JPH10510291A - 局所的抗菌剤 - Google Patents

局所的抗菌剤

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Abstract

(57)【要約】 有効量の直鎖（Ｃ12〜Ｃ22）−３−アルケン−２−オン又は３，Sg(V)−アルカジエン−２−オンを、皮膚科学的状態のような微生物の増殖に関連した病気を患う哺乳動物に局所的に投与することを含む微生物の増殖を阻害するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 局所的抗菌剤 発明の背景 植物の芳香のある化合物は揮発性であり、通常水蒸気蒸留により植物材料から 分離される。それらは揮発性油又は精油として知られ、炭化水素、アルコール、 エーテル、アルデヒド及びケトンからなる。針葉樹の評価において並びにカンキ ツ類果樹から及びユーカリノキ類樹木からの油において、組成Ｃ10Ｈ16の脂環式 炭化水素が特に豊富であり、“テルペン”という用語はこれらの化合物に制限さ れた意味に適用されていた。しかしながら、15，20，30及び40の炭素原子を含む 化合物もテルペンに密接に関連していることが明らかになり、現在、その広い意 味での“テルペン”という用語は繰返しイソ−Ｃ5単位を含む全ての上述の化合 物を含む。 精油の多くは種々の香味料及び香剤に用いられ、そしてそれらの医薬的又は殺 生物的能力は継続する研究の対象である。例えば、環式テルペノン、α−イオノ ン及びβ−イオノンはＳ．ムタンス（S.mutans）に対して適度な抗菌活性を示す ことがI.Kuboら(J.Agric.Food Chem.，41,2447(1993))により報告された。この バクテリアは虫歯を引きおこす原因である。オランダハッカ(spearmint)油の生 成分であるカルボンは抗真菌活性を示すことがV.Moleyar ら（Food Microbiol.,3 ,331(1986)）により報告された。Kuboら(J.Natural Products,57,9(1994))はゼ ラニルアセトール、ファルネゾール及びファルネシルアセトールを含むいくつか の環式及び脂環式アルコールが座瘡の原因であるバクテリアであるPr．アクネス(Pr.acnes) に対して活性を示すことを後に報告した。しかしながら、ファルネ シルアセトール由来の直鎖状ケトンであるファルネシルアセトンは不活性である ことが示されている。 これらの天然の産物のいくつかは実際に用いるのに十分な能力であり得るが、 高度に枝分かれした環式又は脂環式テルペンの合成又は抽出は複雑であり得る。 更に、シーダー(cedar)油の成分であるイオノンのようなテルペンはアレルギー 性の皮膚の反応を引きおこし得る。しかしながら、精油及び他の光化学物質は、 生分解性及び再生性により制限される。それゆえ、有用なレベルの殺生物活性を 示す天然源の化合物についての絶え間ない必要性がある。 発明の概要 本発明は、微生物、特に哺乳動物の皮膚病の原因である微生物の増殖を阻害す るための方法であって、 一般式（Ｉ）： （式中、ｎは６〜16であり、そしてＸ＝Ｙ＝Ｈ又はＸ及びＹは一緒に共有結合を 形成する） の３−アルケン−２−オンの有効に増殖を阻害する量を微生物に接触させること を含むことを特徴とする方法を提供する。好ましくは、ｎは５〜11でＸ＝Ｙ＝Ｈ であるか、又はｎは６〜10でＸ及びＹは一緒に共有結合を形成する。好ましくは 、３，４−二重結合はＥ−又はトランス−配置である。 これにより、本発明は、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて式（Ｉ） の少なくとも１の化合物の有効に殺菌する量を含む皮 膚への局所的適用に適した組成物も提供する。本発明による好ましい組成物は、 バクテリア、イースト又は真菌のような微生物に関連した病気を患う哺乳動物の 皮膚のため、又はそれを患うことの危険における局所的適用に適した治療用組成 物である。３−ヘキサデカン−２−オンを含む式（Ｉ）の新規な化合物も本発明 の範囲内である。 本明細書に用いられる“皮膚”という用語は、表皮、唇、頭皮、目の上皮、体 腔の表面、例えば口、耳、鼻、膣及び肛門等、並びに皮膚中の創傷又は外傷の表 面を含むとして広く解釈されるべきである。微生物の増殖に関して用いられる“ 抗菌”又は“阻害”という用語は、本明細書に記載されるアッセイにより又はA. M.Janssen ら（Plantamedica，53,395(1987)）により開示されるもののような他 の普通のアッセイにより決定されるような、微生物の完全な阻害(殺すこと)及び 増殖又は胞子形成における大きな阻害の両方を含むとして定義される。これによ り“抗菌”という用語は、体臭を抑制するための脱臭用組成物及び治療用組成物 における本化合物の使用を含む。全ての割合（％）は他に示さない限り重量％で ある。 発明の詳細な記載Ａ．調製 市販されていないか又は新規な化合物である本発明の３−アルケン−２−オン は、いくつかの当該技術で利用できる方法によって調製することができる。例え ば、一般式 RCH＝CH−Ｃ（Ｏ）−CH3の３−アルケン−２−オンは、アセトン及 びアルカナル（RCHO）の交差アルドール縮合の後、結果として生ずるヒドロキシ ケトンから水を酸触媒で除去することによって一般に調製することができる。例 えばB.V.Burgerら（J.Chem.Ecol.，16,397(1990)）（３−ドデカ− ２−オン）及びG.Tishenkoら（J.Gen.Chem.USSR,33,134(1963)）（３−ノネン− ２−オン）を参照のこと。あるいは、それらは、Wittig又はWittig−Horner反応 により調製することができる。 Y.Z.Hungら（Synth.Commun.,19,501(1989)）は、25〜50℃で１〜16時間、トリ −ｎ−ブチルスチビンの存在下でのα−ブロモアセトンとのアルデヒド（RCHO） の反応による２−アルケン−２−オン(trons−RCH ＝CHC(Ｏ)CH3)の一般的合成 も報告し、Ｒがｎ−Ｃ4Ｈ9,ｎ−Ｃ8Ｈ17又はｎ−Ｃ11Ｈ23である化合物を調製し た。Ｒがｎ−Ｃ13Ｈ26である３−アルケン−２−オンはR.Kazlauskasら(Aust.J. Chem.33,2097(1980))により報告されている。 ＲがＣ7Ｈ15である３−アルケン−２−オンはH.A.Palma-Fleming ら(Phytoche m.,22,1503(1983))により報告されている。ＲがＣ9Ｈ19である３−アルケン−２ −オンは、RCHOとのリチウム化α−シリルケチミン(Me3Si−CHLi−Ｃ(＝Nt−Bu) Me)の縮合及び次の加水分解による３−アルケン−２−オンのＥ／Ｚ混合物の一 般的合成を報告するA.A.Croteau ら（Tet.Letters,24,2481(1983)により調製さ れた。また、アセチルハロゲン化物とのアルケニルリチオクプレートの縮合によ る（Ｚ）−３−アルケン−２−オンの調製はN.Jabri ら(Tetrahedron,42,1369(1 986))により報告される。３−テトラデカン−２−オン（Ｒ＝Ｃ10Ｈ21）の調製 はJ.Kangら（Bull Korean Chem.Soc.,15,306(1994)）により報告される。Ｂ．生物活性 本化合物及びそれらを含む組成物は、表面殺菌を含む広範囲の抗菌的適用に、 及び果実及び種子のような食物を処理するために用いることができる。本化合物 は、ヒト並びに家庭のペット、畜産動物及び動物園の動物の皮膚上のバクテリア 、真菌及びイーストのような病原性微生物の増殖を阻害するのに特に役立つ。こ のようなグラ ム陽性微生物は、ヒト尋常性座瘡の原因である主要な病原体であるプロピオニバ クテリウム・アクネ(Propionibacterium acnes)、並びに膿痂疹の原因である連 鎖球菌及びぶとう球菌を含む。服部白癬(jock itch)、体部白癬（ringworm）、 足部白癬（athlete's foot）及び爪白癬を含む動物及びヒトの真菌の感染も治療 することができる。このような皮膚糸状菌症に関連する真菌はＴ．メンタグロフ ィテス（T.mentagrophytes），Ｍ．アウデビニ(M.audevinii)，Ｔ．ルブルム（T .rubrum ），Ｅ．フロコスム(E.floccosum)，Ｍ．ペリネウム（M.pelineum）及び カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）を含む。 本化合物は、体腔の膜の感染に関連した真菌に対しても有効である。このよう な感染は、鵞口瘡、膣炎及び爪郭炎を含む。R.T.Yousefら（Mykosen,21,190(197 8)）及びH.Gershon(J.Pharm-Sci.，68,82(1979))を参照のこと。本化合物は、皮 膚上のにおいの原因となるバクテリアを抑制するための脱臭剤として機能し得る セッケン、シャンプー、脱臭剤及び皮膚軟化ローションのような美容及び皮膚洗 浄組成物にも用いることができる。本化合物は、例えば虫歯の原因体であるスト レプトコッカス・ムタンス（Streptococcus mutans）の増殖を阻害するための歯 みがき、チューインガム及び口内洗浄剤に、並びにピチロスポルム・オバレ（Pi tyrosporum ovale ）（ふけ症、免疫抑制患者の皮膚障害）を阻害するためのシャ ンプー、リンス及び他の髪保護製品にも用いることができる。スタフィロコッカ ス・アウレウス(Staphylococcus aureus)による感染もこれらの化合物に影響さ れやすい。Ｃ．組成物 特定の例において、本化合物は純粋な形態で投与することができるが、例えば それらが体液体である場合、固体又は液体であり得る 皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて組成物又は製剤としてそれらを皮膚 に投与することが一般に要求されよう。 有用な固体状担体は、タルク、粘度、微結晶性セルロース、シリカ、及びアル ミナ等のような細かく分割された固体を含む。有用な液体状担体は、必要に応じ て非毒性界面活性剤により、本化合物が有効レベルで溶解又は分散することがで きる水、アルコールもしくはグリコール又は水−アルコール／グリコール混合物 を含む。香味料、芳香剤及び更なる抗菌剤のようなアジュバントを、特定の使用 のための特性を最適化するために添加することができる。結果として生ずる液体 組成物は、包帯及び他の外傷用医薬材料に含浸するのに用いられる吸収剤パッド から適用することができ、又はポンプタイプもしくはエーロゾル噴霧器を用いて 影響を受けた領域上に噴霧することができる。液体組成物は、目薬、口内洗浄剤 、灌注剤等としても用いることができる。抗菌剤で予め満たされたタオル（wipe ）はAndersonにより開示される（米国特許第4,896,768 号）。 合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロ ース又は変性無機材料のような増粘剤も使用者の皮膚に直接適用するために広げ ることができるペースト、ゲル、軟膏及びセッケン等を形成するために液体担体 と共に用いることができる。 本組成物中の式（Ｉ）の１又は複数の化合物の全体の濃度は、広範囲で種々で あり得、ビヒクルとの活性成分の適合性、活性成分の能力及び処理されるべき条 件によるであろう。一般に、ローションのような液体組成物中の式（ｉ）の化合 物の濃度は、約0.1 〜25重量％、好ましくは約0.5 〜10重量％であろう。ゲル又 は粉体のような半固体又は固体組成物中の濃度は約0.1 〜５重量％、好ましくは 約0.5 〜2.5 重量％であろう。 式（Ｉ）の本化合物は、特に、ゲル、軟膏、ローション及びセッ ケン等のような局所的適用によりヒト又は動物の座瘡を治療するのに役立つ。座 瘡の病理及び病因の並びに座瘡を治療するのに用いられる他の薬剤のための担体 としての水性クリーム及びゲルビヒクルの製剤化の更なる議論についてはKlein ら（米国特許第4,692,329 号）を参照のこと。総投与量は、患者の皮膚科学者、 医師又は獣医により決定されるような治療されるべき感染した領域の範囲、感染 の厳しさ及び適用の数によるであろう。 本発明は、以下の詳細な実施例を引用して更に記載されよう。実施例１ （Ｅ）−３−アルケン−２−オン及び（Ｅ）−３，13−テトラデカジ エン−２−オンの合成 。 ピペラジン5.0 ｇに、500ml 丸底フラスコ内で還流中の5.0 ｇの氷酢酸及び25 0ml のアセトンを加え、50mlのアセトン中の次のアルデヒド（オクタナル、ノナ ナル、デカナル、ウンデカナル、10−ウンデカナル、ドデカナル、トリデカナル 又はテトラデカナル）の１つ0.10mol を0.5 時間にわたって滴下した。添加後、 その溶液を更に５時間、還流した。アセトンを真空中で除去し、その残留物を50 mlジエチルエーテル内に入れる。エーテル溶液を２×50mlの水、２×50mlの１MH Cl及び２×50ml飽和NaHCO3で洗浄した。そのエーテル溶液を無水CaCl2で乾燥し 、そのエーテルを真空中で除去した。各々の化合物の純粋な化合物を調製用ガス クロマトグラフィーにより得た。実施例２ （Ｅ）−３−アルケン−２−オン及び（Ｅ）−３，13−テトラデカジ エン−２−オンについてのスペクトルデータ。 12ｍ架橋メチルシリコンキャピラリーカラムを用いて、マス選択性ディテクタ ー（Model 5970）を備えた Hewlett−Packard ガスクロマトグラフ（Model 5890 ）で以下の化合物のマススペクトルを記 録した。ガスクロマトグラフィーは、４分間、オーブン温度を40℃に維持し、次 に30℃／分の比率で250 ℃の最終温度に増加させ、４分間、この温度を維持する ようにプログラムした。mlz＝35未満のマススペクトル部分は記録しなかった。 マス選択性ディテクターをペルフルオロトリブチルアミン及び内部コンピュータ ーターニングプログラムを用いてターンした。 化合物の1Ｈ及び13CNMRスペクトルを、Bruker QE プラスで各々300MHz及び75M Hz で記録した。サンプルをCDCl3に溶かし、内部標準として77.0ppm の溶媒ピー クを用いて０ppm におけるテトラメチルシラン(TMS)に対して、化学シフトをppm で供する。合成３−アルケン−２−オン及び３，13−テトラデカジエン−２− オンはオレフィンのプロトンについての15.9の1Ｈ−NMR カップリング定数によ り（Ｅ）−異性体であることが示された。Ａ．（Ｅ）−３−ウンデセン−２−オン（１）． 300MHz 1H-NMR(CDCl3)δ＝6.78(dt.1H.J=15.9Hz,6.9Hz),6.03(dt,1H.J=15.9Hz ,J=1.48Hz),2.21(s.3H),2.19(quart,2H),1.44(m.2H),1.26(m,8H)及び0.85(t,3H) ;75MHz 13C-NMR(CDCl3)δ＝198.74,148.68,131.29,32.50,31.75,29.17,29.08,28 .12,26.82,22.65,14.09; 並びにEl-MS m/z ＝97(7),83(5),81(6),71(15),69(18) ,68(6),55(50),43(100),41(40)及び39(19)。Ｂ．（Ｅ）−３−ドデセン−２−オン（２）． 300 MHz 1H-NMR(CDCl3)δ＝6.73(dt.1H.J=15.9Hz,6.9Hz),5.99(dt.1H.J=15.9H z.J=1.48Hz),2.18(s.3H),2.15(quart,2H),1.38(m.2H),1.21(m,10H)及び0.81(t,3 H);75MHz 13C-NMR(CDCl3)δ＝198.80,148.72,131.31,32.53,31.87,29.39,29.23, 28.13,26.84,22.69，及び14.13;並びにEl-MS m/z=97(15),83(11),82(9),81(8),7 1(25),69(18),55(50),43(100),41(37)及び36(18)。Ｃ．（Ｅ）−３−トリデセン−２−オン（３）． 300 MHz 1H-NMR(CDCl3)δ＝6.81(dt.1H.J=15.9Hz,6.9Hz),6.06(dt.1H.J=15.9H z.J=1.48Hz),2.24(s.3H),2.22(quart,2H),1.46(m.2H),1.26(m,12H)及び0.88(t,3 H);75MHz 13C-NMR(CDCl3)δ＝198.80,148.69,131.24,32.47,31.85,29.46,29.37, 29.27,29.17,28.07,26.79,22.65，及び14.09;El-MS m/z=196(M + ,2),181(8),97 (31),96(14),83(22),81(20),71(34),69(31),55(65),43(100),41(44); 並びにFT- IR(neat)2925,2854,1700,1677,1628,1467,1360,1253,1189 及び980 cm-1。Ｄ．（Ｅ）−３−テトラデセン−２−オン（４）． 300 MHz 1H-NMR(CDCl3)δ＝6.79(dt.1H.J=15.9Hz,6.9Hz),6.05(dt.1H.J=15.9H z.J=1.48Hz),2.23(s.3H),2.21(quart,2H),1.45(m.2H),1.26(m,14H)及び0.87(t,3 H);75MHz 13C-NMR(CDCl3)δ＝198.79,148.71,131.31,32.53,31.94,29.62,29.57, 29.43,29.36,29.23,28.13,26.84,22.72，及び14.15;El-MS m/z=97(21),84(9),83 (8),81(12),71(30),69(18),55(50),43(100),41(50)及び39(18)。Ｅ．（Ｅ）−３，13−テトラデカジェン−２−オン（５）． 300 MHz 1H-NMR(CDCl3)δ＝6.80(dt.1H.J=15.9Hz,6.9Hz),6.06(dt.1H.J=15.9H z.J=1.48Hz),5.80(m,1H),4.95(m,2H),2.24(s.3H),2.22(quart,2H),2.03(quart,2 H),1.46(m.2H)及び1.28(m,10H);75MHz 13C-NMR(CDCl3)δ＝198.83,148.71,139.1 8,131.32,114.20,33.83,32.52,29.38,29.21,29.12,28.94,28.13,26.87;El-MS m/ z=97(20),95(14),81(21),71(19),69(17),67(23),55(59),43(100),41(71)及び39( 35)。Ｆ．（Ｅ）−３−ペンタゼセン−２−オン（６）． 300 MHz 1H-NMR(CDCl3)δ＝6.80(dt.1H.J=15.9Hz,6.9Hz),6.05(dt.1H.J=15.9H z.J=1.48Hz),2.23(s.3H),2.21(quart,2H),1.46(m.2H ),1.26(m,16H)及び0.88(t,3H);75MHz 13C-NMR(CDCl3)δ＝198.79,148.71,131.31 ,32.53,31.96,29.66,29.57,29.44,29.38,29.33,29.24,28.14,26.85,22.73，及び 14.16;El-MS m/z=97(18),84(10),81(11),71(28),69(16),68(10),67(10),55(46), 43(100),及び41(40)。Ｇ．（Ｅ）−３−ヘキサデセン−２−オン（７）． 300 MHz 1H-NMR(CDCl3)δ＝6.80(dt.1H.J=15.9Hz,6.9Hz),6.06(dt.1H.J=15.9H z.J=1.48Hz),2.24(s.3H),2.22(quart,2H),1.47(m.2H),1.26(m,18H)及び0.88(t,3 H);75MHz 13C-NMR(CDCl3)δ＝198.83,148.74,131.31,32.54,31.97,29.71,29.68, 29.58,29.54,29.44,29.41,29.25,28.15,26.85,22.74，及び14.17;El-MS m/z=97( 18),84(8),83(8),82(8),81(9),71(30),69(15),55(42),43(100),及び41(50)。Ｈ．（Ｅ）−３−ヘプタデセン−２−オン（８）． 300 MHz 1H-NMR(CDCl3)δ＝6.80(dt.1H.J=15.9Hz,6.9Hz),6.07(dt.1H.J=15.9H z.J=1.48Hz),2.24(s.3H),2.22(quart,2H),1.47(m.2H),1.26(m,20H)及び0.88(t,3 H);75MHz 13C-NMR(CDCl3)δ＝198.83,148.74,131.32,32.54,31.97,29.70,29.58, 29.44,29.41,29.34,29.25,28.15,26.87,22.74，及び14.18;並びにEl-MS m/z=252 (M+,3),97(19),84(8),83(10),81(11),71(28),69(14),55(39),43(100),及び41(50 )。実施例３ バイオアッセイ テストした微生物はAmerican Type Culture Collection（Rockville,MD）から のものであった。それらは、バチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)ATCC 93 72、ブレビバクテリウム・アンモニアゲネス(Brevibacterium ammoniagenes)ATC C 6872、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)ATCC 12598 、ストレプトコッカス・ムタンス(Streptococus mutans)ATCC 25175、プロピオ ニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)ATCC 11827、シュードモ ナス・アエルギノサ(Pseudimonas aeruginosa)ATCC 10145、エンテロバクター・ アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)ATCC 13048、大腸菌 ATCC 9637、プロテ ウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)ATCC 133315、サッカロマイセス・セレビ シアエ(Saccharomyces cerevisiae)ATCC 7754、カンジダ・ウチリス(Candida ut ilis)ATCC 9226、ピチロスポルム・オバレ(Pityrosporum ovale)ATCC 14521、ペ ニシリウム・キリソゲヌム(Penicillium chrysogenum)ATCC 10106 及びトリコフ ィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)ATCC 18748 である 。 Ｓ．ムタンス以外のバクテリアの培地は、0.8％栄養素ブイヨン(BBL)，0.5 ％ イーストエキス(Difco)及び0.1 ％グルコース(NYGブイヨン)であった。Ｓ．ムタ ンスは3.7 ％脳心臓注入ブイヨン(Difco)で培養した。Ｐ．オバレ及びＴ．メン タグロフィテス以外の全ての真菌は2.5 ％モルト抽出ブイヨン(BBL)で培養した 。Ｐ．オバレは１％バクトトリプトン(Difco)，0.5 ％イーストエキス、１％グ ルコース及び0.1 ％コーン油で培養した。Ｔ．メンタグロフィテスについては、 培地は１％バクトトリプトン及び４％グルコースであった。 次のように、テストするために凍結乾燥サンプルを調製した。Ｂ．サブチリス 、Ｓ．セレビシアエ、Ｃ．ウチリス及びＰ．オバレは30℃２日間、振とう培養し た。Ｐ．キリソゲヌム及びＴ．メンタグロフィテスは30℃で５日間、振とう培養 した。Ｂ．アンモニアゲネス及びＥ．アエロゲネスは静置培養した。Ｓ．アウレ ウス、Ｓ．ムタンス、Ｐ．アクネス、Ｐ．アエルギノサ、大腸菌及びＰ．ブルガ リスは37℃で静置培養した。 ３−アルケン−２−オン（化合物１〜４，６〜８）及び３，13− テトラデカジエン−２−オン（化合物５）の最少阻害濃度(MIC)測定を２倍連続 ブイヨン希釈を用いて行った。各々のテスト化合物をDMF に溶かし、このサンプ ル30mlを３mLの適用可能な培地３mlに溶かした。各々の微生物の上述の培養物の 30mlサンプルを種々の培地溶液に加えた。２日後、Ｂ．サブチリス、Ｓ．セレビ シアエ、Ｃ．ウチリス、Ｂ．アンモニアゲネス、Ｅ．アエロゲネス、Ｓ．アウレ ウス、Ｓ．ムタンス、Ｐ．アクネ、Ｐ．アエルギノサ、大腸菌及びＰ．ブルガリ スの培養物を濁度について検査した（OD 660nm）。真菌Ｐ．オバレ、Ｐ．キリソ ゲヌム及びＴ．メンタグロフィテスを、３日目（Ｐ．オバレ）及び５日目（Ｐ． キリソゲヌム及びＴ．メンタグロフィテス）における増殖について視覚的に検査 した。MIC を増殖が観察されない各々の化合物についての最低の濃度として決定 した。これらのテストに用いた最も高い濃度は 800μｇ／mlであった。 表１に要約されたデータにより示される通り、化合物１〜８で観察された最も 大きな活性は、ヒト座瘡を引きおこす原因である主な病原体であるＰ．アクネに 対しておこった。化合物１〜５は、汗疱状白癬の原因体である。Ｔ．メンタグロ フィテスに対する実質的な活性も示し、化合物１〜７はストレプトコッカスムタ ンス（虫歯）を阻害した。化合物１〜６は、Ｐ．オバレ（ふけ症）に対するいく らか少ない活性も示し、化合物（１）〜（３）は、Ｓ．アウレウス及びプロテウ ス・ブルガリスに対して活性であった。特に、（Ｅ）−３−トリデセン−２−オ ン（３）は、テストしたグラム陽性バクテリアの全て（Ｂ．サブチリス、Ｂ．ア ンモニアゲネス、Ｓ．アウレウス、Ｓ．ムタンス、及びＰ−アクネス）に対する 活性を示した。それはＰ．アクネスに対して最も活性であり、12.5μｇ／mlの最 小阻害濃度(MIC)を有する。この化合物はグラム陰性バクテリアＰ．アエルギノ サ、Ｅ．アエロゲネス及び大腸菌に対して活性ではなかった。イーストに対する 活性を合わせ、Ｐ．オバレは適度な阻害を示したか、Ｓ．セレビシアエ及びＣ． ウチリスに対して活性は見られなかった。真菌Ｐ．キリソゲヌムで弱い活性が見 られたが、真菌メンタグロフィテスは25μｇ／mlのMIC を有した。 （Ｅ）−３−テトラデセン−２−オン（４）は、本テストにおいて特定のグラ ム陽性バクテリア（Ｓ．ムタンス及びＰ．アクネス）に対する活性を示した。12 .5μｇ／mlの最小阻害濃度(MIC)を有するＰ．アクネで最も活性であった。この 化合物はグラム陰性バクテリアＰ．アエルギノサ、Ｅ．アエロゲネス及び大腸菌 に対して活性ではなかった。イーストに対する活性を合わせて、Ｐ．オバレは適 度な阻害を示したが、Ｓ．セレビシアエ及びＣ．ウチリスノンタキして活性は見 られなかった。真菌Ｐ．キリソゲヌムで弱い活性が見られたが、真菌Ｔ．メンタ グロフィテスは12.5μｇ／mlのMIC を有 した。 合成産物（Ｅ）−３−ヘキサデセン−２−オン（７）及び（Ｅ）−３−ヘプタ デセン−２−オン（８）はＳ．ムタンス及びＰ．アクネを除きテストにおけるバ クテリア及び真菌の全てに不活性であった。Ｓ．ムタンス（７）では弱い活性で あったが（７）及び（８）はＰ．アクネに対して強い活性（3.13μｇ／ml）を示 した。実施例４ 以下の配合を有する粉末組成物を調製することができる。 実施例５ 以下の配合を有するローション組成物を調製することができる。 実施例６ 以下の配合を有するローション組成物を調製することができる。 請求項１の化合物を皮膚に送り出すのに用いることができる有用 な皮膚科学的組成物の他の例は、Jacquet ら（米国特許第4,608,392 号）、Geri a（米国特許第4,992,478 号）、Smith ら（米国特許第4,559,157 号）及びWortz man（米国特許第4,820,508 号）に開示される。 本発明は、種々の特定の及び好ましい実施形態並びに技術を引用して記載され ている。しかしながら、本発明の要旨及び範囲内で多くのバリエーション及び改 良を行うことができることが理解されるはずである。
【手続補正書】 【提出日】１９９８年１月７日 【補正内容】 請求の範囲 １．皮膚への局所的適用のために適した組成物であって、有効な抗菌量の式（ Ｉ）： （式中、ｎは６〜16であり、そしてＸ及びＹは両方ともＨであるか又は一緒に共 有結合を形成する）の化合物を皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて含む ことを特徴とする組成物。 ２．ｎが５〜11であり、そしてＸ及びＹが両方ともＨであることを特徴とする 請求項１に記載の組成物。 ３．ｎが６〜10であり、そしてＸ及びＹが一緒に共有結合を形成することを特 徴とする請求項１に記載の組成物。 ４．−CH＝CH−がＥ−配置であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ５．前記担体が液状担体であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ６．溶液であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 ７．ゲルであることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 ８．前記担体が固体状担体であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ９．前記固体状担体が微細に分割された固体であることを特徴とする請求項８ に記載の組成物。 10．粉末であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。 11．セッケンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 12．微生物の増殖を阻害するための薬剤を調製するために、有効に増殖を阻害 する量の式（Ｉ）： （式中、ｎは６〜16であり、そしてＸ及びＹは両方ともＨであるか又は一緒に共 有結合を形成する）の化合物を用いる方法。 13．前記微生物が哺乳動物の皮膚の病原性微生物であることを特徴とする請求 項12に記載の方法。 14．前記微生物がヒト皮膚の病原性微生物であることを特徴とする請求項13に 記載の方法。 15．前記薬剤が、前記病原性微生物の増殖を阻害するためにヒトの皮膚に局所 的に適用されるのに適合していることを特徴とする請求項14に記載の方法。 16．前記病原性微生物がバクテリアであることを特徴とする請求項15に記載の 方法。 17．前記バクテリアがプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes )であることを特徴とする請求項16に記載の方法。 18．前記バクテリアがストレプトコッカス・ムタンス（Streptococcus mutans ）であることを特徴とする請求項12に記載の方法。 19．前記微生物が真菌であることを特徴とする請求項15に記載の方法。 20．前記真菌がトリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes) であることを特徴とする請求項19に記載の方法。 21．座瘡を患うヒトの皮膚に適用するための局所的薬剤を調製するために、有 効な抗座瘡量の式（Ｉ）： （式中、ｎは６〜16であり、そしてＸ及びＹは両方ともＨであるか又は一緒に共 有結合を形成する）の化合物を、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて用 いる方法。 22．Ｘ及びＹが両方ともＨであることを特徴とする請求項21に記載の方法。 23．ｎが５〜11であることを特徴とする請求項21に記載の方法。 24．前記担体が液体であり、そして前記薬剤が溶液、分散液又はゲルであるこ とを特徴とする請求項21に記載の方法。 25．前記担体が固体であり、そして前記薬剤が粉末であることを特徴とする請 求項21に記載の方法。 26．前記薬剤がセッケンであることを特徴とする請求項21に記載の方法。 27．前記薬剤がセッケンであることを特徴とする請求項15に記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．皮膚への局所的適用のために適した組成物であって、有効な抗菌量の式（ Ｉ）： （式中、ｎは６〜16であり、そしてＸ及びＹは両方ともＨであるか又は一緒に共 有結合を形成する）の化合物を皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて含む ことを特徴とする組成物。 ２．ｎが５〜11であり、そしてＸ及びＹが両方ともＨであることを特徴とする 請求項１に記載の組成物。 ３．ｎが６〜10であり、そしてＸ及びＹが一緒に共有結合を形成することを特 徴とする請求項１に記載の組成物。 ４．−CH＝CH−がＥ−配置であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ５．前記担体が液状担体であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ６．溶液であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 ７．ゲルであることを特徴とする請求項５に記載の組成物。 ８．前記担体が固体状担体であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ９．前記固体状担体が微細に分割された固体であることを特徴とする請求項８ に記載の組成物。 10．粉末であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。 11．セッケンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 12．微生物の増殖を阻害するための薬剤を調製するために、有効に増殖を阻害 する量の式（Ｉ）： （式中、ｎは６〜16であり、そしてＸ及びＹは両方ともＨであるか又は一緒に共 有結合を形成する）の化合物を用いる方法。 13．前記微生物が哺乳動物の皮膚の病原性微生物であることを特徴とする請求 項12に記載の方法。 14．前記微生物がヒト皮膚の病原性微生物であることを特徴とする請求項13に 記載の方法。 15．前記薬剤（Ｉ）が、前記病原性微生物の増殖を阻害するためにヒトの皮膚 に局所的に適用されるのに適合していることを特徴とする請求項14に記載の方法 。 16．前記病原性微生物がバクテリアであることを特徴とする請求項15に記載の 方法。 17．前記バクテリアがプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes) であることを特徴とする請求項16に記載の方法。 18．前記バクテリアがストレプトコッカス・ムタンス（Streptococcus mutans ）であることを特徴とする請求項12に記載の方法。 19．前記微生物が真菌であることを特徴とする請求項15に記載の方法。 20．前記真菌がトリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagro phytes) であることを特徴とする請求項19に記載の方法。 21．座瘡を患うヒトの皮膚に適用するための局所的薬剤を調製するために、有 効な抗座瘡量の式（Ｉ）： （式中、ｎは６〜16であり、そしてＸ及びＹは両方ともＨであるか又は一緒に共 有結合を形成する）の化合物を、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて用 いる方法。 22．Ｘ及びＹが両方ともＨであることを特徴とする請求項21に記載の方法。 23．ｎが５〜11であることを特徴とする請求項21に記載の方法。 24．前記担体が液体であり、そして前記薬剤が溶液、分散液又はゲルであるこ とを特徴とする請求項21に記載の方法。 25．前記担体が固体であり、そして前記薬剤が粉末であることを特徴とする請 求項21に記載の方法。 26．前記薬剤がセッケンであることを特徴とする請求項21に記載の方法。
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