JP2000506505A - Use of 3,4-diphenylchroman for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of menopausal symptoms - Google Patents

Use of 3,4-diphenylchroman for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of menopausal symptoms

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JP2000506505A JP9524768A JP52476897A JP2000506505A JP 2000506505 A JP2000506505 A JP 2000506505A JP 9524768 A JP9524768 A JP 9524768A JP 52476897 A JP52476897 A JP 52476897A JP 2000506505 A JP2000506505 A JP 2000506505A
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コルスガード，ニールス
ヒヨルテ グルドハンマー，バーギッテ
ロバートソン ピグゴット，ジェームス
モハン ラブロ，ビレンダー
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Novo Nordisk AS
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、閉経期の症状の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、医薬として許容される担体と組み合わせた、一般式Ｉ （式中、Ｒ1，Ｒ4及びＲ5は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又は（第３級アミノ）（Ｃ1-6アルコキシ）であり；そしてＲ2及びＲ3は個々に、水素又はＣ1-6アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩の新規使用を提供する。 (57) The present invention provides a compound of general formula I, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of menopausal symptoms. Wherein R 1 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or (tertiary amino) (C 1-6 alkoxy And R 2 and R 3 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

【発明の詳細な説明】 閉経期の症状の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための３，４−ジフェ ニルクロマンの使用 発明の分野 本発明は、閉経期の症状の防止及び治療のための一般式Ｉの化合物の使用に関 する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びに該化合物及びそれらの 医薬組成物を用いる方法も含む。 発明の背景 閉経期は、女性における月経による出血の最終的なエピソードとして定義され る。しかしながら、その用語は、生殖期から月経による出血の最後のエピソード まで及びそれを超えるまでの遷移期間を含む女性の更年期を一般にいうのに用い られる。この期間は、閉経周辺期又は更年期としても呼ばれる。この期間の間、 卵巣の機能の徐々にではあるが進行的な損失、並びに種々の内分泌、身体的及び 心理的変化がある。月経による出血の休止の時期における女性の中央の年齢は、 50〜51歳である。先進国における女性の寿命予想は、現在、80歳近くであるので 、女性の寿命のほぼ３分の１は生殖機能が休止した後である。 閉経周辺期におけるエストロゲンレベルの下降に関連する症状は、のぼせ及び 発汗、萎縮性腟炎、頭痛、めまい感、関節痛、不眠症、無関心、倦怠、筋肉弱化 、動悸及び心理的症状、例えば気分の変化、うつ病、記憶及び集中力欠乏、被刺 激性及び性的機能に関連する問題を含む。これらの症状の全ては、エストロゲン 生産の減少の直接的結果である。 現在、これらの疾患の治療は、同時のプロゲスチンの投与を伴うかそれを伴わ ないエステロゲン投与の種々の管理に関する。単独又は種々の組合せにおけるエ ストロゲンは、しばしば許容できない副作用に関連する。プロゲスチンの効果は 、うつ病を引きおこし、ほとんど許容されず、そして特定の組織においてでさえ 、エストロゲンのポジティブな結果を否定する。ホルモン置換療法は、しばしば 、水分の保持、たびたびの体重増のようなよろこばしくない効果をひきおこし、 そして長期間の治療は、子宮内の癌の危険を増加させることに関連する。これに より、閉経期の症状を改善するが、安全でありかつ副作用が少なく、そして好ま しくは、女性を、周知の化合物より短い期間の安定な閉経期後状態にする新規化 合物についての必要性がある。 セントクロマンは、抗エストロゲン活性を有することが知られている非ステロ イド化合物である。それは、経口的避妊薬としてインドで用いられている（例え ば、Salmanら、米国特許明細書第4,447,622号；Singhら、Acta Endocrinol ．（C openh）126 (1992)，444-450；Grubb，Curr ．Opin．Obstet．Gynecol．３(1991) ，491-495；Sankaranら、Contraception ９(1974)，279-289；インド特許明細書 第12918号を参照のこと）。セントクロマンは、進行した乳癌の治療のための抗 癌剤としても研究されている(Misraら、Int ．J．Cancer 43(1989)，781〜783)。 現在、ラセミ体としてのセントクロマンは、血清濃縮物の大きな減少により示さ れる潜在的なコレステロール低下医薬として見い出されている（S．D．Bainら、J ．Min Bon．Res．９ (1994)，394）。 米国特許第5,453,442号は、その中に示される式Ｉの化合物を投与することに より、ヒトにおいて血清コレステロールを低下し平滑筋細胞の増殖を阻害し、そ して女性において子宮のフィブロイド病 及びエンドメトリオーシスを阻害する方法を開示する。更に、米国特許第5,280, 040号は、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される塩を 用いて骨の損失を減らすための方法及び医薬組成物を開示する。閉経期の症状を 治療又は防止するためにその化合物を用いる特許の開示はない。 本発明の目的は、閉経期の症状の治療及び予防に有効に用いることができる化 合物を提供することである。 発明の簡単な記載 驚くことに、請求項１に示される一般式Ｉの化合物が、閉経期の症状の予防及 び治療に用いることができることが見い出された。 本発明の詳細な記載 本発明は、一部は、典型的な３，４−ジアリールクロマンであるセントクロマ ン（３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔ｐ−（β−ピ ロリジノエトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）が部分的なエストロゲ ンアンタゴニスト／アゴニストであり、動物モデルの範囲においてエストロゲン と同様の機能を示し、そしてエストロゲン治療に関連する逆効果を有することな く更年期の症状及び病訴の治療に役立つという発見に基づく。 本発明において、式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容される塩が、患者 における閉経期の症状の防止及び治療に用いられる。 式Ｉにおいて、Ｒ1，Ｒ4及びＲ5は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又は（第３級アミノ）（Ｃ1-6 アルコキシ）であり；そしてＲ2及びＲ3は個々に、水素又はＣ1-6アルキルで ある。本明細書に用いる場合、用語“Ｃ1-6アルキル”は、１〜６の炭素原子を 含む直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘキシ ル、２−エチルブチル、及び２，３−ジメチルブチル等を含む。用語“Ｃ1-6ア ルコキシ”は、１〜６の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルコキシ基、例えば メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert− ブトキシ、ｎ−アミロキシ、sec−アミロキシ、ｎ−ヘキシロキシ、２−エチル ブトキシ、及び２，３−ジメチルブトキシ等を含む。“ハロゲン”は、クロロ、 フルオロ、ブロモ及びイオドを含む。本明細書において、用語“（第３級アミノ ）（Ｃ1-6アルコキシ）”は、第３級アミノ基により置換されたＣ1-6アルコキシ 基である。第３級アミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジメ チルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ及び−Ｎ，Ｎ −ジブチルアミノ又はポリメチレンイミン、例えばピペリジン、ピロリジン、Ｎ −メチルピペラジン又はモルホリンであり得る。好ましい化合物は、Ｒ1がＣ1-6 アルコキシであり；Ｒ2及びＲ3がＣ1-6アルキル、特にメチルであり；Ｒ4が水素 であり；そしてＲ5がポリメチレンイミン型の（第３級アミノ）（Ｃ1-6アルコキ シ）である化合物を含む。特に好ましい実施形態において、Ｒ1は７位にあり、 Ｃ1-6アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ2及びＲ3の各々がメチルであり、Ｒ4 が水素であり、そしてＲ5が４位にあり、（第３級アミノ）（Ｃ1-6アルコキシ） 基、例えば式 II： の２−（ピロリジン−１−イル）エトキシである。 上述の式Ｉの化合物の全ての医薬として許容される塩が本発明に含まれる。 トランス配置における式Ｉの化合物を用いることが好ましい。これらの化合物 は、ラセミ体混合物として用いることができ、又は単離したｄ−もしくはｌ−鏡 像異性体を用いることもできる。トランス−ｌ−鏡像異性体がより好ましい。 本発明に用いるための特に好ましい化合物は、式IV： を有するセントクロマンである。 １つの鏡像異性体のみが示されるが、３−及び４−フェニル基のトランス配置 を指すために本明細書において式IVが用いられること、及びｄ−及びｌ−鏡像異 性体の両方、及びそのラセミ体混合物が含まれることが理解されよう。 ３，４−ジアリールクロマンは、その内容が引用により本明細書に組み込まれ るCarneyらの米国特許明細書第3,340,276号、Bolgerの米国特許明細書第3,822,2 87号及びRayらのJ ．Med．Chem．19（ 1976)，276〜279に開示されるような周知の方法に従って調製される。有機金属 塩基で触媒される再配列によるシス異性体のトランス配置への転換は、米国特許 明細書第3,822,287号に開示される。光学活性ｄ−及びｌ−鏡像異性体は、光学 活性な酸塩を形成し、それをアルカリ加水分解して要求される鏡像異性体を作り 出すことにより、（引用により本明細書に組み込まれる）米国特許明細書第4,44 7,622号においてSalmanらにより開示されるように調製することができる。Ｒ2が Ｒ3と異なり、そしてＲ4がＲ5と異なるなら、一般式Ｉは、８の光学異性体を包 含する。 本発明において、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容され る塩、特に、有機酸及び鉱酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製することができる 。このような塩の例は、有機酸、例えばギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、 グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、ク エン酸、安息香酸、及びサリチル酸等の塩を含む。適切な無機酸付加塩は、塩酸 、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の塩を含む。酸付加塩は、化合物合成の直接生 成物として得ることができる。かわりに、遊離塩基は、適切な酸を含む適切な溶 媒に溶かし、そしてその塩を、その溶媒をエバポレートし、又はその塩と溶媒と を分離することによって単離することができる。 式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びその塩は、ヒト及び獣医学において、 例えば閉経期の症状を患う患者の治療において役立つ。本発明に用いるために、 式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びその医薬として許容される塩は、医薬と して許容される担体と共に製剤化されて、慣用的な方法に従う非経口、経口、鼻 、直腸、皮下、皮内又は経皮投与のための薬剤を供する。製剤は、更に、１又は 複数の希釈剤、充填剤、乳化剤、防腐剤、緩衝液、賦形剤等を含み 得、そして、液体、粉末、エマルション、坐剤、リポソーム、経皮パッチ、徐放 剤、皮膚インプラント、錠剤等のような形態で供され得る。当業者は、適切な方 法で、Remjngton's Pharmaceutical Sciences，Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990に開示されるように、許容される実施形態に従って、式 Ｉの化合物を製剤化することができる。 経口投与が好ましい。これにより、活性な式Ｉの化合物は、錠剤又はカプセル のような経口投与に適した形態で調製される。典型的には、式Ｉの化合物の医薬 として許容される塩は、担体と組み合わされ、錠剤内に流し込まれる。この点に 関して適切な担体は、デンプン、糖、リン酸二カルシウム、ステアリン酸カルシ ウム、及びステアリン酸マグネシウム等を含む。このような組成物は、１又は複 数の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、着色添加物等を更に含 み得る。 式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は週当り１又は複数回、投与され得 る。このような医薬組成物の有効量は、閉経期の症状に対する臨床的に有意な効 果を供する量である。このような量は、一部は、治療される特定の条件、患者の 年齢、体重及び全般的な健康状態、並びに当該技術で明らかな他の因子によるで あろう。典型的な１日の投与量は、本発明の化合物の１日当り患者１kg当り約０ .001〜約75mgの非毒性投与範囲を含むであろう。 式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は週当り１回又は複数回、単位投与 形態で投与することができる。かわりに、それらは、皮膚移植に適した制御放出 性製剤として供され得る。数年までであり得る要求される期間にわたっての、活 性化合物の放出を供するようにインプラントは製剤化される。制御放出性製剤は 、例えば、引用により本明細書に組み込まれるSandersら（J ．Pharm．Sci．73 (1964)，1294〜1297）、米国特許明細書第4,489,056号；及び米国特許明細書第4 ,210,644号により開示される。 以下の実施例は、詳説するために供され、限定するためでない。 好ましい式Ｉの化合物の例は、ラセミ体混合物として並びに単離したｌ−セン トクロマン及びｄ−セントクロマン鏡像異性体としてのセントクロマンである。 更に、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２− （ピロリジン−１−イル）−エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキシクロマンが 好ましい、化合物である。より好ましい化合物は、単離したｌ−セントクロマン （ｌ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２− （ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）であ る。 医薬として許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸 、又は有機酸、例えばギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコ ン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エンボン酸（embonic acid ）、メタンスルホン酸及びマロン酸のいずれかの非毒性酸との塩である。 本発明は以下の実施例により更に詳説されるが、これらは保護の範囲を限定す るものとして解釈すべきでない。先の記載及び先の実施例に開示される特徴は、 別個に及びそのいずれかの組合せの両方において、その別個の形態において本発 明を認識するための材料となり得る。 実施例 テスト１ 45〜50歳の年齢の３〜20の女性をテストグループとして選択する。彼女らは、 閉経期にさしかかる続発症の少くとも１つを示す。本 発明の化合物は、１日当り患者１kg当り0.001〜75mgの量で供され、そして血管 運動の症状の頻度を、グリーン・スケール(Green Scale)又はクッペルマン・イ ンデックス（Kupperman Indeks）モニターシステムにおいておかれる変数と一緒 に、密にモニターする。本発明の化合物の投与は４週間の期間、続ける。 テスト２ 投与期間を３ヶ月の期間にしてテスト１と同じテストを行う。 テスト３ このテストは、投与期間を６ヶ月にしたことを除いてテスト１と同様に行う。 上述のアッセイのいずれかにおける患者の１もしくは複数の続発症の全体的な休 止、激しさもしくはその発生の減少、又は閉経期の状態へのより迅速な進展のい ずれかとして定義される活性は、本発明の化合物が閉経期の症状の治療に役立つ ことを示す。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 3,4-dife for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of menopausal symptoms Use of Nilchroman Field of the invention   The present invention relates to the use of compounds of general formula I for the prevention and treatment of menopausal symptoms. I do. The present invention relates to a pharmaceutical composition containing these compounds and the compounds and their compounds. It also includes a method using a pharmaceutical composition. Background of the Invention   Menopause is defined as the last episode of menstrual bleeding in women You. However, the term covers the last episode of menstrual bleeding from reproductive stage Used to generally refer to women's menopause, including transitional periods up to and beyond Can be This period is also referred to as peri-menopause or menopause. During this period, A gradual but progressive loss of ovarian function and various endocrine, physical and There is a psychological change. The median age of women at the time of cessation of menstrual bleeding is 50-51 years old. Women's life expectancy in developed countries is currently around 80, Almost one third of a woman's lifespan is after reproductive cessation.   Symptoms associated with decreased estrogen levels during the perimenopause include hot flashes and Sweating, atrophic vaginitis, headache, dizziness, joint pain, insomnia, apathy, malaise, muscle weakness Palpitations and psychological symptoms such as mood changes, depression, memory and concentration deficits, punctures Includes issues related to violence and sexual function. All of these symptoms are estrogen It is a direct consequence of reduced production.   Currently, treatment of these diseases involves or involves simultaneous administration of progestins. Not related to various administrations of estrogen administration. D alone or in various combinations Strogens are often associated with unacceptable side effects. The effect of progestin Causes depression, is hardly tolerated, and even in certain tissues Deny the positive results of estrogen. Hormone replacement therapy is often , Causing unpleasant effects such as water retention and frequent weight gain, And long-term treatment is associated with an increased risk of cancer in the uterus. to this It improves menopausal symptoms but is safer, has fewer side effects, and is preferred. Or bring women to a more stable post-menopausal state for a shorter period of time than known compounds There is a need for compounds.   St. chroman is a non-sterol known to have antiestrogen activity It is an id compound. It is used in India as an oral contraceptive (eg, See, for example, Salman et al., U.S. Patent No. 4,447,622; Singh et al.Acta Endocrinol . (C openh) 126 (1992), 444-450; Grubb,Curr . Opin. Obstet. Gynecol. 3(1991) , 491-495; Sankaran et al.Contraception 9(1974), 279-289; Indian patent specification No. 12918). St. chroman is an anti-cancer drug for the treatment of advanced breast cancer It has also been studied as a cancer drug (Misra et al.,Int . J. Cancer 43(1989), 781-783). Currently, racemic St. chroman is indicated by a large decrease in serum concentrates (S.D. Bain et al.,J . Min Bon. Res. 9 (1994), 394).   U.S. Patent No. 5,453,442 discloses administering a compound of Formula I shown therein. Lowers serum cholesterol and inhibits smooth muscle cell proliferation in humans, Uterine fibroid disease in a healthy woman And methods for inhibiting endometrosis. In addition, U.S. Pat. No. 040 describes 3,4-diarylchromans and their pharmaceutically acceptable salts. Disclosed are methods and pharmaceutical compositions for use in reducing bone loss. Menopausal symptoms There is no disclosure of a patent that uses the compound for treatment or prevention.   An object of the present invention is to provide a compound which can be effectively used for treatment and prevention of menopausal symptoms. To provide a compound. Brief description of the invention   Surprisingly, the compounds of general formula I according to claim 1 are useful for preventing menopausal symptoms. And can be used for treatment. Detailed description of the invention   The present invention is directed, in part, to the typical chromatographies of 3,4-diaryl chromans. (3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [p- (β-pi Loridinoethoxy) phenyl] -7-methoxychroman) is partially estrogen Antagonists / agonists and estrogen in a range of animal models Perform the same function as that of estrogen and have no adverse effects associated with estrogen treatment. It is based on the finding that it is useful for treating menopausal symptoms and complaints.   In the present invention, the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient It is used for prevention and treatment of menopausal symptoms in.   In formula I, R1, RFourAnd RFiveAre individually hydrogen, hydroxy, halogen, Trifluoromethyl, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy or (tertiary amino) (C1-6 Alkoxy); and RTwoAnd RThreeIs independently hydrogen or C1-6With alkyl is there. As used herein, the term "C1-6"Alkyl" has 1 to 6 carbon atoms Including straight and branched chain alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, iso- Propyl, n-butyl, tert-butyl, n-amyl, sec-amyl, n-hexyl , 2-ethylbutyl, and 2,3-dimethylbutyl. The term "C1-6A "Roxy" refers to straight and branched chain alkoxy groups containing 1 to 6 carbon atoms, for example, Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert- Butoxy, n-amyloxy, sec-amyloxy, n-hexyloxy, 2-ethyl Butoxy and 2,3-dimethylbutoxy. “Halogen” is chloro, Includes fluoro, bromo and iodo. As used herein, the term "(tertiary amino ) (C1-6Alkoxy) "is a C-substituted tertiary amino group1-6Alkoxy Group. A tertiary amino group is an N, N-dialkylamine such as N, N-dimethyl Tylamino, N, N-diethylamino, N, N-dipropylamino and -N, N Dibutylamino or polymethyleneimine, such as piperidine, pyrrolidine, N -Methylpiperazine or morpholine. A preferred compound is R1Is C1-6 R is alkoxy;TwoAnd RThreeIs C1-6Alkyl, especially methyl; RFourIs hydrogen And RFiveIs a polymethyleneimine type (tertiary amino) (C1-6Alkoki B) the compound In a particularly preferred embodiment, R1Is in 7th place, C1-6Alkoxy, especially methoxy; RTwoAnd RThreeIs methyl, and RFour Is hydrogen and RFiveIs in position 4 and (tertiary amino) (C1-6Alkoxy) Group, for example, formula II: 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy.   All pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I described above are included in the present invention.   Preference is given to using compounds of the formula I in the trans configuration. These compounds Can be used as a racemic mixture or isolated d- or l-mirrors Enantiomers can also be used. The trans-1-enantiomer is more preferred.   A particularly preferred compound for use in the present invention is Formula IV: Is St. Croman.   Only one enantiomer is shown, but the trans configuration of the 3- and 4-phenyl groups That Formula IV is used herein to refer to d- and l-mirror It will be understood that both sex forms and racemic mixtures thereof are included.   3,4-Diarylchromans are incorporated herein by reference. Carney et al., U.S. Pat.No. 3,340,276; Bolger U.S. Pat. No. 87 and Ray et al.J . Med. Chem. 19( 1976), 276-279. Organic metal The conversion of the cis isomer to the trans configuration by base-catalyzed rearrangement is described in US Pat. It is disclosed in specification 3,822,287. Optically active d- and 1-enantiomers Form the active acid salt and hydrolyze it with alkali to form the required enantiomer Issued in U.S. Pat. No. 4,44,477 (incorporated herein by reference). No. 7,622, prepared by Salman et al. RTwoBut RThreeAnd RFourIs RFiveAnd the general formula I encompasses 8 optical isomers Include.   In the present invention, the 3,4-diaryl chromans of Formula I are pharmaceutically acceptable. Salts, especially acid addition salts, including salts of organic and mineral acids. . Examples of such salts are organic acids such as formic acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, Glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, Includes salts such as enic acid, benzoic acid, and salicylic acid. A suitable inorganic acid addition salt is hydrochloric acid , Hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Acid addition salts are a direct source of compound synthesis. It can be obtained as a product. Instead, the free base is dissolved in a suitable solvent containing the appropriate acid. Solvent and evaporate the salt or evaporate the solvent or the salt and solvent. Can be isolated by separating   The 3,4-diarylchromans of the formula I and their salts are useful in human and veterinary medicine. It is useful, for example, in treating patients suffering from menopausal symptoms. For use in the present invention, The 3,4-diarylchromans of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts are Parenterally, orally, nasally formulated according to conventional methods, formulated with an acceptable carrier. , For rectal, subcutaneous, intradermal or transdermal administration. The formulation may further comprise 1 or Includes multiple diluents, fillers, emulsifiers, preservatives, buffers, excipients, etc. And then liquids, powders, emulsions, suppositories, liposomes, transdermal patches, sustained release It can be provided in the form of an agent, a skin implant, a tablet and the like. Those skilled in the art By lawRemjngton's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing  Co., Easton, PA, 1990, according to an acceptable embodiment, the formula The compound of I can be formulated.   Oral administration is preferred. Thereby, the active compound of formula I is converted into tablets or capsules And in a form suitable for oral administration. Typically, a medicament of a compound of formula I A salt acceptable as a carrier is combined with the carrier and poured into tablets. In this regard Suitable carriers for this are starch, sugar, dicalcium phosphate, calcium stearate. And magnesium stearate. Such a composition may comprise one or more It also contains a number of auxiliary substances such as wetting agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers, coloring additives and the like. I can see.   A pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I may be administered one or more times per day or week. You. An effective amount of such a pharmaceutical composition will have a clinically significant effect on menopausal symptoms. It is the amount that provides the fruit. Such an amount may depend, in part, on the particular condition being treated, the patient Due to age, weight and general health, as well as other factors apparent in the art. There will be. A typical daily dosage might range from about 0,0 kg / patient of a compound of the present invention per day. It will contain a non-toxic dosage range of .001 to about 75 mg.   A pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I may be administered once or multiple times per day or week, in unit doses It can be administered in the form. Instead, they are controlled release suitable for skin grafting It can be provided as an active preparation. Activity over the required period, which can be up to several years The implant is formulated to provide for release of the sexual compound. Controlled release formulations For example, Sanders et al. (Herein incorporated by reference).J . Pharm. Sci. 73 (1964), 129-1297), U.S. Pat. No. 4,489,056; and U.S. Pat. , 210,644.   The following examples are offered by way of illustration, not by way of limitation.   Examples of preferred compounds of formula I are as racemic mixtures as well as isolated l-cene Tocroman and St-chroman as d-centchroman enantiomers. Further, 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2- (Pyrrolidin-1-yl) -ethoxy) phenyl] -7-hydroxychroman is Preferred compounds. More preferred compounds are isolated l-centchromans (L-3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2- (Pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] -7-methoxychroman) You.   Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid Or organic acids such as formic acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, gluco Acid, lactic acid, citric acid, ascorbic acid, benzoic acid, embonic acid ), Methanesulfonic acid and malonic acid.   The present invention is further described by the following examples, which limit the scope of protection. Should not be interpreted as such. The features disclosed in the preceding description and previous examples are: The invention, separately and in any combination thereof, It can be a material for recognizing light. Example   Test 1   3-20 women aged 45-50 years are selected as test groups. she and her group, At least one of the sequelae approaching menopause is indicated. Book The compounds of the invention are provided in an amount of 0.001-75 mg / kg patient per day and Exercise symptom frequency can be assessed using the Green Scale or With the variables placed in the Kupperman Indeks monitor system Monitor closely. Administration of the compound of the invention continues for a period of four weeks.   Test 2   The same test as Test 1 is performed with a three month administration period.   Test 3   This test is performed in the same manner as Test 1, except that the administration period is 6 months. Overall rest of one or more sequelae of the patient in any of the above assays Cessation, reduction in severity or occurrence, or faster progression to a menopausal state The activity, defined as any, is where the compounds of the present invention are useful in treating menopausal symptoms Indicates that

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グルドハンマー，バーギッテ ヒヨルテ デンマーク国，デーコー―3400 ヒラーロ ド，エレメガードサーレ 71 (72)発明者 ピグゴット，ジェームス ロバートソン アメリカ合衆国，ワシントン 98021，ボ セル，メリディアン プレイス ウエスト 23612 (72)発明者 ラブロ，ビレンダー モハン アメリカ合衆国，ワシントン 98012，ミ ル クリーク，プレイス エス．イー. 2814―163アールディー. (72)発明者 バイン，スティーブン アメリカ合衆国，ワシントン 98177，シ ョアライン，180ティーエイチ．123 エ ヌ．ダブリュ.────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, G E, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, P L, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK , TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventor Gulde Hammer, Burgitte Hjorte             Daco, Denmark 3400 Hiraro             De, Elemegade Sale 71 (72) Inventor Piggott, James Robertson             United States, Washington 98021, Bo             Sel, Meridian Place West               23612 (72) Inventors Labro, Virenda Mohan             United States, Washington 98012, Mi             Le Creek, Place S. E.             2814-163. (72) Inventor Vine, Stephen             United States, Washington 98177, United States             Shoreline, 180 Tea H. 123 d             Nu. AW.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．閉経期の症状の防止及び治療のための医薬組成物の製造のための、医薬と して許容される担体と組み合わせた、一般式Ｉ： （式中、Ｒ1，Ｒ4及びＲ5は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ ロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又は（第３級アミノ）（Ｃ1-6アル コキシ）であり；そしてＲ2及びＲ3は個々に、水素又はＣ1-6アルキルである） の化合物又はその医薬として許容される塩の使用。 ２．前記化合物中のＲ1がＣ1-6アルコキシであり、Ｒ2及びＲ3がＣ1-6アルキ ルであり、Ｒ4が水素であり、そしてＲ5が（第３級アミノ）Ｃ1-6アルコキシで あることを特徴とする請求項１に記載の使用。 ３．Ｒ1がメトキシであることを特徴とする請求項１又は２のいずれか一に記 載の使用。 ４．Ｒ2がメチルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載の 使用。 ５．Ｒ3がメチルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記載の 使用。 ６．Ｒ4が水素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載の使 用。 ７．Ｒ5が、次式II： で表される基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の使用。 ８．前記化合物が単離されたｄ−又はｌ−鏡像異性体であることを特徴とする 請求項１〜７のいずれか一に記載の使用。 ９．前記化合物が次の一般式III： （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5各は請求項１に記載される通りである） を有することを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 10．前記化合物が、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４ −〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキ シクロマンであることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 11．前記化合物が単離されたｌ−鏡像異性体であることを特徴とする先の請求 項のいずれか一に記載の使用。 12．前記化合物が、次式IV： を有するセントクロマン３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル− ４−〔４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシ クロマンであることを特徴とする請求項１に記載の使用。 13．前記化合物が、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４ −〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシ クロマンの単離したｌ−鏡像異性体であることを特徴とする請求項12に記載の使 用。 14．前記組成物が経口投与に適した形態であることを特徴とする先の請求項の いずれか一に記載の使用。 15．前記化合物が、１日当り患者１kg当り約0.001〜75mgの範囲の投与量とし て投与されることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 16．前記組成物が、１日又は週当り、１又は複数回、投与されることを特徴と する先の請求項のいずれか一に記載の使用。 17．前記組成物が皮膚のインプラントの形態であることを特徴とする先の請求 項のいずれか一に記載の使用。 18．閉経期の症状の治療及び予防のための方法であって、閉経期の症状を治療 又は防止するのに十分な量において、先の請求項のい ずれか一に記載される式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩の臨床的に 有効な量を、患者に投与することを含む方法。 19．閉経期の症状を治療又は防止する方法であって、臨床的に有効な量の、先 の請求項のいずれかに記載される化合物及び医薬として許容される組成物を、治 療の必要な患者に投与することを含む方法。 20．本明細書に記載されるいずれかの新規な特徴又は特徴の組合せ。[Claims] 1. Formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of menopausal symptoms. Wherein R 1 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or (tertiary amino) (C 1-6 alkoxy And R 2 and R 3 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R 1 in the compound is C 1-6 alkoxy, R 2 and R 3 are C 1-6 alkyl, R 4 is hydrogen, and R 5 is (tertiary amino) C 1-6 Use according to claim 1, characterized in that it is alkoxy. 3. 3. The use according to claim 1, wherein R 1 is methoxy. 4. Use according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R 2 is methyl. 5. Use according to any one of claims 1-4, characterized in that R 3 is methyl. 6. Use according to any one of claims 1-5, characterized in that R 4 is hydrogen. 7. R 5 has the following formula II: The use according to any one of claims 1 to 6, wherein the group is represented by the following formula: 8. The use according to any one of claims 1 to 7, wherein the compound is an isolated d- or l-enantiomer. 9. The compound has the following general formula III: (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each as defined in claim 1). . Ten. The compound is 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] -7-hydroxychroman. Use according to any one of the preceding claims. 11． Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound is the isolated 1-enantiomer. 12． The compound has the formula IV: 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2-pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] -7-methoxychroman having Use according to claim 1. 13. The compound is an isolated l- of 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-phenyl-4- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] -7-methoxychroman. 13. Use according to claim 12, characterized in that it is an enantiomer. 14. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the composition is in a form suitable for oral administration. 15． Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound is administered as a dose ranging from about 0.001 to 75 mg / kg patient per day. 16． Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the composition is administered one or more times per day or week. 17． Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the composition is in the form of a skin implant. 18． A method for the treatment and prevention of menopausal symptoms, comprising a compound of formula I or a compound thereof according to any one of the preceding claims, in an amount sufficient to treat or prevent menopause symptoms. A method comprising administering to a patient a clinically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt. 19. A method of treating or preventing menopausal symptoms comprising administering to a patient in need thereof a clinically effective amount of a compound as defined in any of the preceding claims and a pharmaceutically acceptable composition. A method comprising administering. 20. Any novel feature or combination of features described herein.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
ES2238034T3 (en) * 1999-12-30 2005-08-16 Signal Pharmaceuticals Llc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE MODULATION OF ESTROGEN RECEPTORS.
US7601855B2 (en) 2004-09-21 2009-10-13 Novogen Research Pty Ltd Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
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SG10201404796QA (en) 2004-10-20 2014-10-30 Endorech Inc Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
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US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
CA2802761C (en) 2010-06-16 2017-01-03 Endorecherche, Inc. Methods of treating or preventing estrogen-related diseases
EP2635121B1 (en) 2010-11-01 2020-01-08 MEI Pharma, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
US20150031656A1 (en) 2012-02-29 2015-01-29 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
KR102395543B1 (en) 2014-02-07 2022-05-09 카지아 테라퓨틱스 리미티드 Functionalised benzopyran compounds and use thereof
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
HUE054998T2 (en) 2015-02-02 2021-10-28 Mei Pharma Inc Combination therapies for use in the treatment of breast cancer
CN108348605B (en) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 Treatment of ER-negative breast cancer with PDGF-CC inhibitors and antiestrogens

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency

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