【発明の詳細な説明】
両性イオン形トロバフロキサシン
発明の背景
本発明は、ナフチリドン抗生物質トロバフロキサシン（trovafloxacin）に関
する。更に詳しくは、本発明は、下記の式Ｉを有する多形体およびそれらの両性
イオンの形の五水和物、並びにそれらの製造方法に関する。本発明は、更に、哺
乳動物の細菌感染の治療のための本発明の化合物の使用方法および該化合物を含
む薬剤組成物に関する。
前述のナフチリドン抗生物質の抗細菌活性は、１９９２年１１月１７日および
１９９３年７月２０日にそれぞれ発行の米国特許第5,164,402号（′４０２特許
）および同第5,229,396号（′３９６特許）で記載され、これら開示は、本明細
書中にそのまま援用される。前述の特許は、本出願と共通して譲渡される。
両性イオンの形のトロバフロキサシンは、薬物の懸濁液としての投与に有用で
ある。
発明の概要
本発明の第一の実施態様により、式
を有するトロバフロキサシン両性イオン結晶形であって、
（ａ）次の特徴的なＸ線粉末回折図形
を示す非吸湿性第一多形体ＰＩ；
（ｂ）特徴的なＸ線粉末回折図形
を示す吸湿性第二多形体ＰII；および
（ｃ）特徴的なＸ線粉末回折図形
を示す五水和物であるトロバフロキサシン両性イオン五水和物
から成る群より選択される上記トロバフロキサシン両性イオン結晶形を提供する
。
本発明の第二の実施態様は、上記の非吸湿性多形体ＰＩ、吸湿性多形体ＰIIお
よびその五水和物から成る群より選択される式Ｉを有するトロバフロキサシンの
両性イオンを製造する方法であって、
（Ａ）式Ｉを有する化合物の準安定形の水性懸濁液を、
（１）無極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させて、
請求項１に記載の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す該吸湿性多形体ＰIIを形成す
る；
（２）極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させる；ま
たは
（３）水で処理し、そして残留物を高温で自然乾燥させて母液を除去し、そ
して残留物を恒量に達するまで室温で自然乾燥させて五水和物を形成する工程；
または
（Ｂ）吸湿性第二多形体ＰIIを、還流する極性溶媒で処理して、非吸湿性第一
多形体ＰＩを形成すること
を含む上記方法に関する。
本発明の第三の実施態様により、式Ｉを有するトロバフロキサシンの両性イオ
ンの準安定形を製造する方法であって、
（ａ）トロバフロキサシンの酸性塩を塩基で処理して、その混合物のｐＨを高
温において７．５〜８．５まで上昇させ、その母液を除去し、結晶を水で洗浄し
、そして結晶を約３５〜約４０℃で真空乾燥させること；または
（ｂ）式
（式中、Ａは、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルおよびベンジルなどのアミン保護基で
あり；そして
Ｂは、水素または、ベンジル、ｔ−ブチルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選
択されるカルボン酸保護基である）
を有する化合物をアミンおよび／またはカルボン酸脱保護剤でそれぞれ処理する
ことによる上記方法を提供する。
本発明の第四の実施態様は、哺乳動物の細菌感染を治療する方法であって、該
哺乳動物に対して細菌感染治療有効量の上記の式Ｉの化合物を投与することを含
む上記方法を提供する。
本発明の第五の実施態様により、哺乳動物の細菌感染を治療するための組成物
であって、細菌感染治療有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体を
含む上記組成物を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、式
を有する抗生物質トロバフロキサシンの安定な両性イオン形を含む化合物に関す
る。更に詳しくは、本発明は、
（ａ）上記の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す非吸湿性第一多形体ＰＩ；
（ｂ）上記の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す吸湿性第二多形体ＰII；および
（ｃ）上記の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す五水和物トロバフロキサシン両
性イオン五水和物
から選択される式Ｉの化合物に関する。
本発明は、更に、次の反応スキームで図示される式Ｉの化合物の製造方法に関
する。
スキーム１で示されたように、Ｘが、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無
機酸；スルホン酸などの有機酸、例えば、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、ｐ
−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、トシル酸）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ、メ
シル酸）およびトリフルオロメタンスルホン酸（トリフリ酸）；およびカルボン
酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、
フマル酸、コハク酸およびリンゴ酸から形成されるものから選択される陰イオン
であるトロバフロキサシン塩１は、化合物１を含むスラリーのｐＨを、約４５〜
約５５℃の範囲の温度において水性塩基溶液を用いて約７．５〜８．５のｐＨま
で上昇させることによって準安定両性イオン形２へ変換される。好ましい塩はメ
シレートである。本発明のこの態様の実施で有用な塩基としては、アルカリまた
はアルカリ土類水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などの無機塩基並びにトリ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルアミン、ピリジンおよびモルホリンなどの有機塩基がある。好
ましい水性塩基は、飽和重炭酸ナトリウムである。次に、湿潤した生成物を、約
３５〜約４０℃の温度において恒量まで真空乾燥させる。
或いは、スキーム２で示されたように、化合物２は、式
（式中、Ａは、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルおよびベンジルなどのアミン保護基で
あり；そして
Ｂは、水素または、ベンジル、ｔ−ブチルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選
択されるカルボン酸保護基である）
を有するトロバフロキサシン塩１の保護された前駆物質６から、アミンおよび／
またはカルボン酸脱保護剤をそれぞれ用いて直接的に製造することができる。
Ａが水素であり且つＢがエチルである好ましい化合物６は、ＮａＯＨの極性溶
媒中溶液を高温で用いる処理によって化合物２へ変換される。好ましい溶媒はメ
タノールであり、そして温度はその溶媒の還流温度である。次に、溶液のｐＨを
希ＨＣｌで約５．５〜８．０に調整した後、飽和水性ＮａＨＣＯ3を加えて、そ
のｐＨを約７．５〜８．５に調整した。生成物は上記のように回収された。
準安定トロバフロキサシン両性イオン２は、炭化水素などの無極性溶媒での処
理によって吸湿性多形体ＰII４へ変換される。好ましい炭化水素はヘキサンであ
る。残留水を共沸除去し、そして生成物を約３５〜約４０℃で真空乾燥させる。
水痕跡の共沸除去に有用な溶媒としては、ヘキサンおよびオクタンなどの無極性
脂肪族炭化水素並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素がある。好
ましい溶媒は脂肪族炭化水素であり、最も好ましくは、ヘキサンである。
非吸湿性多形体ＰＩ３は、化合物２から、極性溶媒で処理した後、水の共沸除
去および約３０〜約４０℃での真空乾燥によって製造することができる。この変
換に有用な極性溶媒としては、（Ｃ2−Ｃ6）アルキルカルボン酸および（Ｃ1−
Ｃ6）アルカノールの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステルがある。好ましい溶媒は酢
酸エチルである。
或いは、化合物３は、化合物４を上記のように還流する極性溶媒で処理するこ
とによって化合物４から製造することができる。好ましい溶媒は酢酸エチルであ
る。
式Ｉを有する化合物の五水和物である化合物５は、化合物１の湿潤結晶を室温
で恒量に達するまで自然乾燥させることによって製造される。或いは、化合物５
は、化合物４から、一定の水吸収量が得られるまで水で処理することによって製
造することができる。化合物３は、水に対する暴露によって化合物５へ変換され
ることはない。
本発明の抗細菌性化合物、すなわち、多形体ＰＩ、多形体ＰIIおよび五水和物
（以下、「活性化合物」）は、広範囲の細菌感染を有する動物およびヒトの治療
において有用である。それらは、グラム陽性細菌株を処置する場合に特に有用で
ある。
活性化合物は単独で投与しうるが、一般的には、予定の投与経路および標準的
な薬剤実務に関して選択された薬剤担体との混合物で投与されるであろう。例え
ば、それらは、経口によってすなわちデンプン若しくはラクトースのような賦形
剤を含有する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形剤との混合物でのカプセ
ル剤で、または着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁剤の
形で投与することができる。動物の場合、それらは、好都合に、動物用飼料また
は飲料水中に約５〜約５０００ｐｐｍ、好ましくは、約２５〜約５００ｐｐｍの
濃度で含まれる。それらは、非経口で、例えば、筋肉内、静脈内または皮下に注
射することができる。非経口投与用に、それらは、他の溶質、例えば、溶液を等
張にするのに充分な塩またはグルコースを含むことができる滅菌水性溶液の形で
最もよく用いられる。動物の場合、式Ｉの化合物は、筋肉内または皮下に、１日
１回の量でまたは３回までの分割量で与えられる約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／
日、好都合には約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる
。
活性化合物は、細菌性疾患の治療のためにヒトに対して経口かまたは非経口経
路によって投与することができる。それらは、１回量でまたは３回までの分割量
で与えられる約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好都合には０．５〜５０ｍｇ／
ｋｇ／日の用量で経口投与できる。筋肉内または静脈内投与用の用量は、約０．
１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好都合には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋
肉内投与は１回量であってよいしまたは３回までの分割量であってよいが、静脈
内投与は連続的な点滴注入法を含むことができる。当業者に知られる通り、治療
される対象の体重および症状並びに選択される具体的な投与経路に応じて必然的
に変更があるであろう。
本発明の化合物の抗細菌活性は、Ｅ．スティアス（Steers）ら，Antibiotics
and Chemotherapy,9,307(1959)によって記載された標準的な in vitro 細菌試験
法であるスティアのレプリカ法にしたがって試験することによって示される。
次の実施例は、本発明の方法および化合物を例証する。しかしながら、本発明
が具体的な実施例に制限されないことは理解されるであろう。
実施例１
トロバフロキサシン両性イオン準安定形
Ａ．トロバフロキサシンメシレート（′４０２特許の実施例１３Ｂにしたがっ
て製造された）（２０ｇ）を、脱塩水（１００ｍＬ）と一緒に撹拌した。その結
晶スラリーを約５０℃まで加熱し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によ
ってそのスラリーのｐＨを約８．０に調整した。そのスラリーを約５０℃で３０
分間保持し、約２５℃まで冷却し、そしてこの温度で３０分間撹拌した。結晶を
濾過によって単離し、そして脱塩水（２７ｍＬ）で洗浄した。湿潤結晶を脱塩水
（１００ｍＬ）中に懸濁させ且つ約５０℃で約１時間撹拌した後、約２０℃まで
冷却し、そしてこの温度で約１時間撹拌した。結晶を母液から濾過し、脱塩水（
約２７ｍＬ）で洗浄し、そして約４０℃において恒量まで真空乾燥させて標題生
成物を生成したが、これは、分析によって２．５％残留水を含んでいた。収量１
６．２５ｇ、９７％。
Ｂ．トロバフロキサシンのエチルエステル（その開示が本明細書中にそのまま
援用される１９９５年６月１５日出願の同時係属米国特許出願第08/490827号の
方法にしたがって製造された。前述の特許は、本出願と共通して譲渡される。）
（１０ｇ）を、メタノール（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および水酸化ナトリウ
ムペレット（１．８ｇ）と一緒に撹拌した。得られた混合物を還流するまで約７
２℃で加熱して溶液を形成した。その溶液を約２５℃まで冷却し、そしてそのｐ
Ｈを６Ｎ塩酸の添加によって約７．５に調整してスラリーを形成した。飽和重炭
酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、そしてそのスラリーを約２５℃で３０分
間撹拌した。標題生成物を単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして約４５℃で
真空乾燥させた。収量７．７２ｇ、８２．５％。
実施例２
トロバフロキサシン両性イオン多形体ＰＩ（非吸湿形）
トロバフロキサシンメシレート（７５ｇ）を、脱塩水（３７５ｍＬ）と一緒に
撹拌した。その結晶スラリーを約５０℃まで加熱し、そして飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液の添加によってそのスラリーのｐＨを約８．０に調整した。そのスラリー
を約５０℃で３０分間保持し、約２５℃まで冷却し、そしてこの温度で３０分間
撹拌した。結晶を濾過によって単離し、そして脱塩水（１００ｍＬ）で洗浄した
。湿潤結晶を脱塩水（３７５ｍＬ）中に懸濁させ且つ約５０℃で１時間撹拌した
後、約２０℃まで冷却し、そしてこの温度で約１時間撹拌した。結晶性生成物を
母液から濾過し、脱塩水（約１００ｍＬ）で洗浄した。湿潤結晶を酢酸エチル（
１１２５ｍＬ）と一緒に撹拌し、そして得られたスラリーを還流するまで加熱し
、そして水を共沸除去した。本質的に無水のスラリーを約２５℃まで冷却し、結
晶を濾過によって単離し、そして４０℃において溶媒が全て除去されるまで真空
乾燥させて標題生成物を与えた。収量６０．９ｇ、９４％。
生成物は、上記のＸ線粉末回折図形を特徴とする。
実施例３
トロバフロキサシン両性イオン吸湿性多形体ＰII
実施例１、項目Ａの標題生成物（５ｇ）を、ヘキサン（１５０ｍＬ）と混合し
てスラリーを形成した。そのスラリーを還流するまで加熱し、そして微量の残留
水を共沸除去した。４時間還流後、結晶スラリーを約２５℃まで冷却し、濾過に
よって単離し、そして約４０℃において恒量まで真空乾燥させた。収量４．７ｇ
、９４％。標題生成物は、上記のＸ線粉末回折図形を特徴とした。
実施例４
トロバフロキサシン両性イオン五水和物
トロバフロキサシンメシレート（５０ｇ）を、脱塩水（２５０ｍＬ）と一緒に
撹拌した。その結晶スラリーを約５０℃まで加熱し、そして飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液の添加によってそのスラリーのｐＨを約８．０に調整した。そのスラリー
を約５０℃で３０分間保持し、約２５℃まで冷却し、そしてこの温度で３０分間
撹拌した。結晶を濾過によって単離し、そして脱塩水（７０ｍＬ）で洗浄した。
湿潤結晶を脱塩水（２５０ｍＬ）中に懸濁させ且つ約５０℃で１時間撹拌した後
、約２０℃まで冷却し、そしてこの温度で約１時間撹拌した。結晶性生成物を母
液から濾過し、脱塩水（約７０ｍＬ）で洗浄した。湿潤結晶を室温で恒量まで自
然乾燥させて標題生成物を生成したが、これは、分析によって１７．６％の水を
含んでいた。収量４８．４ｇ、８４％。
標題生成物は、上記のＸ線粉末回折図形を特徴とした。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Background of the Invention The present invention relates to the naphthyridone antibiotic trovafloxacin. More specifically, the present invention relates to polymorphs having formula I below and pentahydrates in the form of their zwitterions, and to a process for their preparation. The present invention further relates to methods of using the compounds of the invention for the treatment of bacterial infections in mammals and to pharmaceutical compositions comprising said compounds. The antibacterial activity of the aforementioned naphthyridone antibiotics is described in U.S. Patent Nos. 5,164,402 ('402 Patent) and 5,229,396 (' 396 Patent) issued November 17, 1992 and July 20, 1993, respectively. And these disclosures are hereby incorporated by reference herein in their entirety. The aforementioned patents are commonly assigned with the present application. Trobafloxacin in zwitterionic form is useful for administration of the drug as a suspension. The first embodiment of the SUMMARY OF THE INVENTION The present invention, formula A trovafloxacin zwitterionic crystal form having: (a) the following characteristic X-ray powder diffraction pattern: Non-hygroscopic first polymorph PI exhibiting: (b) characteristic X-ray powder diffraction pattern And (c) characteristic X-ray powder diffraction pattern The present invention provides the above trovafloxacin zwitterion crystal form selected from the group consisting of the pentahydrate, trovafloxacin zwitterion pentahydrate. A second embodiment of the present invention is to produce a zwitterion of trovafloxacin having formula I selected from the group consisting of the non-hygroscopic polymorph PI, hygroscopic polymorph PII and pentahydrate thereof as described above. (A) treating a metastable aqueous suspension of a compound having Formula I with (1) treating with a non-polar solvent followed by azeotropic removal of residual water and vacuum drying. Forming said hygroscopic polymorph PII exhibiting the characteristic X-ray powder diffraction pattern according to item 1; (2) after treatment with a polar solvent, azeotropically removing residual water and drying under vacuum; or (3) B.) Treating with water and air-drying the residue at elevated temperature to remove the mother liquor, and air-drying the residue at room temperature until a constant weight is reached to form the pentahydrate; or Treating the second polymorph PII with a refluxing polar solvent to obtain a non-hygroscopic first polymorph The method relates to the method comprising forming a PI. According to a third embodiment of the present invention, there is provided a method of preparing a metastable form of a zwitterion of trovafloxacin having formula I, comprising: (a) treating an acid salt of trobafloxacin with a base, Raising the pH of the mixture to 7.5-8.5 at elevated temperature, removing the mother liquor, washing the crystals with water, and drying the crystals under vacuum at about 35 to about 40 ° C .; or (b) formula Wherein A is hydrogen or an amine protecting group such as t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl and benzyl; and B is hydrogen or benzyl, t- A carboxylic acid protecting group selected from butyl and (C 1 -C 6 ) alkyl) with an amine and / or a carboxylic acid deprotecting agent, respectively. A fourth embodiment of the present invention is a method of treating a bacterial infection in a mammal, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula I as described above, wherein said compound is a therapeutically effective bacterial infection. provide. According to a fifth embodiment of the present invention, there is provided a composition for treating a bacterial infection in a mammal, said composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. provide. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION And a compound comprising a stable zwitterionic form of the antibiotic trovafloxacin having the formula: More specifically, the present invention provides: (a) a non-hygroscopic first polymorph PI exhibiting the above characteristic X-ray powder diffraction pattern; and (b) a hygroscopic first polymorph exhibiting the characteristic X-ray powder diffraction pattern. And (c) a compound of formula I selected from the pentahydrate trovafloxacin zwitterion pentahydrate which exhibits the characteristic X-ray powder diffraction pattern described above. The present invention is further directed to a process for preparing a compound of formula I illustrated in the following reaction scheme. As shown in Scheme 1, X is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; an organic acid such as sulfonic acid, for example, benzenesulfonic acid (besylic acid), p-toluenesulfonic acid (PTSA, Tosylic acid), methanesulfonic acid (MSA, mesylic acid) and trifluoromethanesulfonic acid (triflic acid); and carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid And an anion selected from those formed from malic acid, is used to increase the pH of the slurry containing Compound 1 using an aqueous base solution at a temperature in the range of about 45 to about 55 ° C. It is converted to metastable zwitterionic form 2 by raising the pH to about 7.5 to 8.5. A preferred salt is mesylate. Bases useful in the practice of this aspect of the invention include inorganic bases such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates and bicarbonates and tri (C 1 -C 6 ) alkylamines, pyridine and morpholine. There are organic bases. A preferred aqueous base is saturated sodium bicarbonate. Next, the wet product is vacuum dried to a constant weight at a temperature of about 35 to about 40C. Alternatively, as shown in Scheme 2, compound 2 has the formula Wherein A is hydrogen or an amine protecting group such as t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl and benzyl; and B is hydrogen or benzyl, t- From the protected precursor 6 of the trovafloxacin salt 1 having a carboxylic acid protecting group selected from butyl and (C 1 -C 6 ) alkyl, using an amine and / or a carboxylic acid deprotecting agent, respectively. And can be manufactured directly. Preferred compound 6, where A is hydrogen and B is ethyl, is converted to compound 2 by treatment with a solution of NaOH in a polar solvent at elevated temperature. The preferred solvent is methanol, and the temperature is the reflux temperature of the solvent. Then, after adjusting to approximately the pH of the solution with dilute HCl 5.5 to 8.0, by the addition of saturated aqueous NaHCO 3, and adjusted the pH to about 7.5-8.5. The product was recovered as described above. Metastable trovafloxacin zwitterion 2 is converted to hygroscopic polymorph PII4 by treatment with a non-polar solvent such as a hydrocarbon. The preferred hydrocarbon is hexane. Residual water is azeotropically removed and the product is vacuum dried at about 35 to about 40 ° C. Solvents useful for azeotropic removal of traces of water include non-polar aliphatic hydrocarbons such as hexane and octane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. The preferred solvent is an aliphatic hydrocarbon, most preferably hexane. The non-hygroscopic polymorph PI3 can be prepared from compound 2 by treating with a polar solvent followed by azeotropic removal of water and vacuum drying at about 30 to about 40 <0> C. Useful polar solvents for this transformation, (C 2 -C 6) alkyl carboxylic acid and - there is a (C 1 C 6) (C 1 -C 6) alkyl esters of alkanols. The preferred solvent is ethyl acetate. Alternatively, compound 3 can be prepared from compound 4 by treating compound 4 with a refluxing polar solvent as described above. The preferred solvent is ethyl acetate. Compound 5, a pentahydrate of the compound having Formula I, is prepared by allowing the wet crystals of Compound 1 to air dry at room temperature to constant weight. Alternatively, compound 5 can be prepared from compound 4 by treatment with water until a constant water absorption is obtained. Compound 3 is not converted to compound 5 by exposure to water. The antibacterial compounds of the present invention, ie, polymorph PI, polymorph PII and pentahydrate (hereinafter “active compounds”), are useful in treating animals and humans with a wide range of bacterial infections. They are particularly useful when treating Gram-positive bacterial strains. The active compound may be administered alone, but will generally be administered in a mixture with a drug carrier selected with regard to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. For example, they may be administered orally, i.e. in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in capsules alone or in mixtures with excipients, or with flavoring or coloring agents. It can be administered in the form of a elixir or suspension containing it. For animals, they are conveniently contained in animal feed or drinking water at a concentration of about 5 to about 5000 ppm, preferably about 25 to about 500 ppm. They can be injected parenterally, for example, intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, they are most often used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes, for example, enough salts or glucose to make the solution isotonic. In animals, the compound of formula I can be administered intramuscularly or subcutaneously in a single daily dose or in divided doses of up to three times, from about 0.1 to about 50 mg / kg / day, conveniently from about 0 to 50 mg / kg / day. 0.2 to about 10 mg / kg / day. The active compounds can be administered to humans by the oral or parenteral route for the treatment of bacterial diseases. They can be administered orally in a dose of about 0.1 to 500 mg / kg / day, conveniently 0.5 to 50 mg / kg / day, given in a single dose or in up to three divided doses. Dosages for intramuscular or intravenous administration are about 0,1. It is between 1 and 200 mg / kg / day, conveniently between 0.5 and 50 mg / kg / day. Intramuscular administration may be as a single dose or up to three divided doses, while intravenous administration may involve continuous infusion. As will be known to those skilled in the art, there will necessarily be variations depending on the weight and condition of the subject being treated and the particular route of administration chosen. The antibacterial activity of the compounds of the present invention is It is demonstrated by testing according to the standard in vitro bacterial test method, the Steer replica method, described by Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959). The following examples illustrate the methods and compounds of the present invention. However, it will be understood that the invention is not limited to specific embodiments. Example 1 Trovafloxacin Zwitterion Metastable Form Trovafloxacin mesylate (prepared according to Example 13B of the '402 patent) (20 g) was stirred with demineralized water (100 mL). The crystal slurry was heated to about 50 ° C. and the pH of the slurry was adjusted to about 8.0 by the addition of saturated sodium bicarbonate solution. The slurry was held at about 50 ° C. for 30 minutes, cooled to about 25 ° C., and stirred at this temperature for 30 minutes. The crystals were isolated by filtration and washed with demineralized water (27 mL). The wet crystals were suspended in demineralized water (100 mL) and stirred at about 50 ° C. for about 1 hour, then cooled to about 20 ° C. and stirred at this temperature for about 1 hour. The crystals were filtered from the mother liquor, washed with demineralized water (about 27 mL) and dried in vacuo at about 40 ° C. to constant weight to yield the title product, which contained 2.5% residual water by analysis. Was. Yield 16.25 g, 97%. B. Ethyl ester of trovafloxacin (prepared according to the method of co-pending US patent application Ser. No. 08/490827, filed Jun. 15, 1995, the disclosure of which is incorporated herein by reference. (10 g) was stirred with methanol (75 mL), water (25 mL) and sodium hydroxide pellets (1.8 g). The resulting mixture was heated at about 72 ° C. to reflux to form a solution. The solution was cooled to about 25 ° C. and the pH was adjusted to about 7.5 by adding 6N hydrochloric acid to form a slurry. Saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) was added and the slurry was stirred at about 25 ° C. for 30 minutes. The title product was isolated, washed with water (20 mL) and dried in vacuo at about 45 ° C. Yield 7.72 g, 82.5%. Example 2 Trovafloxacin zwitterionic polymorph PI (non-hygroscopic) trovafloxacin mesylate (75 g) was stirred with demineralized water (375 mL). The crystal slurry was heated to about 50 ° C. and the pH of the slurry was adjusted to about 8.0 by the addition of saturated sodium bicarbonate solution. The slurry was held at about 50 ° C. for 30 minutes, cooled to about 25 ° C., and stirred at this temperature for 30 minutes. The crystals were isolated by filtration and washed with demineralized water (100 mL). The wet crystals were suspended in demineralized water (375 mL) and stirred at about 50 ° C. for 1 hour, then cooled to about 20 ° C. and stirred at this temperature for about 1 hour. The crystalline product was filtered from the mother liquor and washed with demineralized water (about 100 mL). The wet crystals were stirred with ethyl acetate (1125 mL) and the resulting slurry was heated to reflux and the water was removed azeotropically. The essentially anhydrous slurry was cooled to about 25 ° C., the crystals were isolated by filtration and dried at 40 ° C. under vacuum until all solvent was removed to give the title product. Yield 60.9 g, 94%. The product is characterized by the X-ray powder diffraction pattern described above. Example 3 Trovafloxacin Zwitterionic Hygroscopic Polymorph PII The title product of Example 1, Item A (5 g) was mixed with hexane (150 mL) to form a slurry. The slurry was heated to reflux and traces of residual water were azeotropically removed. After refluxing for 4 hours, the crystal slurry was cooled to about 25 ° C., isolated by filtration, and dried in vacuo at about 40 ° C. to constant weight. Yield 4.7 g, 94%. The title product was characterized by the X-ray powder diffraction pattern described above. Example 4 Trovafloxacin zwitterion pentahydrate Trobafloxacin mesylate (50 g) was stirred with demineralized water (250 mL). The crystal slurry was heated to about 50 ° C. and the pH of the slurry was adjusted to about 8.0 by the addition of saturated sodium bicarbonate solution. The slurry was held at about 50 ° C. for 30 minutes, cooled to about 25 ° C., and stirred at this temperature for 30 minutes. The crystals were isolated by filtration and washed with demineralized water (70 mL). The wet crystals were suspended in demineralized water (250 mL) and stirred at about 50 ° C. for 1 hour, then cooled to about 20 ° C. and stirred at this temperature for about 1 hour. The crystalline product was filtered from the mother liquor and washed with demineralized water (about 70 mL). The wet crystals were air dried at room temperature to constant weight to yield the title product, which by analysis contained 17.6% water. Yield 48.4 g, 84%. The title product was characterized by the X-ray powder diffraction pattern described above.
【手続補正書】
【提出日】１９９８年４月１５日
【補正内容】
特許請求の範囲を以下のように補正する。
『 １． 式
を有するトロバフロキサシン両性イオン結晶形であって、
（ａ）特徴的なＸ線粉末回折図形
を示す非吸湿性第一多形体ＰＩ；
（ｂ）特徴的なＸ線粉末回折図形
を示す吸湿性第二多形体ＰII；および
（ｃ）特徴的なＸ線粉末回折図形
を示す五水和物であるトロバフロキサシン両性イオン五水和物
から成る群より選択される上記トロバフロキサシン両性イオン結晶形。
２． 前記非吸湿性第一多形体ＰＩから成る請求項１に記載の化合物。
３． 前記吸湿性第二多形体ＰIIから成る請求項１に記載の化合物。
４． 前記五水和物から成る請求項１に記載の化合物。
５． 前記準安定形から成る請求項１に記載の化合物。
６． 非吸湿性多形体ＰＩ、吸湿性多形体ＰIIおよびその五水和物から成る群
より選択される式Ｉ
を有する化合物を製造する方法であって、
Ａ．式Ｉを有する化合物の準安定形の水性懸濁液を、
（１）無極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させて、
請求項１に記載の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す該吸湿性多形体ＰIIを形成す
る；
（２）極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させる；ま
たは
（３）水で処理し、そして残留物を高温で自然乾燥させで母液を除去し、そ
して残留物を恒量に達するまで室温で自然乾燥させて五水和物を形成する工程；
または
Ｂ．吸湿性第二多形体ＰIIを、還流する極性溶媒で処理して、非吸湿性第一多
形体ＰＩを形成すること
を含む上記方法。
７． 式Ｉを有する化合物の準安定形を、
（ａ）トロバフロキサシンの酸性塩を塩基で処理して、その混合物のｐＨを高
温において７．５〜８．５まで上昇させること；または
（ｂ）式
（式中、Ａは、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルおよびベンジルなどのアミン保護基で
あり；そしてＢは、水素または、ベンジル、ｔ−ブチルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルから選択されるカルボン酸保護基である）
を有する化含物をアミンおよび／またはカルボン酸脱保護剤でそれぞれ処理する
ことによって製造する請求項６に記載の方法。
８． 無溶媒がヘキサンである請求項６の工程（ａ）に記載の方法。
９． 極性溶媒が酢酸エチルである請求項６の工程（ｂ）に記載の方法。
１０．Ａが、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルおよびベンシルなどのアミン保護基で
ある請求項７に記載の方法。
１１．前記化合物が、Ｂが水素であり且つＡが、ベンジル、ｔ−ブチルおよび
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される請求項７に記載の方法。』[Procedural amendment] [Submission date] April 15, 1998 [Content of amendment] The claims are amended as follows. [1. formula A trovafloxacin zwitterionic crystal form having: (a) a characteristic X-ray powder diffraction pattern Non-hygroscopic first polymorph PI exhibiting: (b) characteristic X-ray powder diffraction pattern And (c) characteristic X-ray powder diffraction pattern The trovafloxacin zwitterion crystalline form selected from the group consisting of trovafloxacin zwitterion pentahydrate, which is a pentahydrate showing 2. 2. The compound according to claim 1, consisting of said non-hygroscopic first polymorph PI. 3. 2. A compound according to claim 1 consisting of said hygroscopic second polymorph PII. 4. 2. The compound according to claim 1, consisting of the pentahydrate. 5. 2. The compound of claim 1, wherein said compound is in the metastable form. 6. Formula I selected from the group consisting of non-hygroscopic polymorph PI, hygroscopic polymorph PII and pentahydrate thereof A method for producing a compound having: 2. The characteristic X of claim 1, wherein the aqueous suspension of the metastable form of the compound of formula I is: (1) treated with a non-polar solvent followed by azeotropic removal of residual water and drying under vacuum. Forming said hygroscopic polymorph PII which shows a line powder diffraction pattern; (2) after treatment with a polar solvent, azeotropically remove residual water and drying under vacuum; or (3) treatment with water and residue Air drying at elevated temperature to remove the mother liquor and air drying the residue at room temperature until constant weight is reached to form the pentahydrate; or B. Such a method, comprising treating the hygroscopic second polymorph PII with a refluxing polar solvent to form a non-hygroscopic first polymorph PI. 7. (B) treating the acidic salt of trovafloxacin with a base to raise the pH of the mixture to 7.5-8.5 at elevated temperature; or )formula Wherein A is hydrogen or an amine protecting group such as t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl and benzyl; and B is hydrogen or benzyl, t- butyl and (C 1 -C 6) according to claim 6, prepared by treating each含物of having a carboxylic acid protecting group) is selected from alkyl amines and / or carboxylic acid deprotecting agent Method. 8. 7. The method according to step (a) of claim 6, wherein the solvent-free is hexane. 9. 7. The method according to step (b) of claim 6, wherein the polar solvent is ethyl acetate. 10. The method according to claim 7, wherein A is hydrogen or an amine protecting group such as t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl and bensyl. 11. It said compound, B is hydrogen and A is benzyl, t- butyl and (C 1 -C 6) The method of claim 7 which is selected from alkyl. 』
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｋ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ノーリス，ティモシー
アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ
ールズ・フェリー，フライアー・タック・
ドライブ 27────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AU, BG, BR, BY, CA,
CN, CZ, HU, IL, IS, JP, KR, KZ, L
K, LV, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG
, SI, SK, TR, UA, US, UZ, VN
(72) Inventor Norris, Timothy
06335, Connecticut, United States
Charles Ferry, Flyer Tack
Drive 27