JPH10511961A - 3,4-diphenyl for the treatment or prevention of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia, or for the manufacture of a pharmaceutical composition for anticoagulation treatment Use of chroman - Google Patents

3,4-diphenyl for the treatment or prevention of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia, or for the manufacture of a pharmaceutical composition for anticoagulation treatment Use of chroman

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JPH10511961A JP8521377A JP52137796A JPH10511961A JP H10511961 A JPH10511961 A JP H10511961A JP 8521377 A JP8521377 A JP 8521377A JP 52137796 A JP52137796 A JP 52137796A JP H10511961 A JPH10511961 A JP H10511961A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、高リポプロテイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステロール血症又は動脈硬化症の治療又は予防又は抗血液凝固治療のための医薬組成物の製造のための、医薬として許容される担体との組合せにおける、一般式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が個々に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ)であり；Ｒ２とＲ３が、個々に水素又は低級アルキルであるもの。｝又は医薬として許容されるその塩の新規の使用を提供する。   (57) [Summary] The present invention relates to a medicament for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia or arteriosclerosis or for anticoagulant therapy. A compound of general formula (I) in combination with a carrier acceptable as: wherein R1, R4 and R5 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or (tertiary amino) (Lower alkoxy); R2 and R3 are each independently hydrogen or lower alkyl. Or a new use of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

【発明の詳細な説明】 高リポプロテイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステロール 血症の治療又は予防のための、又は抗血液凝固処置のための医薬組成物の製造の ための３，４−ジフェニル・クロマンの使用 本発明の分野 本発明は、高リポプロテイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コ レステロール血症を患う患者の治療及びその予防のための、一般式（Ｉ）の化合 物の使用に関する。本発明は、さらに、アテローム硬化症を含む動脈硬化症を患 う患者の治療及びその予防のための一般式（Ｉ）の化合物の使用、そしてさらに 、例えば、冠状血栓症又は術後、すなわち、外科手術後の抗血液凝固処置又は予 防の必要な患者の治療のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は 、上記化合物を含む医薬組成物並びに上記化合物及びそれらの医薬組成物の使用 方法をも包含する。 本発明の背景 虚血性心臓疾患（Ischemic heart disease(IHD)）、閉経後女性における関連 心臓血管疾患は、１次的には、アテローム硬化症により引き起こされる(Havel a nd Raport，N Eng J Med 1995；332：1491-1498)。アテローム硬化症の他の頻繁 にみられるものは、脳血管疾患、及び間欠性跛行(intermittent claudication) である。アテローム硬化症の発達のための重要な危険因子は、アテローム形成性 脂質特性、すなわち、高脂血症が、増加した LDL−コレステロール及び比較的減 少された HDL−コレステロールを伴うことである（ Samsioe G.Int J Fertil，1993；38，suppl．１：19-23)。閉経後女性における エストロゲン治療が、冠状動脈の狭窄を減少させ、それにより非処置集団に比較 して生存率が増加することが示されている。冠状系に対する上記効果における重 要な因子は、血清脂質における減少及び LDL−コレステロールと HDL−コレステ ロールの間の関係の正常化である(Samsioe G.Int J Fertil 1994；39 suppl．１ ：43-49)。 本発明の１の目的は、高リポプロテイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血 症又は高コレステロール血症の治療又は予防において有効に使用されることがで きる化合物を提供することである。 男性についてのデータは、 LDL−コレステロールにおける35％の減少が、心臓 血管疾患、すなわち、冠状アテローム硬化症において50％の減少を達成するため に必要であることを示唆している。但し、 LDL−コレステロール減少が、心臓保 護の全原因である場合に限る。しかしながら、エストロゲンは、５〜10％程 LDL −コレステロールを減少させる。それ故、この脂質効果は、エストロゲン置換治 療後の冠状心疾患事件における減少のほんの25−40％の原因であると信じられて いる。可能性のあるメカニズムは、血流を改善し、そして血漿脂質に対する効果 に依存しないアテローム形成のメカニズムを示す血管壁に対する直接的な効果で あることができるであろう。 本発明の他の目的は、アテローム硬化症を含む動脈硬化症の治療又は予防にお いて有効に使用されることができる化合物を提供することである。 血液凝固及び血栓症は、アテローム硬化症及びその合併症、例えば、血管閉塞 及び塞栓の病因に関係する重要なメカニズムである。さらに、血塊形成は、閉塞 した動脈の手術的介在後の血管再狭窄の 発達のために重要である。再狭窄は６ケ月後の患者の約35％において生じる。最 近の治療法、例えば、ヘパリン、低分子量ヘパリン及びアスピリン又はステント は、再狭窄事件を減少させることに失敗している。内皮損傷後の血栓症への傾向 を抑制することができる新たな治療的可能性が、それ故に、必要とされる。 本発明のさらに他の目的は、例えば、冠状血栓後又は術後の、抗血液凝固処置 又は予防の必要な患者の治療又は予防において有効に使用されることができる化 合物を提供することである。 最近の研究（PEPI試験、JAMA 273：199，1995のための執筆者ら）は、単独で 又は酢酸メドロキシ・プロゲステロン又は微粉化プロゲステロンと共に摂取され た経口エストロゲンが、リポプロテイン及びフィブリノーゲン特性に対する改良 された効果を通じて心臓血管疾患の発達の危険に対する有益な効果と関係するこ とを確認した。しかしながら、エストロゲンは、長い処置の後に子宮内膜及びた ぶん胸組織領域内での悪性腫瘍の頻度を増加させることによりそれらの組織に対 する悪影響をもつことも知られている。 これ故、再生組織における有意な効果を導入せずに、高リポプロテイン血症、 高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステロール血症、又はアテローム硬 化症を含む動脈硬化に対する、又は抗血液凝固剤としての、有益な効果をもつ新 規化合物の必要性が在る。 セントクロマンは、抗エストロゲン活性をもつことが知られている非ステロイ ド化合物である。インドにおいては、経口避妊薬として使用されている（例えば 、Salman et al.，米国特許明細書第４,447,622号；Singh et al.，Acta Endoc rinal （Copenh）126 (1992)，444-450；Grubb，Curr Opin Obstet Gynecol ３(1991)，491-495；Sankaran et al.，Contraception ９(1974)，279-289； インド特許明細書第129187号を参照のこと。）。セントクロ マンは、進行した胸癌の治療のための抗癌剤としても研究されてきた（Misra et al.，Int J Cancer 43(1989)，781-783）。最近、ラセミ体としてのセント クロマンがその血清濃度の有意な減少により示される、コレステロール低下医薬 としての効能をもつことが発見された(S.D.Bain et al.，J Min Bon Res ９(1994), S 394)。 米国特許第 5,280,040号は、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬と して許容される塩を使用して骨損失を減少させるための方法及び医薬製剤につい て記載している。 本発明の簡単な説明 驚ろくべきことに、請求項１に記載する一般式（Ｉ）の化合物が、高リポプロ テイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステロール血症の治療 において使用されることができることが発見され、そしてさらに、驚ろくべきこ とに、請求項２及び３に記載するような一般式（Ｉ）の化合物が、アテローム硬 化症を含む動脈硬化の治療又は予防において使用されることができ、そして請求 項４に記載するような一般式（Ｉ）の化合物が、例えば、冠状血栓後又は術後の 、抗血液凝固処置又は予防の必要な患者の治療又は予防において使用されること ができることが発見された。 本発明の詳細な説明 本発明は、一部、代表的な３，４−ジアリールクロマン、セントクロマン（３ ，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔ｐ−（ベータ−ピロ リジノエトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）が、とりわけ、コレステ ロール含有食餌により飼養されたウサギにおいて、高リポプロテイン血症、高ト リグリセリド 血症、高脂血症又は高コレステロール血症化合物として有効であるという発見に 基づく。これらの動物モデルは、一般に、高リポプロテイン血症、高トリグリセ リド血症、高脂血症又は高コレステロール血症の一般に認められたモデルである 。従って、これらのデータは、３，４−ジアリールクロマンが、霊長類、例えば 、ヒトを含む哺乳類において、治療的及び予防的高リポプロテイン血症、高トリ グリセリド血症、高脂血症又は高コレステロール血症剤として有用であることを 示している。 さらに、本発明は、一部、代表的な、３，４−ジアリールクロマン、セントク ロマン（３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔ｐ−（ベ ータ−ピロリジノエトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）が、とりわけ 、コレステロール含有食餌により飼養されたウサギにおいて、アテローム硬化症 を含む動脈硬化の直接的血管効果に対しても有効であるという発見に基づく。こ れらの動物モデルは、アテローム硬化症を含む動脈硬化の一般に認められたモデ ルである。従って、これらのデータは、３，４−ジアリールクロマンが、霊長類 、例えば、ヒトを含む哺乳類において、アテローム硬化症を含む動脈硬化に対す る治療剤として有用であることを示している。 本発明はさらに、一部、代表的な３，４−ジアリールクロマン、セントクロマ ン（３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）が、と りわけラットに投与されるとき、予防的又は治療的抗血液凝固活性をもつという 発見に基づいている。これらの動物モデルは、一般に、例えば、冠状血栓症後又 は術後に抗血液凝固の治療又は予防の必要な患者の一般に認められたモデルであ る。従って、これらのデータは、式（Ｉ）の３，４− ジアリールクロマンが、例えば、冠状血栓症後の又は術後の、抗血液凝固治療又 は予防の必要な霊長類、例えばヒトを含む哺乳類に対する治療剤及び予防剤とし て有用であることを示している。 本発明は、Lipid Research Clinics Program J.A.M.A．251 (1984)，3 51-364及び J.A.M.A．251 (1984)，365-374中に定義されたような疾患の又は当 業者が治療又は予防の対象として考えるものの治療又は予防に関する。 本発明においては、式（Ｉ）の化合物は、患者における、請求項１〜４に述べ るような症状のために使用される。式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５は、個々に、 水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は（第 ３アミノ）（低級アルコキシ）であり；そしてＲ２とＲ３は、個々に、水素又は 低級アルキルである。本明細書中に使用するとき、用語“低級アルキル”は、１ 〜６の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−アミル、sec− アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２，３−ジメチルブチル等を含む。 用語“低級アルコキシ”は、１〜６の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルコキ シ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ トキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミルオキシ、sec−アミルオキシ、ｎ−ヘキシ ルオキシ、２−エチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシその他を含む。“ハ ロゲン”は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。第３アミノ基は、Ｎ ，Ｎ−ジアルキルアミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチル アミノ、Ｎ，Ｎ−ジピロピルアミノ及びＮ，Ｎ−ジブチルアミノ又はポリメチレ ンイミン、例えば、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン又はモルフ ォリンであることができる。本明細書中、用語“(第３ アミノ)(低級アルコキシ)”は、第３アミノ基により置換された低級アルコキシ 基である。好ましい化合物は、式中、Ｒ1が低級アルコキシであり；Ｒ2とＲ3が 低級アルキル、特にメチルであり；Ｒ4が水素であり；そしてＲ5がトリメチレン イミン型の(第３アミノ)(低級アルコキシ)であるものを含む。特に好ましい態様 においては、Ｒ1は、その７位にあり、そして低級アルコキシ、特にメトキシで あり；Ｒ2とＲ3の各々がメチルであり、Ｒ4が水素であり、そしてＲ5が４位にあ り、そして（第３アミノ）（低級アルコキシ）基、例えば、２−（ピロリジン− １−イル）エトキシである。本発明には、上述の式（Ｉ）の化合物の医薬として 許容される塩の全てが含まれる。 トランス配置の式（Ｉ）の化合物を使用することも好ましい。これらの化合物 は、ラセミ混合物として使用されることもでき、又は単離された立体異性体、例 えば、ｄ−又はｌ−エナンチオマーが使用されてもよい。トランス−ｌ−エナン チオマーがより好ましい。 本発明における使用のために特に好ましい化合物は、請求項４に記載するよう な式（IV）に表わされるセントクロマンである。 １のエナンチマーだけが示されるけれども、式（IV）は、その３−と４−フェ ニル基のトランス配置を表すために本明細書中で使用され、そしてそのｄ−とｌ −エナンチオマー、並びにラセミ混合物も含まれると理解されるべきである。 ３，４−ジアリールクロマンは、知られた方法、例えば、Carney et al．に付 与された米国特許の明細書第 3,340,276号、Bolgerに付与された米国特許の明細 書第 3,822,287号、及びRay et al.，J Med Chem 19(1976)，276-279（こ れらの内容を、引用により本明細書中に取り込む。）中に開示されたものに従っ て、調製される。有機金属塩基により触媒された転位によるシス異性体からトラ ンス異性体への変換は、米国特許出願第 3,822,287号中に開示されている。光学 活性なｄ−とｌ−エナンチシマーは、所望のエナンチオマーを作り出すためにア ルカリ加水分解に供される光学活性な酸塩を形成することにより（引用により本 明細書中に取り込む）米国特許第 4,447,622号中にSalman et al．により開示さ れている。Ｒ2がＲ3と相違し、そしてＲ4がＲ5と相違する場合、一般式（Ｉ）は 、８つの光学異性体をカバーする。 本発明においては、３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容される塩 、特に、有機酸及び無機酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製されることができる 。このような塩の例は、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸 、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、安息香酸、サリチル酸等の塩を含む。好適な無機酸付加塩は、塩化水 素、臭化水素、硫酸及びリン酸その他の塩を含む。 酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られることができる。あるいは 、その遊離の塩基は、適切な酸を含む好適な溶媒中で溶解され、そしてその塩は 、その溶媒を蒸発させることにより単離され又は他の方法でその塩と溶媒を分離 することができる。 ３，４−ジアリールクロマン及びそれらの塩は、例えば、高リポプロテイン血 症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステロール血症又はアテローム 硬化症を含む動脈硬化症を患い、又は例えば、冠状血栓症後又は術後の抗血液凝 固治療又は予防の必要な患者の治療又は予防において、ヒト及び獣医薬において 、有用である。本発明における使用のために、３，４−ジアリールクロマン及び それらの医薬として許容される塩は、常法により非経口、経口、経鼻、経直腸、 皮下又は皮膚内又は経皮投与のための医薬を提供するために、医薬として許容さ れる担体と配合される。配合品は、さら に、１以上の希釈剤、増量剤、乳化剤、保存剤、バッファー、賦形剤、等を含む ことができ、そして液体、粉末、エマルジョン、座剤、リポソーム、経皮パッチ 、徐放性剤、皮膚インプラント、錠剤、等の如き形態で提供されることができる 。当業者は、適切なやり方で、そして許容された手順、例えば、Remington's Ph armaceutical Sciences ，Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1 990 中に開示されたものに従って、上記化合物を配合することができる。 経口投与が好ましい。従って、活性な化合物は、経口投与のために好適な形態 、例えば、錠剤又はカプセルの形態で調製される。典型的には、本化合物の医薬 として許容される塩は、担体と組み合され、そして錠剤に成型される。この点で 好適な担体は、デンプン、糖類、リン酸２カルシウム、ステアリン酸カルシウム 、ステアリン酸マグネシウム、その他を含む。このような組成物は、さらに、１ 以上の補助的物質、例えば、水和剤、乳化剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を含 むことができる。 式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１日又は１週間当り１回以上投与され ることができる。このような医薬組成物の有効量は、高リポプロテイン血症、高 トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステロール血症剤として臨床的に有意 な効果を又はアテローム硬化症を含む動脈硬化に対して臨床的に有意な効果を提 供し、又は例えば、冠状血栓症後又は術後に抗血液凝固治療又は予防の必要な患 者に臨床的に有意な効果を提供する量である。このような量は、一部、治療され るべきその患者の特定の症状、年齢、体重、及び一般健康状態及び当業者に明白 な他の要因に依存するであろう。 式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１日又は１週間当り１回以上単位投与 形態において投与されることができる。あるいは、そ れらは、皮膚移植のために好適な徐放性配合物として提供されることができる。 インプラントは、数年までであることができる所望の時間期間にわたり活性化合 物の放出を提供するように配合される。徐放性配合品は、例えば、Sanders et a l.，J Pharm Sci 73(1964)，1294-1297，1984；米国特許明細書第 4,489, 056号；及び米国特許明細書第 4,210,644号（これらを、引用により本明細書中 に取り込む。）により開示されている。 以下の実施例は限定のためではなく説明のために提供される。 好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、ラセミ混合物としての、そしてｌ−セント クロマン及びｄ−セントクロマンとしての、セントクロマンである。さらに、３ ，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリ ジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキシクロマンが、好ましい 化合物である。より好ましい化合物は、トランス−ｌ−セントクロマン（ｌ−３ ，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリ ジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）である。 医薬として許容される酸付加塩の例は、非毒性の酸、無機酸、例えば、塩酸、 硫酸、及びリン酸、又は有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸 、フマル酸、グルコン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エンボ ン酸(embonic acid)、メタンスルホン酸、及びマロン酸との塩である。 本発明を、さらに以下の実施例により説明する。しかしながら、保護範囲を限 定するものと解釈されるべきではない。以上の説明及び以下の実施例中に開示す る特徴は、別個に又はそれらのいずれかの組合せにおいて、本発明の多様な形態 において本発明を具現化するためのものであることができる。実施例１ 血漿コレステロールに対するｌ−セントクロマンの効果を、ラットとウサギの 両方において調べた。 第１の研究において、シャム手術又は卵巣切除(ovariectomy(OVX))を、56雌Sp rague-Dawleyラットについて行い、そしてその動物を、以下の処置に割り当てた （１群当り８ラット）：１）シャム／媒体；２）OVX／媒体；３）OVX／エチニル ・エストラジオール 0.2mg／kg；４）OVX／ｌ−セントクロマン１mg／kg；５）O VX／ｌ−セントクロマン５mg／kg；６）OVX／ｌ−セントクロマン10mg／kg；７ ）OVX／ｌ−セントクロマン25mg／kg。上記投与量を、経口胃管栄養により５週 間にわたり１週間当り３回投与した。本実験の終わりに、コレステロール・レベ ルの測定のために血清を採取した（米国特許第 5,407,955号）。 ｌ−セントクロマンは、全ての投与量において血清コレステロールに対する顕 著な効果をもち、そしてシャム手術動物のレベルよりも低くコレステロール・レ ベルを減少させた（表１）。 値は、平均±SDである。*は、エチニル・エストラジオールにより処置された OVXラットに比較して血清コレステロールの有意な減少を示す；ｐ＜0.002。 血清コレステロールに対する明確な投与量−応答効果を示すために、ｌ−セン トクロマンを用いてさらなる研究を行った。 再び、シャム手術又は卵巣切除を56匹の雌ラットについて行い、そしてこれら のラットを、以下の処置に割り当てた；１）シャム／媒体；２）OVX／媒体；３ ）OVX／エチニル・エストラジオール 0.2mg／kg；４）OVX／ｌ−セントクロマン 0.05mg／kg；５）OVX／ｌ−セントクロマン0.1mg／kg；６）OVX／ｌ−セントク ロマン 0.5mg／kg；７）OVX／ｌ−セントクロマン１mg／kg。上記投与量を、経 口胃管栄養により５週間にわたり１週間当り３回投与した。本実験の終わりにお いて、血清を、コレステロール・レベルの測定のために採取した（米国特許第 5 ,407,955号）。本実験においては、血清コレステロールは、投与量に依存して減 少された（表２）。 値は、平均±SDである。*は、シャム／媒体処置動物に比較して血清コレステ ロールの有意な減少を示す；ｐ＜0.003。 血漿脂質に対するｌ−セントクロマンの効果を、コレステロール飼養ウサギに おいても調べた。実験を開始する１週間前に、30匹の性的に成熟した New Zeala nd Whiteウサギを、ペントバルビタール麻酔の間に卵巣切除した。回復後、皮下 処置を、３群において開始した：媒体、17−ｌ−エストラジオール又はｌ−セン トクロマン 7.5mg／kg。これらの投与量を、４週間にわたり１週間当り３回投与 した。この実験の終わりにおいて、血清コレステロールの分析のための血漿サン プルを採取した。表３中に示すように、ｌ−セントクロマンは、媒体処置動物及 びエストラゲン処置動物におけるレベルと比較して、血清コレステロールを有意 に減少させた。 値は、平均±SEMである。*は、OVX／媒体処置された動物に比較して血清コレ ステロールの有意な減少を示す；ｐ＜0.05。実施例２ 大動脈壁内への脂質の蓄積に対するｌ−セントクロマンの効果、すなわち、ア テローム形成過程における中心的メカニズムを、New Zealand Whiteウサギにおいて調べた。実験を開始する１週間前に、45匹の性的 に成熟した New Zealand White雌ウサギを、ペントバルビタール麻酔の間に卵巣 切除した。さらに45匹の齢及び体重のマッチした雄ウサギの１群を、本実験に含 めた。回復後、経口処置を開始した。雄と雌を、３群（１群当り１５動物）にお いて処置した：１）偽薬処置動物；２）17−β−エストラジオール2.5mg／kg／ 日；３）ｌ−セントクロマン、2.5mg／kg／日。処置14日後、コレステロールを 、その食餌に添加した。２日毎に、血液サンプルを、各ウサギから採取し、そし て全血清コレステロールを測定した(Holm P et al．Atherosclerosis 115：191 ，1995)。この計測に基づき、食餌中のコレステロール濃度を、次の計測まで以 下の日数に基づき調節した。この方法で、血清コレステロールを、たとえこれら の処置のいくつかが血漿コレステロール・レベルに対する効果をもつことが知ら れていても、その処置期間を通して一定に保った。次に、上記血管壁に対する直 接的処置効果を、単離することができた。処置３ケ月後、動物を殺し、各動物か らの大動脈を単離し、そしてその大動脈内膜内に蓄積したコレステロールを測定 した(Holm P et al Atherosclerosis，115：191，1995)。 これらの結果を表４に示す。雄と雌ウサギの両方におけるエストロゲンとｌ− セントクロマンの両方が、上記脈管内脈コレステロール含量に対する有意な減少 効果をもつことが明確に分かる。上記血清コレステロールは、本実験を通じてこ れが一定に保たれるので、これに依存するものではない。ｌ−セントクロマンの 抗−アテローム硬化効果は、それ故、部分的に、直接的血管壁効果を原因とする ことができる。 値は、平均±SEMである。*は、偽薬処置された動物に比較して脈管内膜コレス テロールの有意な減少を示す；ｐ＜0.05。実施例３ インビトロにおいては、ウサギの血小板に富む血漿中のｌ−セントクロマンが 、血小板活性化因子（platelet activating factor(PAF)）により誘導された血 液凝集を阻害した。この効果についてのEC50は、３〜10μｇ／mlの間にあった。 ADP−誘導凝集は、影響されなかった。Detailed description of the invention For the treatment or prevention of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia, or for the manufacture of a pharmaceutical composition for anticoagulation treatment FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the treatment of patients suffering from hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia and the prevention thereof. It relates to the use of the compounds of the general formula (I). The invention further relates to the use of the compounds of general formula (I) for the treatment and prevention of patients suffering from arteriosclerosis, including atherosclerosis, and furthermore, for example, for coronary thrombosis or post-operative, ie surgical, It relates to the use of a compound of general formula (I) for the treatment of patients in need of post-operative anticoagulant treatment or prophylaxis. The present invention also includes pharmaceutical compositions comprising the above compounds and methods of using the above compounds and their pharmaceutical compositions. BACKGROUND OF THE INVENTION Ischemic heart disease (IHD), a related cardiovascular disease in postmenopausal women, is primarily caused by atherosclerosis (Havel and Raport, N Eng J Med 1995). 332: 1491-1498). Other frequent occurrences of atherosclerosis are cerebrovascular disease, and intermittent claudication. An important risk factor for the development of atherosclerosis is that the atherosclerotic lipid profile, ie hyperlipidemia, is accompanied by increased LDL-cholesterol and relatively reduced HDL-cholesterol (Samsioe G. Int J Fertil, 1993; 38, suppl. 1: 19-23). Estrogen treatment in postmenopausal women has been shown to reduce coronary stenosis, thereby increasing survival rates compared to the untreated population. An important factor in the above effects on the coronary system is a decrease in serum lipids and normalization of the relationship between LDL-cholesterol and HDL-cholesterol (Samsioe G. Int J Fertil 1994; 39 suppl. 1: 43-49). . One object of the present invention is to provide compounds that can be used effectively in the treatment or prevention of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia. The data for men suggest that a 35% reduction in LDL-cholesterol is necessary to achieve a 50% reduction in cardiovascular disease, i.e., coronary atherosclerosis. However, only if LDL-cholesterol reduction is the full cause of cardioprotection. However, estrogen reduces LDL-cholesterol by 5-10%. Therefore, this lipid effect is believed to be responsible for only 25-40% of the decrease in coronary heart disease events after estrogen replacement treatment. A possible mechanism could be a direct effect on the vascular wall that improves blood flow and exhibits a mechanism of atherogenesis independent of the effect on plasma lipids. Another object of the present invention is to provide compounds that can be used effectively in the treatment or prevention of arteriosclerosis, including atherosclerosis. Blood coagulation and thrombosis are important mechanisms involved in the pathogenesis of atherosclerosis and its complications, such as vascular occlusion and embolism. In addition, clot formation is important for the development of vascular restenosis following surgical intervention of occluded arteries. Restenosis occurs in about 35% of patients after 6 months. Recent therapies, such as heparin, low molecular weight heparin and aspirin or stents, have failed to reduce restenosis events. New therapeutic possibilities that can reduce the propensity for thrombosis after endothelial injury are therefore needed. Yet another object of the present invention is to provide compounds that can be used effectively in the treatment or prevention of patients in need of anticoagulant treatment or prevention, for example, after coronary thrombus or postoperatively. Recent studies (authors for the PEPI study, JAMA 273: 199, 1995) have shown that oral estrogens taken alone or with medroxy progesterone acetate or micronized progesterone have improved lipoprotein and fibrinogen properties. It was confirmed through the effect that it was associated with a beneficial effect on the risk of developing cardiovascular disease. However, estrogens are also known to have adverse effects on endometrium and possibly breast tissue areas by increasing the frequency of these tissues after long treatments. Therefore, without introducing significant effects on regenerative tissue, against arteriosclerosis, including hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia, or atherosclerosis, or anticoagulation There is a need for new compounds with beneficial effects as agents. St. chroman is a non-steroidal compound known to have antiestrogenic activity. In India, it has been used as oral contraceptives (e.g., Salman et al, U.S. Pat. No. 4,447,622;.. Singh et al, Acta Endoc rinal (Copenh) 126 (1992), 444-450; Grubb, Curr Opin Obstet Gynecol 3 (1991), 491-495; Sankaran et al., Contraception 9 (1974), 279-289; see Indian Patent Specification No. 129187). St. chroman has also been studied as an anticancer agent for the treatment of advanced breast cancer (Misra et al., Int J Cancer 43 (1989), 781-783). Recently, it was discovered that centroman as racemate has efficacy as a cholesterol-lowering drug, indicated by a significant decrease in serum concentration (SDBain et al., J Min Bon Res 9 (1994), S394). ). U.S. Patent No. 5,280,040 describes methods and pharmaceutical formulations for reducing bone loss using 3,4-diarylchromans and their pharmaceutically acceptable salts. BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION Surprisingly, the compounds of general formula (I) according to claim 1 are useful in the treatment of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia. It has been discovered, and further surprisingly, that the compounds of general formula (I) as described in claims 2 and 3 can be used in the treatment or prevention of arteriosclerosis, including atherosclerosis. The compounds of general formula (I) which can be used and are described in claim 4 in the treatment or prophylaxis of patients in need of anticoagulant treatment or prophylaxis, for example after coronary thrombosis or postoperatively It has been discovered that it can be used. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is directed, in part, to representative 3,4-diarylchromans, centchromans (3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [p- (beta- Pyrrolidinoethoxy) phenyl] -7-methoxychroman) is effective as a hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia compound, especially in rabbits fed on a cholesterol-containing diet. Based on the discovery that there is. These animal models are generally accepted models of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia. Thus, these data indicate that 3,4-diarylchromans are not effective in treating primates, eg, mammals, including humans, for therapeutic and prophylactic hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, or hypercholesterolemia. It is shown to be useful as a symptomatic agent. In addition, the present invention is directed, in part, to representative 3,4-diarylchromans, centchromans (3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [p- (beta-pyrrolidinoethoxy). ) Phenyl) -7-methoxychroman) is also effective against the direct vascular effects of arteriosclerosis, including atherosclerosis, especially in rabbits fed a cholesterol-containing diet. These animal models are generally accepted models of arteriosclerosis, including atherosclerosis. Thus, these data indicate that 3,4-diarylchromans are useful as therapeutics for arteriosclerosis, including atherosclerosis, in primates, eg, mammals, including humans. The invention further provides, in part, representative 3,4-diarylchromans, centchromans (3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2- (pyrrolidine-1-). Yl) ethoxy) phenyl] -7-methoxychroman) is based on the finding that it has prophylactic or therapeutic anticoagulant activity, especially when administered to rats. These animal models are generally accepted models of patients in need of treatment or prevention of anticoagulation, for example, after coronary thrombosis or postoperatively. Thus, these data indicate that the 3,4-diarylchromans of formula (I) may be useful, for example, in post-coronary or post-operative primates in need of anticoagulant therapy or prophylaxis, e.g. It is shown to be useful as a therapeutic and prophylactic agent. The present invention relates to the Lipid Research Clinics Program JAMA. 251 (1984), 351-364 and JAMA. 251 (1984), 365-374, or for the treatment or prevention of what is considered to be the object of treatment or prevention by those skilled in the art. In the present invention, the compounds of formula (I) are used for the condition in a patient as described in claims 1-4. In formula (I), R1, R4 and R5 are each independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or (tertiary amino) (lower alkoxy); and R2 and R3 are , Hydrogen or lower alkyl. As used herein, the term "lower alkyl" refers to straight and branched chain alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-amyl, sec-amyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and the like. The term "lower alkoxy" refers to straight and branched chain alkoxy groups containing 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-amyloxy, Includes sec-amyloxy, n-hexyloxy, 2-ethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy and others. "Halogen" includes chloro, fluoro, bromo and iodo. Tertiary amino groups include N, N-dialkylamines, such as N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N, N-dipropylamino and N, N-dibutylamino or polymethyleneimine, such as piperidine, pyrrolidine , N-methylpiperazine or morpholine. As used herein, the term "(tertiary amino) (lower alkoxy)" is a lower alkoxy group substituted by a tertiary amino group. Preferred compounds are those wherein R 1 is lower alkoxy; R 2 and R 3 are lower alkyl, especially methyl; R 4 is hydrogen; and R 5 is a (tertiary amino) of trimethyleneimine type (Lower alkoxy). In a particularly preferred embodiment, R 1 is in position 7 and is lower alkoxy, especially methoxy; each of R 2 and R 3 is methyl, R 4 is hydrogen and R 5 is position 4. And a (tertiary amino) (lower alkoxy) group, for example, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy. The present invention includes all pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) described above. It is also preferred to use compounds of formula (I) in the trans configuration. These compounds can be used as a racemic mixture, or isolated stereoisomers, for example, the d- or 1-enantiomer. The trans-1-enantiomer is more preferred. A particularly preferred compound for use in the present invention is the centchroman of formula (IV) as defined in claim 4. Although only one enantiomer is shown, formula (IV) is used herein to represent the trans configuration of the 3- and 4-phenyl groups, and the d- and l-enantiomers, as well as the racemic mixture Should be understood to be included. 3,4-Diaryl chromans can be prepared by known methods, for example, as described in Carney et al. U.S. Pat. No. 3,340,276 to Bolger, U.S. Pat. No. 3,822,287 to Bolger, and Ray et al., J Med Chem 19 (1976), 276-279, the contents of which are hereby incorporated by reference. Prepared according to those disclosed in US Pat. The conversion of the cis isomer to the trans isomer by rearrangement catalyzed by an organometallic base is disclosed in U.S. Patent Application No. 3,822,287. Optically active d- and 1-enantiomers are disclosed in US Pat. No. 4,447,622 by forming an optically active acid salt that is subjected to alkaline hydrolysis to produce the desired enantiomer (incorporated herein by reference). In Salman et al. Is disclosed. Where R 2 differs from R 3 and R 4 differs from R 5 , general formula (I) covers the eight optical isomers. In the present invention, 3,4-diarylchromans can be prepared in the form of pharmaceutically acceptable salts, especially acid addition salts, including salts of organic and inorganic acids. Examples of such salts are organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid and the like. Including salts. Suitable inorganic acid addition salts include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid and phosphoric acid and other salts. Acid addition salts can be obtained as direct products of compound synthesis. Alternatively, the free base is dissolved in a suitable solvent containing the appropriate acid, and the salt is isolated by evaporating the solvent or otherwise separating the salt and solvent. it can. 3,4-Diarylchromans and salts thereof suffer from arteriosclerosis, including, for example, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia or atherosclerosis, or It is useful in human and veterinary medicine in the treatment or prevention of patients in need of anticoagulation therapy or prevention after thrombosis or postoperatively. For use in the present invention, 3,4-diarylchromans and their pharmaceutically acceptable salts are prepared in a conventional manner for parenteral, oral, nasal, rectal, subcutaneous or intradermal or transdermal administration. It is combined with a pharmaceutically acceptable carrier to provide the medicament. The formulation can further include one or more diluents, bulking agents, emulsifiers, preservatives, buffers, excipients, and the like, and can include liquids, powders, emulsions, suppositories, liposomes, transdermal patches, It can be provided in the form of a release agent, a skin implant, a tablet, and the like. One skilled in the art would formulate the compound in an appropriate manner and according to accepted procedures, such as those disclosed in Remington's Pharmaceutical Sciences , Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 . can do. Oral administration is preferred. Thus, the active compound is prepared in a form suitable for oral administration, for example, in the form of tablets or capsules. Typically, a pharmaceutically acceptable salt of the compound is combined with a carrier and formed into tablets. Suitable carriers in this regard include starch, sugars, dicalcium phosphate, calcium stearate, magnesium stearate, and the like. Such compositions may further comprise one or more auxiliary substances such as wetting agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers, coloring agents and the like. Pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) may be administered one or more times per day or week. An effective amount of such a pharmaceutical composition has a clinically significant effect as a hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia agent or against arteriosclerosis including atherosclerosis. An amount that provides a clinically significant effect, or provides a clinically significant effect to a patient in need of, for example, anticoagulation therapy or prevention after or after coronary thrombosis. Such amounts will depend, in part, on the particular condition, age, weight, and general health of the patient to be treated and other factors apparent to those skilled in the art. Pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) may be administered in a unit dosage form one or more times per day or week. Alternatively, they can be provided as a sustained release formulation suitable for skin transplantation. Implants are formulated to provide for release of the active compound over a desired period of time, which can be up to several years. Sustained-release preparations are described, for example, in Sanders et al., J Pharm Sci 73 (1964), 1294-1297, 1984; U.S. Pat. No. 4,489,056; and U.S. Pat. , Incorporated herein by reference). The following examples are provided for illustration, not limitation. An example of a preferred compound of formula (I) is centchroman, as a racemic mixture and as 1-centchroman and d-centchroman. Further, 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] -7-hydroxychroman is a preferred compound. A more preferred compound is trans-1-centchroman (l-3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl]-. 7-methoxychroman). Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are non-toxic acids, inorganic acids, such as hydrochloric, sulfuric, and phosphoric acids, or organic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, glucone It is a salt with acids, lactic acid, citric acid, ascorbic acid, benzoic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, and malonic acid. The present invention is further described by the following examples. It should not, however, be construed as limiting the scope of protection. The features disclosed in the above description and in the examples below, individually or in any combination thereof, may be for embodying the invention in various forms of the invention. Example 1 The effect of l-centchroman on plasma cholesterol was investigated in both rats and rabbits. In the first study, sham surgery or ovariectomy (OVX) was performed on 56 female Sprague-Dawley rats and the animals were assigned to the following treatments (8 rats per group): 1) Sham / vehicle; 2) OVX / vehicle; 3) OVX / ethynyl estradiol 0.2 mg / kg; 4) OVX / l-cent chroman 1 mg / kg; 5) OVX / l-cent chroman 5 mg / kg; 6) OVX / L-cent chroman 10 mg / kg; 7) OVX / l-cent chroman 25 mg / kg. The dose was administered by oral gavage three times per week for 5 weeks. At the end of the experiment, serum was collected for measurement of cholesterol levels (US Pat. No. 5,407,955). l-centchroman had a significant effect on serum cholesterol at all doses and reduced cholesterol levels below that of sham-operated animals (Table 1). Values are means ± SD. * Indicates a significant decrease in serum cholesterol compared to OVX rats treated with ethinyl estradiol; p <0.002. Further studies were performed using l-centchroman to show a clear dose-response effect on serum cholesterol. Again, sham surgery or ovariectomy was performed on 56 female rats and these rats were assigned to the following treatments: 1) sham / vehicle; 2) OVX / vehicle; 3) OVX / ethynyl estradiol 0.2 mg / Kg; 4) OVX / l-cent chroman 0.05 mg / kg; 5) OVX / l-cent chroman 0.1 mg / kg; 6) OVX / l-cent chroman 0.5 mg / kg; 7) OVX / l-cent chroman 1 mg / kg. The dose was administered by oral gavage three times per week for 5 weeks. At the end of the experiment, serum was collected for measurement of cholesterol levels (US Pat. No. 5,407,955). In this experiment, serum cholesterol was reduced in a dose-dependent manner (Table 2). Values are means ± SD. * Indicates a significant reduction in serum cholesterol compared to sham / vehicle treated animals; p <0.003. The effect of 1-centchroman on plasma lipids was also examined in cholesterol-fed rabbits. One week before the start of the experiment, 30 sexually mature New Zealand White rabbits were ovariectomized during pentobarbital anesthesia. After recovery, subcutaneous treatment was started in three groups: vehicle, 17-l-estradiol or l-centchroman 7.5 mg / kg. These doses were administered three times a week for four weeks. At the end of this experiment, a plasma sample was taken for analysis of serum cholesterol. As shown in Table 3, 1-cent chroman significantly reduced serum cholesterol as compared to levels in vehicle and estragen treated animals. Values are means ± SEM. * Indicates a significant decrease in serum cholesterol compared to OVX / vehicle treated animals; p <0.05. Example 2 The effect of l-centchroman on lipid accumulation in the aortic wall, a central mechanism in the atherogenic process, was investigated in New Zealand White rabbits. One week before the start of the experiment, 45 sexually mature New Zealand White female rabbits were ovariectomized during pentobarbital anesthesia. A further group of 45 age and weight matched male rabbits was included in the experiment. After recovery, oral treatment was started. Males and females were treated in three groups (15 animals per group): 1) placebo-treated animals; 2) 17-β-estradiol 2.5 mg / kg / day; 3) 1-centchroman, 2.5 mg / kg / day. Day. Fourteen days after treatment, cholesterol was added to the diet. Every two days, a blood sample was taken from each rabbit and total serum cholesterol was measured (Holm P et al. Atherosclerosis 115: 191, 1995). Based on this measurement, the dietary cholesterol concentration was adjusted based on the following number of days until the next measurement. In this way, serum cholesterol was kept constant throughout the treatment period, even though some of these treatments were known to have an effect on plasma cholesterol levels. Next, the direct treatment effect on the vessel wall could be isolated. Three months after treatment, the animals were sacrificed, the aorta from each animal was isolated, and the cholesterol accumulated in the aorta intima was measured (Holm P et al Atherosclerosis, 115: 191, 1995). Table 4 shows the results. It can clearly be seen that both estrogen and l-centchroman in both male and female rabbits have a significant reducing effect on the intravascular cholesterol content. The serum cholesterol is not dependent on it as it remains constant throughout the experiment. The anti-atherosclerotic effect of 1-centchroman can therefore be due, in part, to a direct vascular wall effect. Values are means ± SEM. * Indicates a significant decrease in intimal cholesterol compared to placebo-treated animals; p <0.05. Example 3 In vitro, 1-centchroman in rabbit platelet-rich plasma inhibited platelet activating factor (PAF) -induced blood aggregation. The EC50 for this effect was between 3-10 μg / ml. ADP-induced aggregation was not affected.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ００６９／９５ (32)優先日 1995年１月20日 (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０７６６／９５ (32)優先日 1995年６月30日 (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０７６７／９５ (32)優先日 1995年６月30日 (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０７７７／９５ (32)優先日 1995年６月30日 (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 ベイン，スティーブン デンマーク国，デーコー−3460 バーケロ ド，ステンホイガルドバイ 58 (72)発明者 グルドハマー，バージット ヒョルト デンマーク国，デーコー−3400 ヒルロ ド，エルムガルドサレ 71 (72)発明者 ウェイス，ヤン ユーリク デンマーク国，デーコー−2830 ビルム, フグルサングバイ ６ (72)発明者 ハート，チャールズ イー. アメリカ合衆国，ワシントン 98036，ブ ライア，トゥエンティーファースト アベ ニュ ウエスト 21502 (54)【発明の名称】 高リポプロテイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステロール血症の治療又は 予防のための、又は抗血液凝固処置のための医薬組成物の製造のための３，４−ジフェニル・ク ロマンの使用────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (31) Priority claim number 0069/95 (32) Priority Date January 20, 1995 (33) Priority country Denmark (DK) (31) Priority claim number 0766/95 (32) Priority date June 30, 1995 (33) Priority country Denmark (DK) (31) Priority claim number 0767/95 (32) Priority date June 30, 1995 (33) Priority country Denmark (DK) (31) Priority claim number 0777/95 (32) Priority date June 30, 1995 (33) Priority country Denmark (DK) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, U G), UA (AZ, BY, KZ, RU, TJ, TM), A L, AM, AT, AU, AZ, BB, BG, BR, BY , CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, JP, KE, KG, K P, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU, LV , MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, S K, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ , VN (72) Inventor Bain, Stephen             Denmark-3460 Barkero, Denmark             De, Steinhuigal Dubai 58 (72) Inventors Guldhammer, Birgit Hjort             Daco-3400 Hiruro, Denmark             De, Elmgard Sale 71 (72) Inventors Weiss, Jan Yurik             Denmark-2830 Burm, Denmark             Fuguru Sangbui 6 (72) Inventor Hart, Charles E.             United States, Washington 98036, Bu             Laia, Twenty First Ave             New West 21502 (54) [Title of the Invention] Treatment or treatment of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia                     3,4-diphenyl chloride for the manufacture of a pharmaceutical composition for prophylaxis or for anticoagulant treatment                     Use of romance

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．高リポプロテイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステ ロール血症の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための、医薬として許容さ れる担体との組合せにおける、以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ) であり；Ｒ２とＲ３が、個々に水素又は低級アルキルである。｝により表される 化合物又はその医薬として許容される塩の使用。但し、上記化合物及び上記医薬 製剤は、光学異性体ｄ−セントクロマンを含まない。 ２．アテローム硬化症を含む動脈硬化の治療又は予防のための医薬製剤の製造 のための、医薬として許容される担体との組合せにおける、以下の一般式（Ｉ） ： ｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ) であり；Ｒ２とＲ３が、個々に水素又は低級アルキルである。｝により表される 化合物又はその医薬として許容される塩の使用。 ３．アテローム硬化症の治療又は予防のための請求項２に記載の使用。 ４．例えば、冠状血栓症後又は術後の、抗血液凝固治療又は予防の必要な患者 の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための、医薬として許容される担体と の組合せにおける、以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ) であり；Ｒ２とＲ３が、個々に水素又は低級アルキルである。｝により表される 化合物又はその医薬として許容される塩の使用。 ５．請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用であって、使用される化合物中 のＲ１が、低級アルコキシであり、Ｒ２とＲ３が低級アルキルであり、Ｒ４が水 素であり、そしてＲ５が、第３アミノ低級アルコキシである使用。 ６．請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用であって、Ｒ１が 、メトキシである使用。 ７．請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、Ｒ２が、メチルであ る使用。 ８．請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用であって、Ｒ３が、メチルであ る使用。 ９．請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用であって、Ｒ４が、水素である 使用。 10．請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用であって、Ｒ５が、以下の式（ II）： により表される基である使用。 11．請求項１〜10のいずれか１項に記載の使用であって、その化合物が、単離 されたｄ−又はｌ−エナンチオマーを含む立体異性体である使用。 12．請求項１〜11のいずれか１項に記載の使用であって、その化合物が、以下 の一般式（III）： ｛式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4とＲ5が各々、請求項１に記載した意味をもつ。｝ をもつ使用。 13．請求項１〜12のいずれか１項に記載の使用であって、その化 合物が、単離されたｌ−エナンチオマーである使用。 14．請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用であって、その化合物が、以下 の式（IV）： をもつ、セントクロマン３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル− ４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキ シクロマンである使用。 15．請求項14に記載の使用であって、その化合物が、単離されたｄ−又はｌ− エナンチオマーである使用。 16．請求項14に記載の使用であって、その化合物が、単離されたｌ−エナンチ オマーである使用。 17．請求項１〜16のいずれか１項に記載の使用であって、その製剤が、経口投 与のために好適な形態にある使用。 18．請求項１〜17のいずれか１項に記載の使用であって、その化合物が、約 0 .001〜75の範囲内の、好ましくは、約0.01〜75の範囲内の、より好ましくは、約 0.1〜50の範囲内の、そして特に約 0.1〜25mg／患者kg／日の範囲内の投与量と して投与される使用。 19．請求項１〜18のいずれか１項に記載の使用であって、その製剤が、１日又 は１週間当り１回以上投与される使用。 20．請求項１〜19のいずれか１項に記載の使用であって、その製 剤が、皮膚インプラントの形態にある使用。 21．高リポプロテイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステ ロール血症の治療又は予防方法であって、低リポプロテイン血症、低トリグリセ リド血症、低脂血症又は低コレステロール血症剤として十分に治療的及び予防的 な量において、請求項１〜20のいずれか１項に記載の使用において使用されるべ き請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容される塩の臨床的有効 量を患者に投与することを含む方法。 22．アテローム硬化症を含む動脈硬化の治療又は予防方法であって、アテロー ム硬化症を含む動脈硬化を治療又は予防するのに十分な量において、請求項１〜 21のいずれか１項に記載の使用において使用されるべき請求項２に記載の式（Ｉ ）の化合物又は医薬として許容される塩の臨床的有効量を患者に投与することを 含む方法。 23．患者の抗血液凝固治療及び予防方法であって、例えば、冠状血栓症後又は 術後に患者を血液凝固されるのに十分な量において、請求項１〜22のいずれか１ 項に記載の使用において使用されるべき請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物又は 医薬として許容される塩の臨床的有効量を患者に投与することを含む方法。 24．高リポプロテイン血症、高トリグリセリド血症、高脂血症又は高コレステ ロール血症の治療又は予防方法であって、そのような治療又は予防の必要な患者 に、予防的な量において、先の請求項に記載した、式（Ｉ）の化合物又はその塩 及び医薬として許容される製剤の臨床的有効量を患者に投与することを含む方法 。 25．アテローム硬化症を含む動脈硬化を治療し又は予防する方法であって、こ のような治療又は予防の必要な患者に、先の請求項に記載した、式（Ｉ）の化合 物又はその塩及び医薬として許容される製剤の臨床的有効量を患者に投与するこ とを含む方法。 26．例えば、冠状血栓症又は術後の患者の抗血液凝固治療又は予防方法であっ て、そのような治療又は予防の必要な患者に、先の請求項に記載した、式（Ｉ） の化合物又はその塩及び医薬として許容される製剤の臨床的有効量を患者に投与 することを含む方法。 27．本明細書中に記載した新規の特徴又は特徴の組合せのいずれか１つ。[Claims] 1. The following general formula in combination with a pharmaceutically acceptable carrier for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the treatment or prevention of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia: (I): Wherein R1, R4 and R5 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or (tertiary amino) (lower alkoxy); R2 and R3 are each independently hydrogen Or lower alkyl. Use of the compound represented by｝ or a pharmaceutically acceptable salt thereof. However, the compound and the pharmaceutical preparation do not include the optical isomer d-centchroman. 2. The following general formula (I) in combination with a pharmaceutically acceptable carrier for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the treatment or prevention of arteriosclerosis, including atherosclerosis: Wherein R1, R4 and R5 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or (tertiary amino) (lower alkoxy); R2 and R3 are each independently hydrogen Or lower alkyl. Use of the compound represented by｝ or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. 3. Use according to claim 2 for the treatment or prevention of atherosclerosis. 4. For example, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the treatment or prevention of a patient in need of anticoagulation therapy or prevention after or after coronary thrombosis, Formula (I): Wherein R1, R4 and R5 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or (tertiary amino) (lower alkoxy); R2 and R3 are each independently hydrogen Or lower alkyl. Use of the compound represented by｝ or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. The use according to any one of claims 1 to 4, wherein R1 in the compound used is lower alkoxy, R2 and R3 are lower alkyl, R4 is hydrogen, and R5 is Use which is a tertiary amino lower alkoxy. 6. The use according to any one of claims 1 to 5, wherein R1 is methoxy. 7. Use according to any one of claims 1 to 6, wherein R2 is methyl. 8. Use according to any one of claims 1 to 7, wherein R3 is methyl. 9. Use according to any one of the preceding claims, wherein R4 is hydrogen. Ten. Use according to any one of claims 1 to 9, wherein R5 is of the following formula (II): Use which is a group represented by 11． Use according to any one of claims 1 to 10, wherein the compound is a stereoisomer comprising the isolated d- or 1-enantiomer. 12． Use according to any one of claims 1 to 11, wherein the compound has the following general formula (III): In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each have the meaning described in claim 1. Use with｝. 13. 13. Use according to any of the preceding claims, wherein the compound is an isolated 1-enantiomer. 14. Use according to any one of claims 1 to 4, wherein the compound has the following formula (IV): The use of centchroman 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] -7-methoxychroman having the formula: 15． 15. Use according to claim 14, wherein the compound is an isolated d- or l-enantiomer. 16． 15. Use according to claim 14, wherein the compound is an isolated 1-enantiomer. 17． 17. Use according to any one of claims 1 to 16, wherein the formulation is in a form suitable for oral administration. 18． 18. Use according to any one of claims 1 to 17, wherein the compound is in the range of about 0.001 to 75, preferably in the range of about 0.01 to 75, more preferably in the range of about 0.01 to 75. Use which is to be administered as a dosage in the range of 0.1 to 50, and especially in the range of about 0.1 to 25 mg / kg of patient / day. 19. 19. Use according to any one of the preceding claims, wherein the formulation is administered one or more times per day or week. 20. 20. Use according to any one of the preceding claims, wherein the formulation is in the form of a skin implant. twenty one. A method for treating or preventing hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia, comprising a hypolipoproteinemia, hypotriglyceridemia, hypolipidemia or hypocholesterolemia agent 21. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 to be used in the use according to any one of claims 1 to 20 in a therapeutically and prophylactically sufficient amount. Administering to a patient a clinically effective amount of twenty two. 22. A method for treating or preventing arteriosclerosis including atherosclerosis, wherein the use according to any one of claims 1 to 21 in an amount sufficient to treat or prevent arteriosclerosis including atherosclerosis. A method comprising administering to a patient a clinically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt according to claim 2 to be used. twenty three. 23. A method of treating and preventing blood coagulation of a patient, for example, according to any one of claims 1 to 22, in an amount sufficient to coagulate the patient after or after coronary thrombosis. A method comprising administering to a patient a clinically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt according to claim 4 to be used in twenty four. A method for treating or preventing hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia, comprising the steps of: A method comprising administering to a patient a clinically effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable formulation as described in paragraph. twenty five. A method for treating or preventing arteriosclerosis including atherosclerosis, comprising administering to a patient in need of such treatment or prevention a compound of the formula (I) or a salt thereof and a medicament according to the preceding claim. A method comprising administering to a patient a clinically effective amount of an acceptable formulation. 26. For example, an anticoagulant treatment or prophylaxis of a patient with coronary thrombosis or postoperatively, wherein the patient in need of such treatment or prevention is given a compound of formula (I) or a compound thereof as described in the preceding claims. A method comprising administering to a patient a clinically effective amount of a salt and a pharmaceutically acceptable formulation. 27. Any one of the novel features or combinations of features described herein.
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