【発明の詳細な説明】
月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製造のための３
，４−ジフェニルクロマンの使用
発明の分野
本発明は、月経前症候群の１又は複数の症状の抑制のための一般式Ｉの化合物
の使用に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びにその化合物
及びそれらの医薬組成物を用いる方法も含む。
発明の背景
月経前症候群(PMS)は正常に機能する卵巣を有する女性の大多数に影響を与え
る共通の状態である。その原因はまだ知られていないが、卵巣サイクルの間のエ
ストロゲン及びプロゲステロンの変動に関するようである。PMSは後期黄体期症
候群（又は後期黄体期ディスフォーリア疾患）とも呼ばれる。
発生する症状は、本質的に生理的及び精神的の両方であり得る。被刺激性、ス
ナッピネス（snappiness）及び短気になること、うつ病及び攻撃性が最も一般に
報告される精神的症状であるが、緊張及び不安も頻繁である。月経前期及び月経
期の間におこると示唆されている精神的及び行動的症状は、例えば、能率の低下
、不眠症、錯乱、判断力の低下、集中力の低下、泣くこと、孤独感、落ちつきの
なさ、被刺激性、及び気分の動揺を含む。これらの症状の効果は、広く種々であ
る生理的症状により倍化される。最も一般に報告される症状は、疲労感、腹部が
膨張する感覚及び胸が膨張する感覚、及び体重の増加である。発生すると示唆さ
れている他の症状は、例え
ば、めまい、気絶、冷や汗、吐き気、嘔吐、一過性熱感、筋肉硬直、頭痛、けい
れん、腰痛、一般的痛み、並びに水の保持、例えは体重増、皮膚疾患、痛い胸、
及び膨張を含む。
月経前症候群の症状を緩和又は最小化するための多数の治療が示唆されている
。これらは、例えば、非医薬的治療、例えば全エネルギー摂取及びタンパク質、
脂肪、炭水化物、ビタミンＢ6及びＥの消費のバリエーション、並びに例えばマ
グネシウム又はカルシウム及びガモレニック(gamolenic)酸を含むマツヨイグサ
油の補給を含む。他の治療は、非ホルモン治療、例えばセロトニン再摂取インヒ
ビターでの治療及びホルモン治療、例えばプロゲステロン及びプロゲストゲンで
の治療、経口避妊薬の組合せ、エストロゲン置換療法、ダナゾール及びゴナドト
ロビンホルモンアゴニストを含む（例えば、Drug theraby in reproductive end
ocrinology，edited by Jean Ginsburg，Chapter ７ entltled“Premenstrual S
yndrome”(Abukhalil，I.E.H5:107-115)を参照のこと）。
種々の治療選択を行うことができるが、多数の女性は月単位で月経前症候群を
患い続ける。従って、本発明は、月経前症候群に関連する女性において１又は複
数の月経の症状を緩和するための方法、及びそのための組成物を供する。
セントクロマンは抗エストロゲン活性を有することが知られている非ステロイ
ド性化合物である。それは経口避妊薬としてインドにおいて用いられている。（
例えば、Salmonら、米国特許4,447,622;Singhら、Acta Endocrinal (Copenh) 12 6
(1992)，444-450;Grubb，Curr Opin Obstet Gynecol ３ (1991)，491-495;San
karanら、Contraception ９ (1974)，279-289;インド特許明細書No．129187)。
セントクロマンは進展した乳癌の治療のための抗癌剤としても研究されている（
Misraら;Int J Cancer 43(1989)781-783）。現
在、ラセミ体としてのセントクロマンは、血清濃度の大きな減少により表される
潜在的なコレステロール低下医薬として見い出されている(S.D.BainらJ.Min Bon Res ，
9(1994)S394)
米国特許5,453,442は、本明細書に示される式Ｉの化合物を投与することによ
り、ヒトにおいて血清コレステロールを低下させ、平滑筋細胞増殖を阻害し、そ
して女性において子宮の繊維症疾患及び子宮内膜症を阻害する方法を記載する。
更に、米国特許5,280,040は、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬と
して許容される塩を用いて骨の損失を削減するための方法及び医薬組成物を記載
する。月経前症候群を治療又は緩和するための化合物を用いる特許の開示はない
。
本発明の目的は、月経前症候群に関連する１又は複数の症状を緩和するのに用
いることができる化合物を供することである。
発明の簡単な記載
本発明は、月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製
造のための、一般式Ｉ：
（式中、Ｒ1，Ｒ4及びＲ5は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ又は（第３アミノ）（Ｃ1-6−
アルコキシ）であり；Ｒ2及ひＲ3は
個々に、水素又はＣ1-6アルキルである）の化合物、又はその医薬として許容さ
れる塩の使用を供する。
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンの群が月経前症候群に関連する
１又は複数の症状を緩和するために役立つという発見に基づく。これにより、本
発明は、月経前症候群の治療のための医薬組成物の製造のための医薬として許容
される担体と組み合わせた一般式Ｉ：
（式中、Ｒ1，Ｒ4及びＲ5は個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ)で
あり；Ｒ2及びＲ3は個々に、水素又は低級アルキルである）の化合物の使用又は
その医薬として許容される塩としての使用を供する。これにより、本発明は、治
療の必要な患者に、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩の有効量を投
与することを含む月経前症候群の１又は複数の症状を阻害する方法を供する。用
語“抑制（阻害）”は、例えばPMSの症状を受けることから女性ヒト患者を予防
すること、各々の症状を食い止めること、１又は複数の症状を緩和すること及び
／又は存在する症状を治療することを含む、その一般に許容される意味を含むと
定義さ
れる。これにより、本方法は、適切なる、医療的治療及び／又は予防的治療の両
方を含む。
本発明において、請求項１に言及される式Ｉの化合物は、患者において月経前
症候群の１又は複数の症状を抑制するために用いられる。式Ｉにおいて、Ｒ1，
Ｒ4及びＲ5は個々に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又は（第三アミノ）（Ｃ1-6アルコキシ）であり；Ｒ2
及びＲ3は個々に、水素又はＣ1-6アルキルである。本明細書に用いる場合、用
語“低級アルキル”は、１〜６炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−アミル、sec−アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２，３−ジメチ
ルブチル等を含む。用語“低級アルコキシ”は、１〜６炭素原子を含む直鎖又は
分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミロキシ、sec−アミロキシ、ｎ
−ヘキシロキシ、２−エチルブトキシ、２，３ージメチルブトキシ等を含む。“
ハロゲン”は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びイオドを含む。本明細書で、用語
“（第三アミノ）（低級アルコキシ）”は、第３アミノ基により置換された低級
アルコキシ基である。第三アミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ及び
Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ又はポリメチレンイミン、例えばピペリジン、ピロリジ
ン、Ｎ−メチルピペラジン、もしくはモルホリンであり得る。好ましい化合物は
、Ｒ1が低級アルコキシであり；Ｒ2及びＲ3が低級アルキル、特にメチルであり
；Ｒ4が水素であり；そしてＲ5がポリメチレンイミン型の（第三アミノ）（低級
アルコキシ）である化合物である。特に好ましい実施形態にお
いて、Ｒ1は７位にあり低級アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ2及びＲ3の各
々はメチルであり、Ｒ4は水素であり、そしてＲ5は４位にあり（第３アミノ）（
低級アルコキシ）基、例えば２−（ピロリジン−１−イル）エトキシである。好
ましい化合物は、Ｒ1がＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2及びＲ3がＣ1-6アルキル、
特にメチルであり；Ｒ4が水素であり：そしてＲ5がポリメチレンイミン型の（第
三アミノ）（Ｃ1-6アルコキシ）である化合物を含む。特に好ましい実施形態に
おいて、Ｒ1は７位にありＣ1-6アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ2及びＲ3の
各々はメチルであり、Ｒ4は水素であり、そしてＲ5は４位にあり（第三アミノ）
（Ｃ1-6アルコキシ）基、例えば式II：
の２−（ピロリジン−１−イル）エトキシである。
言及される式Ｉの化合物の全ての医薬として許容される塩が本発明に含まれる
。
トランス配置における式Ｉの化合物を用いるのが好ましい。これらの化合物は
、ラセミ体混合物として用いてもよく、又は単離されたｄ−もしくはｌ−エナン
チオマーを用いてもよい。トランス−ｌ−エナンチオマーがより好ましい。
本発明に用いるための特に好ましい化合物は、請求項11に言及される式IV：を有するセントクロマンである。
１つのエナンチオマーのみが示されるが、式IVは３−及び４−フェニル基のト
ランス配置を指すのに本明細書で用いられること並びにｄ−及びｌ−エナンチオ
マーの両方及びラセミ体混合物か含まれることが理解されるであろう。
３，４−ジアリールクロマンは、その内容か引用により本明細書に組み込まれ
るCarneyらの米国特許3,340,276号、Bolgerの米国特許3,822,287号及びRayら(J.
Med Chem 19(1979)，276-279)に開示される方法に従って調製される。シス異性
体のトランス配置への有機金属ベースの触媒による再配置による変換が米国特許
第3,822,287号に開示される。光学活性ｄ−及びｌ−エナンチオマーは、アルカ
リ加水分解にかけられ要求されるエナンチオマーを形成する光学活性酸塩を形成
することにより、（引用により本明細書に組み込まれる）米国特許第4,447,622
号においてSalpanらにより開示されるように調製することができる。Ｒ2がＲ3と
異なり、Ｒ4がＲ5と異なるなら、一般式Ｉは８つの光学異性体をカバーする。
本発明において、式Ｉの３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容され
る塩の形態、特に有機酸及び無機酸の塩を含む酸付加塩の形態において調製する
ことができる。このような塩の例は、有機酸、例えばギ酸、フマル酸、マレイン
酸、酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、サリチル酸等の塩を含む。適切な無機酸付加塩は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸及びリン酸等の塩を含む。酸付加塩は、化合物合成の直接産物と
して得ることができる。かわりに、遊離塩基は、適切な酸を含む適切な溶媒に溶
かすことができ、その塩は、溶媒をエバポレートするか又は塩と溶媒とを分離す
ることにより単離することができる。好ましい塩はフマル酸水素塩である。
式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びそれらの塩はヒト及び獣医学において
、例えば月経前症候群を患う患者の治療において役立つ。本発明における使用の
ために、式Ｉの３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される
塩は、慣用的な方法に従う非経口、経口、鼻、直腸、皮下、もしくは皮内又は経
皮投与のための薬剤を供するために医薬として許容される担体で製剤化される。
製剤は、１又は複数の希釈剤、充填剤、乳化剤、防腐剤、緩衝液、賦形剤等を更
に含み得、液体、粉末、エマルション、坐剤、リポソーム、経皮パッチ、制御放
出剤、皮膚インプラント、錠剤等のような形態で供され得る。この分野の当業者
は、適切な様式で、許容される実施に従って、Remington's Pharmaceutical Scl ence
(Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990)に開示されるよ
うに、式Ｉの化合物を調剤することができる。
本発明は、月経前症候群の１又は複数の症状を緩和するための医薬組成物であ
って、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて、式Ｉの化
合物並びに鎮痛剤、利尿剤、及び抗ヒスミミン剤からなる群から選択される少く
とも１の医薬剤を含む医薬組成物を更に供する。
経口投与が好ましい。これにより、式Ｉの活性化合物は、経口投
与に適した形態、例えば錠剤又はカプセルにおいて調製される。典型的には、式
Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、担体と組み合わされ、錠剤に成形され
る。これに関する適切な担体は、デンプン、糖、リン酸二カルシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等を含む。このような組成物は、更
に、１又は複数の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、着色添加
物等を含み得る。
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は１週間当り１又は複数回、投与す
ることができる。このような医薬組成物の有効量は、月経前症候群に対して臨床
的に有意な効果を供する量である。このような量は、部分的に、治療される特定
の病状、年齢、体重、及び患者の一般的健康、並びに当業者に明らかな他の因子
によるであろう。典型的な１日の投与量は、本発明の化合物の１日当り患者１kg
当り約0.001〜約75mgの非毒性投与範囲、好ましくは１日当り患者１kg当り約0.0
1〜75mg、より好ましくは約0.01〜50mgの範囲を含むであろう。
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１日又は１週間当り１又は複数回、単位投
与量で投与することができる。かわりとして、それらは、皮膚インプラントに適
した制御放出性製剤として供され得る。インプラントは、数年までであり得る要
求される期間にわたっての活性化合物の放出を供するように製剤化される。制御
放出製剤は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるSandersら（J.Pharm.S ci.73
(1964)（1294-1297,1984）；米国特許明細書第4,489,056号；及び米国特許
明細書第4,210,644号に開示される。
以下の例は詳述のために供され、限定のためではない。
式Ｉの好ましい化合物の例はラセミ体混合物として及び単離されたｌ−セント
クロマン及びｄ−セントクロマンエナンチオマーとし
てのセントクロマンである。更に、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−
フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル−７
−ヒドロキシクロマンが好ましい化合物である。より好ましい化合物は、単離さ
れたｌ−セントクロマン（ｌ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェ
ニル−４−〔４−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メ
トキシクロマン；である。
医薬として許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸
、又は有機酸、例えばギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコ
ン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エンボニック(embonic)酸
、メタンスルホン酸及びマロン酸のいずれかの非毒性酸との塩である。
本発明は、以下の例により更に詳述されるが、これらは保護の範囲を限定する
として解釈されるべきでない。先の記載及び以下の例において開示される特徴は
、別個に、及びいずれかのそれらの組合せの両方において、その別個の形態で本
発明を認識するための材料となり得る。
実施例
臨床的な場合の制御研究を6〜50人の女性において行う。それら女性は良い一
般的健康状態であり、規則的な月経期間を有するが、上述のPMSを患っている。
症状は質問票により報告される。女性を２つのグループ、本発明の活性化合物を
受容するテストグループ、及びプラシーボを受容する対照グループに分ける。テ
ストグループの女性は１〜６ヶ月間、１日当り１〜500mgのテスト化合物を経口
的に受容する。規則的に全体の研究を通して、症状を注意深く記録する。PMSに
関連する症状への効果を、グループ間、及び治療を始める前に報告される症状と
も各々の患者について比較する。テスト
化合物のPMSの症状のいずれかへの効果を陽性として考える。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
3 for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome
Of 4,4-diphenylchroman
Field of the invention
The present invention relates to a compound of general formula I for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome.
Regarding the use of The present invention relates to pharmaceutical compositions containing these compounds, and compounds thereof.
And methods of using their pharmaceutical compositions.
Background of the Invention
Premenstrual syndrome (PMS) affects the majority of women with normally functioning ovaries
This is a common state. The cause is not yet known, but the
It appears to be related to strogen and progesterone fluctuations. PMS for late luteal phase
Also called symptomatic group (or late luteal dysfolia disease).
The symptoms that occur can be both physiological and mental in nature. Irritant,
Snappiness and irritability, depression and aggression are most commonly
Although a reported mental condition, tension and anxiety are also frequent. Early menstruation and menstruation
Mental and behavioral symptoms that have been suggested to occur during the period
Insomnia, confusion, poor judgment, poor concentration, crying, loneliness, calm
Includes absence, irritability, and mood swings. The effects of these symptoms can vary widely.
Is multiplied by physiological symptoms. The most commonly reported symptoms are fatigue, abdomen
The sensation of swelling and breast swelling and weight gain. Suggested to occur
Other symptoms that have been
If dizzy, faint, faint, sweaty, nausea, vomiting, hot flashes, muscle stiffness, headache, sickness
Badness, low back pain, general pain, and water retention, such as weight gain, skin disorders, painful chest,
And swelling.
Numerous treatments have been suggested to alleviate or minimize symptoms of premenstrual syndrome
. These include, for example, non-pharmaceutical treatments, such as total energy intake and protein,
Fats, carbohydrates, vitamin B6And E consumption variations and, for example,
Oenothera containing gnesium or calcium and gamolenic acid
Including oil supply. Other treatments include non-hormonal treatments, such as serotonin reuptake inhibitors.
Bitter and hormonal treatments, such as with progesterone and progestogen
Treatment, oral contraceptive combination, estrogen replacement therapy, danazol and gonadoto
Including robin hormone agonists (eg, Drug theraby in reproductive end
ocrinology, edited by Jean Ginsburg, Chapter 7 entltled “Premenstrual S
yndrome "(Abukhalil, I.E.H5: 107-115)).
Although various treatment options are available, many women have premenstrual syndrome on a monthly basis.
Continue to suffer. Accordingly, the present invention relates to a method for treating one or more women in premenstrual syndrome.
Provided are methods for alleviating a number of menstrual symptoms, and compositions therefor.
St. chroman is a non-steroid known to have antiestrogen activity
Compound. It is used in India as an oral contraceptive. (
For example, Salmon et al., U.S. Patent 4,447,622; Singh et al.,Acta Endocrinal (Copenh) 12 6
(1992), 444-450; Grubb,Curr Opin Obstet Gynecol 3 (1991), 491-495; San
karan et al.Contraception 9 (1974), 279-289; Indian Patent Specification No. 129187).
St. chroman is also being studied as an anticancer drug for the treatment of advanced breast cancer (
Misra et al .;Int J Cancer 43(1989) 781-783). Present
Now, racemic St. chroman is represented by a large decrease in serum concentration
It has been found as a potential cholesterol lowering drug (S.D.Bain et al.J.Min Bon Res ,
9 (1994) S394)
U.S. Pat.No. 5,453,442 discloses administering a compound of Formula I as set forth herein.
Reduces serum cholesterol in humans, inhibits smooth muscle cell proliferation,
Thus, a method of inhibiting fibrotic diseases of the uterus and endometriosis in women is described.
Further, U.S. Patent 5,280,040 discloses 3,4-diarylchromans and their medicaments.
Describes a method and pharmaceutical composition for reducing bone loss using pharmaceutically acceptable salts
I do. No disclosure of patents using compounds to treat or alleviate premenstrual syndrome
.
An object of the present invention is to alleviate one or more symptoms associated with premenstrual syndrome.
To provide a compound that can be
Brief description of the invention
The present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome.
General formula I for the construction:
(Where R1, RFourAnd RFiveRepresents hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoro,
Lomethyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy or (tertiary amino) (C1-6−
Alkoxy); RTwoObihi RThreeIs
Individually, hydrogen or C1-6Or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
Provide the use of salt.
Detailed description of the invention
The present invention relates to a group of 3,4-diarylchromans of the formula I, which is associated with premenstrual syndrome.
Based on the finding that it helps to alleviate one or more symptoms. This allows the book
The invention relates to pharmaceutically acceptable for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of premenstrual syndrome
Formula I in combination with a carrier to be prepared:
(Where R1, RFourAnd RFiveRepresents hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoro,
With lomethyl, lower alkyl, lower alkoxy or (tertiary amino) (lower alkoxy)
Yes; RTwoAnd RThreeIs independently hydrogen or lower alkyl) or
Provides its use as a pharmaceutically acceptable salt. As a result, the present invention
A patient in need of treatment is administered an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A method of inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome, including administering. for
The word "suppression" prevents female human patients from suffering from, for example, PMS symptoms
Doing, stopping each symptom, alleviating one or more symptoms, and
And / or including its generally accepted meaning, including treating an existing condition.
Defined
It is. This allows the method to be suitable for both medical and / or prophylactic treatment.
Including
In the present invention, the compound of formula I referred to in claim 1 is premenstrual in a patient
Used to control one or more symptoms of the syndrome. In formula I, R1,
RFourAnd RFiveIs independently hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, C1-6
Alkyl, C1-6Alkoxy or (tertiary amino) (C1-6Alkoxy); RTwo
And RThreeIs independently hydrogen or C1-6Alkyl. As used herein,
The term "lower alkyl" refers to straight and branched chain alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms, such as
For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl,
n-amyl, sec-amyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl, 2,3-dimethyl
Including rubutyl and the like. The term "lower alkoxy" refers to a straight chain containing 1 to 6 carbon atoms or
Branched alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropo
Xy, n-butoxy, tert-butoxy, n-amyloxy, sec-amyloxy, n
-Hexyloxy, 2-ethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy and the like. “
"Halogen" includes chloro, fluoro, bromo and iodo. As used herein, the term
“(Tertiary amino) (lower alkoxy)” refers to a lower tertiary amino-substituted lower
It is an alkoxy group. Tertiary amino groups include N, N-dialkylamines, such as N, N.
N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N, N-dipropylamino and
N, N-dibutylamino or polymethyleneimine such as piperidine, pyrrolidine
, N-methylpiperazine, or morpholine. Preferred compounds are
, R1Is lower alkoxy; RTwoAnd RThreeIs lower alkyl, especially methyl
RFourIs hydrogen; and RFiveIs polymethyleneimine type (tertiary amino) (lower
Alkoxy)). In a particularly preferred embodiment
And R1Is in position 7 and is lower alkoxy, especially methoxy;TwoAnd RThreeEach of
Each is methyl, RFourIs hydrogen and RFiveIs in position 4 (tertiary amino) (
A lower alkoxy) group, for example 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy. Good
A preferred compound is R1Is C1-6R is alkoxy;TwoAnd RThreeIs C1-6Alkyl,
Especially methyl; RFourIs hydrogen: and RFiveIs a polymethyleneimine type (No.
Triamino) (C1-6Alkoxy)). In a particularly preferred embodiment
Where R1Is in 7th place and C1-6Alkoxy, especially methoxy; RTwoAnd RThreeof
Each is methyl, RFourIs hydrogen and RFiveIs in position 4 (tertiary amino)
(C1-6An alkoxy) group, for example of the formula II:
2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy.
All pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I referred to are included in the present invention
.
Preference is given to using compounds of the formula I in the trans configuration. These compounds
, May be used as a racemic mixture, or may be an isolated d- or l-enane
Thiomers may be used. The trans-1-enantiomer is more preferred.
Particularly preferred compounds for use in the present invention are those of formula IV referred to in claim 11:Is St. Croman.
While only one enantiomer is shown, Formula IV shows the tri- and 4-phenyl groups
As used herein to refer to a lance configuration and d- and l-enantiomers
It will be understood that both and racemic mixtures are included.
3,4-Diaryl chromans are incorporated herein by reference or by reference.
U.S. Pat.No. 3,340,276 to Carney et al., U.S. Pat.No. 3,822,287 to Bolger and Ray et al. (J.
Med Chem 19 (1979), 276-279). Cis isomerism
US Patent for Transformation of Body into Trans Configuration by Organometallic-Based Catalytic Rearrangement
No. 3,822,287. Optically active d- and 1-enantiomers are
Formation of the optically active acid salt which undergoes rehydrolysis to form the required enantiomer
By doing so, US Pat. No. 4,447,622 (incorporated herein by reference).
Can be prepared as disclosed by Salpan et al. RTwoIs RThreeWhen
Differently, RFourIs RFiveIf different from general formula I covers eight optical isomers.
In the present invention, the 3,4-diaryl chromans of Formula I are pharmaceutically acceptable.
Prepared in the form of a salt, especially in the form of an acid addition salt, including salts of organic and inorganic acids.
be able to. Examples of such salts are organic acids such as formic acid, fumaric acid, maleic acid
Acid, acetic acid, propionic acid,
Glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid,
Includes salts such as enic acid, benzoic acid and salicylic acid. Suitable inorganic acid addition salts include hydrochloric acid, odor
Including salts such as hydrofluoric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Acid addition salts are a direct product of compound synthesis.
Can be obtained. Instead, the free base is dissolved in a suitable solvent containing the appropriate acid.
The salt may evaporate the solvent or separate the salt and the solvent.
Can be isolated. A preferred salt is hydrogen fumarate.
The 3,4-diarylchromans of formula I and their salts are useful in human and veterinary medicine.
For example, in the treatment of patients suffering from premenstrual syndrome. Of use in the present invention
Due to the 3,4-diarylchromans of formula I and their pharmaceutically acceptable
Salts may be administered parenterally, orally, nasally, rectally, subcutaneously, or intradermally or transdermally according to conventional methods.
It is formulated with a pharmaceutically acceptable carrier to provide the drug for dermal administration.
Formulations may include one or more diluents, fillers, emulsifiers, preservatives, buffers, excipients, etc.
Liquid, powder, emulsion, suppository, liposome, transdermal patch, controlled release
It may be provided in the form of a powder, a skin implant, a tablet and the like. One skilled in the art
Shall, in an appropriate manner and according to acceptable practices,Remington's Pharmaceutical Scl ence
(Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990).
As such, the compounds of Formula I can be formulated.
The present invention is a pharmaceutical composition for alleviating one or more symptoms of premenstrual syndrome.
Thus, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, the compound of formula I
And at least one selected from the group consisting of analgesics, diuretics, and antihistamines.
Further provided is a pharmaceutical composition comprising at least one pharmaceutical agent.
Oral administration is preferred. This allows the active compounds of the formula I to be administered orally.
It is prepared in a form suitable for administration, for example in tablets or capsules. Typically, the formula
A pharmaceutically acceptable salt of the compound of I is combined with a carrier and formed into tablets.
You. Suitable carriers in this regard are starch, sugar, dicalcium phosphate, stearate.
Includes calcium phosphate, magnesium stearate and the like. Such compositions are further modified
One or more auxiliary substances such as wetting agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers, coloring additives
Objects and the like.
A pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I is administered one or more times per day or week.
Can be An effective amount of such a pharmaceutical composition is clinically useful for premenstrual syndrome.
Is an amount that provides a significant effect. Such an amount may depend, in part, on the particular
Condition, age, weight, and general health of the patient, and other factors apparent to those skilled in the art.
Will depend on. A typical daily dosage might be 1 kg of patient per day of a compound of the present invention.
A non-toxic dosage range of about 0.001 to about 75 mg / kg, preferably about 0.0 / kg / day of patient.
It will contain a range of 1-75 mg, more preferably about 0.01-50 mg.
A pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I may be administered in one or more doses per day or week.
It can be administered in a dose. Instead, they are suitable for skin implants.
As controlled release formulations. Implants can be up to several years
Formulated to provide for release of the active compound over a required period of time. control
Release formulations are described, for example, in Sanders et al. (Herein incorporated by reference).J.Pharm.S ci.73
(1964) (1294-1297,1984); U.S. Pat. No. 4,489,056; and U.S. Pat.
It is disclosed in specification 4,210,644.
The following examples are provided for purposes of illustration, not limitation.
Examples of preferred compounds of formula I are as racemic mixtures and as isolated l-cent
Chroman and d-cent chroman enantiomers
This is St. Croman. Further, 3,4-trans-2,2-dimethyl-3-
Phenyl-4- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl-7
-Hydroxychroman is a preferred compound. More preferred compounds are isolated
L-centchroman (l-3,4-trans-2,2-dimethyl-3-fe)
Nyl-4- [4- (2-pyrrolidin-1-yl) ethoxy) phenyl] -7-me
Tokicycloman;
Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid
Or organic acids such as formic acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, gluco
Acid, lactic acid, citric acid, ascorbic acid, benzoic acid, embonic acid
, Methanesulfonic acid and malonic acid are salts with non-toxic acids.
The present invention is further described by the following examples, which limit the scope of protection.
Should not be interpreted as Features disclosed in the preceding description and in the following examples
, Separately and in any combination thereof, in its separate form
It can be a material for recognizing the invention.
Example
Control studies in clinical cases will be performed on 6 to 50 women. Those women are good ones
He is in general health and has a regular menstrual period, but suffers from PMS as described above.
Symptoms are reported on a questionnaire. Women in two groups, active compounds of the invention
It is divided into a test group that receives and a control group that receives placebo. Te
Women in strike group receive 1-500 mg of test compound orally daily for 1-6 months
Accept. Carefully record the symptoms regularly throughout the study. To PMS
The effect on related symptoms should be assessed between groups and before starting treatment.
Are also compared for each patient. test
The effect of the compound on any of the symptoms of PMS is considered positive.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S
D, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG)
, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT
, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA,
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I, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE
, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS,
LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, M
X, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE
, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT,
UA, UG, UZ, VN, YU, ZW