JPH1081643A - アリールケトン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】２−フルオロフェニルリチウム類を用いる下記
化合物の製造法。 【化１】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹ は置換されていてもよい炭化水素残基を示
す。） 【効果】副生成物の生成が抑えられ、また高純度、高収
率で目的物を製造することができる。特に大量スケール
においても収率がの低下が見られず、工業的に有利な方
法である

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬等の活性成分を
合成するための中間体、特に真菌症治療剤（抗真菌剤）
として有用なトリアゾール誘導体の合成中間体の製造法
に関し、医薬品製造の分野等で用いられるものである。

【０００２】

【従来の技術】ヨーロッパ特許出願公開第４２１２１
０，同５４８５５３，同６５７４４９，同６８７６７２
号に光学活性トリアゾール誘導体が好ましい一群の化合
物として例示されており、その原料の製法として乳酸誘
導体を出発原料としてグリニヤル法によりアリールケト
ン類を製造する方法が記載されている。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】従来のグリニヤル法
に記載の金属マグネシウムを使用する方法においては大
量合成を行う場合、多量の副生物が生成し、目的物の収
率が低い。たとえば２−（３,４,５,６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル〕モル
ホリンに一般式

【化７】 で表される化合物を反応させて２'−フルオロ−２−
（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ルオキシ）プロピオフェノンを得ようとする場合には、
副生物として２'−位のフッ素が脱離した２−（３,４,
５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキ
シ）プロピオフェノンが８〜１２％も生成し、目的物の
収率を低下するのみならず、この副生物は目的物との分
離が困難である。本発明はこれらの点に鑑み種々研究し
た結果、完成したものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式

【化８】 （式中、Ｒ¹ は置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ｒ² およびＲ³ は同一または異なって低級アルキル
基または低級アルコキシ基を示すか、またはＲ²とＲ³
が結合して隣接する窒素原子とともに環を形成していて
もよい。）で表される化合物と一般式

【化９】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を
示す。）で表される化合物とを反応させることを特徴と
する一般式

【化１０】 （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合
物の製造法である。

【０００５】上記式中、Ｒ¹で示される置換されていて
もよい炭化水素残基における炭化水素残基としては、脂
肪族鎖式炭化水素残基，脂環式炭化水素残基，芳香族炭
化水素残基が挙げられる。該脂肪族鎖式炭化水素残基と
しては、アルキル基，アルケニル基，アルキニル基が、
脂環式炭化水素残基としてはシクロアルキル基，シクロ
アルケニル基，シクロアルカジエニル基が、芳香族炭化
水素残基としてはアリール基が挙げられる。該アルキル
基としてはたとえばメチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒ
ｔ−ブチル，ペンチル，イソペプチル，ネオペプチル，
ｔｅｒｔ−ペプチル，１−エチルプロピル，ヘキシル，
イソヘキシル，１，１−ジメチルブチル，２，２−ジメ
チルブチル，３，３−ジメチルブチル，２−エチルブチ
ルなど炭素数１〜１０のものが挙げられ、なかでもメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チルなど炭素数１〜４のものが好ましい。該アルケニル
基としては、たとえばビニル，アリル，イソプロペニ
ル，１−プロペニル，２−メチルー１−ブテニル，３−
メチルー２−ブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニ
ル，３−ペンテニル，４−ペンテニル，４−メチル−３
−ペンテニル，１−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−
ヘキセニル，４−ヘキセニル，５−ヘキセニルなど炭素
数２〜６のものが挙げられ、なかでもビニル，アリル，
イソプロペニル，２−メチル−１−プロペニルなど炭素
数２〜４のものが好ましい。

【０００６】該アルキニル基としてはたとえばエチニ
ル，１−プロピニル，２−プロピニル，１−ブチニル，
２−ブチニル，３−ブチニル，１−ペンチニル，２−ペ
ンチニル，３−ペンチニル，４−ペンチニル，１−ヘキ
シニル，２−ヘキシニル，３−ヘキシニル，４−ヘキシ
ニル，５−ヘキシニルなど炭素数２〜６のものがが挙げ
られ、なかでもエチニル，１−プロピニル，２−プロピ
ニルなど炭素数２〜４のものが好ましい。該シクロアル
キル基としては、たとえばシクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチル，ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル，ビシクロ［２．２．２］オクチル，ビシクロ［３．
２．１］オクチル，ビシクロ［３．２．２］ノニル，ビ
シクロ［３．３．１］ノニル，ビシクロ［４．２．１］
ノニル，ビシクロ［４．３．１］デシルなど炭素数３〜
１０のものが挙げられる。該シクロアルケニル基として
は、たとえば、２−シクロペンテン−１−イル，３−シ
クロペンテン−１−イル，２−シクロヘキセン−１−イ
ル，３−シクロヘキセン−１−イルなど炭素数５〜７の
ものが挙げられる。該シクロアルカジエニル基として
は、たとえば、２，４−シクロペンタジエン−１−イ
ル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル，２，５−
シクロヘキサジエン−１−イルなど炭素数５〜７のもの
が挙げられる。該アリール基としては、単環式または多
環式のいずれでもよく、たとえば、フェニル，ナフチ
ル，アントリル，フェナントリル，アセナフチレニルな
どが挙げられ、中でもフェニル，１−ナフチル，２−ナ
フチルなど炭素数６〜１４のものが好ましい。

【０００７】これらの炭化水素残基は任意の位置に１〜
３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、
たとえば低級アルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチルなど炭素数１〜
４のもの），低級アルケニル基（例、ビニル，アリル，
イソプロペニル，２−メチル−１−プロペニルなど炭素
数２〜４のものなど），低級アルキニル基（例、エチニ
ル，１−プロピニル，２−プロピニルなど炭素数２〜４
のものなど），シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチルなどたとえば３〜７のものなど），アリ
ール基（例、フェニル，ナフチルなど），芳香族複素環
基（例、ピリジル，ジアゾリル，トリアゾリル，テトラ
ゾリル，フリル，チエニル，オキサゾリル，オキサジア
ゾリル，チアゾリル，チアジアゾリルなど環構成原子と
してＯ，Ｓ，Ｎの１〜４個を有する５または６員環），
アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど炭素数６
〜８のもの），アミノ基，Ｎ−モノ置換アミノ基（例、
メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノなど炭素
数１〜４のもの），Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基（例、ジメ
チルアミノ，メチルエチルアミノ，ジエチルアミノなど
炭素数２〜５のもの），カルバモイル基，Ｎ−モノ置換
カルバモイル基（例、メチルカルバモイル，エチルカル
バモイルなど炭素数１〜４のもの），Ｎ，Ｎ−ジ置換カ
ルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル，メチルエチ
ルカルバモイル，ジエチルカルバモイルなど炭素数２〜
５のもの），カルボキシル基，低級アルコキシカルボニ
ル基（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニルなど炭素数２〜４のもの），水酸
基，保護された水酸基（たとえばｏ−メチルベンジル、
ｍ−メチルベンジル、ｐ−メチルベンジル、２，３−ジ
メチルベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，５−
ジメチルベンジル、２，６−ジメチルベンジル、３，４
−ジメチルベンジル、３，５−ジメチルベンジル、２，
３，４−トリメチルベンジル、２，３，５−トリメチル
ベンジル、２，４，５−トリメチルベンジル、２，４，
６−トリメチルベンジル、３，４，６−トリメチルベン
ジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ
−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メト
キシベンジルなどの置換ベンジル基、たとえば低級アル
キルシリルにはトリメチルシリル、トリエチルシリル、
ブチルジメチルシリル、ブチルジフェニルシリルなどの
低級アルキルシリル基、たとえばテトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチ
ル、メトキシチオメチル、ビス（２−クロロエトキシ）
メチル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテト
ラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニ
ル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテルなどのエーテ
ル型保護基など化学分野において一般に水酸基の保護基
として用いられるものによって保護されたものなど），
低級アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシプロポキシ
など炭素数１〜３のもの），ハロゲン原子（例、フッ素
原子，塩素原子，臭素原子など）などが挙げられる。

【０００８】

【化１１】 いてもよい水酸基を示す。）で示される基である。Ｒ⁴
で示される保護されていてもよい水酸基としては、保護
されていない水酸基の他、化学分野において一般に用い
られる水酸基の保護基によって保護されたものであり、
該水酸基の保護基としては、前記Ｒ¹で示される炭化水
素残基の置換基として挙げたものが挙げられる。Ｒ⁴の
最も好ましい例としてはテトラヒドロピラニルオキシが
挙げられる。Ｒ²，Ｒ³で示される低級アルキルとして
は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
など炭素数１〜４のものが、低級アルコキシ基として
は、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキ
シ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅ
ｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシなど炭素数
１〜４のものが挙げられる。Ｒ²とＲ³が結合し、隣接す
る窒素原子とともに環を形成する場合、窒素原子，酸素
原子，硫黄原子などの異項原子を介して結合していても
よく、式

【化１２】 ラジノ，ピロリジノなど５または６員環が挙げられる。
最も好ましい例としてはモルホリノが挙げられる。
Ｒ²，Ｒ³としては双方が結合して、隣接する窒素原子と
ともに環を形成したものが好ましい。

【０００９】上記一般式（ＩＩ）中、環Ａは置換基を有
していてもよいベンゼン環を示し、リチウムおよびフッ
素以外には置換基を有していなくてもよく、また置換可
能な位置にリチウムおよびフッ素以外にさらに１〜４個
の置換基を有していてもよい。置換基を有する場合、該
置換基は反応に関係のないものはいかなるものでもよ
く、その具体例としてはたとえば低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロ、スルホン，アシル基，モノ−または
ジ−低級アルキル置換アミノ、ハロゲン原子が挙げられ
る。低級アルキル基としてはたとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル等炭素数１〜４のものが、低級
アルコキシ基としてはたとえばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチ
ルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシ等炭素数１〜４のものが、アシル基としてはたとえ
ばホルミル，アセチル，プロピオニルなど炭素数１〜４
のものが、モノ−低級アルキル置換アミノ基としてはた
とえば、メチルアミノ，エチルアミノなど炭素数１〜４
の低級アルキルで置換されたものが、ジ−低級アルキル
置換アミノ基としてはたとえば、メチルエチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルア
ミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソ
ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等炭素数１
〜４の低級アルキル２個で置換されたものが、ハロゲン
原子としてはたとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドが挙げられる。中でも低級アルキル、低級アルコキ
シ、フルオロ、クロロが好ましく、低級アルキルおよび
フルオロがより好ましい。

【００１０】一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例
としては、たとえば、２−フルオロフェニルリチウム、
２，４−ジフルオロフェニルリチウムなどが挙げられ、
２−フルオロフェニルリチウムが特に好ましい。一般式
（ＩＩ）で表される化合物のなかでも、一般式

【化１３】 （式中、Ｒ⁵は水素原子またはフッ素原子を示す。）で
表される化合物が好ましく、一般式（ＩＩ’）で示され
る化合物の中でもＲ⁵が水素原子であるものがより好ま
しい。

【００１１】本発明の反応は、化合物（Ｉ）と化合物
（ＩＩ）を反応させることにより行われる。この反応は
通常有機溶媒中、不活性ガス気流下、−１００〜２５℃
の低温で行われる。該不活性ガスとしては、たとえば窒
素，アルゴンなどが挙げられる。該有機溶媒としては原
料物質を溶かし、かつ反応に関与しないものであればい
かなるものでもよく、たとえばジエチルエーテル、ジプ
ロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエ
ーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒（中でもテ
トラヒドロフランが好ましい。）、ペンタン、イソペン
タン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカ
ン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ｎ−
パラフィンなどの鎖式炭化水素系溶媒、たとえばベンゼ
ン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシ
レン、１，２，３−トリメチルベンゼン、１，２，４−
トリメチルベンゼン、１，２，５−トリメチルベンゼ
ン、１，３，５−トリメチルベンゼン、エチルベンゼ
ン、プロピルべンゼンあるいはブチルベンゼン等の芳香
族炭化水素系溶媒、あるいはこれらの混合溶媒が挙げら
れる。中でもエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒（鎖式炭
化水素系溶媒または芳香族炭化水素系溶媒）あるいはエ
ーテル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が好ましく、
エーテル系溶媒と鎖状炭化水素系溶媒との混合溶媒がよ
り好ましく、テトラヒドロフランとヘキサンとの混合溶
媒が特に好ましい。一般式（ＩＩ）で表される化合物の
使用量は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して９０
〜１５０モル％、好ましくは１００〜１２０モル％であ
る。９０モル％未満では収率が低く、１２０モル％を越
えると経済的でない。反応温度は通常−１００〜２５
℃、好ましくは−８０〜−６０℃である。溶媒の使用量
は化合物（Ｉ）に対し、通常１００〜２０００重量％で
あり、好ましくは３００〜１５００重量％であり、特に
好ましくは５００〜１０００重量％である。１００重量
％未満では、収率が低下し、２０００重量％を超える
と、製造効率が悪くなる傾向がある。一般式（ＩＩ）で
示される２-フルオロフェニルリチウム類は低温、不活
性ガス（窒素またはアルゴン) 気流下で取り扱い、通常
は溶液状で取り扱われる。通常、化合物（ＩＩ）を含有
する上記溶媒中に−７０±２５℃にて一般式（Ｉ）で表
される化合物を５時間以内、好ましくは３０分以内に滴
下し、縮合反応を行う。

【００１２】本発明の反応終了後、該反応液に酸性水溶
液、好ましくは飽和塩化アンモニウム水溶液あるいは燐
酸水溶液を１時間、好ましくは３０分以内に滴下し、中
和反応を行う。この間、反応液の温度は室温以下、好ま
しくは０℃以下を保持するとその光学活性が維持され
る。抽出し、有機層を水で洗浄する。必要に応じてカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、純度の高い化合物（Ｉ
ＩＩ）を得ることができる。本発明の目的化合物はたと
えば濃縮、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、転溶
など、通常の分離生成手段で単離することができる。ま
た、場合によっては分離するこなく次の反応に付すこと
もできる。本反応によれば、化合物（Ｉ）が光学活性体
である場合、得られる目的物もそのまま光学活性体とし
て得ることができる。たとえば化合物（Ｉ）としてＲ¹
の部分にアシメ炭素を有するＲ体を用いるとＲ体の化合
物（ＩＩＩ）を得ることができる。また化合物（Ｉ）が
それぞれＳ体またはラセミ体であれば目的とする化合物
（ＩＩＩ）もＲ体またはラセミ体として得ることができ
る。本発明によれば、大量スケールでも収率が８０％ま
で向上し、副生物が少なく、分離が困難な脱フッ素体も
０．７％まで低下することができる。

【００１３】本発明の製造法に用いうる化合物（Ｉ）の
具体例としては４−〔（２Ｓ）−２−（３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロ
ピオニル〕モルホリン等が挙げられる。これらの化合物
は乳酸メチルエステルを出発原料とする方法、すなわち
「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュー
レチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），４１巻，１０３５−１０４
２頁（１９９３年）」記載の方法によって製造すること
ができる。本発明の製造法に用いる化合物（ＩＩ）は、
たとえば２−ブロモフルオロベンゼンと低級アルキルリ
チウムを溶液中で反応させることにより得られ、ドクル
・アカドゥ・ナウク［Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ］
ＳＳＳＲ，１９３巻，５９３−５９６頁（１９７１年に
記載の方法もしくはそれに類似する方法［ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）２２巻，１７１５頁（１９５７年）］によって
製造することができる。すなわち、不活性ガス（窒素，
アルゴンなど）気流下、−７０±１０℃に冷却したリチ
ウム化合物の有機溶媒溶液に−４０〜−１００℃、好ま
しくは−７０±１０℃を保持しながら一般式

【化１４】 ［式中、Ｘは水素原子，臭素原子またはアルキルスルホ
ニルオキシ基（たとえばメチルスルホニルオキシ，エチ
ルスルホニルオキシなど）を示し、環Ａは前記と同
じ。］で表される２−フルオロベンゼン誘導体を５時間
以内、好ましくは３０分以内に滴下し、１２時間、好ま
しくは１〜２時間攪拌することによって製造することが
できる。

【００１４】前記リチウム化合物としては低級アルキル
リチウム（たとえばメチルリチウム、エチルリチウム、
ｎ−プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブ
チルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリ
チウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ペンチルリチウ
ム、イソペンチルリチウム、ｓｅｃ−ペンチルリチウ
ム、ｔｅｒｔ−ペンチルリチウム、ｓｅｃ−イソペンチ
ルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、イソヘキシルリチ
ウム、ｓｅｃ−ヘキシルリチウム、シクロヘキシルリチ
ウムなど）、アリールリチウム（例、フェニルリチウ
ム、ｏ−トリルリチウム、ｍ−トリルリチウム、ｐ−ト
リルリチウムなど）、トリアルキルシリルリチウム
（例、トリメチルシリルリチウムなど）などが挙げられ
る。なかでも塩基性が強く、反応に影響を及ぼしにくい
イソプロピルリチウム、ブチルリチウム、イソブチルリ
チウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリ
チウム、ペンチルリチウム、イソペンチルリチウム、ｓ
ｅｃ−ペンチルリチウム、ｔｅｒｔ−ペンチルリチウ
ム、ｓｅｃ−イソペンチルリチウム、ヘキシルリチウ
ム、イソヘキシルリチウム、ｓｅｃ−ヘキシルリチウム
およびシクロヘキシルリチウムなどが好ましく、ｎ−ブ
チルリチウムが最も好ましい。該有機溶媒としては本発
明の反応で用いる溶媒と同様なものが用いられる。

【００１５】リチウム化合物の使用量は一般式（ＩＶ）
で表される化合物に対して８０〜１５０モル％、好まし
くは９０〜１１０モル％である。８０モル％未満では収
率が低下、１５０モル％を超えると、経済的ではない。
これら低級アルキルリチウムは通常、１４．５〜１５．
９重量％のヘキサン溶液として使用される。このように
して得られる化合物（ＩＩ）の溶液はそのまま本発明の
反応に用いることができる。たとえば、この溶液に化合
物（Ｉ）を加えて反応させることにより本発明の反応を
行うことができる。本発明の目的化合物は薬効を奏する
医薬などの種々の合成中間体として用いることができ、
たとえばヨーロッパ特許出願公開第４２１２１０，同５
４８５５３，同６５７４４９，同６８７６７２号などに
記載の方法により、薬効を奏する化合物たとえば抗真菌
作用を有するトリアゾール化合物へ導くことができる。

【００１６】

【発明の実施の形態】実施例，参考例および比較例を記
載して本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれ
らの実施例にのみ限定されるものではない。

【実施例】

実施例１ 反応機にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ，和光特級，安
定剤含有）を入れ、アルゴンガスで置換し、−７２℃に
冷却した。ブチルリチウム（１．６５Ｍ ｎ−ヘキサン
溶液，２９．９ｍｌ，４９．３ｍｍｏｌ）を−７０±１
０℃を保ち、かき混ぜながら滴下した。滴下後、２−ブ
ロモフルオロベンゼン（８．４９ｇ，４８．５ｍｍｏ
ｌ）を−７０±１０℃を保ち、かき混ぜながら滴下し
た。滴下後、５〜１０分で２−フルオロフェニルリチウ
ムが析出した。懸濁液を−６９℃〜−７２℃にて４５分
攪拌した。４−〔（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオ
ニル〕モルホリン（１０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフランの溶液（２０ｍｌ）を−５５±１５℃に
て滴下した。反応液を１時間攪拌した（−４０℃〜−６
０℃）。燐酸水溶液（燐酸２ｍｌを水で希釈して８０ｍ
ｌとしたもの）８０ｍｌを加え、ｐＨ７〜８にした（−
６０〜−４０℃）（飽和塩化アンモニウム水溶液でもよ
い）。酢酸エチル（１００ｍｌ，５０ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍ
ｌ），純水（８０ｍｌ）の順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物（１７
ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン−酢酸エチル＝２０：１）に付して精製すると（２
Ｒ）−２'−フルオロ−２−（３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェ
ノン（８．３ｇ，収率８０．０％）が淡黄色油状物とし
て得た。

【００１７】元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｏ₃Ｆとして 計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７９ 実測値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，６．７２ ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４２，１６９７，１６０８，１
５５８，１５４０，１４５６ ｃｍ^-1 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−２．００
（９Ｈ，ｍ），３．２９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．
６５−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８８（１
Ｈ，ｍ），４．９２，５．１５（１Ｈ，ｑ，ｅａｃｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），７．０８−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．
４３−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．９０（１
Ｈ，ｍ） 本品を光学異性体分離カラム〔キラセルＯＪ−Ｒ０．４
６ｃｍφ×１５ｃｍダイセル化学工業（株）製〕を用い
る高速液体クロマトグラフィー（移動相；メタノール：
水＝３：２）で分析したところ２位の鏡像異性体過剰率
（ｅｅ）は９８％であった。

【００１８】参考例１ （２Ｒ）−２'−フルオロ−２−（３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオ
フェノン（２５ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．２８
ｇ）を加えて内温６０℃にて２．５時間攪拌した。反応
液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル＝２０：１）に付し、
（２Ｒ）−２’−フルオロ−２−ヒドロキシプロピオフ
ェノン（１６．４ｇ）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．９８−５．１５（１Ｈ，ｍ），
７．１２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６８
（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｍ） 本品を光学異性体分離カラム〔キラルパック ＡＤ
０．４６ｃｍφ×２５ｃｍダイセル化学工業（株）製〕
を用いる高速液体クロマトグラフィー（移動相；ヘキサ
ン：イソプロピルアルコール＝９５：５）で分析したと
ころ２位の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は９８％であっ
た。

【００１９】実施例２ 反応機にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ，和光特級，安
定剤含有）を入れ、アルゴンガスで置換し、−６０℃に
冷却した。ブチルリチウム（１．６５Ｍ ｎ−ヘキサン
溶液 ６．４ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を−７０±１０
℃を保ち、かき混ぜながら滴下した。滴下後、２，４−
ジフルオロブロモベンゼン（２．０４ｇ，１０．４ｍｍ
ｏｌ）を−７０±１０℃を保ち、かき混ぜながら滴下し
た。滴下後、５〜１０分で２−フルオロフェニルリチウ
ムが析出した。懸濁液を−６９℃〜−７２℃にて１時間
攪拌した。４−〔（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオ
ニル〕モルホリン（２．１４ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフランの溶液（２０ｍｌ）を滴下した。反応
液を１時間攪拌した（−７２℃〜−５０℃）。飽和塩化
アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）を滴下した（−７４〜
−５℃）。酢酸エチル（６０ｍｌ，１５ｍｌ）で抽出し
た。有機層を、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留
物（２．７６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）に付して精製
すると（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ）プロピオフェノン（２．１８ｇ，収率９１．６
％）を得た。

【００２０】元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｏ₃Ｆ₂として 計算値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，５．９７ 実測値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，６．１８ ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．９６
（９Ｈ，ｍ），３．２６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．
６５−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６５，４．７６（１
Ｈ，ｔ ｅａｃｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．８０−４．
９５，５．０２−５．１８（１Ｈ，ｍ ｅａｃｈ），
６．８０−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．８４−８．００
（１Ｈ，ｍ） 本品を光学異性体分離カラム〔キラセルＯＪ−Ｒ０．４
６ｃｍφ×１５ｃｍダイセル化学工業 製〕を用いる高
速液体クロマトグラフィー（移動相；メタノール：水＝
３：２）で分析したところ２位の鏡像異性体過剰率（ｅ
ｅ）は９８％であった。

【００２１】比較例１ 反応機にテトラヒドロフラン（３．０リットル）とマグ
ネシウム（７８．３ｇ，３．２４ｍｏｌ）を入れ、窒素
置換した。攪拌下に２，４−ジフルオロブロモベンゼン
（６２４．９ｇ，３．２４ｍｏｌ）を滴下すると還流が
開始した。滴下終了後に室温で１．５時間攪拌した。反
応液を−２０℃に冷却し、４−〔（２Ｒ）−２−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ）プロピオニル〕モルホリン（６５４．０ｇ，２．
６９ｍｏｌ）のテトラヒドロフランの溶液（６１０ｍ
ｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（１．５４リットル），水（１．５４リッ
トル）を滴下し、酢酸エチル（６．１７リットル，３．
１リットル）で抽出した。有機層を水（１．５４×
２），飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５４リット
ル）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
て溶媒を留去し、残留物（７８１ｇ）をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル＝２
０：１）にて精製し、（２Ｒ）−２'，４'−ジフルオロ
−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）プロピオフェノン（６０３ｇ、収率
８２．９％）を得た。

【００２２】参考例２ （２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキ
シ）プロピオフェノン（２５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）
をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム（６３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加
えて６０℃にて３０分攪拌した。反応液を濃縮し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン
ー酢酸エチル＝２０：１）に付すと，（２Ｒ）−２’，
４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（１５５ｍｇ，収率９０．１％）が得られた。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），
６．８６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０８
（１Ｈ，ｍ） 本品を光学異性体分離カラム〔キラルパックＡＤ０．４
６ｃｍφＸ２５ｃｍダイセル化学工業（株）製〕を用い
る高速液体クロマトグラフィー（移動相；ヘキサン：イ
ソプロパノール＝９５：５）で分析したところ２位の鏡
像異性体過剰率（ｅｅ）は９８％であった。

【００２３】

【発明の効果】本発明の製造法によると、副生成物の生
成が抑えられ、また高純度、高収率で目的物を製造する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 309/12 Ｃ０７Ｄ 309/12 // Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/445 31/445 31/495 31/495 31/535 ＡＤＺ 31/535 ＡＤＺ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は置換されていてもよい炭化水素残基を示
   し、Ｒ² およびＲ³ は同一または異なって低級アルキル
   基または低級アルコキシ基を示すか、またはＲ²とＲ³
   が結合して隣接する窒素原子とともに環を形成していて
   もよい。）で表される化合物と一般式 【化２】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を
   示す。）で表される化合物とを反応させることを特徴と
   する一般式 【化３】 （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合
   物の製造法。
2. 【請求項２】 【化４】
3. 【請求項３】 【化５】
4. 【請求項４】Ｒ⁴が置換ベンジル, 低級アルキルシリル
   またはエーテル型保護基で保護された水酸基である請求
   項２記載の製造法。
5. 【請求項５】一般式（Ｉ）で示される化合物が４−〔２
   −（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
   −イルオキシ）プロピオニル〕モルホリンである請求項
   １記載の製造法。
6. 【請求項６】一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され
   る化合物の環Ａが低級アルキル基，低級アルコキシ基，
   ニトロ，スルホン，アシル基，モノ−またはジ−低級ア
   ルキル置換アミノ基またはハロゲン原子で置換されてい
   てもよいベンゼン環である請求項１記載の製造法。
7. 【請求項７】一般式（ＩＩ）で表される化合物が一般式 【化６】 （式中、Ｒ⁵は水素原子またはフッ素原子を示す。）で
   表される化合物である請求項１記載の製造法。
8. 【請求項８】Ｒ⁵が水素原子である請求項７記載の製造
   法。
9. 【請求項９】反応温度が−１００℃〜２５℃である請求
   項１記載の製造法。
10. 【請求項１０】反応溶媒としてエーテル系溶媒、炭化水
    素系溶媒あるいはエーテル系溶媒と炭化水素系溶媒の混
    合溶媒を用いる請求項１記載の製造法。
11. 【請求項１１】反応溶媒としてテトラヒドロフランとヘ
    キサンの混合溶媒を用いる請求項１０に記載の製造法。