維持能力の
低下を示している。浸透性損傷の好中球依存性は、内毒
素注入前の羊の好中球除去が羊の防護を達成したことの
発見により確立した。急性肺損傷の他のガラス器具内モ
デルは、コブラ毒因子のねずみの静脈内への注入を含ん
でおり、この毒物因子注入は肺の微細血管系での好中球
の白色凝集（leukoaggregation）と壊死巣分離とを追従
させる補体活性化の原因となっている。肺胞壁損傷が起
こり、出血及び線維素堆積作用を伴う間隙性及び肺胞内
の水腫へと導かれて行く。再び好中球除去は肺の毛細管
漏洩の増加を抑制した。
る内毒素の投与である。内毒素が羊の静脈内に注入され
ると錯綜した一連の出来事が発生し、その１つは肺の毛
細管内皮の浸透性の増大である。これは平常値より高い
蛋白濃縮を含む肺リンパ流の増大で証明される。これら
の変化は毛細管内皮の血管空間内血漿蛋白の維持能力の
低下を示している。浸透性損傷の好中球依存性は、内毒
素注入前の羊の好中球除去が羊の防護を達成したことの
発見により確立した。急性肺損傷の他のガラス器具内モ
デルは、コブラ毒因子のねずみの静脈内への注入を含ん
でおり、この毒物因子注入は肺の微細血管系での好中球
の白色凝集（leukoaggregation）と壊死巣分離とを追従
させる補体活性化の原因となっている。肺胞壁損傷が起
こり、出血及び線維素堆積作用を伴う間隙性及び肺胞内
の水腫へと導かれて行く。再び好中球除去は肺の毛細管
漏洩の増加を抑制した。
【００３１】分離されて潅流される兎又はねずみの肺は
又、体液の病的流出に影響を及ぼす変量制御の改善を可
能にされた状況下において肺胞損傷の機構解明に使用さ
れて来た。好中球が潅流液に加えられてから刺激を受け
ると、アルブミンが血管区画から肺間隙及び肺胞の空気
空間へと漏出した。刺激されていない好中球、或いは
（例えば酢酸ホルボールミリスチン（phorbol myristat
e acetate）のような）単独の刺激薬は、肺胞毛細管の
浸透性増強に失敗した。
又、体液の病的流出に影響を及ぼす変量制御の改善を可
能にされた状況下において肺胞損傷の機構解明に使用さ
れて来た。好中球が潅流液に加えられてから刺激を受け
ると、アルブミンが血管区画から肺間隙及び肺胞の空気
空間へと漏出した。刺激されていない好中球、或いは
（例えば酢酸ホルボールミリスチン（phorbol myristat
e acetate）のような）単独の刺激薬は、肺胞毛細管の
浸透性増強に失敗した。
【００３２】刺激された好中球が独立に肺組織に損傷を
与え得ると云うことの更なる証明として、血管の内皮細
胞と肺の上皮細胞とを標的に使用してガラス器具内実験
が行われた。報告書の中に、好中球が組織培養皿の表面
から内皮細胞或いは肺胞上皮細胞を剥離する事が示され
ている。そのような出来事が生体内で起こったとすれ
ば、露出表面は明らかに血漿内容物の実質的な漏洩を許
容することになるであろう。更には、刺激された好中球
が培養された血管内皮細胞及び肺胞上皮細胞の渙散を容
易ならしめ得ると云う明白な証拠を多くの報告書が提供
している。ＤＨＥＡはＡＲＤＳを軽減乃至は予防するの
に有効であると報告されて来ている（３６，７５）。Ａ
ＲＤＳを予防乃至は軽減するのに有効な別の化合物の特
定が望まれている。
与え得ると云うことの更なる証明として、血管の内皮細
胞と肺の上皮細胞とを標的に使用してガラス器具内実験
が行われた。報告書の中に、好中球が組織培養皿の表面
から内皮細胞或いは肺胞上皮細胞を剥離する事が示され
ている。そのような出来事が生体内で起こったとすれ
ば、露出表面は明らかに血漿内容物の実質的な漏洩を許
容することになるであろう。更には、刺激された好中球
が培養された血管内皮細胞及び肺胞上皮細胞の渙散を容
易ならしめ得ると云う明白な証拠を多くの報告書が提供
している。ＤＨＥＡはＡＲＤＳを軽減乃至は予防するの
に有効であると報告されて来ている（３６，７５）。Ａ
ＲＤＳを予防乃至は軽減するのに有効な別の化合物の特
定が望まれている。
【００３３】米国では慢性の閉塞症性の肺動脈疾患（Ｃ
ＯＰＤ）が第５位の最多数死亡原因となっている（５
８）。ＣＯＰＤは又、作業不能及び活動制約の最も重要
な原因の一つとなっている（５９）。ＣＯＰＤは多くの
他の肺動脈疾患と共に肺動脈高血圧及び右心室肥大の、
或いは肺心症の原因となる。米国内のみで１２００万人
以上の患者が慢性気管支炎或いは気腫を患い、約３００
万人の患者がＰａＯ2＜６０ｍｍＨｇの慢性的低酸素症
を呈している。これらの患者は低酸素症を呈する肺動脈
血管狭窄を発病させ、最終的には右心室肥大へ進展させ
る（６０）。一度右心室肥大が発病するとこれらの患者
の３年後死亡率は６０％に達する（６１，６２）。最近
の処置にも拘らず、ＣＯＰＤ及び肺動脈高血圧を持つ患
者の罹病率及び死亡率は高い。
ＯＰＤ）が第５位の最多数死亡原因となっている（５
８）。ＣＯＰＤは又、作業不能及び活動制約の最も重要
な原因の一つとなっている（５９）。ＣＯＰＤは多くの
他の肺動脈疾患と共に肺動脈高血圧及び右心室肥大の、
或いは肺心症の原因となる。米国内のみで１２００万人
以上の患者が慢性気管支炎或いは気腫を患い、約３００
万人の患者がＰａＯ2＜６０ｍｍＨｇの慢性的低酸素症
を呈している。これらの患者は低酸素症を呈する肺動脈
血管狭窄を発病させ、最終的には右心室肥大へ進展させ
る（６０）。一度右心室肥大が発病するとこれらの患者
の３年後死亡率は６０％に達する（６１，６２）。最近
の処置にも拘らず、ＣＯＰＤ及び肺動脈高血圧を持つ患
者の罹病率及び死亡率は高い。
【００３４】肺動脈高血圧研究の１つのモデルは肺胞の
低酸素症によって誘発された肺動脈血管狭窄である。分
離された動物（６３）及び人間（６４）の肺動脈での実
験は低酸素症誘発の肺動脈血管狭窄が肺動脈血管の平滑
筋細胞上への低酸素症の直接的な効果に媒介されている
ことを示唆している。低酸素症は組織内Ｎａ+の増加と
組織内Ｋ+の減少とに誘発されて肺動脈血管の平滑筋膜
を脱分極し得ることが報告された（６５）。もっと最近
になって、低酸素症はラットの主肺動脈平滑筋細胞の中
の膜のポテンシャルを変化させ得ること及び電圧開閉通
路を通してＣａ++流入を刺激し得ることが報告された
（６６）。Ｃａ++の流入遮断は分離されたラットの肺の
中（６７）及び慢性の閉塞症性の肺疾患を有する患者の
中（６８）での低酸素症性の肺動脈血管狭窄を減衰させ
得ると云う強力な証拠が存在する。考えられる限りで
は、低酸素症はＣａ++の流入及び／又は流出の中に包含
される他の膜の輸送機構を結果として生じさせ得る。ボ
イケル（Ｖoelkel）他（６９）は低酸素症がＣａ++排出
を弱め得ると推測した。ファルク（Ｆarrukh）他（７
０）はｃＡＭＰとｃＧＭＰとが低酸素症性の肺動脈血管
狭窄をＣａ++ＡＴＰ酸素依存のＣａ++の排出及び／又は
再分布を刺激することによって元に戻すことを立証し
た。肺動脈高血圧を治療する、軽減する或いは予防する
のに有用な化合物を特定することが望まれる。
低酸素症によって誘発された肺動脈血管狭窄である。分
離された動物（６３）及び人間（６４）の肺動脈での実
験は低酸素症誘発の肺動脈血管狭窄が肺動脈血管の平滑
筋細胞上への低酸素症の直接的な効果に媒介されている
ことを示唆している。低酸素症は組織内Ｎａ+の増加と
組織内Ｋ+の減少とに誘発されて肺動脈血管の平滑筋膜
を脱分極し得ることが報告された（６５）。もっと最近
になって、低酸素症はラットの主肺動脈平滑筋細胞の中
の膜のポテンシャルを変化させ得ること及び電圧開閉通
路を通してＣａ++流入を刺激し得ることが報告された
（６６）。Ｃａ++の流入遮断は分離されたラットの肺の
中（６７）及び慢性の閉塞症性の肺疾患を有する患者の
中（６８）での低酸素症性の肺動脈血管狭窄を減衰させ
得ると云う強力な証拠が存在する。考えられる限りで
は、低酸素症はＣａ++の流入及び／又は流出の中に包含
される他の膜の輸送機構を結果として生じさせ得る。ボ
イケル（Ｖoelkel）他（６９）は低酸素症がＣａ++排出
を弱め得ると推測した。ファルク（Ｆarrukh）他（７
０）はｃＡＭＰとｃＧＭＰとが低酸素症性の肺動脈血管
狭窄をＣａ++ＡＴＰ酸素依存のＣａ++の排出及び／又は
再分布を刺激することによって元に戻すことを立証し
た。肺動脈高血圧を治療する、軽減する或いは予防する
のに有用な化合物を特定することが望まれる。
【００３５】ＤＨＥＡは、無数の生物学的活性を有する
ことが示されている内因性アンドロゲン作用のステロイ
ドである。アラネオ（Ａraneo）他（２６）は、損傷後
１時間以内の熱傷マウスへのＤＨＥＡ投与がＴ細胞誘導
体のリンフォカインの正常生成能や細胞免疫応答の発生
や招来される感染への抵抗力を含む通常の免疫学的反応
能の保存という結果をもたらしたことを示している。ア
イヒ（Ｅich）他（７１，７２）はそれぞれＤＨＥＡの
使用が血小板凝集速度を、ＤＨＥＡ又は硫酸塩ＤＨＥＡ
（ＤＨＥＡ−Ｓ）の使用がトロンボキサンの生成を減少
させることを記述している。
ことが示されている内因性アンドロゲン作用のステロイ
ドである。アラネオ（Ａraneo）他（２６）は、損傷後
１時間以内の熱傷マウスへのＤＨＥＡ投与がＴ細胞誘導
体のリンフォカインの正常生成能や細胞免疫応答の発生
や招来される感染への抵抗力を含む通常の免疫学的反応
能の保存という結果をもたらしたことを示している。ア
イヒ（Ｅich）他（７１，７２）はそれぞれＤＨＥＡの
使用が血小板凝集速度を、ＤＨＥＡ又は硫酸塩ＤＨＥＡ
（ＤＨＥＡ−Ｓ）の使用がトロンボキサンの生成を減少
させることを記述している。
【００３６】ネスラー（Ｎestler）他（７３）は、ＤＨ
ＥＡの投与が体の脂肪質量を減じ、筋質量を増大させ、
高密度リポ蛋白コレステロールのレベルに影響を与える
ことなく低比重リポ蛋白コレステロールのレベルを下
げ、漿液アポリポ蛋白Ｂのレベルを下げるがインスリン
に対する組織鋭敏度には影響を及ぼさなかったことを示
している。ケント（Ｋent）（７４）は、肥満、老化、
真性糖尿病及び心臓病を予防するかも知れない“奇跡の
薬（miracle drug）”であることを報告している。ＤＨ
ＥＡは薬剤療法として長年に亘り広く処方されて来た。
しかしながら食品・医薬品局（Ｆood and Ｄrug Ａdmin
is-tration）は最近ＤＨＥＡの使用を制限した。ＤＨＥ
Ａは細胞内のスルファターゼ及びスルホトランスフェラ
ーゼの作用を介して硫酸エステルＤＨＥＡ−Ｓとすぐに
相互転換が可能である。
ＥＡの投与が体の脂肪質量を減じ、筋質量を増大させ、
高密度リポ蛋白コレステロールのレベルに影響を与える
ことなく低比重リポ蛋白コレステロールのレベルを下
げ、漿液アポリポ蛋白Ｂのレベルを下げるがインスリン
に対する組織鋭敏度には影響を及ぼさなかったことを示
している。ケント（Ｋent）（７４）は、肥満、老化、
真性糖尿病及び心臓病を予防するかも知れない“奇跡の
薬（miracle drug）”であることを報告している。ＤＨ
ＥＡは薬剤療法として長年に亘り広く処方されて来た。
しかしながら食品・医薬品局（Ｆood and Ｄrug Ａdmin
is-tration）は最近ＤＨＥＡの使用を制限した。ＤＨＥ
Ａは細胞内のスルファターゼ及びスルホトランスフェラ
ーゼの作用を介して硫酸エステルＤＨＥＡ−Ｓとすぐに
相互転換が可能である。
【００３７】デインズ（Ｄaynes）他（７５）は、ＤＨ
ＥＡの投与が進行性組織壊死、再潅流損傷、細菌転座及
び成人呼吸困難症候群の軽減乃至は予防に有用であった
ことを明らかにする。しかしながらデインズ他（７５）
は更にＤＨＥＡＳの投与がこれらの病理学的条件を軽減
乃至は予防するのに有用ではなかったことも明らかにし
ている。
ＥＡの投与が進行性組織壊死、再潅流損傷、細菌転座及
び成人呼吸困難症候群の軽減乃至は予防に有用であった
ことを明らかにする。しかしながらデインズ他（７５）
は更にＤＨＥＡＳの投与がこれらの病理学的条件を軽減
乃至は予防するのに有用ではなかったことも明らかにし
ている。
【００３８】デインズ他（７５）の上記の教唆にも拘ら
ず、今ではＤＨＥＡＳは、以下に詳述する投与量で必要
ならば静脈内に、或いは経口で投与すると、上記で注目
した病理学的条件に対する病態生理学的応答の軽減乃至
は予防に使用が可能であることが発見された。又、別の
ＤＨＥＡ同類が上記で注目した病理学的条件に対する病
態生理学的応答の軽減乃至は予防に使用が可能であるこ
とも発見された。
ず、今ではＤＨＥＡＳは、以下に詳述する投与量で必要
ならば静脈内に、或いは経口で投与すると、上記で注目
した病理学的条件に対する病態生理学的応答の軽減乃至
は予防に使用が可能であることが発見された。又、別の
ＤＨＥＡ同類が上記で注目した病理学的条件に対する病
態生理学的応答の軽減乃至は予防に使用が可能であるこ
とも発見された。
【００３９】
【発明の概要】本発明は、虚血後の再潅流損傷や梗塞形
成や外傷性の損傷或いは出血性ショックのような虚血性
の挿話的な出来事と関連する細胞損傷を予防或いは軽減
する方法に向けられており、このようにしてこのような
虚血に関連して結果的に起こる進行性組織壊死を予防し
或いは軽減するためのものである。本発明は又、細菌転
座を予防或いは軽減する方法及びＡＲＤＳを予防或いは
軽減する方法に向けられる。本発明は又Ｐセレクチンの
内皮上への圧出を抑制する方法にも向けられている。最
後に、本発明は肺動脈高血圧の予防乃至は軽減の方法に
向けられている。再潅流損傷は例えば梗塞形成、外傷損
傷の出血性ショック等に引き続いて患者にＤＨＥＡＳ或
いはＤＨＥＡ同類を投与することによって予防乃至は軽
減され得る。同様に細菌転座はＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥ
Ａ同類を投与することによって患者の中に起こるのを予
防乃至は軽減され得る。ＡＲＤＳも又、ＤＨＥＡＳ或い
はＤＨＥＡ同類を投与することによって患者の中に起こ
るのを予防乃至は軽減され得る。同様に、内皮によるＰ
セレクチン圧出はＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を投与
することにより患者の中に起こるのを予防乃至は軽減さ
れ得る。同様に、肺動脈高血圧はＤＨＥＡＳ或いはＤＨ
ＥＡ同類を投与することによって患者の中に起こるのを
予防乃至は軽減され得る。
成や外傷性の損傷或いは出血性ショックのような虚血性
の挿話的な出来事と関連する細胞損傷を予防或いは軽減
する方法に向けられており、このようにしてこのような
虚血に関連して結果的に起こる進行性組織壊死を予防し
或いは軽減するためのものである。本発明は又、細菌転
座を予防或いは軽減する方法及びＡＲＤＳを予防或いは
軽減する方法に向けられる。本発明は又Ｐセレクチンの
内皮上への圧出を抑制する方法にも向けられている。最
後に、本発明は肺動脈高血圧の予防乃至は軽減の方法に
向けられている。再潅流損傷は例えば梗塞形成、外傷損
傷の出血性ショック等に引き続いて患者にＤＨＥＡＳ或
いはＤＨＥＡ同類を投与することによって予防乃至は軽
減され得る。同様に細菌転座はＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥ
Ａ同類を投与することによって患者の中に起こるのを予
防乃至は軽減され得る。ＡＲＤＳも又、ＤＨＥＡＳ或い
はＤＨＥＡ同類を投与することによって患者の中に起こ
るのを予防乃至は軽減され得る。同様に、内皮によるＰ
セレクチン圧出はＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を投与
することにより患者の中に起こるのを予防乃至は軽減さ
れ得る。同様に、肺動脈高血圧はＤＨＥＡＳ或いはＤＨ
ＥＡ同類を投与することによって患者の中に起こるのを
予防乃至は軽減され得る。
【００４０】 〔発明の詳細な説明〕本発明は虚血に続く再潅流損傷及
び梗塞形成や外傷性損傷或いは出血性ショックのような
虚血性の挿話的出来事に関連する細胞損傷を予防乃至は
軽減する方法を目指している。梗塞形成の１例は心筋梗
塞である。外傷性損傷例の中には、熱傷、外科手術、化
学的熱傷、鈍器外傷乃至は裂傷等が含まれる。虚血及び
虚血性の挿話的出来事に関連する細胞損傷に続いて起こ
る再潅流損傷を予防乃至は軽減することにより、このよ
うな梗塞形成乃至は損傷に関連する結果として起こる進
行性組織壊死も又予防乃至は軽減され得る。本発明に従
えば、梗塞形成、外傷性損傷の出血性ショック等のよう
な虚血性の挿話的出来事に関連する再潅流損傷乃至は細
胞損傷は、虚血、梗塞形成、外傷性損傷、出血性ショッ
ク等の発生後に出来るだけ速かに、出来れば４時間以内
に、最も欲を云えば２時間以内に患者に対してＤＨＥＡ
Ｓ或いはＤＨＥＡ同類を静脈内に投与することによって
予防乃至は軽減され得る。
び梗塞形成や外傷性損傷或いは出血性ショックのような
虚血性の挿話的出来事に関連する細胞損傷を予防乃至は
軽減する方法を目指している。梗塞形成の１例は心筋梗
塞である。外傷性損傷例の中には、熱傷、外科手術、化
学的熱傷、鈍器外傷乃至は裂傷等が含まれる。虚血及び
虚血性の挿話的出来事に関連する細胞損傷に続いて起こ
る再潅流損傷を予防乃至は軽減することにより、このよ
うな梗塞形成乃至は損傷に関連する結果として起こる進
行性組織壊死も又予防乃至は軽減され得る。本発明に従
えば、梗塞形成、外傷性損傷の出血性ショック等のよう
な虚血性の挿話的出来事に関連する再潅流損傷乃至は細
胞損傷は、虚血、梗塞形成、外傷性損傷、出血性ショッ
ク等の発生後に出来るだけ速かに、出来れば４時間以内
に、最も欲を云えば２時間以内に患者に対してＤＨＥＡ
Ｓ或いはＤＨＥＡ同類を静脈内に投与することによって
予防乃至は軽減され得る。
【００４１】本発明は又、細菌転座を予防乃至は軽減す
る方法に向けられる。本発明に従えば、細菌転座は上記
のようなＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与によって
患者体内で予防乃至は軽減される。ＤＨＥＡＳ或いはＤ
ＨＥＡ同類は、細菌転座が続発症の１つであり得るよう
な損傷の発生後２４時間以内に投与される。
る方法に向けられる。本発明に従えば、細菌転座は上記
のようなＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与によって
患者体内で予防乃至は軽減される。ＤＨＥＡＳ或いはＤ
ＨＥＡ同類は、細菌転座が続発症の１つであり得るよう
な損傷の発生後２４時間以内に投与される。
【００４２】本発明は又、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤ
Ｓ）を予防乃至は軽減する方法に向けられる。本発明に
従えば、ＡＲＤＳは上記のようなＤＨＥＡＳ或いはＤＨ
ＥＡ同類の投与によって患者体内で予防乃至は軽減され
る。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は、ＡＲＤＳの臨床
的な症状が現れる前に本質的にＡＤＲＳの危険性を有す
る個々人に対して投与される。代替え案としては、ＤＨ
ＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は、ＡＲＤＳの危険に曝され
た時に患者に経口投与され得る。
Ｓ）を予防乃至は軽減する方法に向けられる。本発明に
従えば、ＡＲＤＳは上記のようなＤＨＥＡＳ或いはＤＨ
ＥＡ同類の投与によって患者体内で予防乃至は軽減され
る。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は、ＡＲＤＳの臨床
的な症状が現れる前に本質的にＡＤＲＳの危険性を有す
る個々人に対して投与される。代替え案としては、ＤＨ
ＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は、ＡＲＤＳの危険に曝され
た時に患者に経口投与され得る。
【００４３】本発明は又、肺動脈高血圧の予防乃至は軽
減の方法に向けられる。本発明に従えば、肺動脈高血圧
は上記のようにＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ或いはＤＨＥＡ同
類を投与することにより患者の中で起こるのを予防乃至
は軽減される。ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ或いはＤＨＥＡ同
類が肺胞の低酸素症を誘導し得るであろう出来事から２
４時間以内に肺動脈高血圧の兆候を示す患者に投与され
る。
減の方法に向けられる。本発明に従えば、肺動脈高血圧
は上記のようにＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ或いはＤＨＥＡ同
類を投与することにより患者の中で起こるのを予防乃至
は軽減される。ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ或いはＤＨＥＡ同
類が肺胞の低酸素症を誘導し得るであろう出来事から２
４時間以内に肺動脈高血圧の兆候を示す患者に投与され
る。
【００４４】ＤＨＥＡ或いはＤＨＥＡ同類の例としては
式
式
【００４５】◎
【化３】
【００４６】を有する化合物が含まれるが、何もこれに
限定されるものではない。ここに、ＸはＨ又はハロゲン
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立に＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、Ｈ、ハロゲン、薬学的に受容可能なエステル、薬学
的に受容可能なチオエステル、薬学的に受容可能なエー
テル、薬学的に受容可能なチオエーテル、薬学的に受容
可能な無機エステル、薬学的に受容可能な単糖類か二糖
類か寡糖類、スピロオキシラン、スピロチラン、−ＯＳ
Ｏ2Ｒ5又は−ＯＰＯＲ5Ｒ6であり、Ｒ5、Ｒ6は独立に−
ＯＨ、薬学的に受容可能なエステル又は薬学的に受容可
能なエーテルであり、薬学的に受容可能な塩はＲ1とＲ2
とが両者共＝Ｏではないと云う条件を備える。
限定されるものではない。ここに、ＸはＨ又はハロゲン
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立に＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、Ｈ、ハロゲン、薬学的に受容可能なエステル、薬学
的に受容可能なチオエステル、薬学的に受容可能なエー
テル、薬学的に受容可能なチオエーテル、薬学的に受容
可能な無機エステル、薬学的に受容可能な単糖類か二糖
類か寡糖類、スピロオキシラン、スピロチラン、−ＯＳ
Ｏ2Ｒ5又は−ＯＰＯＲ5Ｒ6であり、Ｒ5、Ｒ6は独立に−
ＯＨ、薬学的に受容可能なエステル又は薬学的に受容可
能なエーテルであり、薬学的に受容可能な塩はＲ1とＲ2
とが両者共＝Ｏではないと云う条件を備える。
【００４７】デインズ他（７５）が虚血、細菌転座及び
ＡＲＤＳの軽減乃至は予防のためにＤＨＥＡの使用を明
らかにしているので、虚血、細菌転座及びＡＲＤＳを軽
減乃至は予防するのに使用する式ＩのＤＨＥＡ同類は更
に、Ｒ2が＝Ｏ又は−ＯＨであってＲ1がＯＨ、薬学的に
受容可能なエステル或いは薬学的に受容可能なエーテル
である場合にはＲ3はＨ又は−ＯＨではないと云う条件
を包含することになる。
ＡＲＤＳの軽減乃至は予防のためにＤＨＥＡの使用を明
らかにしているので、虚血、細菌転座及びＡＲＤＳを軽
減乃至は予防するのに使用する式ＩのＤＨＥＡ同類は更
に、Ｒ2が＝Ｏ又は−ＯＨであってＲ1がＯＨ、薬学的に
受容可能なエステル或いは薬学的に受容可能なエーテル
である場合にはＲ3はＨ又は−ＯＨではないと云う条件
を包含することになる。
【００４８】かくして、（上記で注目した条件を気憶に
止める）適切なＤＨＥＡ同類の実例は、以下の条件を満
たす化合物を含むことになる。即ち、（１）Ｒ2が＝Ｏ
であり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨであり、Ｒ1が＝Ｏ、−
ＯＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的
に受容可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能
な塩であるもの、（２）Ｒ2が＝Ｏであり、Ｒ3がＨであ
り、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1が＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的
に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能な
ＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるも
の、（３）Ｒ2が＝Ｏであり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨで
あり、Ｒ1が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチ
オエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテ
ル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（４）Ｒ2が
＝Ｏであり、Ｒ3がＨであり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1
が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステ
ル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬
学的に受容可能な塩であるもの、（５）Ｒ2が＝Ｏであ
り、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、
薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容
可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩で
あるもの、（６）Ｒ2が＝Ｏであり、Ｘがハロゲンであ
り、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的に受容可
能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡ
のエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、
（７）Ｒ2が＝Ｏであり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ3とが
独立に−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエス
テル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は
薬学的に受容可能な塩であるもの、（８）Ｒ2が＝Ｏで
あり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1とＲ3とが独立に−Ｓ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステル、薬学
的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬学的に受
容可能な塩であるもの、（９）Ｒ2が−ＯＨであり、Ｒ3
とＸとがそれぞれＨであり、Ｒ1が＝Ｏ、−ＯＨ、薬学
的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能
なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩である
もの、（10）Ｒ2が−ＯＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｘが
ハロゲンであり、Ｒ1が＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的に受容可
能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡ
のエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（1
1）Ｒ2が−ＯＨであり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨであ
り、Ｒ1が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオ
エステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル
又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（12）Ｒ2が−
ＯＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1
が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステ
ル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬
学的に受容可能な塩であるもの、（13）Ｒ2が−ＯＨで
あり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−Ｏ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な
塩であるもの、（14）Ｒ2が−ＯＨであり、Ｘがハロゲ
ンであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤ
ＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるも
の、（15）Ｒ2が−ＯＨであり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ
3とが独立に−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチ
オエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテ
ル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（16）Ｒ2が
−ＯＨであり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1とＲ3とが独立
に、−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステ
ル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬
学的に受容可能な塩であるもの、（17）Ｒ2が−ＳＨで
あり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨであり、Ｒ1が＝Ｏ、−Ｏ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な
塩であるもの、（18）Ｒ2が−ＳＨであり、Ｒ3がＨであ
り、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1が＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的
に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能な
ＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるも
の、（19）Ｒ2が−ＳＨであり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨ
であり、Ｒ1が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡチ
オエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテ
ル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（20）Ｒ2が
−ＳＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｘがハロゲンであり、
Ｒ1が−ＳＨ、 薬学的に受容可能なＤＨＥＡチオエス
テル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は
薬学的に受容可能な塩であるもの、（21）Ｒ2が−ＳＨ
であり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−Ｏ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な
塩であるもの、（22）Ｒ2が−ＳＨであり、Ｘがハロゲ
ンであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤ
ＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるも
の、（23）Ｒ2が−ＳＨであり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ
3とが独立に−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチ
オエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテ
ル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（24）Ｒ2が
−ＳＨであり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1とＲ3とが独立
に−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステ
ル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬
学的に受容可能な塩であるもの、（25）ＸがＨであり、
Ｒ1とＲ2とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、砂糖根基部、
薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容
可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩で
あって少なくともＲ1、Ｒ2、Ｒ3の１つが砂糖根基部で
あるもの、（26）Ｘがハロゲンであり、Ｒ1とＲ2とＲ3
とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、砂糖根基部、薬学的に受容可
能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡ
のエーテル又は薬学的に受容可能な塩であって少なくと
もＲ1、Ｒ2、Ｒ3の１つが砂糖根基部であるもの、（2
7）ＸがＨであり、Ｒ1とＲ2とＲ3とが独立に＝Ｏ、−Ｏ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡの無機エステル又は薬
学的に受容可能な塩であって少なくともＲ1、Ｒ2、Ｒ3
の１つが無機エステルであるもの、（28）Ｘがハロゲン
であり、Ｒ1とＲ2とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、薬学
的に受容可能なＤＨＥＡの無機エステル又は薬学的に受
容可能な塩であって少なくともＲ1、Ｒ2、Ｒ3の１つが
無機エステルであるもの。
止める）適切なＤＨＥＡ同類の実例は、以下の条件を満
たす化合物を含むことになる。即ち、（１）Ｒ2が＝Ｏ
であり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨであり、Ｒ1が＝Ｏ、−
ＯＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的
に受容可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能
な塩であるもの、（２）Ｒ2が＝Ｏであり、Ｒ3がＨであ
り、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1が＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的
に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能な
ＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるも
の、（３）Ｒ2が＝Ｏであり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨで
あり、Ｒ1が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチ
オエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテ
ル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（４）Ｒ2が
＝Ｏであり、Ｒ3がＨであり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1
が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステ
ル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬
学的に受容可能な塩であるもの、（５）Ｒ2が＝Ｏであ
り、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、
薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容
可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩で
あるもの、（６）Ｒ2が＝Ｏであり、Ｘがハロゲンであ
り、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的に受容可
能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡ
のエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、
（７）Ｒ2が＝Ｏであり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ3とが
独立に−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエス
テル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は
薬学的に受容可能な塩であるもの、（８）Ｒ2が＝Ｏで
あり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1とＲ3とが独立に−Ｓ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステル、薬学
的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬学的に受
容可能な塩であるもの、（９）Ｒ2が−ＯＨであり、Ｒ3
とＸとがそれぞれＨであり、Ｒ1が＝Ｏ、−ＯＨ、薬学
的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能
なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩である
もの、（10）Ｒ2が−ＯＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｘが
ハロゲンであり、Ｒ1が＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的に受容可
能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡ
のエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（1
1）Ｒ2が−ＯＨであり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨであ
り、Ｒ1が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオ
エステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル
又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（12）Ｒ2が−
ＯＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1
が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステ
ル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬
学的に受容可能な塩であるもの、（13）Ｒ2が−ＯＨで
あり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−Ｏ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な
塩であるもの、（14）Ｒ2が−ＯＨであり、Ｘがハロゲ
ンであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤ
ＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるも
の、（15）Ｒ2が−ＯＨであり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ
3とが独立に−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチ
オエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテ
ル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（16）Ｒ2が
−ＯＨであり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1とＲ3とが独立
に、−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステ
ル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬
学的に受容可能な塩であるもの、（17）Ｒ2が−ＳＨで
あり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨであり、Ｒ1が＝Ｏ、−Ｏ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な
塩であるもの、（18）Ｒ2が−ＳＨであり、Ｒ3がＨであ
り、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1が＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的
に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能な
ＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるも
の、（19）Ｒ2が−ＳＨであり、Ｒ3とＸとがそれぞれＨ
であり、Ｒ1が−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡチ
オエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテ
ル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（20）Ｒ2が
−ＳＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｘがハロゲンであり、
Ｒ1が−ＳＨ、 薬学的に受容可能なＤＨＥＡチオエス
テル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は
薬学的に受容可能な塩であるもの、（21）Ｒ2が−ＳＨ
であり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−Ｏ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な
塩であるもの、（22）Ｒ2が−ＳＨであり、Ｘがハロゲ
ンであり、Ｒ1とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、薬学的に
受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤ
ＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩であるも
の、（23）Ｒ2が−ＳＨであり、ＸがＨであり、Ｒ1とＲ
3とが独立に−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチ
オエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテ
ル又は薬学的に受容可能な塩であるもの、（24）Ｒ2が
−ＳＨであり、Ｘがハロゲンであり、Ｒ1とＲ3とが独立
に−ＳＨ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエステ
ル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡのチオエーテル又は薬
学的に受容可能な塩であるもの、（25）ＸがＨであり、
Ｒ1とＲ2とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、砂糖根基部、
薬学的に受容可能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容
可能なＤＨＥＡのエーテル又は薬学的に受容可能な塩で
あって少なくともＲ1、Ｒ2、Ｒ3の１つが砂糖根基部で
あるもの、（26）Ｘがハロゲンであり、Ｒ1とＲ2とＲ3
とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、砂糖根基部、薬学的に受容可
能なＤＨＥＡのエステル、薬学的に受容可能なＤＨＥＡ
のエーテル又は薬学的に受容可能な塩であって少なくと
もＲ1、Ｒ2、Ｒ3の１つが砂糖根基部であるもの、（2
7）ＸがＨであり、Ｒ1とＲ2とＲ3とが独立に＝Ｏ、−Ｏ
Ｈ、薬学的に受容可能なＤＨＥＡの無機エステル又は薬
学的に受容可能な塩であって少なくともＲ1、Ｒ2、Ｒ3
の１つが無機エステルであるもの、（28）Ｘがハロゲン
であり、Ｒ1とＲ2とＲ3とが独立に＝Ｏ、−ＯＨ、薬学
的に受容可能なＤＨＥＡの無機エステル又は薬学的に受
容可能な塩であって少なくともＲ1、Ｒ2、Ｒ3の１つが
無機エステルであるもの。
【００４９】薬学的に受容可能なエステル又はチオエス
テルは、Ｒが薬学的に受容可能なアルキル、アルケニ
ル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、
スピンゴシン（Ｓpingosine）又は例えばプロピオ酸エ
ステル、エナンタートエステル、シピオネート（cypion
ate）エステル、コハク酸エステル、デカノエート（dec
anoate）エステル、フェニルプロピオーネ（phenylprop
ionate）エステル等の置換スピンゴリピド（spingolipi
d）グループであるような構造式−ＯＯＣＲ又は−ＳＯ
ＣＲを有するエステル又はチオエステルを含むが、何も
これに限定されるものではない。
テルは、Ｒが薬学的に受容可能なアルキル、アルケニ
ル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、
スピンゴシン（Ｓpingosine）又は例えばプロピオ酸エ
ステル、エナンタートエステル、シピオネート（cypion
ate）エステル、コハク酸エステル、デカノエート（dec
anoate）エステル、フェニルプロピオーネ（phenylprop
ionate）エステル等の置換スピンゴリピド（spingolipi
d）グループであるような構造式−ＯＯＣＲ又は−ＳＯ
ＣＲを有するエステル又はチオエステルを含むが、何も
これに限定されるものではない。
【００５０】薬学的に受容可能なエーテル又はチオエー
テルは、Ｒが上記で定義されるものであるか又はエノー
ルであるような、又は−ＯＲ4が非置換又は置換スピロ
オキシラン（spirooxirane）であるような、或いは−Ｓ
Ｒがスピロチアーネ（spirothiane）であるような構造
式−ＯＲ又は−ＳＲを有するエーテル又はチオエーテル
を含むが、何もこれに限定されるものではない。
テルは、Ｒが上記で定義されるものであるか又はエノー
ルであるような、又は−ＯＲ4が非置換又は置換スピロ
オキシラン（spirooxirane）であるような、或いは−Ｓ
Ｒがスピロチアーネ（spirothiane）であるような構造
式−ＯＲ又は−ＳＲを有するエーテル又はチオエーテル
を含むが、何もこれに限定されるものではない。
【００５１】適切な砂糖根基部は単糖類、二糖類及び例
えばグルクロン酸エステル等の寡糖類を含むが、何もこ
れに限定されるものではない。
えばグルクロン酸エステル等の寡糖類を含むが、何もこ
れに限定されるものではない。
【００５２】薬学的に受容可能な無機エステルは、Ｒ5
とＲ6とが独立に−ＯＨ、薬学的に受容可能なエステ
ル、薬学的に受容可能なエーテル又は薬学的に受容可能
な塩であるような構造式−ＯＳＯ2Ｒ5又は−ＯＰＯＲ5
Ｒ6を有する無機エステルを含むが、何もこれに限定さ
れるものではない。
とＲ6とが独立に−ＯＨ、薬学的に受容可能なエステ
ル、薬学的に受容可能なエーテル又は薬学的に受容可能
な塩であるような構造式−ＯＳＯ2Ｒ5又は−ＯＰＯＲ5
Ｒ6を有する無機エステルを含むが、何もこれに限定さ
れるものではない。
【００５３】心筋梗塞、熱傷、多数の手術、化学的熱
傷、鈍器外傷、裂傷その他のような再潅流損傷、出血性
ショック、梗塞形成及び外傷性損傷は、組織壊死が直接
的に影響を受けた組織を超えて周囲の影響を受けていな
い組織に拡大するに至る損傷に迄発展し得る。この虚血
は、外傷性損傷の帰結として人体内で観察される究極の
組織病理学を定義する上で重要な役割を演ずる（４
７）。熱傷の１つの帰結が細菌転座であることも知られ
ている。熱傷は進行性虚血が起こる最も良く研究された
外傷性の損傷である。
傷、鈍器外傷、裂傷その他のような再潅流損傷、出血性
ショック、梗塞形成及び外傷性損傷は、組織壊死が直接
的に影響を受けた組織を超えて周囲の影響を受けていな
い組織に拡大するに至る損傷に迄発展し得る。この虚血
は、外傷性損傷の帰結として人体内で観察される究極の
組織病理学を定義する上で重要な役割を演ずる（４
７）。熱傷の１つの帰結が細菌転座であることも知られ
ている。熱傷は進行性虚血が起こる最も良く研究された
外傷性の損傷である。
【００５４】進行性の虚血性壊死の過程を通して生活可
能な皮膚を失うことが、熱傷損傷に続いて外科手術によ
る移植を必要とする程の余りにも多くの皮膚消失を伴う
ことの重要な一因なのである（７６）。臨床的な熱傷の
多くの観点を非常によく模擬する多くの動物モデルが開
発されて来た。例えば、げっ齒類動物の体表面積全体の
２０％超の面積をカバーして全皮膚厚に亘って施された
（例えば７２℃の熱湯に７秒間晒した）実験的な加熱物
体接触熱傷の執行によれば、熱傷損傷直後の組織の結果
は、続く２４〜７２時間の間に進展する間に見られる被
晒皮膚組織及び周辺皮膚組織の大きな損傷に比べると極
めて穏やかな外観を呈している。このようにして、臨床
及び実験上両方の熱傷において、苛酷な熱傷対応で消失
する皮膚の全体量が、被晒直後の直接被晒組織の破壊プ
ラス被晒皮膚組織及び周辺皮膚組織の領域の表皮と真皮
と包括的な皮膚構成とに起こる潜伏性の損傷の合計を示
すことを観察した。
能な皮膚を失うことが、熱傷損傷に続いて外科手術によ
る移植を必要とする程の余りにも多くの皮膚消失を伴う
ことの重要な一因なのである（７６）。臨床的な熱傷の
多くの観点を非常によく模擬する多くの動物モデルが開
発されて来た。例えば、げっ齒類動物の体表面積全体の
２０％超の面積をカバーして全皮膚厚に亘って施された
（例えば７２℃の熱湯に７秒間晒した）実験的な加熱物
体接触熱傷の執行によれば、熱傷損傷直後の組織の結果
は、続く２４〜７２時間の間に進展する間に見られる被
晒皮膚組織及び周辺皮膚組織の大きな損傷に比べると極
めて穏やかな外観を呈している。このようにして、臨床
及び実験上両方の熱傷において、苛酷な熱傷対応で消失
する皮膚の全体量が、被晒直後の直接被晒組織の破壊プ
ラス被晒皮膚組織及び周辺皮膚組織の領域の表皮と真皮
と包括的な皮膚構成とに起こる潜伏性の損傷の合計を示
すことを観察した。
【００５５】げっ齒類動物の背面側皮膚の熱傷モデルを
用いた初期の研究は、或る非常に効果的な発見へと導い
た。熱傷後１時間以内に弱アンドロゲン作用のステロイ
ドホルモン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥ
Ａ）で治療した加熱物体接触熱傷を受けたマウスが、治
療を施さない或いは見せかけだけの治療を施した熱傷対
照とは全く異なる起こり方で創傷を展開させ消散させ
る。熱傷後３〜４日で対照の損傷を受けた動物の全て
が、損傷部位内の殆んど全ての皮膚組織に第３度及び第
４度の損傷を示している。被晒領域内の皮膚の全ては、
事実上進行性の虚血性壊死の帰結として決定的に失われ
てしまう。これらの動物の組織損傷範囲は、皮膚構成
（毛の小胞、血管、ニューロン及び皮脂線）の大部分の
消失、線維芽細胞の浸潤、大きな創傷の収縮、及び被晒
皮膚領域下での多数の線維粘着の形成と関連を有する。
しかしながら、（初期負荷投与量４ｍｇ／ｋｇ後約２ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ）のＤＨＥＡ治療を受けた動物では、
著しく少ない病理学を展開し、真皮と皮下と関連皮膚構
成との進行性損傷が極めて少ないことの証拠を提供して
いるのが観察される。再上皮形成は熱傷対照グループ及
びＤＨＥＡ治療実施マウスの損傷グループの両方で活発
ではあるが、創傷部位の下ではＤＨＥＡ治療マウスは創
傷収縮が遥かに少なく、線維粘着形成が目を見張る程少
ないことを示している。
用いた初期の研究は、或る非常に効果的な発見へと導い
た。熱傷後１時間以内に弱アンドロゲン作用のステロイ
ドホルモン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥ
Ａ）で治療した加熱物体接触熱傷を受けたマウスが、治
療を施さない或いは見せかけだけの治療を施した熱傷対
照とは全く異なる起こり方で創傷を展開させ消散させ
る。熱傷後３〜４日で対照の損傷を受けた動物の全て
が、損傷部位内の殆んど全ての皮膚組織に第３度及び第
４度の損傷を示している。被晒領域内の皮膚の全ては、
事実上進行性の虚血性壊死の帰結として決定的に失われ
てしまう。これらの動物の組織損傷範囲は、皮膚構成
（毛の小胞、血管、ニューロン及び皮脂線）の大部分の
消失、線維芽細胞の浸潤、大きな創傷の収縮、及び被晒
皮膚領域下での多数の線維粘着の形成と関連を有する。
しかしながら、（初期負荷投与量４ｍｇ／ｋｇ後約２ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ）のＤＨＥＡ治療を受けた動物では、
著しく少ない病理学を展開し、真皮と皮下と関連皮膚構
成との進行性損傷が極めて少ないことの証拠を提供して
いるのが観察される。再上皮形成は熱傷対照グループ及
びＤＨＥＡ治療実施マウスの損傷グループの両方で活発
ではあるが、創傷部位の下ではＤＨＥＡ治療マウスは創
傷収縮が遥かに少なく、線維粘着形成が目を見張る程少
ないことを示している。
【００５６】背面側の皮膚損傷モデルの使用により、Ｄ
ＨＥＡ治療は創傷進行上で非常に肯定的な影響力の行使
をするのを明白に示していた。これらの発見は、熱傷動
物のＤＨＥＡによる治療がＤＨＥＡの虚血を予防する基
本的能力に基づく創傷治癒への影響力の行使であること
の示唆であった。これにより、ボイキン（Ｂoykin）他
（５０）及びエリクソン（Ｅriksson）他（７７）が最
初に記述した手法を修正することで熱傷させたマウスの
耳の熱傷直後の相及びその後の相の間における進行性皮
膚虚血を動的に評価して定量化することを可能ならしめ
る展開がもたらされたのである。これらの研究で用いら
れた技法は、熱湯による熱傷（５２℃２４秒間）を被っ
たマウスの耳の組織損傷と虚血性壊死との時間経過に対
する厳密な逐次的な監視を容易ならしめ、又熱傷組織の
進行性虚血を研究するための有効な動物モデルとなった
のである。
ＨＥＡ治療は創傷進行上で非常に肯定的な影響力の行使
をするのを明白に示していた。これらの発見は、熱傷動
物のＤＨＥＡによる治療がＤＨＥＡの虚血を予防する基
本的能力に基づく創傷治癒への影響力の行使であること
の示唆であった。これにより、ボイキン（Ｂoykin）他
（５０）及びエリクソン（Ｅriksson）他（７７）が最
初に記述した手法を修正することで熱傷させたマウスの
耳の熱傷直後の相及びその後の相の間における進行性皮
膚虚血を動的に評価して定量化することを可能ならしめ
る展開がもたらされたのである。これらの研究で用いら
れた技法は、熱湯による熱傷（５２℃２４秒間）を被っ
たマウスの耳の組織損傷と虚血性壊死との時間経過に対
する厳密な逐次的な監視を容易ならしめ、又熱傷組織の
進行性虚血を研究するための有効な動物モデルとなった
のである。
【００５７】マウスの耳は、２層の皮膜と軟骨とまばら
に散った筋細胞と結合組織とから成る。耳の脈管構造の
機構はよく整っていて、細動脈、毛細血管前部の細動
脈、毛細血管後部の細静脈、及び細静脈を備える。マウ
スの耳の全表面領域に対する制御された熱傷の執行能力
を有する機械を用い、研究者は血液流パターン中の即時
変化を観察して報告している。マウスの耳の熱傷損傷に
続く血行力学的変化に関する厳密な形態学的な研究の結
果として、病理学の程度に応じて容易に分割し得る３つ
の別々のゾーンが記述されている。このゾーンは毛細血
管完全閉塞ゾーンと部分閉塞（うっ血）ゾーンと毛細血
管充血ゾーンから構成される（５０）。損傷１時間後に
は毛細血管の全閉塞領域はマウスの耳の遠方位の縁に限
定される。この最遠部のそして直接的に感ずる領域より
もより近い処に部分閉塞乃至はうっ血ゾーンが配置され
る。このゾーンが熱傷後、２４〜７２時間の期間に亘っ
て進行性の虚血症になり、最終的には壊死を経験する耳
の組織の主要領域なのである。最後に、冒された耳の一
番近い領域が充血ゾーンである。この領域は進行性の熱
傷後虚血に対して可成りの抵抗力を有する。
に散った筋細胞と結合組織とから成る。耳の脈管構造の
機構はよく整っていて、細動脈、毛細血管前部の細動
脈、毛細血管後部の細静脈、及び細静脈を備える。マウ
スの耳の全表面領域に対する制御された熱傷の執行能力
を有する機械を用い、研究者は血液流パターン中の即時
変化を観察して報告している。マウスの耳の熱傷損傷に
続く血行力学的変化に関する厳密な形態学的な研究の結
果として、病理学の程度に応じて容易に分割し得る３つ
の別々のゾーンが記述されている。このゾーンは毛細血
管完全閉塞ゾーンと部分閉塞（うっ血）ゾーンと毛細血
管充血ゾーンから構成される（５０）。損傷１時間後に
は毛細血管の全閉塞領域はマウスの耳の遠方位の縁に限
定される。この最遠部のそして直接的に感ずる領域より
もより近い処に部分閉塞乃至はうっ血ゾーンが配置され
る。このゾーンが熱傷後、２４〜７２時間の期間に亘っ
て進行性の虚血症になり、最終的には壊死を経験する耳
の組織の主要領域なのである。最後に、冒された耳の一
番近い領域が充血ゾーンである。この領域は進行性の熱
傷後虚血に対して可成りの抵抗力を有する。
【００５８】生理的に受容可能な担体中に入れたＤＨＥ
ＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を治療効果のある量だけ患者に
出来だけ早期に、望ましくは再潅流損傷、出血性ショッ
ク、梗塞形成或いは外傷性損傷後４時間以内に投与すれ
ば、再潅流損傷、出血性ショック、梗塞形成或いは外傷
性損傷関連の虚血を予防乃至は軽減する結果となること
が発見された。虚血の予防乃至は軽減は、結果としてこ
れらの虚血に関連した帰結としての組織壊死の予防乃至
は軽減になる。この虚血軽減は実施例に示されるように
内皮細胞への好中球の粘着軽減から起こる。好中球の粘
着軽減の結果として好中球は活性化されず、血小板凝集
へ導く細胞性因子の生成は起こらない。ＤＨＥＡＳ或い
はＤＨＥＡ同類は、再潅流、出血性ショック、梗塞形成
或いは外傷性損傷を患者が受けてから２時間以内に投与
されるのが最も望ましい。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同
類は他の製薬上受容可能な形態で、結合剤、エリキシル
又は他の薬学的に受容可能な混和剤の中に入れて、或い
は他の薬学的に受容可能な担体と共に患者に投与され
る。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は静脈内注入によっ
て投与される。その次の投与量のＤＨＥＡＳは静脈内に
或いは経口で投与され得る。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ
同類が組織損傷に先立って、例えば外科手術前の患者に
投与される場合には、ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は
又は経口で投与され得る。
ＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を治療効果のある量だけ患者に
出来だけ早期に、望ましくは再潅流損傷、出血性ショッ
ク、梗塞形成或いは外傷性損傷後４時間以内に投与すれ
ば、再潅流損傷、出血性ショック、梗塞形成或いは外傷
性損傷関連の虚血を予防乃至は軽減する結果となること
が発見された。虚血の予防乃至は軽減は、結果としてこ
れらの虚血に関連した帰結としての組織壊死の予防乃至
は軽減になる。この虚血軽減は実施例に示されるように
内皮細胞への好中球の粘着軽減から起こる。好中球の粘
着軽減の結果として好中球は活性化されず、血小板凝集
へ導く細胞性因子の生成は起こらない。ＤＨＥＡＳ或い
はＤＨＥＡ同類は、再潅流、出血性ショック、梗塞形成
或いは外傷性損傷を患者が受けてから２時間以内に投与
されるのが最も望ましい。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同
類は他の製薬上受容可能な形態で、結合剤、エリキシル
又は他の薬学的に受容可能な混和剤の中に入れて、或い
は他の薬学的に受容可能な担体と共に患者に投与され
る。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は静脈内注入によっ
て投与される。その次の投与量のＤＨＥＡＳは静脈内に
或いは経口で投与され得る。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ
同類が組織損傷に先立って、例えば外科手術前の患者に
投与される場合には、ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は
又は経口で投与され得る。
【００５９】これらと同様ではあるが尚異なっている再
潅流損傷モデルにおけるＤＨＥＡの生理学的効果が内皮
細胞標的に向かう調査研究の道を開いた。再潅流研究に
おいてのこの標的は皮膚及び筋肉の微小循環内皮であ
る。出血性ショックと結び付く病理学上でのＤＨＥＡ或
いはＤＨＥＡＳの防御効果に焦点が向けられている以下
に詳細を記述する出血性ショックにおいては、この標的
は腸の微小循環内皮である。腸の内皮は腸の障壁機能の
維持に責任を有するが故に外科的なショック／外傷にお
ける危険性標的の役割を果たす。出血性ショックからの
救急蘇生後の特定時点での静脈内へのＤＨＥＡ、ＤＨＥ
ＡＳ又はＤＨＥＡ同類の介入は、病態生理学的反応を軽
減し或いは防止することさえある。以下の実施例はＤＨ
ＥＡ又はＤＨＥＡＳの介入がマウスにおける外科的ショ
ック／外傷に続く罹病率及び死亡率を有意に軽減するこ
とを立証する。
潅流損傷モデルにおけるＤＨＥＡの生理学的効果が内皮
細胞標的に向かう調査研究の道を開いた。再潅流研究に
おいてのこの標的は皮膚及び筋肉の微小循環内皮であ
る。出血性ショックと結び付く病理学上でのＤＨＥＡ或
いはＤＨＥＡＳの防御効果に焦点が向けられている以下
に詳細を記述する出血性ショックにおいては、この標的
は腸の微小循環内皮である。腸の内皮は腸の障壁機能の
維持に責任を有するが故に外科的なショック／外傷にお
ける危険性標的の役割を果たす。出血性ショックからの
救急蘇生後の特定時点での静脈内へのＤＨＥＡ、ＤＨＥ
ＡＳ又はＤＨＥＡ同類の介入は、病態生理学的反応を軽
減し或いは防止することさえある。以下の実施例はＤＨ
ＥＡ又はＤＨＥＡＳの介入がマウスにおける外科的ショ
ック／外傷に続く罹病率及び死亡率を有意に軽減するこ
とを立証する。
【００６０】出血性ショック及び救急蘇生を伴う腹部外
科手術によって誘発されるステロイドホルモンのレベル
の変化は手術後の期間中に示される病態生理学的反応に
関与しているのかも知れない。結果的にＤＨＥＡＳの循
環レベルを調節する血漿ＧＣＳのストレスに誘発されて
の上昇は、感染に対する宿主の抵抗力の変質に連座する
重要な因子であり得る。可溶毒素の輸送及び腸内の標準
的な居住者である日和見病源体の転座によって生ずる合
併症は優勢であり且つ宿主組織へのアクセスが可能な状
態にあるが故により生命の脅威とさえなっている。ＤＨ
ＥＡＳの投与がこれらの病態生理学的反応の多くを防御
乃至は軽減する。
科手術によって誘発されるステロイドホルモンのレベル
の変化は手術後の期間中に示される病態生理学的反応に
関与しているのかも知れない。結果的にＤＨＥＡＳの循
環レベルを調節する血漿ＧＣＳのストレスに誘発されて
の上昇は、感染に対する宿主の抵抗力の変質に連座する
重要な因子であり得る。可溶毒素の輸送及び腸内の標準
的な居住者である日和見病源体の転座によって生ずる合
併症は優勢であり且つ宿主組織へのアクセスが可能な状
態にあるが故により生命の脅威とさえなっている。ＤＨ
ＥＡＳの投与がこれらの病態生理学的反応の多くを防御
乃至は軽減する。
【００６１】薬学的担体と密接な関係にある添加物の中
の有効成分としてのＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ或いはＤＨＥ
Ａ同類を含む薬学的組成は、従来型の薬学的混合技法に
従って準備され得る。担体は静脈内或いは経口の投薬に
対する希望の準備形態によって広範な種々な形態を採り
得る。経口投薬形態における組成準備において、（例え
ば懸濁液、エリキシル及び液剤のような）経口液準備の
場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、調味
物質、防腐薬、着色物質、その他の普通の薬学的媒体
の、或いは（例えば粉剤、カプセル剤及び錠剤のよう
な）経口固形剤準備の場合には例えばデンプン、砂糖、
希釈薬、顆粒化物質、滑剤、結合剤、分解物質その他の
担体のいづれをも採用し得る。もし望みとあれば錠剤は
標準的な技法により、砂糖被覆或いは内臓被覆のものに
することが可能である。例えば溶解性促進のために或い
は防腐目的のために他の成分が含まれるかも知れないけ
れども、担体は無菌水を包含し得る。注射可能懸濁剤は
又、適切な液状担体、懸濁物質その他を使用して準備さ
れ得る。
の有効成分としてのＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ或いはＤＨＥ
Ａ同類を含む薬学的組成は、従来型の薬学的混合技法に
従って準備され得る。担体は静脈内或いは経口の投薬に
対する希望の準備形態によって広範な種々な形態を採り
得る。経口投薬形態における組成準備において、（例え
ば懸濁液、エリキシル及び液剤のような）経口液準備の
場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、調味
物質、防腐薬、着色物質、その他の普通の薬学的媒体
の、或いは（例えば粉剤、カプセル剤及び錠剤のよう
な）経口固形剤準備の場合には例えばデンプン、砂糖、
希釈薬、顆粒化物質、滑剤、結合剤、分解物質その他の
担体のいづれをも採用し得る。もし望みとあれば錠剤は
標準的な技法により、砂糖被覆或いは内臓被覆のものに
することが可能である。例えば溶解性促進のために或い
は防腐目的のために他の成分が含まれるかも知れないけ
れども、担体は無菌水を包含し得る。注射可能懸濁剤は
又、適切な液状担体、懸濁物質その他を使用して準備さ
れ得る。
【００６２】ＥＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与量
は、例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは２〜５０
ｍｇ／ｋｇのＤＨＥＡ等価投与量を投与すると云う、よ
く知られている薬学的受容可能原理の上に基礎を置いて
いる。一般にこのレベルのＤＨＥＡ投与量或いはＤＨＥ
ＡＳのＤＨＥＡ等価投与量を供給するのに必要なＤＨＥ
ＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与量は１−１０００ｍｇ／
ｋｇ、望ましくは２−５００ｍｇ／ｋｇ、もっと望まし
いのは２−２００ｍｇ／ｋｇである。代替案としては、
使用されるＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投薬として
１０−１００ｍｇ／ｍｌのＤＨＥＡ等量が与えられるで
あろう。このレベルのＤＨＥＡ投与量を供給するに必要
なＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与量、即ちＤＨＥ
Ａ等価投与量は１０−１０００ｍｇ／ｍｌ、望ましくは
５０−８００ｍｇ、もっと望ましいのは１００−５００
ｍｇである。ＤＨＥＡ同類の投与量は従来型の方法を用
いて容易に決定され得るものであり、一般にはＤＨＥＡ
Ｓに対して特定される投与量の範囲内に来るであろう。
無防備化合物、即ち、人のスルホトランスフェラーゼ或
いはスルファターゼによって硫酸塩化され得る化合物に
対しては、特にスルファターゼが組織損傷部位で活性で
ない場合に充分な有効物質の投与を保証するため、過剰
の投与量の施薬をすることが望ましい。患者は梗塞形
成、出血性ショック或いは外傷性損傷後３〜３０日の
間、望ましくは７〜１４日の間ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥ
Ａ同類で治療される。
は、例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは２〜５０
ｍｇ／ｋｇのＤＨＥＡ等価投与量を投与すると云う、よ
く知られている薬学的受容可能原理の上に基礎を置いて
いる。一般にこのレベルのＤＨＥＡ投与量或いはＤＨＥ
ＡＳのＤＨＥＡ等価投与量を供給するのに必要なＤＨＥ
ＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与量は１−１０００ｍｇ／
ｋｇ、望ましくは２−５００ｍｇ／ｋｇ、もっと望まし
いのは２−２００ｍｇ／ｋｇである。代替案としては、
使用されるＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投薬として
１０−１００ｍｇ／ｍｌのＤＨＥＡ等量が与えられるで
あろう。このレベルのＤＨＥＡ投与量を供給するに必要
なＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与量、即ちＤＨＥ
Ａ等価投与量は１０−１０００ｍｇ／ｍｌ、望ましくは
５０−８００ｍｇ、もっと望ましいのは１００−５００
ｍｇである。ＤＨＥＡ同類の投与量は従来型の方法を用
いて容易に決定され得るものであり、一般にはＤＨＥＡ
Ｓに対して特定される投与量の範囲内に来るであろう。
無防備化合物、即ち、人のスルホトランスフェラーゼ或
いはスルファターゼによって硫酸塩化され得る化合物に
対しては、特にスルファターゼが組織損傷部位で活性で
ない場合に充分な有効物質の投与を保証するため、過剰
の投与量の施薬をすることが望ましい。患者は梗塞形
成、出血性ショック或いは外傷性損傷後３〜３０日の
間、望ましくは７〜１４日の間ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥ
Ａ同類で治療される。
【００６３】心筋梗塞の危険度の高い患者、或いは再潅
流損傷の危険度の高い患者に対しては、梗塞形成、出血
性ショック或いは再潅流に先立って、或いは同時乃至は
その後にＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を上記の投薬量
で施薬することにより、これらの梗塞形成或いは再潅流
損傷に関連する進行性虚血を予防乃至は軽減することが
可能である。心筋梗塞後のＤＨＥＡＳの静脈内投与治療
は上記の通りである。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類
は、今にも起ころうとしている心筋梗塞に対する古典的
徴候を示す患者にも梗塞形成後の治療に関する上記のや
り方で施薬することが可能である。代替案としては、Ｄ
ＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は危険性に曝されているこ
れらの患者に対して経口投与することが可能である。
流損傷の危険度の高い患者に対しては、梗塞形成、出血
性ショック或いは再潅流に先立って、或いは同時乃至は
その後にＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を上記の投薬量
で施薬することにより、これらの梗塞形成或いは再潅流
損傷に関連する進行性虚血を予防乃至は軽減することが
可能である。心筋梗塞後のＤＨＥＡＳの静脈内投与治療
は上記の通りである。ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類
は、今にも起ころうとしている心筋梗塞に対する古典的
徴候を示す患者にも梗塞形成後の治療に関する上記のや
り方で施薬することが可能である。代替案としては、Ｄ
ＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類は危険性に曝されているこ
れらの患者に対して経口投与することが可能である。
【００６４】細菌転座の危険性のある患者に対しては、
このような細菌転座が上記の投薬量で上記のようにＤＨ
ＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を施薬することにより、予防
乃至は軽減することが可能である。細菌転座を予防乃至
は軽減するための施薬は患者の細菌転座に対する危険性
が無くなる迄継続される。
このような細菌転座が上記の投薬量で上記のようにＤＨ
ＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を施薬することにより、予防
乃至は軽減することが可能である。細菌転座を予防乃至
は軽減するための施薬は患者の細菌転座に対する危険性
が無くなる迄継続される。
【００６５】どのような細胞損傷をも予防乃至は軽減す
るために、再潅流損傷、出血性ショック、梗塞形成或い
は外傷性損傷の直後にＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を
投与することが臨界点であることを発見した。これらの
化合物の投与が遅過ぎると（最初は好中球の内皮細胞へ
の吸着によって）血管閉塞が起こり、この場所ではこれ
らの化合物の投与によって虚血を予防乃至は軽減するこ
とが不可能になってしまう。施薬が開始されるべき時間
枠は、再潅流損傷、梗塞形成或いは外傷性損傷のタイプ
に依存し得るもので、適切な動物モデルによって容易に
決定し得る。しかしながら、ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ
同類の投与は、虚血、出血性ショック、梗塞形成或いは
外傷性損傷発生から４時間以内、最も望ましいのは２時
間以内に開始されるのが好ましい。細菌転座を予防乃至
は軽減するためのＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与
は、損傷或いはストレスの原因となる出来事から２４時
間以内に開始しなければならない。細菌転座の予防乃至
は軽減のための化合物投与は４時間以内に、最も望まし
くは２時間以内に開始されるのが好ましい。
るために、再潅流損傷、出血性ショック、梗塞形成或い
は外傷性損傷の直後にＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を
投与することが臨界点であることを発見した。これらの
化合物の投与が遅過ぎると（最初は好中球の内皮細胞へ
の吸着によって）血管閉塞が起こり、この場所ではこれ
らの化合物の投与によって虚血を予防乃至は軽減するこ
とが不可能になってしまう。施薬が開始されるべき時間
枠は、再潅流損傷、梗塞形成或いは外傷性損傷のタイプ
に依存し得るもので、適切な動物モデルによって容易に
決定し得る。しかしながら、ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ
同類の投与は、虚血、出血性ショック、梗塞形成或いは
外傷性損傷発生から４時間以内、最も望ましいのは２時
間以内に開始されるのが好ましい。細菌転座を予防乃至
は軽減するためのＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与
は、損傷或いはストレスの原因となる出来事から２４時
間以内に開始しなければならない。細菌転座の予防乃至
は軽減のための化合物投与は４時間以内に、最も望まし
くは２時間以内に開始されるのが好ましい。
【００６６】ＡＲＤＳは上記のように上記の投薬量でＤ
ＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を投与することによって予
防乃至は軽減される。Ｐセレクチンの圧出削減による血
液細胞と血小板との内皮細胞への粘着性の削減のための
ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与は、投薬の投与量
と投与モード、即ち、粘着削減の必要性に関連する投薬
のタイミングに基づいての静脈内投与か経口投与かに関
係して上記したのと同様に実施する。ＡＲＤＳの予防乃
至は軽減のためのＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与
は、臨床的症状の開始前に始めるべきである。一般にＤ
ＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類はＡＲＤＳの危険に曝され
ている患者に投与されるであろう。この場合、ＤＨＥＡ
Ｓ或いはＤＨＥＡ同類は同様に経口投与され得る。
ＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を投与することによって予
防乃至は軽減される。Ｐセレクチンの圧出削減による血
液細胞と血小板との内皮細胞への粘着性の削減のための
ＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与は、投薬の投与量
と投与モード、即ち、粘着削減の必要性に関連する投薬
のタイミングに基づいての静脈内投与か経口投与かに関
係して上記したのと同様に実施する。ＡＲＤＳの予防乃
至は軽減のためのＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類の投与
は、臨床的症状の開始前に始めるべきである。一般にＤ
ＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類はＡＲＤＳの危険に曝され
ている患者に投与されるであろう。この場合、ＤＨＥＡ
Ｓ或いはＤＨＥＡ同類は同様に経口投与され得る。
【００６７】肺動脈高血圧は上記のように上記の投薬量
でＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を投与することによっ
て防御乃至は軽減され得る。肺動脈高血圧は又、上記の
投薬量でＤＨＥＡを投与することによって防御乃至は軽
減され得る。ＤＨＥＡは上記の総量で投与される。一般
にＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ同類或いはＤＨＥＡは肺動脈高
血圧の危険に曝されている患者に対して投与されるであ
ろう。この場合、ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ同類或いはＤＨ
ＥＡは同類に経口投与され得る。
でＤＨＥＡＳ或いはＤＨＥＡ同類を投与することによっ
て防御乃至は軽減され得る。肺動脈高血圧は又、上記の
投薬量でＤＨＥＡを投与することによって防御乃至は軽
減され得る。ＤＨＥＡは上記の総量で投与される。一般
にＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ同類或いはＤＨＥＡは肺動脈高
血圧の危険に曝されている患者に対して投与されるであ
ろう。この場合、ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ同類或いはＤＨ
ＥＡは同類に経口投与され得る。
【００６８】本発明は、図解法によって提供され、どの
ような方法であれ発明を制約する意図を持たない以下の
実施例を引用して記述される。当業界中で良く知られた
標準技法或いは下記で特に記載した技法を利用してい
る。
ような方法であれ発明を制約する意図を持たない以下の
実施例を引用して記述される。当業界中で良く知られた
標準技法或いは下記で特に記載した技法を利用してい
る。
【００６９】
【実施例１】 熱傷実験モデル マウスの耳を用いた熱傷実験モデルが開発されたが、温
度及び暴露時間は経験的に決定されて来た。多くの条件
が熱傷後２４〜７２時間のマウスの非治療暴露耳を全組
織壊死に至る迄進行させる最低限熱傷に相当する。約９
週間の年令のバルブ（Ｂalb）／ｃマウスの群が識別マ
ークを与えられて対照と治療とのサブグループに分割さ
れた。熱湯に浸漬される耳の厚みが記録され、それから
麻酔されたマウスの耳全体が５２℃の湯の中に厳密に２
４秒間浸漬された。それぞれのマウスはプロピレングリ
コール賦形剤（対照）かプロピレングリコールに溶かし
た１００ｍｇの試験物質のいづれかの注射を受けた後に
それぞれのおりに戻された。耳腫脹変化が個々のマウス
について熱傷前と熱傷後の種々な時間時点で監視され
た。
度及び暴露時間は経験的に決定されて来た。多くの条件
が熱傷後２４〜７２時間のマウスの非治療暴露耳を全組
織壊死に至る迄進行させる最低限熱傷に相当する。約９
週間の年令のバルブ（Ｂalb）／ｃマウスの群が識別マ
ークを与えられて対照と治療とのサブグループに分割さ
れた。熱湯に浸漬される耳の厚みが記録され、それから
麻酔されたマウスの耳全体が５２℃の湯の中に厳密に２
４秒間浸漬された。それぞれのマウスはプロピレングリ
コール賦形剤（対照）かプロピレングリコールに溶かし
た１００ｍｇの試験物質のいづれかの注射を受けた後に
それぞれのおりに戻された。耳腫脹変化が個々のマウス
について熱傷前と熱傷後の種々な時間時点で監視され
た。
【００７０】
【実施例２】 熱傷モデルにおけるＤＨＥＡの効果 約９週間の年令のバルブ／ｃマウスの群が識別マークを
与えられて対照と治療とのサブグループに分割された。
熱湯に浸漬される耳の厚みが記録され、それから麻酔さ
れたマウスの耳全体が５２℃の湯の中に厳密に２４秒間
浸漬された。それぞれのマウスはプロピレングリコール
賦形剤（対照）かプロピレングリコールに溶かした１０
０ｍｇのＤＨＥＡ物質のいづれかの注射を受けた後それ
ぞれのおりに戻された。耳腫脹変化が個々のマウスにつ
いて熱傷前と熱傷後１，３，６，９，１２，１８，２
４，４８時間の時点で監視された。
与えられて対照と治療とのサブグループに分割された。
熱湯に浸漬される耳の厚みが記録され、それから麻酔さ
れたマウスの耳全体が５２℃の湯の中に厳密に２４秒間
浸漬された。それぞれのマウスはプロピレングリコール
賦形剤（対照）かプロピレングリコールに溶かした１０
０ｍｇのＤＨＥＡ物質のいづれかの注射を受けた後それ
ぞれのおりに戻された。耳腫脹変化が個々のマウスにつ
いて熱傷前と熱傷後１，３，６，９，１２，１８，２
４，４８時間の時点で監視された。
【００７１】対照及びＤＨＥＡ治療マウスの耳における
水腫形成及び消散の分析結果を図１に示す。水腫尺度と
のしての耳腫脹は、ＤＨＥＡ治療の熱傷マウスも非治療
熱傷マウスも共に熱傷後６時間でピークに達した。非治
療グループにあっては、腫脹の大きさが１２時間以内に
下に傾き始めて続く１２時間に亘って急速に減少し続け
た。熱傷後の２４〜４８時間の間、非治療グループにあ
っては元来のうっ血ゾーンの微細血管の完全な閉塞の結
果として耳組織が完全に失われてしまったために耳測定
は中断された。非治療熱傷マウス及びＤＨＥＡ治療熱傷
マウスにおける水腫の動的分析は、熱傷誘起損傷後の最
初の２４時間の間に起こる出来事が熱傷組織の生活能力
にとって決定的であり、４８時間時点での生活可能耳組
織の結果的な維持率は、腫脹応答が６時間時点のピーク
と最終４８時間との期間中に後退する割合に逆比例す
る。
水腫形成及び消散の分析結果を図１に示す。水腫尺度と
のしての耳腫脹は、ＤＨＥＡ治療の熱傷マウスも非治療
熱傷マウスも共に熱傷後６時間でピークに達した。非治
療グループにあっては、腫脹の大きさが１２時間以内に
下に傾き始めて続く１２時間に亘って急速に減少し続け
た。熱傷後の２４〜４８時間の間、非治療グループにあ
っては元来のうっ血ゾーンの微細血管の完全な閉塞の結
果として耳組織が完全に失われてしまったために耳測定
は中断された。非治療熱傷マウス及びＤＨＥＡ治療熱傷
マウスにおける水腫の動的分析は、熱傷誘起損傷後の最
初の２４時間の間に起こる出来事が熱傷組織の生活能力
にとって決定的であり、４８時間時点での生活可能耳組
織の結果的な維持率は、腫脹応答が６時間時点のピーク
と最終４８時間との期間中に後退する割合に逆比例す
る。
【００７２】非治療熱傷マウス及びＤＨＥＡ治療熱傷マ
ウスにおける水腫分析に加え、耳組織そのものの生活能
力の変化が写真に記録された。賦形剤のみ投与のマウス
における耳組織の損傷は、４８時間以内に耳組織の７０
％超が壊死して破壊される程広範囲であった。冒された
全領域は血管完全閉塞ゾーンと元来のうっ血ゾーンとの
両者を取囲むようにして現れた。後者のゾーンは熱傷の
２次的な帰結、即ち、進行性の熱傷後皮膚虚血の規定条
件の下で損傷を受けたものであった。しかしながら、Ｄ
ＨＥＡ治療マウスはわずかの損傷を示したに過ぎず、熱
傷耳組織の維持が動的手法の中で観察された。著しく冒
されたけれども熱傷の影響でも失われはしなかった耳組
織領域に対応するのは唯一元来の血管完全閉塞ゾーンの
みであった。
ウスにおける水腫分析に加え、耳組織そのものの生活能
力の変化が写真に記録された。賦形剤のみ投与のマウス
における耳組織の損傷は、４８時間以内に耳組織の７０
％超が壊死して破壊される程広範囲であった。冒された
全領域は血管完全閉塞ゾーンと元来のうっ血ゾーンとの
両者を取囲むようにして現れた。後者のゾーンは熱傷の
２次的な帰結、即ち、進行性の熱傷後皮膚虚血の規定条
件の下で損傷を受けたものであった。しかしながら、Ｄ
ＨＥＡ治療マウスはわずかの損傷を示したに過ぎず、熱
傷耳組織の維持が動的手法の中で観察された。著しく冒
されたけれども熱傷の影響でも失われはしなかった耳組
織領域に対応するのは唯一元来の血管完全閉塞ゾーンの
みであった。
【００７３】
【実施例３】 熱傷モデルにおける種々な化合物の効果 約９週間の年令の熱傷を受けたバルブ／ｃマウスの群が
賦形剤のみ、ＤＨＥＡ、アンドロステンジオール、１６
α−臭化ＤＨＥＡ、アンドロステンジオン又は効力ある
抗グルココルチコイドＲＵ４８６のいづれかを投与され
たサブグループに分割された。個々のマウスは１００ｍ
ｇの指示されたステロイド又は賦形剤のみが熱傷直後
（０日）に、更には５０ｍｇの薬が実験継続期間中２４
時間毎に投与された。個々にマークの付けられたマウス
の各々の耳腫脹応答が熱傷前の段階、熱傷後１２，２
４，４８時間の時点で記録された。
賦形剤のみ、ＤＨＥＡ、アンドロステンジオール、１６
α−臭化ＤＨＥＡ、アンドロステンジオン又は効力ある
抗グルココルチコイドＲＵ４８６のいづれかを投与され
たサブグループに分割された。個々のマウスは１００ｍ
ｇの指示されたステロイド又は賦形剤のみが熱傷直後
（０日）に、更には５０ｍｇの薬が実験継続期間中２４
時間毎に投与された。個々にマークの付けられたマウス
の各々の耳腫脹応答が熱傷前の段階、熱傷後１２，２
４，４８時間の時点で記録された。
【００７４】マウスの熱傷を受けた耳は、アンドロステ
ンジオール、ＤＨＥＡ、或いはＤＨＥＡの代謝不能なＤ
ＨＥＡの合成誘導体１６α−臭化ＤＨＥＡで治療学的な
治療を受け、各々は熱傷損傷に応答して可成りの耳腫脹
を進展させ（図２）てゆっくりした一定速度の腫脹消散
を提示した。この耳の熱傷後の水腫のゆっくりした消失
は、その領域における最低限の皮膚虚血と壊死とに並行
に進行する。この研究の結果は、非治療マウスの熱傷を
受けた耳の中の水腫の進展がピークに達してからやや速
度を上げて後退し、熱傷後２４〜４８時間の間に可成り
の量の組織虚血と壊死とが行われることでも立証され
る。進行性の虚血性壊死の後続する同様な水腫パターン
は、アンドロステジオン治療のマウスにも観察された。
同様に、進行性虚血壊死の後続する水腫の同じ様なパタ
ーンは、ＲＵ４８６治療の熱傷動物グループにも見ら
れ、ＤＨＥＡは単に抗グルココルチコイド効果のみで作
用しているのではないことを示している。
ンジオール、ＤＨＥＡ、或いはＤＨＥＡの代謝不能なＤ
ＨＥＡの合成誘導体１６α−臭化ＤＨＥＡで治療学的な
治療を受け、各々は熱傷損傷に応答して可成りの耳腫脹
を進展させ（図２）てゆっくりした一定速度の腫脹消散
を提示した。この耳の熱傷後の水腫のゆっくりした消失
は、その領域における最低限の皮膚虚血と壊死とに並行
に進行する。この研究の結果は、非治療マウスの熱傷を
受けた耳の中の水腫の進展がピークに達してからやや速
度を上げて後退し、熱傷後２４〜４８時間の間に可成り
の量の組織虚血と壊死とが行われることでも立証され
る。進行性の虚血性壊死の後続する同様な水腫パターン
は、アンドロステジオン治療のマウスにも観察された。
同様に、進行性虚血壊死の後続する水腫の同じ様なパタ
ーンは、ＲＵ４８６治療の熱傷動物グループにも見ら
れ、ＤＨＥＡは単に抗グルココルチコイド効果のみで作
用しているのではないことを示している。
【００７５】図３−図５は、ＤＨＥＡ、アンドロステン
ジオール及び１６α−臭化ＤＨＥＡが結果として起こる
筈の耳に対する熱傷の虚血性の大部分に対して防護能力
を有することを示す。これらのステロイドホルモンのい
づれか１つで治療されたマウスは、熱傷後数日間後の耳
組織の消失非発生という意味では軽視出来る程度の極く
わずかの耳組織の初期変化を蒙るに過ぎない。冒された
領域はボイキン（Ｂoykin）（５０）の定義した完全閉
塞ゾーンに対して現れた。熱傷後に賦形剤のみかアンド
ロステンジオンか或いはＲＵ４８６を投与されたマウス
（図６−図８）は、進行性熱傷後虚血性壊死によって熱
傷後の最初の４８時間の間に７０％を超える暴露耳組織
を消失してしまう。効果的な治療無しでは壊死状態にな
る熱傷を受ける耳の領域は、完全閉塞ゾーンプラスうっ
血ゾーンに対応する。このように、熱傷を受けたマウス
のＤＨＥＡ、アンドロステンジオール、或いは１６α−
臭化ＤＨＥＡのいづれかでの治療は、耳の中に形成され
る水腫の自然経過を変化させるばかりでなく、うっ血ゾ
ーン内の虚血の進展とこの領域における最終的な壊死へ
の進展とを抑制することにより冒された組織を進行性損
傷からどうにか防護しているのである。
ジオール及び１６α−臭化ＤＨＥＡが結果として起こる
筈の耳に対する熱傷の虚血性の大部分に対して防護能力
を有することを示す。これらのステロイドホルモンのい
づれか１つで治療されたマウスは、熱傷後数日間後の耳
組織の消失非発生という意味では軽視出来る程度の極く
わずかの耳組織の初期変化を蒙るに過ぎない。冒された
領域はボイキン（Ｂoykin）（５０）の定義した完全閉
塞ゾーンに対して現れた。熱傷後に賦形剤のみかアンド
ロステンジオンか或いはＲＵ４８６を投与されたマウス
（図６−図８）は、進行性熱傷後虚血性壊死によって熱
傷後の最初の４８時間の間に７０％を超える暴露耳組織
を消失してしまう。効果的な治療無しでは壊死状態にな
る熱傷を受ける耳の領域は、完全閉塞ゾーンプラスうっ
血ゾーンに対応する。このように、熱傷を受けたマウス
のＤＨＥＡ、アンドロステンジオール、或いは１６α−
臭化ＤＨＥＡのいづれかでの治療は、耳の中に形成され
る水腫の自然経過を変化させるばかりでなく、うっ血ゾ
ーン内の虚血の進展とこの領域における最終的な壊死へ
の進展とを抑制することにより冒された組織を進行性損
傷からどうにか防護しているのである。
【００７６】１６α−ヒドロキシル基含有ＤＨＥＡがよ
り少ない防護能力しか持たず、即ち進行性虚血の範囲を
減少させるけれども全体的な阻止には至らず、又１６α
−塩化ＤＨＥＡが進行性虚血に対してわずかな防護能力
を有することが同様な実験で判明した。
り少ない防護能力しか持たず、即ち進行性虚血の範囲を
減少させるけれども全体的な阻止には至らず、又１６α
−塩化ＤＨＥＡが進行性虚血に対してわずかな防護能力
を有することが同様な実験で判明した。
【００７７】
【実施例４】 ＤＨＥＡの投与開始のタイミング ＤＨＥＡを使用して直ちに介入を行うべきか或いは熱傷
損傷後数時間に至るまで介入を遅らせ得るものなのかを
決定する実験が計画された。麻酔を掛けられて熱傷を加
えられ、それから麻酔の効いている状態のまま、４匹の
マウスには賦形剤のみが投与され、４匹のマウスには１
００ｍｇのＤＨＥＡが投与され、残りのマウスは４つの
追加グループに分割された。追加グループの単一グルー
プのマウス全部に熱傷後１，２，４或いは６時間のいづ
れかの時点で１００ｍｇのＤＨＥＡを投与した。それぞ
れのマウスで喪失する組織は、熱傷後７２時間で評価さ
れ、評価結果は図９に表示されている。
損傷後数時間に至るまで介入を遅らせ得るものなのかを
決定する実験が計画された。麻酔を掛けられて熱傷を加
えられ、それから麻酔の効いている状態のまま、４匹の
マウスには賦形剤のみが投与され、４匹のマウスには１
００ｍｇのＤＨＥＡが投与され、残りのマウスは４つの
追加グループに分割された。追加グループの単一グルー
プのマウス全部に熱傷後１，２，４或いは６時間のいづ
れかの時点で１００ｍｇのＤＨＥＡを投与した。それぞ
れのマウスで喪失する組織は、熱傷後７２時間で評価さ
れ、評価結果は図９に表示されている。
【００７８】この図は、ＤＨＥＡを使う介入がＤＨＥＡ
の防護効果平均グレード１.２５％０.２５（Ｐ＝＜０.
００１）の値に対して有意な差異を生ずることなしに２
時間迄遅らせ得ることを示している。ＤＨＥＡを投与す
る迄に４時間の遅れを生じた場合でさえも、平均評点
２.７５％０.４７９が観測された（Ｐ＝＜０.０１
６）。ＤＨＥＡ実施の６時間遅れの場合には、組織消失
の平均評点は４.０％０.４０８で、熱傷直後にＤＨＥＡ
を投与されたグループからは有意差ありと断定された
（Ｐ＝＜０.０５８）。壊死に至るような出来事は、熱
傷を受けた後数時間迄はＤＨＥＡの投与によって復帰可
能なのである。
の防護効果平均グレード１.２５％０.２５（Ｐ＝＜０.
００１）の値に対して有意な差異を生ずることなしに２
時間迄遅らせ得ることを示している。ＤＨＥＡを投与す
る迄に４時間の遅れを生じた場合でさえも、平均評点
２.７５％０.４７９が観測された（Ｐ＝＜０.０１
６）。ＤＨＥＡ実施の６時間遅れの場合には、組織消失
の平均評点は４.０％０.４０８で、熱傷直後にＤＨＥＡ
を投与されたグループからは有意差ありと断定された
（Ｐ＝＜０.０５８）。壊死に至るような出来事は、熱
傷を受けた後数時間迄はＤＨＥＡの投与によって復帰可
能なのである。
【００７９】上記の実施例は、マウスの耳での中程度の
強さの熱傷の、皮膚の進行性の虚血性壊死に対する試験
のための信頼性のある再生可能なモデルであることを示
している。結果は、熱傷直後のＤＨＥＡの使用が、熱傷
誘導の皮膚の虚血に対して防護効果を有することを示し
ている。ＤＨＥＡに加え、他の幾つかのステロイドホル
モンに対する治療学的な価値判断テストが行われた（テ
ーブルＩ参照）。
強さの熱傷の、皮膚の進行性の虚血性壊死に対する試験
のための信頼性のある再生可能なモデルであることを示
している。結果は、熱傷直後のＤＨＥＡの使用が、熱傷
誘導の皮膚の虚血に対して防護効果を有することを示し
ている。ＤＨＥＡに加え、他の幾つかのステロイドホル
モンに対する治療学的な価値判断テストが行われた（テ
ーブルＩ参照）。
【００８０】 テーブルＩ テストされた進行性ステロイド ホルモンの効果 虚血分析 （１００ｍｇ／マウス） （マウスの耳モデル） ＤＨＥＡＳ 非防護的 ＤＨＥＡ 防護的 １６α−臭化ＤＨＥＡ 防護的 アンドロステンジオール 防護的 アンドロステンジオン 非防護的 ＲＵ４８６ 非防護的
【００８１】ＤＨＥＡ共々アンドロステンジオール及び
１６α−臭化ＤＨＥＡは著しく防護的であり、この場
合、治癒過程が完了する２週間後に実験を終了させる
迄、耳組織の９０〜１００％が完全な形で残っていた。
１６α−ヒドロキシル基含有ＤＨＥＡは防護性がより少
なく、１６α−塩化ＤＨＥＡは僅かに防護的であった。
しかしながら、試験の投与量のＤＨＥＡＳ、アンドロス
テンジオン及びＲＵ４８６は完全に非防護的であり、こ
の場合、非治療対照と同等の耳の損傷及び組織消失が熱
傷後４８時間以内の全動物について明白に現れた。この
実験に使用されたのと等価のＤＨＥＡの総量が体内で生
成されるように充分高い投与量のＤＨＥＡＳが外傷損傷
に続いて静脈内に投与されるならばＤＨＥＡＳは防御的
であることが今や発見されたのである。
１６α−臭化ＤＨＥＡは著しく防護的であり、この場
合、治癒過程が完了する２週間後に実験を終了させる
迄、耳組織の９０〜１００％が完全な形で残っていた。
１６α−ヒドロキシル基含有ＤＨＥＡは防護性がより少
なく、１６α−塩化ＤＨＥＡは僅かに防護的であった。
しかしながら、試験の投与量のＤＨＥＡＳ、アンドロス
テンジオン及びＲＵ４８６は完全に非防護的であり、こ
の場合、非治療対照と同等の耳の損傷及び組織消失が熱
傷後４８時間以内の全動物について明白に現れた。この
実験に使用されたのと等価のＤＨＥＡの総量が体内で生
成されるように充分高い投与量のＤＨＥＡＳが外傷損傷
に続いて静脈内に投与されるならばＤＨＥＡＳは防御的
であることが今や発見されたのである。
【００８２】上記の実施例はＤＨＥＡの代りに１５０ｍ
ｇのＤＨＥＡＳを静脈内に投与して繰返された。これら
の例ではＤＨＥＡと同じ結果がＤＨＥＡＳについても得
られた。
ｇのＤＨＥＡＳを静脈内に投与して繰返された。これら
の例ではＤＨＥＡと同じ結果がＤＨＥＡＳについても得
られた。
【００８３】
【実施例５】 再潅流損傷でのＤＨＥＡの効果 １３０〜１７０ｇの体重の雄のスプラグードーリー（Ｓ
prague−Ｄawley）ラットは、任意で事前治療なし、賦
形剤事前投与、或いはＤＨＥＡ事前投与（４ｍｇ／ｋ
ｇ）のグループに割当てられた。動物は、賦形剤又はＤ
ＨＥＡを手術前日及び当日に投与された。腹腔内ペント
バルビタール（６０〜７０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔が
誘発された。ラットは加熱パッド上に置かれ、（直腸探
針で測定した）体温が３５〜３７℃の間に維持された。
神経血管茎上の精巣挙筋探知が従来技法（７８〜８０）
に従って実行された。つまり、皮膚切開が腹側腸骨の背
椎から陰嚢の先端にかけて行われた。傷のついていない
精巣挙筋の付いた精巣がそれから陰嚢から切り取られ
る。１ｃｍの開口が精巣挙筋の腹側表面に作られ、精巣
及び精液索が除去される。顕微鏡下で、恥骨上腹部動
脈、静脈及び陰部大腿神経から成る神経血管茎が、外部
腸骨の動脈と静脈とから血管起点に至る迄切開されて完
全に分離される。最後に、精巣挙動嚢の前壁が開かれ、
島精巣挙筋の組織弁が生活期間内の顕微鏡映像用に準備
される。ラットは特殊設計の組織浴槽上に固定され、精
巣挙筋の組識弁が組織浴槽の底部開口の中のカバーガラ
ス上に広げられ、５−０縫合絹糸で固定される。組織弁
は光ファイバーのタングステンランプを使って下から徹
照される。筋は湿った状態に保たれ、不浸透性のプラス
チックフィルムで覆われる。温度制御用に特殊設計の組
織浴槽が０.９％食塩水で満たされ、温度が３５〜３６
℃の間に保持される。カラービデオカメラ付の顕微鏡が
装備される。微小循環のビデオイメージが１９″モニタ
上に写し出されるが、その最終倍率は×１８００であ
る。微細血管活動の計測は虚血前基線を確定するため精
巣挙筋分離後記録される。精巣挙筋の組織弁への血液流
を完全に閉鎖するための鉗子を適切に位置極めした後の
虚血継続期間は６時間である。再潅流損傷を誘発させる
ための鉗子除去に続いて微細血管系での活動が再潅流後
３０分、６０分、９０分時点で計測される。全ての実験
の被検体内において、虚血に続いて血液の流れが再開さ
れ、それから微小循環を通る血液流の初期期間が続く。
この循環活動のバーストに続いて血液流の消失を誘発す
る著しく目立った再潅流損傷が起こる。以下のパラメー
タが再潅流後の虚血に先立つ精巣挙筋の微細血管系シス
テムの評価に使用される。
prague−Ｄawley）ラットは、任意で事前治療なし、賦
形剤事前投与、或いはＤＨＥＡ事前投与（４ｍｇ／ｋ
ｇ）のグループに割当てられた。動物は、賦形剤又はＤ
ＨＥＡを手術前日及び当日に投与された。腹腔内ペント
バルビタール（６０〜７０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔が
誘発された。ラットは加熱パッド上に置かれ、（直腸探
針で測定した）体温が３５〜３７℃の間に維持された。
神経血管茎上の精巣挙筋探知が従来技法（７８〜８０）
に従って実行された。つまり、皮膚切開が腹側腸骨の背
椎から陰嚢の先端にかけて行われた。傷のついていない
精巣挙筋の付いた精巣がそれから陰嚢から切り取られ
る。１ｃｍの開口が精巣挙筋の腹側表面に作られ、精巣
及び精液索が除去される。顕微鏡下で、恥骨上腹部動
脈、静脈及び陰部大腿神経から成る神経血管茎が、外部
腸骨の動脈と静脈とから血管起点に至る迄切開されて完
全に分離される。最後に、精巣挙動嚢の前壁が開かれ、
島精巣挙筋の組織弁が生活期間内の顕微鏡映像用に準備
される。ラットは特殊設計の組織浴槽上に固定され、精
巣挙筋の組識弁が組織浴槽の底部開口の中のカバーガラ
ス上に広げられ、５−０縫合絹糸で固定される。組織弁
は光ファイバーのタングステンランプを使って下から徹
照される。筋は湿った状態に保たれ、不浸透性のプラス
チックフィルムで覆われる。温度制御用に特殊設計の組
織浴槽が０.９％食塩水で満たされ、温度が３５〜３６
℃の間に保持される。カラービデオカメラ付の顕微鏡が
装備される。微小循環のビデオイメージが１９″モニタ
上に写し出されるが、その最終倍率は×１８００であ
る。微細血管活動の計測は虚血前基線を確定するため精
巣挙筋分離後記録される。精巣挙筋の組織弁への血液流
を完全に閉鎖するための鉗子を適切に位置極めした後の
虚血継続期間は６時間である。再潅流損傷を誘発させる
ための鉗子除去に続いて微細血管系での活動が再潅流後
３０分、６０分、９０分時点で計測される。全ての実験
の被検体内において、虚血に続いて血液の流れが再開さ
れ、それから微小循環を通る血液流の初期期間が続く。
この循環活動のバーストに続いて血液流の消失を誘発す
る著しく目立った再潅流損傷が起こる。以下のパラメー
タが再潅流後の虚血に先立つ精巣挙筋の微細血管系シス
テムの評価に使用される。
【００８４】１）潅流毛細血管密度。３つの組織弁区域
（ゾーン１，２，３）の各々の中における潅流毛細血管
密度は、予め選定された毛細血管後部細静脈の近くにあ
る流れている毛細血管の数を勘定して計測される。９つ
の毛細血管可視領域が各毛細血管後部細静脈部位におい
て勘定され、これは精巣挙筋の組織弁当り合計２７領域
に当る。結果をゾーン１，２，３それぞれに対して図１
０の（Ａ）図、（Ｂ）図、（Ｃ）図の中に示す。
（ゾーン１，２，３）の各々の中における潅流毛細血管
密度は、予め選定された毛細血管後部細静脈の近くにあ
る流れている毛細血管の数を勘定して計測される。９つ
の毛細血管可視領域が各毛細血管後部細静脈部位におい
て勘定され、これは精巣挙筋の組織弁当り合計２７領域
に当る。結果をゾーン１，２，３それぞれに対して図１
０の（Ａ）図、（Ｂ）図、（Ｃ）図の中に示す。
【００８５】２）毛細血管後部細静脈中の白血球計数。
３つの事前選定毛細血管後部細静脈のビデオスキャン
が、近域、中域及び遠域の組織弁区域の中で行われる。
それぞれの細静脈に対し、２分間の間に管腔を通って回
転しながら流れる白血球の数と管腔内皮に付着する白血
球の数と管腔内皮を横切って移動した白血球の数とを記
録する。結果は、回転して流れる回転物、内皮に付着す
る射手及び内皮を横切る移動の２分子運動それぞれに対
して図１１の（Ａ）図、（Ｂ）図、（Ｃ）図で示す。
３つの事前選定毛細血管後部細静脈のビデオスキャン
が、近域、中域及び遠域の組織弁区域の中で行われる。
それぞれの細静脈に対し、２分間の間に管腔を通って回
転しながら流れる白血球の数と管腔内皮に付着する白血
球の数と管腔内皮を横切って移動した白血球の数とを記
録する。結果は、回転して流れる回転物、内皮に付着す
る射手及び内皮を横切る移動の２分子運動それぞれに対
して図１１の（Ａ）図、（Ｂ）図、（Ｃ）図で示す。
【００８６】３）Ａ１(１次オーダ) 及び Ａ２(２次オ
ーダ)の細動脈中の赤血球細胞速度。赤血球細胞速度
は、注文生産の光学的ドプラ速度計を使用して、精巣挙
筋の組織弁の主細動脈の中で記録する。結果は、細静脈
及び細動脈の血液それぞれの速度に対して図１２の
（Ａ）図、（Ｂ）図で示す。
ーダ)の細動脈中の赤血球細胞速度。赤血球細胞速度
は、注文生産の光学的ドプラ速度計を使用して、精巣挙
筋の組織弁の主細動脈の中で記録する。結果は、細静脈
及び細動脈の血液それぞれの速度に対して図１２の
（Ａ）図、（Ｂ）図で示す。
【００８７】Ａ．非治療及び賦形剤治療のラット中の再
潅流損傷 ６匹のラットは治療を受けず、６匹のラットは賦形剤で
事前治療を施された。６時間の虚血と９０分の再潅流と
の条件下では、回転白血球、付着白血球及び移転白血球
の絶対数は再潅流６０分以内に劇的に増加し、９０分時
点で尚増加を示した（図１１の（Ａ）−（Ｃ）図）。再
潅流後３０分及び６０分の両者で存在する強く生気づけ
られている領域当りの潅流毛細血管の絶対数は、劇的に
減少するのが観察され、再潅流後９０分時点でも尚血液
流毛細管の数は減り続けていた (図１０の(Ａ)−(Ｃ)
図)。同様に、Ａ２サイズの血管内赤血球細胞速度は、
再潅流後６０分及び９０分時点で有意に減速していた
（図１２の(Ａ)、(Ｂ)図)。
潅流損傷 ６匹のラットは治療を受けず、６匹のラットは賦形剤で
事前治療を施された。６時間の虚血と９０分の再潅流と
の条件下では、回転白血球、付着白血球及び移転白血球
の絶対数は再潅流６０分以内に劇的に増加し、９０分時
点で尚増加を示した（図１１の（Ａ）−（Ｃ）図）。再
潅流後３０分及び６０分の両者で存在する強く生気づけ
られている領域当りの潅流毛細血管の絶対数は、劇的に
減少するのが観察され、再潅流後９０分時点でも尚血液
流毛細管の数は減り続けていた (図１０の(Ａ)−(Ｃ)
図)。同様に、Ａ２サイズの血管内赤血球細胞速度は、
再潅流後６０分及び９０分時点で有意に減速していた
（図１２の(Ａ)、(Ｂ)図)。
【００８８】Ｂ．ＤＨＥＡ治療ラット中の再潅流損傷 ラットが手術前日及び当日に皮下注射により４ｍｇ／ｋ
ｇのＤＨＥＡの事前治療を受けた条件の下では、この治
療法の著しく目立つ非常に重要な防護効果が計測され
た。３つのパラメータを全てが正常値に近いか或いは一
致する値を示した。中でも最も重要なこととして着目す
べきは、全ての時点における内皮付着特性が基線値から
変化しなかったことである。この結論は、回転白血球、
付着白血球及び移転白血球の数が基線値と著しく一致す
るように見えた（図１１の（Ａ）−（Ｃ）図）と云う事
実に基づく。Ａ２細動脈中の赤血球細胞速度は、正常流
速に対してはやや遅く、一部領域では再潅流後９０分で
正常値の７５％の測定速度となっていた（図１２の
（Ａ）図、（Ｂ）図）。９０分時点では微細血管系中の
流れている毛細血管の数は、虚血以前に得られた基線値
に対し有意差はなかった（図１０の（Ａ）−（Ｃ）
図）。使用されたＤＨＥＡの１.５倍の投与量を以って
ＤＨＥＡの代りにＤＨＥＡＳが使用されると同様な結果
が得られる。
ｇのＤＨＥＡの事前治療を受けた条件の下では、この治
療法の著しく目立つ非常に重要な防護効果が計測され
た。３つのパラメータを全てが正常値に近いか或いは一
致する値を示した。中でも最も重要なこととして着目す
べきは、全ての時点における内皮付着特性が基線値から
変化しなかったことである。この結論は、回転白血球、
付着白血球及び移転白血球の数が基線値と著しく一致す
るように見えた（図１１の（Ａ）−（Ｃ）図）と云う事
実に基づく。Ａ２細動脈中の赤血球細胞速度は、正常流
速に対してはやや遅く、一部領域では再潅流後９０分で
正常値の７５％の測定速度となっていた（図１２の
（Ａ）図、（Ｂ）図）。９０分時点では微細血管系中の
流れている毛細血管の数は、虚血以前に得られた基線値
に対し有意差はなかった（図１０の（Ａ）−（Ｃ）
図）。使用されたＤＨＥＡの１.５倍の投与量を以って
ＤＨＥＡの代りにＤＨＥＡＳが使用されると同様な結果
が得られる。
【００８９】ＤＨＥＡ同類の生理学的及び生化学的作用
理論の束縛から離れると、これら化合物の抗虚血性効果
は、これら化合物が好中球の内皮細胞への付着に対して
及ぼす活動によるものと信じられる。このように、これ
らの化合物は、他のタイプの組織損傷から生み出される
かも知れない、そして、内皮細胞の付着に影響を与える
ことによって転形され得る虚血の予防乃至は軽減に効果
を発揮する。この好中球付着抑制が好中球の活性化と内
皮の組織側への移転とを阻止する。好中球の移転が抑制
されるから、好中球誘発の内皮細胞及び実質細胞の大量
損傷は阻止される。好中球活性化が予防されるから、血
小板凝集へ導く（好中球による）細胞因子の生成も又阻
止される。こうして進行性の組織壊死は予防乃至は軽減
される。加えて、（細菌転座へ導く）腸組織と表皮と心
筋との進行性虚血及び（ＡＲＤＳへ導く）肺胞壁の虚血
は、同様な機構を介在させる。このようにして、これら
の化合物は又細菌転座及びＡＲＤＳの予防乃至は軽減に
効果的なのである。
理論の束縛から離れると、これら化合物の抗虚血性効果
は、これら化合物が好中球の内皮細胞への付着に対して
及ぼす活動によるものと信じられる。このように、これ
らの化合物は、他のタイプの組織損傷から生み出される
かも知れない、そして、内皮細胞の付着に影響を与える
ことによって転形され得る虚血の予防乃至は軽減に効果
を発揮する。この好中球付着抑制が好中球の活性化と内
皮の組織側への移転とを阻止する。好中球の移転が抑制
されるから、好中球誘発の内皮細胞及び実質細胞の大量
損傷は阻止される。好中球活性化が予防されるから、血
小板凝集へ導く（好中球による）細胞因子の生成も又阻
止される。こうして進行性の組織壊死は予防乃至は軽減
される。加えて、（細菌転座へ導く）腸組織と表皮と心
筋との進行性虚血及び（ＡＲＤＳへ導く）肺胞壁の虚血
は、同様な機構を介在させる。このようにして、これら
の化合物は又細菌転座及びＡＲＤＳの予防乃至は軽減に
効果的なのである。
【００９０】
【実施例６】 血小板によるＰセレクチン圧出に対する
ＤＨＥＡの効果 血小板は（完熟成人及び初老者）の新鮮な採血液から分
別された。血小板は洗滌して或いは洗滌せずにのいづれ
かのものを使用した。洗滌血小板は従来型の手順で手に
入れた（８１，８２）。簡単に云うと、血液は容積１の
抗凝固薬（０.０８５Ｍクエン酸ナトリウム、０.０６５
Ｍクエン酸、２％ブドウ糖）に対して容積７の血液を含
めて注射器に集められた。型にはまったやり方で５０ｍ
ｌの血液が抜き出され、血液サンプルは赤血球細胞と白
血球細胞とを沈澱させるために室温で１５分間１８０ｘ
ｇの遠心分離に掛けられた。血小板を多く含む血漿上澄
の上側２／３が注意深く吸引によって除去され、血小板
が室温で１０分間１１００ｘｇの遠心沈澱法によって小
粒化された。上澄みはデカントされ、血小板は２ｍｌの
洗滌緩衝剤（３７℃でｐＨ ６.５０のカルシウムなしの
タイロード（Ｔyrode）緩衝剤）の中で試料を静かに混
ぜて懸濁させられる。血小板懸濁剤はそれからタイロー
ド緩衝剤で採血液の最初の量と同じ量になる迄希釈さ
れ、室温で１０分間１１００ｘｇの遠心分離に掛けられ
た。血小板は遠心沈澱法によって更に２回洗滌され培養
緩衝剤（３７℃でｐＨ７.４に調整された洗滌緩衝剤）
の５ｍｌの中で懸濁させられる。血小板はノイバウァー
（Ｎeubauer）の血球計で計数される。
ＤＨＥＡの効果 血小板は（完熟成人及び初老者）の新鮮な採血液から分
別された。血小板は洗滌して或いは洗滌せずにのいづれ
かのものを使用した。洗滌血小板は従来型の手順で手に
入れた（８１，８２）。簡単に云うと、血液は容積１の
抗凝固薬（０.０８５Ｍクエン酸ナトリウム、０.０６５
Ｍクエン酸、２％ブドウ糖）に対して容積７の血液を含
めて注射器に集められた。型にはまったやり方で５０ｍ
ｌの血液が抜き出され、血液サンプルは赤血球細胞と白
血球細胞とを沈澱させるために室温で１５分間１８０ｘ
ｇの遠心分離に掛けられた。血小板を多く含む血漿上澄
の上側２／３が注意深く吸引によって除去され、血小板
が室温で１０分間１１００ｘｇの遠心沈澱法によって小
粒化された。上澄みはデカントされ、血小板は２ｍｌの
洗滌緩衝剤（３７℃でｐＨ ６.５０のカルシウムなしの
タイロード（Ｔyrode）緩衝剤）の中で試料を静かに混
ぜて懸濁させられる。血小板懸濁剤はそれからタイロー
ド緩衝剤で採血液の最初の量と同じ量になる迄希釈さ
れ、室温で１０分間１１００ｘｇの遠心分離に掛けられ
た。血小板は遠心沈澱法によって更に２回洗滌され培養
緩衝剤（３７℃でｐＨ７.４に調整された洗滌緩衝剤）
の５ｍｌの中で懸濁させられる。血小板はノイバウァー
（Ｎeubauer）の血球計で計数される。
【００９１】洗滌及び非洗滌血小板は直接的免疫染色法
によってＰセレクチンの存在を試験された。血小板（１
×１０6）は氷の上で１５分間、フィコエリスリン共役
のネガティブコントロール抗体又は抗人間Ｐセレクチン
抗体（ＣＤ６２抗体、ＣＡＭフォリオ(ＣＡＭ Ｆoli
o)、ベクトン−ディッキンソン(Ｂecton−Ｄickinson))
のいづれかと共に培養される。この時間後試料は染色緩
衝剤（ＰＢＳ、０.１％のアジ化ナトリウム、２％の胎
児の牛の漿液）で２回洗滌され、染色緩衝剤の５００μ
ｌの中で再形成され、ＦＡＣスキャン（ＦＡＣ Ｓcan）
流れ血球計算器（ベクトン ディッキンソン（Ｂecton
Ｄickinson))で分折された。蛍光がリニアスケール上に
単一パラメータヒストグラムとして表示された。
によってＰセレクチンの存在を試験された。血小板（１
×１０6）は氷の上で１５分間、フィコエリスリン共役
のネガティブコントロール抗体又は抗人間Ｐセレクチン
抗体（ＣＤ６２抗体、ＣＡＭフォリオ(ＣＡＭ Ｆoli
o)、ベクトン−ディッキンソン(Ｂecton−Ｄickinson))
のいづれかと共に培養される。この時間後試料は染色緩
衝剤（ＰＢＳ、０.１％のアジ化ナトリウム、２％の胎
児の牛の漿液）で２回洗滌され、染色緩衝剤の５００μ
ｌの中で再形成され、ＦＡＣスキャン（ＦＡＣ Ｓcan）
流れ血球計算器（ベクトン ディッキンソン（Ｂecton
Ｄickinson))で分折された。蛍光がリニアスケール上に
単一パラメータヒストグラムとして表示された。
【００９２】完熟成人の血液から得られた洗滌血小板表
面上のＰセレクチンレベルの測定は、洗滌血小板（静止
血小板）の約５０％がＰセレクチンの存在に対する肯定
的な試験結果を示した。初老の個人の血液から得られた
非洗滌血小板の６８％がＰセレクチンに対して肯定的な
試験結果であった。この個人からの全血液が血小板分別
に先立つ１０μＭのＤＨＥＡ最終製剤の補充後に試験さ
れた時には、血小板の１２％のみがＰセレクチンに対し
て肯定的反応を維持していた。このＤＨＥＡによるＰセ
レクチンの減小調整はトロンビン活性化血小板凝集の４
０％の削減を隨伴する。この後者の個人がＤＨＥＡＳで
追加の治療を受け、血小板がＤＨＥＡＳで追加の治療を
受けている間の採血液から分別された時には、血小板は
治療前に活性化されたのと同一総量のトロンビンで活性
化される時にも外因性ＤＨＥＡに対して無反応性であっ
た。このようにして、観察された、ＤＨＥＡによる初老
の複数の個人からの血小板表面上のＰセレクチンの減少
調整は、これらの血小板のトロンビン刺激凝集のＤＨＥ
Ａによる防御を隨伴した。
面上のＰセレクチンレベルの測定は、洗滌血小板（静止
血小板）の約５０％がＰセレクチンの存在に対する肯定
的な試験結果を示した。初老の個人の血液から得られた
非洗滌血小板の６８％がＰセレクチンに対して肯定的な
試験結果であった。この個人からの全血液が血小板分別
に先立つ１０μＭのＤＨＥＡ最終製剤の補充後に試験さ
れた時には、血小板の１２％のみがＰセレクチンに対し
て肯定的反応を維持していた。このＤＨＥＡによるＰセ
レクチンの減小調整はトロンビン活性化血小板凝集の４
０％の削減を隨伴する。この後者の個人がＤＨＥＡＳで
追加の治療を受け、血小板がＤＨＥＡＳで追加の治療を
受けている間の採血液から分別された時には、血小板は
治療前に活性化されたのと同一総量のトロンビンで活性
化される時にも外因性ＤＨＥＡに対して無反応性であっ
た。このようにして、観察された、ＤＨＥＡによる初老
の複数の個人からの血小板表面上のＰセレクチンの減少
調整は、これらの血小板のトロンビン刺激凝集のＤＨＥ
Ａによる防御を隨伴した。
【００９３】ＤＨＥＡＳがＤＨＥＡ投与量の１.５倍の
量でＤＨＥＡに置き替わる時同様の結果が得られる。
量でＤＨＥＡに置き替わる時同様の結果が得られる。
【００９４】
【実施例７】 内皮細胞によるＰセレクチン圧出上での
ＤＨＥＡの効果 非ウイルス性作用で変換された人間の皮膚の微細血管内
皮細胞が従来型技術を用いて培養された。通路番号２の
中の細胞が結合要素で覆われたカバースリップの上に置
かれ、これらの細胞が融合するに至るまでフェボル（ph
ebol）レッド無しで漿液不在システムの中で育成され
た。細胞グループは賦形剤のみ、或いは、ＤＨＥＡの１
μＭ、１０μＭ、２５μＭ、５０μＭ又は１００μＭと
共に３７℃１０分間培養された。細胞はそれから１０-5
Ｍのヒスタミンで或いはヅルベコ（Ｄulbecco）のリン
酸塩緩衝剤食塩水（ｄＰＢＳ）で３７℃ ５分間活性化
される。
ＤＨＥＡの効果 非ウイルス性作用で変換された人間の皮膚の微細血管内
皮細胞が従来型技術を用いて培養された。通路番号２の
中の細胞が結合要素で覆われたカバースリップの上に置
かれ、これらの細胞が融合するに至るまでフェボル（ph
ebol）レッド無しで漿液不在システムの中で育成され
た。細胞グループは賦形剤のみ、或いは、ＤＨＥＡの１
μＭ、１０μＭ、２５μＭ、５０μＭ又は１００μＭと
共に３７℃１０分間培養された。細胞はそれから１０-5
Ｍのヒスタミンで或いはヅルベコ（Ｄulbecco）のリン
酸塩緩衝剤食塩水（ｄＰＢＳ）で３７℃ ５分間活性化
される。
【００９５】細胞はそれから間接的免疫染色法／蛍光顕
微鏡検査法によって試験される。簡単に云うと、細胞は
最初１洗滌当り１−２分間１％の牛の漿液アルブミン
（ＢＳＡ）を含むｄＰＢＳの中で２−３回洗滌された。
細胞はそれから氷で冷やされたメタノールの中に５−７
分間固定され、それから１％のＢＳＡと０.０１％のア
ジ化合物を含むｄＰＢＳの中で２−３回洗滌された。細
胞はそれから腐植質に変質された部屋内で４℃ ３０分
間抗Ｐセレクチン抗体と共に培養された。細胞はそれか
ら１％ＢＳＡを含むｄＰＢＳの中で１洗滌当り４℃１−
２分間２−３回の洗滌を受けた。細胞はそれからＰ−フ
ィコエリスリンに結合された抗抗体を４℃で３０−４０
分間培養され、その後細胞は１％ＢＳＡを含むｄＰＢＳ
の中で１洗滌当り４℃１−２分間２−３回洗滌された。
スライドガラスがそれから取付けられ内皮上へのＰセレ
クチン圧出がローダミンフィルターセットを用いる蛍光
顕微鏡検査法の中で試験された。
微鏡検査法によって試験される。簡単に云うと、細胞は
最初１洗滌当り１−２分間１％の牛の漿液アルブミン
（ＢＳＡ）を含むｄＰＢＳの中で２−３回洗滌された。
細胞はそれから氷で冷やされたメタノールの中に５−７
分間固定され、それから１％のＢＳＡと０.０１％のア
ジ化合物を含むｄＰＢＳの中で２−３回洗滌された。細
胞はそれから腐植質に変質された部屋内で４℃ ３０分
間抗Ｐセレクチン抗体と共に培養された。細胞はそれか
ら１％ＢＳＡを含むｄＰＢＳの中で１洗滌当り４℃１−
２分間２−３回の洗滌を受けた。細胞はそれからＰ−フ
ィコエリスリンに結合された抗抗体を４℃で３０−４０
分間培養され、その後細胞は１％ＢＳＡを含むｄＰＢＳ
の中で１洗滌当り４℃１−２分間２−３回洗滌された。
スライドガラスがそれから取付けられ内皮上へのＰセレ
クチン圧出がローダミンフィルターセットを用いる蛍光
顕微鏡検査法の中で試験された。
【００９６】血小板のＰセレクチン圧出に対して見られ
るのと同様な結果が注目される。即ち、１０μＭ以上の
製剤でのＤＨＥＡが通常ヒスタミンに対する反応の中で
内皮上に観察されるＰセレクチン圧出の上昇調整を防御
した。内皮は対照即ち、非活性化内皮に対して同様に見
られるヒスタミン活性化を行う前にＤＨＥＡと共に培養
された。
るのと同様な結果が注目される。即ち、１０μＭ以上の
製剤でのＤＨＥＡが通常ヒスタミンに対する反応の中で
内皮上に観察されるＰセレクチン圧出の上昇調整を防御
した。内皮は対照即ち、非活性化内皮に対して同様に見
られるヒスタミン活性化を行う前にＤＨＥＡと共に培養
された。
【００９７】ＤＨＥＡの代りにＤＨＥＡＳが使用される
時にも同様の結果が得られる。
時にも同様の結果が得られる。
【００９８】
【実施例８】 出血性ショック上でのＤＨＥＡＳの効果 年令６−８ヵ月のＣＦ−１マウスがメトキシフルロタン
（methoxyflurothane）を使って麻痺され腹部外科手術
の準備がなされた。麻痺の外科手術必要上のレベルを維
持するためにメトキシフルロタンが必要に応じてノーズ
コーン装置の中で使用された。各マウスは外科手術に対
する適切な麻痺レベルを保証するために、呼吸、瞬き反
応及び皮膚つねり反応のレベルをテストされた。腹部外
科手術の経過時間は約２時間で、その時間の間に３０分
間に亘って動物の血液量の３５−４０％が取除かれる。
制御されたやり方での血液除去は出血性ショックの効果
を模擬する。除去血液と２Ｘの容積の救急蘇生液（乳汁
を分泌されたリンゲル液）とのゆっくりした静脈内注入
が行われた。救急蘇生液は２ｍｇのＤＨＥＡＳ又は僞薬
としての賦形剤のいづれかを補充された。腹膜及び上に
重畳された皮膚は別々に縫い合わされた。動物は完全に
回復する迄３８−３９℃に保持された。これらの条件の
下では僞薬投与の動物の大部分は２４−４８時間以内に
死んでしまった。外科手術後４時間での細菌に対するコ
ロニー形成単位（ＣＦＵ）分折が行われ、肝臓中のマロ
ンジアルデヒドが従来型の技法を用いて検定された。簡
単に云うと、腸間膜のリンパ節（ＭＬＮ）が除去されて
血液寒天プレート上で培養され、ＣＦＵの数が培養に続
けて計数された。肝臓が除去されてマロンジアルデヒド
の総量が測定された。生存率、ＣＦＵ及びマロンジアル
デヒドの結果がテーブルII に示されている。
（methoxyflurothane）を使って麻痺され腹部外科手術
の準備がなされた。麻痺の外科手術必要上のレベルを維
持するためにメトキシフルロタンが必要に応じてノーズ
コーン装置の中で使用された。各マウスは外科手術に対
する適切な麻痺レベルを保証するために、呼吸、瞬き反
応及び皮膚つねり反応のレベルをテストされた。腹部外
科手術の経過時間は約２時間で、その時間の間に３０分
間に亘って動物の血液量の３５−４０％が取除かれる。
制御されたやり方での血液除去は出血性ショックの効果
を模擬する。除去血液と２Ｘの容積の救急蘇生液（乳汁
を分泌されたリンゲル液）とのゆっくりした静脈内注入
が行われた。救急蘇生液は２ｍｇのＤＨＥＡＳ又は僞薬
としての賦形剤のいづれかを補充された。腹膜及び上に
重畳された皮膚は別々に縫い合わされた。動物は完全に
回復する迄３８−３９℃に保持された。これらの条件の
下では僞薬投与の動物の大部分は２４−４８時間以内に
死んでしまった。外科手術後４時間での細菌に対するコ
ロニー形成単位（ＣＦＵ）分折が行われ、肝臓中のマロ
ンジアルデヒドが従来型の技法を用いて検定された。簡
単に云うと、腸間膜のリンパ節（ＭＬＮ）が除去されて
血液寒天プレート上で培養され、ＣＦＵの数が培養に続
けて計数された。肝臓が除去されてマロンジアルデヒド
の総量が測定された。生存率、ＣＦＵ及びマロンジアル
デヒドの結果がテーブルII に示されている。
【００９９】 テーブル II 投薬グループ 48時間生存 手術後４時間ＣＦＵ ４時間内肝中マロンジ （10-6／MLN 細胞） アルデヒド（mMol） 見せかけの １５／１５ ０.８ ０.０３５ 賦形剤投与、 １／１５ １２,０２０ ０.２２６ ショック／蘇生 ＤＨＥＡＳ投与、 １３／１５ ７.１４ ０.０７６ ショック／蘇生 ＤＨＥＡＳの代りにＤＨＥＡを使用しても類似結果が得
られる。
られる。
【０１００】
【実施例９】 低酸素症誘発肺動脈血管狭窄上へのＤＨ
ＥＡの効果 分離して潅流された白いたちの肺は２次的の肺動脈高血
圧研究の確立された動物モデルであり、この実施例にも
使用された。簡単に云うと、雄の白いたちはペントバル
ビタールナトリウムで腹腔内麻痺を実施され、胸部が開
けられた。ステンレススチールのカニューレが左房及び
肺動脈内にはめ込まれ、肺動脈及び大動脈は結紮され
た。肺は自己由来血液とクレブス−ヘンゼライト（Ｋre
bs−Ｈenseleit）緩衝剤との混合液を８５ｍｌ／ｍｉｎ
の定流量で循環方式により潅流された。潅流回路は潅流
液貯蔵所、ローラ潅流ポンプ、フィルタ及び熱交換器を
包含した。潅流システムは接続用及び潅流ポンプを通る
流路用に用いられるチゴン配管（tygon tubing）で作ら
れた。潅流液温は３７乃至３８℃の間に保持され、ｐＨ
は必要時に貯蔵所に重曹を加えて７.３５乃至７.４０に
維持された。静脈性貯蔵所は肺の最低部の下に配置され
た。
ＥＡの効果 分離して潅流された白いたちの肺は２次的の肺動脈高血
圧研究の確立された動物モデルであり、この実施例にも
使用された。簡単に云うと、雄の白いたちはペントバル
ビタールナトリウムで腹腔内麻痺を実施され、胸部が開
けられた。ステンレススチールのカニューレが左房及び
肺動脈内にはめ込まれ、肺動脈及び大動脈は結紮され
た。肺は自己由来血液とクレブス−ヘンゼライト（Ｋre
bs−Ｈenseleit）緩衝剤との混合液を８５ｍｌ／ｍｉｎ
の定流量で循環方式により潅流された。潅流回路は潅流
液貯蔵所、ローラ潅流ポンプ、フィルタ及び熱交換器を
包含した。潅流システムは接続用及び潅流ポンプを通る
流路用に用いられるチゴン配管（tygon tubing）で作ら
れた。潅流液温は３７乃至３８℃の間に保持され、ｐＨ
は必要時に貯蔵所に重曹を加えて７.３５乃至７.４０に
維持された。静脈性貯蔵所は肺の最低部の下に配置され
た。
【０１０１】肺は５％ＣＯ2、４％ Ｏ2、９１％ Ｎ2の
低酸素症の特徴的症性状を呈する混合ガスでハーバード
動物呼吸用マスクと共に気管切開を介して３０分間通気
された。動物は３０ｍｌの干満容積で１分間１８呼吸の
割合で＋２ｃｍＨ2Ｏの呼息端圧力で通気された。測定
のための肺動脈、左動脈及び気管の圧力は流入血行に接
続されたグッドスタアタ（Ｇould Ｓtatha）Ｐ２３１Ｄ
圧力変換器を用いて監視され、グラス（Ｇrass）のポリ
グラフ上に記録された。低酸素症の特徴的症状を呈する
混合ガスの通気３０分の後に８−１２ｍｇ／体重ｋｇの
間の投与量のＤＨＥＡが貯蔵所に加えられ、潅流液は
１.５時間白いたちの肺を潅流させられた。肺動脈圧力
の基線レベルの突然降下がＤＨＥＡ供給で観察された。
肺動脈圧力は実験の終り迄、即ち全体で２時間基底レベ
ルに止まった。これらの結果は低酸素症への応答の中で
締めつけられた肺動脈血行中のＤＨＥＡの血管拡張薬効
果を立証する。ＤＨＥＡ投薬は肺動脈圧力を完全に正常
状態にまで低下させ、この圧力低下は持続された。同一
モデル中での（従来から使用されている治療物質の）五
酸化二窒素に比べてＤＨＥＡは肺動脈圧力を低減させる
上でより効力を有していた。硝酸の効果は数分間続くに
過ぎないのに対してＤＨＥＡの効果は少なくとも２時間
は継続した。
低酸素症の特徴的症性状を呈する混合ガスでハーバード
動物呼吸用マスクと共に気管切開を介して３０分間通気
された。動物は３０ｍｌの干満容積で１分間１８呼吸の
割合で＋２ｃｍＨ2Ｏの呼息端圧力で通気された。測定
のための肺動脈、左動脈及び気管の圧力は流入血行に接
続されたグッドスタアタ（Ｇould Ｓtatha）Ｐ２３１Ｄ
圧力変換器を用いて監視され、グラス（Ｇrass）のポリ
グラフ上に記録された。低酸素症の特徴的症状を呈する
混合ガスの通気３０分の後に８−１２ｍｇ／体重ｋｇの
間の投与量のＤＨＥＡが貯蔵所に加えられ、潅流液は
１.５時間白いたちの肺を潅流させられた。肺動脈圧力
の基線レベルの突然降下がＤＨＥＡ供給で観察された。
肺動脈圧力は実験の終り迄、即ち全体で２時間基底レベ
ルに止まった。これらの結果は低酸素症への応答の中で
締めつけられた肺動脈血行中のＤＨＥＡの血管拡張薬効
果を立証する。ＤＨＥＡ投薬は肺動脈圧力を完全に正常
状態にまで低下させ、この圧力低下は持続された。同一
モデル中での（従来から使用されている治療物質の）五
酸化二窒素に比べてＤＨＥＡは肺動脈圧力を低減させる
上でより効力を有していた。硝酸の効果は数分間続くに
過ぎないのに対してＤＨＥＡの効果は少なくとも２時間
は継続した。
【０１０２】本発明の方法及び構成は種々な実施例の形
と結ばれ得ること、そしてその中の極く一部のみがここ
に開示されたものであることは御理解頂けるであろう。
他の実施例が存在し、その実施例が本発明の精神を逸脱
しないものであることは職業人には明白であろう。かく
して、記述の実施例は図解的なものであって、制約的な
ものとの解釈をすべきではない。
と結ばれ得ること、そしてその中の極く一部のみがここ
に開示されたものであることは御理解頂けるであろう。
他の実施例が存在し、その実施例が本発明の精神を逸脱
しないものであることは職業人には明白であろう。かく
して、記述の実施例は図解的なものであって、制約的な
ものとの解釈をすべきではない。
【０１０３】引用文献リスト （１）メリル、Ｓ．Ｗ．他（１９８７）。米国外科学会
誌１５４：６２３頁。 （２）フェイスト、Ｅ．他．フェイスト．Ｅ．（編）外
傷、ショック及び敗血症の免疫性の結果。１７巻、シュ
プリンガ−出版社、ベルリン、ハイデルベルグ（７９
頁）。 （３）バウエ、Ａ．Ｅ．（１９９３）。胸部外科年報５
５：８２２〜８２９頁。 （４）サーディア、Ｒ.他（１９９０)。外科学会兄弟誌
７７：４８２〜４９２頁。 （５）ウィルモア、Ｄ.Ｗ.他（１９８８）。外科手術１
０４：９１７〜９２３頁。 （６）アーテル、Ｗ．他（１９９０）。外科手術研究学
会誌４８：６２２頁。 （７）フェイスト、Ｅ．他（１９８６）。構造外科１２
１：１０００頁。 （８）ワーゲ、Ａ．他（１９８９）。実験医学会誌１６
９：３３３頁。 （９）フェイスト．Ｅ．他（１９８９）。外傷学会誌２
９：２頁。 （10）ウッド、Ｊ．Ｊ．他（１９８４）。輪外科学２０
０：３１１頁。 （11）高山、Ｔ．Ｋ．他（１９９０）。構造外科１２
５：２９頁。 （12）アーターソン、Ｇ．他（１９６９)。ランセット
１：５４６頁（１９６９)。 （13）ダニエルス、Ｊ．Ｃ．他（１９７４）。外傷学会
誌１４：１３７頁。 （14）モスマン、Ｔ．Ｒ．他（１９８９）。反転免疫学
年報７：１４５頁。 （15）テオドロッキーインジアン、Ｊ．Ａ．（１９８
９）。臨床免疫学、免疫病理学５１：２０５頁。 （16）フェイスト、Ｅ．他（１９８８）。構造外科１２
３：２８７頁。 （17）ウッド、ＪＪ．他（１９８７）。構造外科１２
２：１７９頁。 （18）オマオニ、Ｊ．Ｂ．他（１９８４）。外科学会誌
２４：８６９頁。 （19）ダマス、Ｐ．他（１９８９）。危険医療の医学１
７：９７５頁。 （20）ファンスニック、Ｊ．（１９９０）。反転免疫学
年報８：２５３頁。 （21）サッチ、Ｔ．他（１９８８）分子細胞生物学８：
３５４６頁。 （22）ウィルモア、Ｄ．Ｗ．（１９７４）。輪外科学１
８０：６５３頁。 （23）ウィルモア、Ｄ．Ｗ．（１９７６）。外科学、婦
人科学、産科学１４２：２５７頁。 （24）ベッセイ、Ｐ．Ｑ．（１９７６）。輪外科学２０
０：２６４頁 （25）パーカー、Ｌ．他。臨床内分泌代謝学会誌６０：
９４７頁。 （26）アラネオ、Ｂ.Ａ．他（１９９３）。構造外科１
２８：３１８〜３２５頁。（27）ジョナ、Ｇ．他（１９
９０）。細胞６２２：１１８９頁。 （28）シューレ、Ｒ．他（１９９０）。細胞６２：１２
１７頁。 （29）山本 Ｋ．Ｒ．（１９８５）。反転遺伝学年報１
９：２０９頁。 （30）デペレッティ、Ｅ.他（１９７８)。臨床内分泌代
謝学会誌４７：５７２頁。 （31）スワーツ、Ａ．Ｇ．他（１９８１）。栄養癌腫
３：４６頁。 （32）ユエン、Ｔ．Ｔ．他（１９７７）。脂質１２：４
０９頁。 （33）コールマン、Ｄ．Ｃ．（１９８２）。糖尿病３
１：８３０頁（１９８２）。 （34）フラッド、Ｊ．Ｆ．（１９８８）。脳研究４４
７：２６９頁。 （35）デインズ、Ｒ．Ａ．他（１９９０）。欧州免疫学
会誌１９：２３１９頁。 （36）アラネオ、Ｂ．Ａ．他（１９９５）。外科手術研
究学会誌（印刷中）。 （38）ロジャース、Ｇ.Ｍ.(１９８８)。ＦＡＳＥＢ学会
誌２：１１６〜１２３頁。 （39）ヘルナンデス、Ｌ．Ａ．他（１９８７）。米国生
理学会誌２５３（心臓循環生理学２２）：Ｈ６９９〜Ｈ
７０３。 （40）ルチーシー、Ｂ．Ｒ．（１９９０）。米国心臓病
学会誌６５：１４Ｉ〜２３Ｉ。 （41）レーア、Ｈ．Ａ．他（１９９）。臨床研究学会誌
８７：２０３６〜２０４１頁。 （42）エントマン、Ｍ．Ｌ．他（１９９１）。ＦＡＳＥ
Ｂ学会誌５：２５２９〜２５３７頁。 （43）ウェイリッチ、Ａ．Ｓ．他（１９９３）。臨床研
究学会誌９１：２６２０〜２６２９頁。 （44）レーファ、Ａ．Ｍ．他（１９９１）。ＦＡＳＥＢ
学会誌５：２０２９〜２０３４頁。 （45）ブラウン、Ｊ．Ｍ．他（１９８８）。臨床研究学
会誌８１：１２９７〜１３０１頁。 （46）病気の病理学基底における“細胞損傷と適応”、
コトラン他、出版社ＷＢサウンダース、フィラデルフィ
ア、１〜８１頁（１９８９）。 （47）ロブソン、Ｍ．Ｃ．他（１９７９）。プラスチッ
クと改造手術６３：７８１〜７８７頁。 （48）ロブソン、Ｍ．Ｃ．他（１９８０）。外傷学会誌
２０：７２２〜７２５頁。 （49）ロックウェル、Ｗ．Ｂ．及エールリッチ、Ｈ．
Ｐ．（１９９２）。熱傷医療リハビリテーション学会誌
１３：４０３〜４０６頁 （50）ボイキン、Ｊ．Ｖ．他（１９８０）。プラスチッ
クと改造手術６６：１９１〜１９８頁。 （51）モーアハウス、Ｊ.Ｌ．他（１９８６)。胃腸療学
９１：６７３〜６８２頁。 （52）マエジマック他（１９８４）。構造外科１１９：
１６６〜１７２頁。 （53）クザヤ、Ａ.Ｊ．他（１９７４)。北英医学会誌２
９１：９２５〜９２９頁。 （54）シービット、Ｓ．他（１９６７）。外科学兄弟誌
５４：３２〜４１頁。 （55）デサイ、Ｍ．Ｈ．他（１９９１）。外科学、婦人
科学、産科学１７２：２５７〜２６１頁。 （56）ディッチ、Ｅ．Ａ．及 Ｒ．ベルグ（１９８
７）。熱傷リハビリテーション学会誌８：４７５〜４８
２頁。 （57）シモン、Ｒ．Ｈ 及 ワード、Ｐ．Ａ．（１９９
２）。炎症において：基本原理と臨床相関第２版、ガリ
ン、Ｊ．Ｉ．他、出版社レエイブンプレス株式会社、ニ
ューヨーク、９９９〜１０１６頁。 （58）（１９７９）。北英医学会誌３００：２１３頁。
（59）（１９７３）。北米の医薬診療５７：６３７頁。 （60）（１９７６）。米国反転呼吸障害１１４：７７５
頁。 （61）（１９８０）。内科学年報９３：３９１頁。 （62）（１９８１）。ランセット１：６８１頁。 （63）マッドン、Ｊ．Ａ．他（１９８５）。応用生理学
会誌５９：１１３頁。 （64）星野、Ｙ．他（１９８８）。６５：２４６８頁。 （65）ベルゴフスキー、Ｅ．Ｈ．他（１９６７）。２
０：５０６頁 （66）ハーダー、Ｄ．（１９８５）。応用生理学会誌５
９：１３８９頁。 （67）マックマーティ、Ｉ．Ｆ．他（１９７６）血行研
究３８：９９頁。 （68）スチュラニ、Ｃ．他（１９８３）。胸８４：１３
５頁。 （69）ボイケル、Ｎ．Ｆ．他（１９８１）。臨床研究学
会誌６７：２３８頁。 （70）ファルクＩ．Ｓ．他（１９９２）。米国反転呼吸
障害１４５：１３８９頁。 （71）アイッヒ、Ｄ．Ｍ．他（１９９２）。米国特許第
５,１１０,８１０号公報。 （72）アイッヒ、Ｄ．Ｍ．他（１９９２）。米国特許第
５,１６２,１９８号公報。 （73）ネスラー、Ｊ．Ｅ．他（１９９０）。米国特許第
４,９２０,１１５号公報。 （74）ケント、Ｓ．（１９８２）。老年医学３７：１５
７〜１５９頁 （75）ディンズ、Ｒ．Ａ．他（１９９４）ＷＯ９４／２
０１１１ （76）ジャクソン（１９５３）。英国外科学会誌４０：
５８８〜５９３頁。 （77）エリクソン、Ｅ．他（１９８０）。微小血管研究
１９：３７４〜３７９頁。 （78）アンダーソン、Ｇ.Ｌ．他（１９８８)。微小血管
研究３６：５６〜６３頁。 （79）シーミオンナウ、Ｍ．他（１９９１）。微小循環
系内皮リンパ管７：１８３〜１９７頁。 （80）シーミオンナウ、Ｍ．他（１９９３）。ハンドサ
ージャリ学会誌１８Ａ：９６３〜９７１頁。 （81）オーリンスカ、Ｕ．（１９８９）。博士論文：変
態生長因子β１及びモノクロタリン誘発の肺動脈高血圧
におけるプライアミン（plyamine）。ケンタッキー大
学、薬学スクール、レキシントン、ケンタッキー。 （82）ホーリロウック、Ｃ．Ｈ．他（１９８９）。免疫
学会誌１４３：４０１５〜４０１８頁。
誌１５４：６２３頁。 （２）フェイスト、Ｅ．他．フェイスト．Ｅ．（編）外
傷、ショック及び敗血症の免疫性の結果。１７巻、シュ
プリンガ−出版社、ベルリン、ハイデルベルグ（７９
頁）。 （３）バウエ、Ａ．Ｅ．（１９９３）。胸部外科年報５
５：８２２〜８２９頁。 （４）サーディア、Ｒ.他（１９９０)。外科学会兄弟誌
７７：４８２〜４９２頁。 （５）ウィルモア、Ｄ.Ｗ.他（１９８８）。外科手術１
０４：９１７〜９２３頁。 （６）アーテル、Ｗ．他（１９９０）。外科手術研究学
会誌４８：６２２頁。 （７）フェイスト、Ｅ．他（１９８６）。構造外科１２
１：１０００頁。 （８）ワーゲ、Ａ．他（１９８９）。実験医学会誌１６
９：３３３頁。 （９）フェイスト．Ｅ．他（１９８９）。外傷学会誌２
９：２頁。 （10）ウッド、Ｊ．Ｊ．他（１９８４）。輪外科学２０
０：３１１頁。 （11）高山、Ｔ．Ｋ．他（１９９０）。構造外科１２
５：２９頁。 （12）アーターソン、Ｇ．他（１９６９)。ランセット
１：５４６頁（１９６９)。 （13）ダニエルス、Ｊ．Ｃ．他（１９７４）。外傷学会
誌１４：１３７頁。 （14）モスマン、Ｔ．Ｒ．他（１９８９）。反転免疫学
年報７：１４５頁。 （15）テオドロッキーインジアン、Ｊ．Ａ．（１９８
９）。臨床免疫学、免疫病理学５１：２０５頁。 （16）フェイスト、Ｅ．他（１９８８）。構造外科１２
３：２８７頁。 （17）ウッド、ＪＪ．他（１９８７）。構造外科１２
２：１７９頁。 （18）オマオニ、Ｊ．Ｂ．他（１９８４）。外科学会誌
２４：８６９頁。 （19）ダマス、Ｐ．他（１９８９）。危険医療の医学１
７：９７５頁。 （20）ファンスニック、Ｊ．（１９９０）。反転免疫学
年報８：２５３頁。 （21）サッチ、Ｔ．他（１９８８）分子細胞生物学８：
３５４６頁。 （22）ウィルモア、Ｄ．Ｗ．（１９７４）。輪外科学１
８０：６５３頁。 （23）ウィルモア、Ｄ．Ｗ．（１９７６）。外科学、婦
人科学、産科学１４２：２５７頁。 （24）ベッセイ、Ｐ．Ｑ．（１９７６）。輪外科学２０
０：２６４頁 （25）パーカー、Ｌ．他。臨床内分泌代謝学会誌６０：
９４７頁。 （26）アラネオ、Ｂ.Ａ．他（１９９３）。構造外科１
２８：３１８〜３２５頁。（27）ジョナ、Ｇ．他（１９
９０）。細胞６２２：１１８９頁。 （28）シューレ、Ｒ．他（１９９０）。細胞６２：１２
１７頁。 （29）山本 Ｋ．Ｒ．（１９８５）。反転遺伝学年報１
９：２０９頁。 （30）デペレッティ、Ｅ.他（１９７８)。臨床内分泌代
謝学会誌４７：５７２頁。 （31）スワーツ、Ａ．Ｇ．他（１９８１）。栄養癌腫
３：４６頁。 （32）ユエン、Ｔ．Ｔ．他（１９７７）。脂質１２：４
０９頁。 （33）コールマン、Ｄ．Ｃ．（１９８２）。糖尿病３
１：８３０頁（１９８２）。 （34）フラッド、Ｊ．Ｆ．（１９８８）。脳研究４４
７：２６９頁。 （35）デインズ、Ｒ．Ａ．他（１９９０）。欧州免疫学
会誌１９：２３１９頁。 （36）アラネオ、Ｂ．Ａ．他（１９９５）。外科手術研
究学会誌（印刷中）。 （38）ロジャース、Ｇ.Ｍ.(１９８８)。ＦＡＳＥＢ学会
誌２：１１６〜１２３頁。 （39）ヘルナンデス、Ｌ．Ａ．他（１９８７）。米国生
理学会誌２５３（心臓循環生理学２２）：Ｈ６９９〜Ｈ
７０３。 （40）ルチーシー、Ｂ．Ｒ．（１９９０）。米国心臓病
学会誌６５：１４Ｉ〜２３Ｉ。 （41）レーア、Ｈ．Ａ．他（１９９）。臨床研究学会誌
８７：２０３６〜２０４１頁。 （42）エントマン、Ｍ．Ｌ．他（１９９１）。ＦＡＳＥ
Ｂ学会誌５：２５２９〜２５３７頁。 （43）ウェイリッチ、Ａ．Ｓ．他（１９９３）。臨床研
究学会誌９１：２６２０〜２６２９頁。 （44）レーファ、Ａ．Ｍ．他（１９９１）。ＦＡＳＥＢ
学会誌５：２０２９〜２０３４頁。 （45）ブラウン、Ｊ．Ｍ．他（１９８８）。臨床研究学
会誌８１：１２９７〜１３０１頁。 （46）病気の病理学基底における“細胞損傷と適応”、
コトラン他、出版社ＷＢサウンダース、フィラデルフィ
ア、１〜８１頁（１９８９）。 （47）ロブソン、Ｍ．Ｃ．他（１９７９）。プラスチッ
クと改造手術６３：７８１〜７８７頁。 （48）ロブソン、Ｍ．Ｃ．他（１９８０）。外傷学会誌
２０：７２２〜７２５頁。 （49）ロックウェル、Ｗ．Ｂ．及エールリッチ、Ｈ．
Ｐ．（１９９２）。熱傷医療リハビリテーション学会誌
１３：４０３〜４０６頁 （50）ボイキン、Ｊ．Ｖ．他（１９８０）。プラスチッ
クと改造手術６６：１９１〜１９８頁。 （51）モーアハウス、Ｊ.Ｌ．他（１９８６)。胃腸療学
９１：６７３〜６８２頁。 （52）マエジマック他（１９８４）。構造外科１１９：
１６６〜１７２頁。 （53）クザヤ、Ａ.Ｊ．他（１９７４)。北英医学会誌２
９１：９２５〜９２９頁。 （54）シービット、Ｓ．他（１９６７）。外科学兄弟誌
５４：３２〜４１頁。 （55）デサイ、Ｍ．Ｈ．他（１９９１）。外科学、婦人
科学、産科学１７２：２５７〜２６１頁。 （56）ディッチ、Ｅ．Ａ．及 Ｒ．ベルグ（１９８
７）。熱傷リハビリテーション学会誌８：４７５〜４８
２頁。 （57）シモン、Ｒ．Ｈ 及 ワード、Ｐ．Ａ．（１９９
２）。炎症において：基本原理と臨床相関第２版、ガリ
ン、Ｊ．Ｉ．他、出版社レエイブンプレス株式会社、ニ
ューヨーク、９９９〜１０１６頁。 （58）（１９７９）。北英医学会誌３００：２１３頁。
（59）（１９７３）。北米の医薬診療５７：６３７頁。 （60）（１９７６）。米国反転呼吸障害１１４：７７５
頁。 （61）（１９８０）。内科学年報９３：３９１頁。 （62）（１９８１）。ランセット１：６８１頁。 （63）マッドン、Ｊ．Ａ．他（１９８５）。応用生理学
会誌５９：１１３頁。 （64）星野、Ｙ．他（１９８８）。６５：２４６８頁。 （65）ベルゴフスキー、Ｅ．Ｈ．他（１９６７）。２
０：５０６頁 （66）ハーダー、Ｄ．（１９８５）。応用生理学会誌５
９：１３８９頁。 （67）マックマーティ、Ｉ．Ｆ．他（１９７６）血行研
究３８：９９頁。 （68）スチュラニ、Ｃ．他（１９８３）。胸８４：１３
５頁。 （69）ボイケル、Ｎ．Ｆ．他（１９８１）。臨床研究学
会誌６７：２３８頁。 （70）ファルクＩ．Ｓ．他（１９９２）。米国反転呼吸
障害１４５：１３８９頁。 （71）アイッヒ、Ｄ．Ｍ．他（１９９２）。米国特許第
５,１１０,８１０号公報。 （72）アイッヒ、Ｄ．Ｍ．他（１９９２）。米国特許第
５,１６２,１９８号公報。 （73）ネスラー、Ｊ．Ｅ．他（１９９０）。米国特許第
４,９２０,１１５号公報。 （74）ケント、Ｓ．（１９８２）。老年医学３７：１５
７〜１５９頁 （75）ディンズ、Ｒ．Ａ．他（１９９４）ＷＯ９４／２
０１１１ （76）ジャクソン（１９５３）。英国外科学会誌４０：
５８８〜５９３頁。 （77）エリクソン、Ｅ．他（１９８０）。微小血管研究
１９：３７４〜３７９頁。 （78）アンダーソン、Ｇ.Ｌ．他（１９８８)。微小血管
研究３６：５６〜６３頁。 （79）シーミオンナウ、Ｍ．他（１９９１）。微小循環
系内皮リンパ管７：１８３〜１９７頁。 （80）シーミオンナウ、Ｍ．他（１９９３）。ハンドサ
ージャリ学会誌１８Ａ：９６３〜９７１頁。 （81）オーリンスカ、Ｕ．（１９８９）。博士論文：変
態生長因子β１及びモノクロタリン誘発の肺動脈高血圧
におけるプライアミン（plyamine）。ケンタッキー大
学、薬学スクール、レキシントン、ケンタッキー。 （82）ホーリロウック、Ｃ．Ｈ．他（１９８９）。免疫
学会誌１４３：４０１５〜４０１８頁。
【図１】対照のＤＨＥＡ治療を施したマウスの熱傷させ
た耳の中での水腫構成体（耳腫脹）と融解との分析結果
を示す。
た耳の中での水腫構成体（耳腫脹）と融解との分析結果
を示す。
【図２】対照マウス、ＤＨＥＡ治療マウス、アンドロス
テンジオール治療マウス、１６α−臭化ＤＨＥＡ治療マ
ウス、又は既知の抗グルココルチコイドＲＵ４８６治療
マウスの熱傷させた耳の中での水腫構成体（耳腫脹）と
融解との分析を示す。
テンジオール治療マウス、１６α−臭化ＤＨＥＡ治療マ
ウス、又は既知の抗グルココルチコイドＲＵ４８６治療
マウスの熱傷させた耳の中での水腫構成体（耳腫脹）と
融解との分析を示す。
【図３】多くの耳熱傷の進行性虚血の結末に対抗するＤ
ＨＥＡの防護能力を示す。
ＨＥＡの防護能力を示す。
【図４】多くの耳熱傷の進行性虚血の結末に対抗するア
ンドロステンジオールの防護能力を示す。
ンドロステンジオールの防護能力を示す。
【図５】多くの耳熱傷の進行性虚血の結末に対抗する１
６α−臭化ＤＨＥＡの防護能力を示す。
６α−臭化ＤＨＥＡの防護能力を示す。
【図６】賦形剤単独投与の耳熱傷の進行性虚血の結末を
示す。
示す。
【図７】アンドロステンジオン単独投与の耳熱傷の進行
性虚血の結末を示す。
性虚血の結末を示す。
【図８】ＲＵ４８６単独投与の耳熱傷の進行性虚血の結
末を示す。
末を示す。
【図９】熱傷後０〜６時間経ってから投与した場合の進
行性虚血へのＤＨＥＡの治療効果を示す。
行性虚血へのＤＨＥＡの治療効果を示す。
【図１０】（Ａ）図は再潅流損傷中のゾーン１における
毛細管後部の細静脈付近の血液流動毛細管の数を示す。
（Ｂ）図は再潅流損傷中のゾーン２における毛細管後部
の細静脈付近の血液流動毛細管の数を示す。（Ｃ）図は
再潅流損傷中のゾーン３における毛細管後部の細静脈付
近の血液流動毛細管の数を示す。
毛細管後部の細静脈付近の血液流動毛細管の数を示す。
（Ｂ）図は再潅流損傷中のゾーン２における毛細管後部
の細静脈付近の血液流動毛細管の数を示す。（Ｃ）図は
再潅流損傷中のゾーン３における毛細管後部の細静脈付
近の血液流動毛細管の数を示す。
【図１１】（Ａ）図は毛細管後部の細静脈の内腔を通っ
て２分間で回転して流れる白血球の数を示す。（Ｂ）図
は毛細管後部の細静脈の内腔に２分間で粘着乃至は突刺
さる白血球の数を示す。（Ｃ）図は２分間で内皮を横切
って移動する白血球の数を示す。
て２分間で回転して流れる白血球の数を示す。（Ｂ）図
は毛細管後部の細静脈の内腔に２分間で粘着乃至は突刺
さる白血球の数を示す。（Ｃ）図は２分間で内皮を横切
って移動する白血球の数を示す。
【図１２】（Ａ）図は再潅流後の静脈内の赤血球速度を
示す。（Ｂ）図は再潅流後の動脈内の赤血球速度を示
す。
示す。（Ｂ）図は再潅流後の動脈内の赤血球速度を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／５１６５４０ (32)優先日 1995年８月18日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (71)出願人 595151648 ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＵＴＡＨ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ アメリカ合衆国，84108 ユタ州， ソル ト レイク シティ，ワカラ ウェイ 421， スイート 170 (72)発明者 バーバラ エー． アラネオ アメリカ合衆国，84117 ユタ州， ソル ト レイク シティ，ケンタッキー アベ ニュー 2434 (72)発明者 アースラ オーリンスカ アメリカ合衆国，84115 ユタ州， ソル ト レイク シティ， イースト 325 サウス 3600 (72)発明者 イマッド エス． ファルーク アメリカ合衆国，84103 ユタ州， ソル ト レイク シティ， イースト エッジ コム ドライブ 165 (72)発明者 レイモンド エー． デインズ アメリカ合衆国，84060 ユタ州，パーク シティ， ノース コットンウッド ト レイル 8433
Claims (23)
- 【請求項１】 ＸはＨ又はハロゲンであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立に＝Ｏ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｈ、ハ
ロゲン、薬学的に受容可能なエステル、薬学的に受容可
能なチオエステル、薬学的に受容可能なエーテル、薬学
的に受容可能なチオエーテル、薬学的に受容可能な無機
エステル、薬学的に受容可能な単糖類か二糖類が寡糖
類、スピロオキシラン、スピロチラン、−ＯＳＯ2Ｒ5又
は−ＯＰＯＲ5Ｒ6であり、 Ｒ5、Ｒ6は独立に−ＯＨ、薬学的に受容可能なエステル
又は薬学的に受容可能なエーテルであり、 薬学的に受容可能な塩はＲ2が＝Ｏ又は−ＯＨでＲ1がＯ
Ｈ、薬学的に受容可能なエステル又は薬学的に受容可能
なエーテルである場合にＲ3がＨ又は−ＯＨでないと云
う条件及びＲ1とＲ2とが両者共＝Ｏではないと云う条件
を備えてなる、組織損傷を有する患者の中で好中球が内
皮細胞に粘着することが原因で起こる組織生存力の喪失
を予防乃至は軽減するための製薬組成を調製するための
下記式（Ｉ）の化合物の使用。◎ 【化１】 - 【請求項２】 細菌転座の危険性のある患者の中での細
菌転座を予防乃至は軽減するための製薬組成を調製する
ための、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の使用。 - 【請求項３】 成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の危険
性のある患者の中でＡＲＤＳを予防乃至は軽減するため
の製薬組成を調製するための、請求項１に定義した式
（Ｉ）の化合物の使用。 - 【請求項４】 前記化合物が硫酸塩デヒドロエピアンド
ロステロンである、請求項１乃至３のいづれかに記載し
た化合物の使用。 - 【請求項５】 前記組織損傷がいづれかの血管化組織の
再潅流損傷である、請求項１乃至４のいづれかに記載し
た化合物の使用。 - 【請求項６】 前記患者が外傷性損傷を負っており、該
外傷性損傷が熱傷、外科手術、化学的熱傷、鈍器外傷乃
至は裂傷の結果であるような、請求項１乃至４のいづれ
かに記載した化合物の使用。 - 【請求項７】 前記患者が梗塞、特に心筋梗塞を有して
いる、請求項１乃至４のいづれかに記載した化合物の使
用。 - 【請求項８】 前記化合物が前記組織損傷発生４時間以
内に、望ましくは前記組織損傷発生２時間以内に投与さ
れることになる、請求項１乃至４のいづれかに記載した
化合物の使用。 - 【請求項９】 前記化合物が前記組織損傷に先立って投
与されることになる、請求項５又は７に記載した化合物
の使用。 - 【請求項１０】 前記化合物が前記細菌転座の危険性発
生４時間以内に、望ましくは前記細菌転座の危険性発生
２時間以内に投与されることになる、請求項２又は４に
記載した化合物の使用。 - 【請求項１１】 前記化合物がＡＲＤＳの臨床的症状の
開始前に投与されることになる、請求項３又は４に記載
した化合物の使用。 - 【請求項１２】 ＸはＨ又はハロゲンであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は独立に＝Ｏ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｈ、ハ
ロゲン、薬学的に受容可能なエステル、薬学的に受容可
能なチオエステル、薬学的に受容可能なエーテル、薬学
的に受容可能なチオエーテル、薬学的に受容可能な無機
エステル、薬学的に受容可能な単糖類か二糖類か寡糖
類、スピロオキシラン、スピロチラン、−ＯＳＯ2Ｒ5又
は−ＯＰＯＲ5Ｒ6であり、 Ｒ5、Ｒ6は独立に−ＯＨ、薬学的に受容可能なエステル
又は薬学的に受容可能なエーテルであり、 薬学的に受容可能な塩はＲ1とＲ2とが両者共＝Ｏではな
いと云う条件を備えてなる、 血液細胞及び血小板の内皮細胞への粘着性低減を必要と
する患者の中で血液細胞及び血小板の内皮細胞への粘着
性を低減させるための製薬組成を調製するための下記式
（II）の化合物の使用。◎ 【化２】 - 【請求項１３】 肺動脈高血圧の危険性のある患者の中
での肺動脈高血圧を予防乃至は軽減するための製薬組成
を調製するための、請求項１２に定義した式（II）の化
合物の使用。 - 【請求項１４】 前記化合物が硫酸塩デヒドロエピアン
ドロステロンである、請求項１２乃至１３のいづれかに
記載した化合物の使用。 - 【請求項１５】 前記化合物がデヒドロエピアンドロス
テロンである、請求項１２乃至１３のいづれかに記載し
た化合物の使用。 - 【請求項１６】 前記患者がアテローム性動脈硬化症を
有している、請求項１２，１４，１５のいづれかに記載
した化合物の使用。 - 【請求項１７】 前記患者が機能亢進性の冠状動脈循環
を有している、請求項１２，１４，１５のいづれかに記
載した化合物の使用。 - 【請求項１８】 前記化合物が静脈内に投与されてな
る、前記請求項のいづれかに記載した化合物の使用。 - 【請求項１９】 前記化合物が経口投与されてなる、前
記請求項のいづれかに記載した化合物の使用。 - 【請求項２０】 前記化合物が１−１０００ｍｇ／ｋｇ
の量で投与されてなる、前記請求項のいづれかに記載し
た化合物の使用。 - 【請求項２１】 前記化合物が２−５００ｍｇ／ｋｇの
量で投与されてなる、前記請求項のいづれかに記載した
化合物の使用。 - 【請求項２２】 前記化合物が２−２００ｍｇ／ｋｇの
量で投与されてなる、前記請求項のいづれかに記載した
化合物の使用。 - 【請求項２３】 前記化合物が単一投与量で或いは多用
投与量に分けて投与されてなる、前記請求項のいづれか
に記載した化合物の使用。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/480,745 US5635496A (en) | 1993-03-09 | 1995-06-07 | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome |
| US08/480,748 US5686438A (en) | 1993-03-09 | 1995-06-07 | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome |
| US08/480,744 US5587369A (en) | 1993-03-09 | 1995-06-07 | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome |
| US08/516540 | 1995-08-18 | ||
| US08/516,540 US5846963A (en) | 1995-06-07 | 1995-08-18 | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome |
| US08/480745 | 1995-08-18 | ||
| US08/480748 | 1995-08-18 | ||
| US08/480744 | 1995-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11124393A true JPH11124393A (ja) | 1999-05-11 |
Family
ID=27504245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7267607A Pending JPH11124393A (ja) | 1995-06-07 | 1995-09-08 | 進行性組織壊死、再潅流損傷、細菌転座及び 成人呼吸困難症候群の予防法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5846963A (ja) |
| EP (1) | EP0835113A1 (ja) |
| JP (1) | JPH11124393A (ja) |
| AU (1) | AU699749B2 (ja) |
| CA (1) | CA2223739A1 (ja) |
| FI (1) | FI974346A (ja) |
| NO (1) | NO975717L (ja) |
| WO (1) | WO1996040152A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512223A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-05-17 | エピジェネシス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティー カンパニー | デヒドロエピアンドロステロンまたは硫酸デヒドロエピアンドロステロンとｐｄｅ−４阻害剤を組み合わせた喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療 |
| US7238711B1 (en) | 1999-03-17 | 2007-07-03 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| JP2013504551A (ja) * | 2009-09-11 | 2013-02-07 | バイオネイチャー イー．エイ． リミテッド． | 炎症性疾患および自己免疫疾患へのステロイド化合物の使用 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977095A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-02 | University Of Utah Research Foundation | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and respiratory distress syndrome |
| ID24720A (id) * | 1997-12-12 | 2000-08-03 | Novartis Ag | Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US6667299B1 (en) | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| DK1955700T3 (da) | 1999-09-30 | 2011-05-23 | Harbor Biosciences Inc | Terapeutisk behandling af androgenreceptor-betingede lidelser |
| FR2803750B1 (fr) * | 2000-01-17 | 2004-04-02 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Utilisation par voie orale de la dehydroepiandrosterone, de ses precurseurs biologiques et de ses derives metaboliques comme anti-atrophiant |
| GB0003524D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Btg Int Ltd | Cytoprotective steroids (II) |
| GB2363983A (en) | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
| CA2439687A1 (en) | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Use of certain steroids for treatment of blood cell deficiencies |
| GB2378898A (en) * | 2001-08-14 | 2003-02-26 | Hunter Fleming Ltd | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids |
| CA2496867A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment methods |
| US20040121991A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Araneo Barbara A. | Dehydroepiandrosterone (DHEA) congeners for prevention and/or treatment of ulcers |
| US20090214442A1 (en) * | 2006-12-01 | 2009-08-27 | Cephalon, Inc. | Oral Transmucosal Nicotine Dosage Form |
| AU2007328373A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Cima Labs Inc. | Oral transmucosal nicotine dosage form |
| US20120142645A1 (en) * | 2009-03-17 | 2012-06-07 | Marx Christine E | Neuroactive steroid compositions and methods of use for lowering cholesterol |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| US5175154A (en) * | 1987-11-25 | 1992-12-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds |
| US5110810A (en) * | 1991-02-08 | 1992-05-05 | Virginia Commonwealth University | Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of platelet aggregation |
| US5162198A (en) * | 1991-02-08 | 1992-11-10 | Virginia Commonwealth University | Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of thrombuxane production and platelet aggregation |
| JP2858046B2 (ja) * | 1993-03-09 | 1999-02-17 | ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | 組織損傷を有する個人の組織生活能力の消失の予防乃至は軽減のための製薬組成 |
-
1995
- 1995-08-18 US US08/516,540 patent/US5846963A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 EP EP95932345A patent/EP0835113A1/en not_active Withdrawn
- 1995-09-08 JP JP7267607A patent/JPH11124393A/ja active Pending
- 1995-09-08 WO PCT/US1995/010990 patent/WO1996040152A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-09-08 CA CA002223739A patent/CA2223739A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-08 AU AU35413/95A patent/AU699749B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-11-26 FI FI974346A patent/FI974346A/fi unknown
- 1997-12-05 NO NO975717A patent/NO975717L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7238711B1 (en) | 1999-03-17 | 2007-07-03 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US7989466B2 (en) | 1999-03-17 | 2011-08-02 | Cambridge Enterprise Limited | Methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US8481558B2 (en) | 1999-03-17 | 2013-07-09 | Cambridge Enterprise Limited | Compounds to inhibit or augment an inflammatory response |
| JP2007512223A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-05-17 | エピジェネシス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティー カンパニー | デヒドロエピアンドロステロンまたは硫酸デヒドロエピアンドロステロンとｐｄｅ−４阻害剤を組み合わせた喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療 |
| JP2013504551A (ja) * | 2009-09-11 | 2013-02-07 | バイオネイチャー イー．エイ． リミテッド． | 炎症性疾患および自己免疫疾患へのステロイド化合物の使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI974346A0 (fi) | 1997-11-26 |
| CA2223739A1 (en) | 1996-12-19 |
| AU3541395A (en) | 1996-12-30 |
| AU699749B2 (en) | 1998-12-10 |
| NO975717D0 (no) | 1997-12-05 |
| NO975717L (no) | 1998-02-04 |
| WO1996040152A1 (en) | 1996-12-19 |
| US5846963A (en) | 1998-12-08 |
| FI974346A (fi) | 1998-01-16 |
| EP0835113A1 (en) | 1998-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2858046B2 (ja) | 組織損傷を有する個人の組織生活能力の消失の予防乃至は軽減のための製薬組成 | |
| US6150348A (en) | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome | |
| US5635496A (en) | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome | |
| US5686438A (en) | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome | |
| US5811418A (en) | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome | |
| JPH11124393A (ja) | 進行性組織壊死、再潅流損傷、細菌転座及び 成人呼吸困難症候群の予防法 | |
| US5859000A (en) | Method for reducing mast cell mediated allergic reactions | |
| US5753640A (en) | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome | |
| US5587369A (en) | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome | |
| US5929060A (en) | Method for enhancing or accelerating re-epithelialization or re-endothelialization of a tissue | |
| Slater et al. | Jaundice induced by stanozolol hypersensitivity | |
| WO1999052532A1 (en) | Method for reducing central nervous system impairment | |
| Brommer et al. | Lifestyle, fibrinolysis and lipids. | |
| JPH10147526A (ja) | 組織の上皮乃至は内皮の再形成を加速する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060110 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060406 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060413 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060912 |