JPH10506893A

JPH10506893A - 緑内障を処置するための９−デオキシプロスタグランジン誘導体の使用

Info

Publication number: JPH10506893A
Application number: JP8511915A
Authority: JP
Inventors: マークアール．ヘルバーグ，; トーマスアール．ディーン，; ポールダブリュー．ジンケ，; ロバートディー．セリアー，; ジョンイー．ビショップ，
Original assignee: アルコンラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-09-25
Publication date: 1998-07-07
Also published as: ATE202706T1; AU701808B2; WO1996010407A1; DE69521620D1; US5698733A; DE69521620T2; EP0783308A1; CN1084189C; MX9702349A; EP0783308B1; CN1163568A; AU3639895A

Abstract

(57)【要約】緑内障および高眼圧症の処置に有用である、9-デオキシプロスタグランジンが開示される。これらの9-デオキシプロスタグランジンのいくつかは、新規である。また、このようなプロスタグランジンを含有する眼用の薬学的組成物も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】緑内障を処置するための9-デオキシプロスタグランジン誘導体の使用発明の背景本発明は、一般に、シクロペンタン誘導体(これは、プロスタグランジンとして知られている天然に存在する化合物のアナログである)による、緑内障および高眼圧症の処置に関する。特に、本発明は、緑内障および高眼圧症の処置のための9-デオキシPGF₂ _αアナログおよびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルおよびアミドの誘導体の使用に関する。本明細書で使用する用語「プロスタグランジン」および「PG」は、本文で他に指示がなければ、プロスタグランジンおよびそれらの誘導体およびアナログを意味する。天然に存在するプロスタグランジン（F系(例えば、PGF₂ _α)、E系(例えば、PGE₂ )およびD系(例えば、PGD₂)のプロスタグランジンを包含する）は、局所的に眼に点眼した後、眼内圧(IOP)を低下させることが知られているが、結膜浮腫または他の不適当な作用(例えば、結膜充血)により示される著しい炎症を引き起こし得る。多くの合成プロスタグランジンは、眼内圧を低下させることが認められているが、このような化合物はまた、上記の副作用を生じ、それにより、これらの化合物の臨床的有用性が大きく制限されている。Stjernschantzら(米国特許第5, 321,128号)、Woodwardら(米国特許第5,093,329号)、Chanら(WO 92/08465)および Uenoら(EP 330 511 A2)は、このIOPを低下させる作用を維持しながら、この副作用を選択的に少なくするかまたは全くなくすことを試みている。このStjernschantzらの公報は、特定のプロスタグランジン(これは、天然プロスタグランジン(PGA、PGB、PGD、PGE、PGF)の特徴である脂環式環を保持しているが、そのオメガ鎖が修飾されている)が、天然プロスタグランジンの眼内圧低下活性を維持し、かつ副作用をほんんど有しないことを立証しているので、特に重要である。眼内圧を低下させることが知られている全ての天然に存在するプロスタグランジン（F系(例えば、PGF₂ _α)、E系(例えば、PGE₂)およびD系(例えば、PGD₂)のプロスタグランジンを包含する）は、その９位に酸素置換基(ヒドロキシルまたはケトンのいずれか)を有する。眼圧を低下させる全ての公知の合成プロスタグランジンもまた、その９位に置換基を有し、これは９位での置換が活性にとって重要であることを示唆している。この９位の置換基の重要性についてのさらなる証拠は、Garstら(WO 94/08587およびWO 94/06432)により提示され、彼らは、眼内圧低下活性を保持する一連の11-デオキシプロスタグランジン誘導体を記載している。これらのプロスタグランジン誘導体は、天然プロスタグランジンの9-水酸基を保持しており、このことは、この官能性が治療効力に必要なことを示している。発明の要旨一連の9-デオキシPGF₂ _α誘導体は、FPプロスタグランジンレセプターに結合し、そしてFPレセプターの活性化に関連した第二メッセンジャーの発現を刺激することが示されている。特に、一連の9-デオキシPGF₂ _α誘導体は、天然プロスタグランジンの眼での使用に関連した副作用(例えば、眼の炎症および結膜浮腫)よりも少ない副作用を示しながら、眼内圧の低下および緑内障の処置に有用である。発明の詳細な説明本発明で有用な9-デオキシプロスタグランジン誘導体は、一般式(Ｉ)を有する：ここで： Yは、C(O)NR₁R₂、CH₂OR₃、CH₂NR₁R₂、CO₂R₁、CO₂Mであり、ここで、Mは、カチオン性の塩部分である； R₁、R₂（同一または異なる）は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、またはC₃〜C₆シクロアルキルである； R、R₃（同一または異なる）は、C(O)R₄、Hである； R₄は、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、またはC₃〜C₆シクロアルキルである； Xは、O、S(O)_n、CH₂である；ｎは、０、１または２である； Aは、CH₂CH₂、シスまたはトランスCH＝CH、またはC≡Cである； Zは、CH₂CH₂、トランスCH＝CH、またはC≡Cである； Wは、(CH₂)_mアリール、(CH₂)_mOアリールであり、ここで、ｍは１〜６であり、そしてアリールはフェニルであり、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノまたはアシルアミノで置換されているか；あるいはWは、であり、ここで、Vは、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アクリルオキシ、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノであり、そしてLは、CH₂、O 、S(O)_m、CH₂CH₂、CH₂O、NR、CH＝N、CH₂S(O)_m、CH＝CH、CH₂NRであり、ここで、ｍは０〜２であり、そしてRは、上記で定義した通りである(以下、「記載の二環式」という)。式(Ｉ)の好ましい化合物は、Yが、CO₂R₁であり；R₁が、CH(CH₃)CH₃またはHであり；Xが、CH₂であり；Aが、シスCH＝CHであり；Rが、Hであり；Zが、CH₂CH₂、またはトランスCH＝CHであり；Wが、(CH₂)_mアリールまたは(CH₂)_mOアリールであり、ここで、ｍは１〜３であり、そしてアリールはフェニルであり、必要に応じて、CF₃、Cl、FまたはOMeで置換されているか；あるいはWが、W₂であり、ここで、Lが、CH₂であり、そしてVが、Hである化合物である。式(Ｉ)の化合物のいくつかは、新規である。これらの新規化合物は、式(Ｉ)の化合物（ここで：Yは、C(O)NR₁R₂、CH₂OR₃またはCH₂NR₁R₂である；R₁、R₂（同一または異なる）は、H、C₁〜C₆アルキルまたはC₃〜C₆シクロアルキルである；R、 R₃（同一または異なる）は、H、C(O)R₄である；R₄は、C₁〜C₆アルキルまたはC₃ 〜C₆シクロアルキルである；Xは、O、S(O)_nまたはCH₂である；ｎは、０、１または２である；Aは、CH₂CH₂、シスまたはトランスCH＝CHまたはC≡Cである；Zは、 CH₂CH₂、トランスCH＝CHまたはC≡Cである；Wは、(CH₂)_mアリールまたは(CH₂)_mO アリールである；ｍは１〜６である；そしてアリールはフェニルであり、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノまたはアシルアミノで置換されている）である。Wが記載の二環式である式(Ｉ)の化合物もまた、新規である。好ましい新規な9-デオキシPGF₂ _α誘導体は、式(Ｉ)の化合物（ここで：Yは、C H₂OR₃またはC(O)NR₁R₂である；R₁、R₂は、HまたはMeである；R₃は、C(O)R₄である；R₄は、C(CH₃)₃である；Xは、CH₂である；Aは、シスCH＝CHである；Rは、Hである；Zは、CH₂−CH₂、トランスCH＝CHである；Wは、(CH₂)_mアリールまたは(CH₂ )_mOアリールであり、ここで、ｍは１〜３であり、そしてアリールはフェニルであり、必要に応じて、CF₃、ClまたはFで置換されている）を包含する。Yが、CO₂ R₁であり；Xが、CH₂であり；Aが、シスCH＝CHであり；Rが、Hであり；R₁が、CH( CH₃)₂であり；Zが、CH₂CH₂、またはトランスCH＝CHであり；Wが、W₂であり、ここで、Lは、CH₂であり、そしてVが、Hであるこれらの式(Ｉ)の新規な9-デオキシ PGF₂ _α誘導体もまた好ましい。 Imperial Chemical Industries(ICI)に譲渡されたGB 1,539,368は、本発明で有用なタイプの脂環式環修飾プロスタグランジン誘導体を記載している。しかしながら、このICI特許に開示されている9-デオキシPGFアナログは、胃酸の生成を阻害するために使用されるか、または哺乳動物の分娩または出産の誘導に有効である。このICI特許は、これらの化合物の調製および薬理学的な側面を記載している範囲まで、本明細書中で参考として援用されている。式(Ｉ)の化合物は、GB 1,539,368に開示されている経路の適切な変形法を使用することにより、調製され得る。このような変形法は、当業者に公知である。例示のみの目的のため、以下の実施例１〜４は、本発明の化合物の代表的な合成例である。以下の表１に、以下の実施例に示した本発明の化合物を挙げる。以下の実施例１〜４では、以下の標準的な略語を使用する：ｇは、グラム(mg は、ミリグラム)である；molは、モル(mmolは、ミリモル)である；mLは、ミリリットルである；mm Hgは、ミリメートル水銀である；mpは、融点である；bpは、沸点である；ｈは、時間である；そしてminは、分である。さらに、「NMR」は、核磁気共鳴スペクトルをいい、そして「CI MS」は、化学イオン化質量分析法をいう。実施例1: 9ーデオキシー13,14-ジヒドロ-3-オキサ-17-フェニル PGF₂ _αイソプロピルエステルの合成Ａ：(2-オキソ-4-フェニルブチル)ホスホン酸ジメチル(2)：メチルホスホン酸ジメチル(26mL，0.23mol)の無水THF(500mL)溶液を、-78℃まで冷却し、その反応温度が-60℃以下に保持されるような速度で、n-BuLi(ヘキサン中にて2.5M、110mL、0.27mol)を滴下した。この混合物を、-78℃で10分間撹拌し、次いで、この反応温度を-60℃以下に維持しながら、3-フェニルプロピオン酸エチル(35.2ｇ、0.19mol)のTHF(60mL)溶液を滴下した。得られた混合物を、-7 8℃で30分間撹拌し、次いで、室温まで加温(２時間)し、その温度で19時間撹拌した。氷酢酸(18mL)を注意深く添加することにより、この反応をクエンチし、次いで、CH₂Cl₂/H₂O(各200mL)に注いだ。その有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(200m L)で２回抽出した。この有機層を合わせ、水(100mL)およびブライン(100mL)で連続的に洗浄し、次いで、乾燥した(MgSO₄)。濾過および溶媒除去により、57.4ｇ( 93％の粗収率)の２を黄色の液体として得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。Ｂ：(3aR，4R，5R，6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(E)-3-オキソ-5-フェニル-1 -ペンテニル]-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(3)：ホスホン酸エステル２(22.2ｇ、84mmol)およびLiCl(3.0ｇ、75mmol)の無水THF (180mL)溶液を０℃まで冷却し、それに、トリエチルアミン(9.6mL、69mmol)を添加した。白色の懸濁液が形成された。これに、アルデヒド１(16.5ｇ、60mmol)の CH₂Cl₂(50mL)溶液を滴下し、得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。20mLの 0.1 N HCl溶液を添加することにより、この反応をクエンチし、この混合物を、E tOAc(100mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、そして水層をEtOAc (100mL)で２回抽出した。この有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO₄)。溶媒を除去して黄色の固体を得、これをEtOAcから再結晶し、３(1 5ｇ、60％)を白色の固体として得た。Ｃ：(3aR，4R，5R，6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(E)-(3S)-3-ヒドロキシ-5- フェニル-1-ペンテニル]-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(4)：３(14.4ｇ、34.7mmol)の無水THF(150mL)溶液を-23℃まで冷却し、それに、(-) -B-クロロジイソピノカンフェイルボラン[(-)-DIP-Cl](16.7ｇ、52mmol)の無水T HF(100mL)溶液を滴下した。この混合物を、-23℃で４時間撹拌し、次いで、CH₃O H(20mL)を添加することによりクエンチした。得られた溶液を室温まで加温し、この温度で14時間撹拌した。この反応混合物を、CH₂Cl₂(200mL)/水(100mL)に注いだ。層を分離し、水層を、CH₂Cl₂(50mL)で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NH₄Cl水溶液(50mL)で２回洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。濾過および溶媒除去により、無色の液体を得、これを、シリカゲルの短いプラグ(short plu g)に通して、非極性の炭化水素不純物を除去した。４の混合物およびそのジアステレオマーアリルアルコール(HPLCにより測定した94：６の比)を、白色固体として単離した(13.4ｇ、92％の合計収率)。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、純粋な４(7.0g)をワックス状固体として得た(R_f＝0.18、50％のEtO Ac/ヘキサン；少量のジアステレオマーに対するR_fは、同じ溶媒系にて、0.16である)。Ｄ：(3aR，4R，5R，6aS)ヘキサヒドロ-4-[(E)-(3S)-5-フェニル-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-1-ペンテニル]-5-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ) -2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(6)： CH₃OH(60mL)中のラクトン４(6.46ｇ、15.5mmol)およびK₂CO₃(2.14ｇ、15.5mmo l)の混合物を、室温で６時間撹拌した。この反応混合物を、１N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(50mL)で５回充分に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、濃縮し、この粗生成物の混合物を、シリカの短いプラグ(R_f＝0.25、EtOAc)に通すことにより精製し、ジヒドロキシ化合物５(4.11g)を得た。５(4.11ｇ、13.1mmol)およびジヒドロピラン(5.0mL、52.6mmol)のCH₂Cl₂(50mL )溶液を、０℃まで冷却した。触媒量のp-TsOH(0.02ｇ、0.1mmol)を添加し、この混合物を０℃で30分間撹拌し、次いで、飽和NaHCO₃(10mL)水溶液を添加することによりクエンチした。層を分離し、水層を、CH₂Cl₂(25mL)で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(K₂CO₃)、濾過し、そして濃縮して、無色オイルを得、これを、シリカ上でクロマトグラフィーに供した(R_f＝0.31、50％のEtOAc/へキサン)。ビス−THPエーテル６(6.44ｇ、４から86％の収率)を、無色のオイルとして単離した。Ｅ：(3aR，4R，5R，6aS)ヘキサヒドロ-4-[(3R)-5-フェニル-3-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ペンチル]-5-)テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(7)：ラクトン６(6.44ｇ、13.4mmol)のEtOAc(50mL)溶液を、10％Pd/炭素(0.15ｇ)の存在下、Parr水素化容器にて、40psiで、４時間にわたり水素化した。この反応混合物をCeliteを通して濾過し、その濾液を濃縮し、７(6.5ｇ、収率99％)を無色のオイルとして得た。Ｆ：(9S，11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2,3,4,5,6 ,18,19,20-オクタノル-17-フェニル-9-(トリエチルシリルオキシ)プロスタノールトリエチルシリルエーテル(9)：ラクトン７(6.5ｇ，13.4mmol)を、無水THF(100mL)に溶解し、この溶液を、水素化リチウムアルミニウム(1.5ｇ、40.2mmol)のTHF(100mL)の冷(０℃)懸濁液に滴下した。この反応混合物を、ゆっくりと室温まで加温し、その温度で14時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、H₂O(1.5mL)、15％NaOH水溶液(1.5mL)およびH₂O(4.5mL)の連続的な添加により、クエンチした。得られた懸濁液を室温まで加温し、無水MgSO₄のパッドを通して濾過した。この濾過ケークを、EtOAcを用いて充分に洗浄した。この濾液を蒸発させることにより、5.59gのジオール８(R_f ＝0.26、EtOAc)を無色のオイルとして得た。ジオール８(5.59ｇ、11.5mmol)、トリエチルアミン(9.6mL、69mmol)、クロロトリエチルシラン(5.84mL、34.5mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.1ｇ、0.83mmol)のCH₂Cl₂(200mL)溶液を、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を H₂O(100mL)に注ぎ、層を分離し、水層を、CH₂Cl₂(25mL)で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮して、黄色の液体を得、これを、シリカ上でクロマトグラフィーにかけた(R_f＝0.25、10％のEtOAc/ヘキサン)。ビス−シリルエーテル９（8.44ｇ、７から88％の収率)を僅かに黄色のオイルとして得た。Ｇ：(9S，11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2,3,4,5,6 ,18,19,20-オクタノル-17-フェニル-9-(トリエチルシリルオキシ)プロスタナール(10)：オキサリルクロライド(2.7mL、29.5mmol)の無水CH₂Cl₂(20mL)溶液を、N₂下にて -78℃まで冷却し、それに、DMSO(4.1mL、59.0mmol)のCH₂Cl₂(５mL)溶液を滴下した。３分間後、９(8.49ｇ、11.8mmol)のCH₂Cl₂(25mL)溶液を、この反応混合物に滴下した。得られた混合物を、-78℃で３時間撹拌し、この時点で、トリエチルアミン(8.2mL、59.0mmol)を添加し、得られたスラリーを、15分間にわたって、室温まで加温した。この反応混合物を、EtOAc(100mL)と水(25 mL)との間で分配した。水層を、EtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過および濃縮により、黄色のオイルを得、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供し(R_f＝0.53、30％のEtOAc/ヘキサン)、10(8.0ｇ、収率99％)を僅かに黄色のオイルとして得た。Ｈ：(5Z)-(9S，11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2,3, 4,18,19,20-ヘキサノル-17-フェニル-9-(トリエチルシリルオキシ)-5-プロステン酸メチルエステル(11)： 18-クラウン-6(10.6ｇ、40.2mmol)および(メトキシカルボニルメチル)ホスホン酸ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)(4.7ｇ．14.7mmol)の無水THF(10mL)溶液を、N₂雰囲気下にて、-78℃まで冷却した。上記混合物に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中にて0.5M、29.4mL、14.7mmol)を添加し、この溶液を15分間撹拌した。アルデヒド10(8.0ｇ、13.4mmol)のTHF(50mL)溶液を、15分間にわたって滴下した。得られた混合物を、-78℃で1.5時間撹拌し、次いで、30分間にわたって、０℃にした。この反応を、０℃にて、飽和NH₄Cl水溶液(100mL)でクエンチし、そしてこの混合物を室温まで加温した。層を分離し、水層を、EtOA c(50mL)で２回抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで２回で洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。濾過および溶媒除去により、黄色のスラリーを得、これを、シリカゲルの短いプラグに通して、11およびそのＥ異性体の混合物(それぞれ、９：１の比、8.1ｇ、93％の合計収率)を得た。異性体を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて分離した(それぞれ、11および少量の異性体に対して、R_f ＝0.58および0.54、30％のEtOAc/ヘキサン)。純粋な11(4.32ｇ)を単離した。Ｉ：(5Z)-(9S，11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2,3, 4,18,19,20-ヘキサノル-9-ヒドロキシ-17-フェニル-5-プロステン-1-オール(13) ： 11(4.32ｇ、6.6mmol)の無水THF(50mL)溶液を０℃まで冷却し、それに、DIBAL- H(トルエン中にて1.5M、13.2mL、19.8mmol)を添加した。得られた混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液100mLを注意深く添加することにより、この反応をクエンチした。得られた二相混合物を、１時間にわたって激しく撹拌した。層を分離し、水層を、EtOAc(50mL)で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮して、4.23g（定量的収率）の12(R_f＝0.33、30％のEtOAc/ヘキサン)を無色の液体として得た。アリルアルコール12(0.63ｇ、1.0mmol)のTHF(5.0mL)溶液を、室温で５分間にわたり、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中にて1.0M、1.5mL 1.5mmol)で処理した。この反応混合物をブライン(10mL)に注ぎ、水層をエーテル(10mL)で４回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー(R_f＝0.15、50％のEtOAc/ヘキサン)により精製し、13(0.48ｇ、収率93％)を無色のオイルとして得た。Ｊ：(5Z)-(9S，11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-9-ヒドロキシ-3-オキサ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル(14)：ジオール13(0.48ｇ、0.93mmol)、トルエン(５mL)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(30mg、0.08mmol)およびNaOH水溶液(25％w/v、５mL)の二相混合物を、激しく撹拌しながら、０℃まで冷却した。この混合物に、ブロモ酢酸イソプロピル(0.5ｇ、2.8mmol)を滴下した。この混合物を、０℃で30分間撹拌し、次いで、室温で30分間撹拌した。この時点で層を分離し、水層を、トルエン10mLで抽出した。合わせた有機層を、水およびブライン(各５mL)で洗浄し、乾燥し(MgS O₄)、そして濃縮した。この粗混合物を、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ( R_f＝0.45、50％のEtOAc/ヘキサン)、14(0.37ｇ、収率65％)を無色のオイルとして得た。Ｋ：(5Z)-(9R，11R，15R)-11,15-ジヒドロキシ-9-ヨード-3-オキサ-17-フェニル -18,19,20-トリノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル(15)：エステル14(0.265ｇ、0.433mmol)の無水ピリジン(2.0mL)溶液を、０℃まで冷却し、それに、メタンスルホニルクロライド(0.07mL、0.866mmol)を滴下した。得られた混合物を、０℃で30分間保持し、次いで、室温まで加温した(２時間)。この時点で、この反応混合物を、カニューレを介して、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.79ｇ、2.16mmol)のトルエン(5.0mL)懸濁液を含むフラスコに移し、得られた溶液を、60℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と10％NaHSO₄溶液(50mL)との間で分配した。有機層を、飽和CuSO₄(10mL)で２回洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮した。次の工程では、この黄色の粗液体を使用した。上で得られた粗混合物を、メタノール20mLおよび水0.5mLに取り出し、０℃まで冷却し、それに、濃HCl(1.0mL)を添加した。この混合物を、０℃で15分間撹拌し、次いで、室温でさらに30分間撹拌した。次いで、固体NaHCO₃を添加することにより、この反応をクエンチし、CHCl₃および水を各20mL含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水層を、CHCl₃(20mL)で３回抽出した。合わせた有機層を、水10mLで２回、およびブライン10mLで洗浄し、そして乾燥した(Na₂SO₄)。濾過および濃縮後、この粗残渣を、シリカゲル上で、クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物15(R_f＝0.3、60％のEtOAc/ヘキサン)を、無色のオイルとして単離した(32mg、14から収率11％)。Ｌ：(5Z)-(11R，15R)-11,15-ジヒドロキシ-3-オキサ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル(II)：ヨードエステル15(32mg、0.05mmol)およびAIBN(10mg)の無水トルエン(1.0mL) 溶液に、Bu₃SnH(0.03ｇ，0.10mmol)を添加した。得られた混合物を、還流下にて３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。化合物II(R_f＝0 .23、60％のEtOAc/ヘキサン)を無色のオイルとして単離した(22mg、収率95％)。実施例2: 9-デオキシ-17-フェニル PGF₂ _αの合成Ａ：(5Z，13E)-(9S，11R，15S)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ) -9-ヒドロキシ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-5,13-プロスタジエン酸メチルエステル(17)：ラクトン６(3.4ｇ、7.08mmol)（実施例１を参照）の乾燥THF(50mL)溶液を、-7 8℃まで冷却し、それに、DIBAL-H(6.0mL、トルエン中にて1.5 M)を添加した。この混合物を、-78℃で15分間撹拌し、次いで、メタノール10mLを添加することにより、クエンチした。得られた混合物を室温まで加温し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液50mLを添加し、さらに１時間撹拌した。層を分離し、水層を、Et OAc(20mL)で２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮して、ラクトール16(3.2ｇ、定量的収率)を得た。この粗生成物の混合物を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。 (4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(13.3ｇ、30.0mmo l)のTHF(40mL)懸濁液を、０℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシドのTHF(60mL 、THF中にて1.0M)溶液で処理した。得られた混合物を30分間撹拌し、この時点で、ラクトール16(3.2ｇ、6.6mmol)のTHF(20mL)溶液を添加した。この反応物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。この反応混合物を、EtOAcおよび飽和NH₄Clを各50mL含有する分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層を、EtOAc(20mL) で２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物の混合物を、CH₂l₂に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、過剰のジアゾメタンのエーテル溶液(ethereal diazomethane)で処理した。溶媒を除去し、この粗エステルを、クロマトグラフィー用シリカゲルカラムに付与した。エステル17(R_f＝0.3、EtOAc/ヘキサン１：２)を僅かに黄色のオイル(2.74g、６から収率80％)として単離した。Ｂ：(5Z，13E)-(9S，11R，15S)-11,15-ビス-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ )-17-フェニル-9-p-トルエンスルホニルオキシ-18,19,20-トリノル-5,13-プロスタジエン酸メチルエステル(18)：無水ピリジン(40mL)中のエステル17(2.74ｇ、4.8mmol)およびTsCl(3.66ｇ、19 .2mmol)からなる混合物を、０℃で４時間撹拌し、次いで、室温で48時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、氷冷した水200mLに注ぎ、ベンゼン30mLで４回抽出した。合わせた有機層を、NaHSO₄の１M溶液50mLで２回およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。トシレート18を僅かに黄色のオイル(2.23ｇ、収率65％)として単離した。Ｃ：(5Z，13E)-(9S，11R，15S)-11,15-ビス-アセトキシ-17-フェニル-9-p-トルエンスルホニルオキシ-18,19,20-トリノル-5,13-プロスタジエン酸メチルエステル(19)：エステル18(2.23ｇ、3.08mmol)の乾燥メタノール(40mL)溶液を、室温で30分間にわたり、三フッ化ホウ素エーテラート(２滴)で処理した。この時点で、トリエチルアミン(0.5mL)を添加し、溶媒を除去し、その残渣を、ベンゼン30mL中に取り出した。この溶液に、4-ジメチルアミノピリジン100mg、トリエチルアミン5.0 mLおよび無水酢酸3.0mLを添加し、得られた混合物を、室温で15分間撹拌した。次いで、それを、EtOAcおよび水の二相混合物に注ぐことにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層を、EtOAc(20mL)で３回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィー(R_f＝0.4、EtOAc/ヘキサン１：２)にかけた後、ビス酢酸エステル19(1.25ｇ、収率64％)を無色のオイルとして単離した。Ｄ：(5Z，13E)-(9R，11R，15S)-11,15-ビス-アセトキシ-9-クロロ-17-フェニル- 18,19,20-トリノル-5,13-プロスタジエン酸メチルエステル(20)：アセトン40mL中のトシレート19(1.25ｇ、1.97mmol)およびLiCl(1.7ｇ、40mmol )の混合物を、室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、その粗残渣を、EtOAcと水 (各50mL)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮した。この粗残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、 20(570mg、収率52％)を黄色のオイルとして得た。Ｅ：(5Z，13E)-(11R，15S)-11,15-ビス-アセトキシ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-5,13-プロスタジエン酸メチルエステル(21)： 20(570mg、1.07mmol)、Bu₃SnH(1.5mL、5.7mmol)および痕跡量のAIBNを含有する乾燥ベンゼン(10mL)溶液を、N₂雰囲気下にて、50℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣をCH₃CN(150mL)に溶解し、そしてヘキサン50mLで３回洗浄した。合わせたヘキサン層を、CH₃CN(20mL)で２回洗浄した。アセトニトリル層を合わせ、エバポレートし、そして残渣を、クロマトグラフィー精製用シリカゲルカラムに付与した。エステル21(455mg、定量的収率)を無色のオイルとして単離した。Ｆ：(5Z，13E)-(11R，15S)-11,15-ジヒドロキシ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-5,13-プロスタジエン酸メチルエステル(22)：メタノール10mL中の22(455mg、0.99mmol)およびK₂CO₃(200mg)の混合物を、室温で２時間撹拌した。水(10mL)を添加し、この反応混合物のpHを、１N HCl溶液で２〜３に調整した。溶媒を除去し、そして残渣を、EtOAc/水(各20mL)の間で分配した。水層を、EtOAc(20mL)で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥した(Na₂S O₄)。濾過および溶媒除去により、粗生成物22を黄色のオイルとして得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー(R_f＝0.14、EtOAcヘへキサン１：１)により精製し、22(160mg、収率43％)を無色の液体として得た。Ｇ：(5Z，13E)-(11R，15S)-11,15-ジヒドロキシ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-5,13-プロスタジエン酸(III)：エステル22(160mg、0.41mmol)のメタノール(５mL)溶液を、室温で２時間にわたって、１N NaOH(2.0mL)で処理した。次いで、この混合物を、１N HClでpH２まで酸性化し、そしてEtOAc(20mL)で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(Na₂SO₄)。濾過および溶媒除去後、この粗生成物を、溶離液としてヘキサン/アセトン/水(４：３：１)の混合物を用いて、シリカゲルの短いパッド(short pad)に通すことにより、精製した。化合物III(107mg、収率70％)を無色の粘稠な液体として得た。実施例3: 9-デオキシクロプロステノールイソプロピルエステルの合成Ａ：(3-クロロフェノキシ)酢酸エチル(24)：アセトン320mL、ブロモ酢酸エチル75ｇ(450mmol)および3-クロロフェノール(2 3)40.0ｇ(310mmol)の混合物に、炭酸カリウム69.8ｇ(505mmol)を添加した。この混合物を機械的に撹拌し、４時間にわたって、加熱還流し、そして室温まで冷却した後、酢酸エチル350mLに注いだ。次いで、これに、過剰の発泡を避けるように注意しながら、１M HCl(400mL)を注意深く添加した。層を分離し、水層を、酢酸エチル200mLで３回抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、そして濃縮した。この残渣を、熱ヘキサン500mLに融解し、再固化させた。この溶液の濾過により、24(58ｇ、87％)を薄片状の白色固体(融点＝39〜40℃)として得た。Ｂ：[3-(3-クロロフェノキシ)-2-オキソプロプ-1-イル]ホスホン酸ジメチル(25) ： -78℃のTHF(110mL)中のメチルホスホン酸ジメチル20.6ｇ(166mmol、238mol％) に、n-BuLiの2.5Mヘキサン溶液65mL(162mmol、232mol％)を滴下した。添加完了後、この混合物をさらに１時間撹拌し、その時点で、THF(40mL)の溶液として、アリールオキシエステル24(15.0ｇ、69.9mmol)を滴下した。この反応物を１時間撹拌し、次いで、飽和NH₄Cl(100mL)を添加することにより、クエンチした。この混合物を、飽和ブライン：酢酸エチルの１：１混合物200mLに注ぎ、層を分離し、水層を、酢酸エチル100mL部で２回抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、そして濃縮し、その残渣を、ポンプで乾燥し、25(20.5ｇ、100％)を粘稠なオイルとして得た。Ｃ：(3aR，4R，5R，6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(E)-4-(3-クロロフェノキシ )-3-オキソ-1-ブテニル]ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(26)：ホスホン酸エステル25(20.5ｇ、70.0mmol)、LiCl(2.6ｇ、62mmol)およびTHF(2 00mL)の混合物に、０℃にて、NEt₃(6.10ｇ、60.4mmol)を添加した。この混合物は、沈殿物が形成されるにつれて、濁ってきた。この時点で、CH₂Cl₂(50mL)に溶解したアルデヒド１(14.0ｇ、51.1mmol)を滴下した。１時間後、この反応物を、飽和NH₄Cl：酢酸エチルの１：１混合物200mLに注ぎ、層を分離し、水層を、酢酸エチル100mL部で２回抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、そして濃縮し、その残渣を、３：２(v/v)酢酸エチル：ヘキサンで溶出する28cm長×51mm直径のシリカゲルカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、26(16.2ｇ、7 2％)を白色の結晶状固体として得た。Ｄ：(3aR，4R，5R，6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(E)-(3R)-4-(3-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-1-ブテニル]ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2- オン(27)：エノン26(9.70ｇ、22.0mmol)のTHF(60mL)溶液に、-23℃にて、(-)-DIPCI(11.1 ｇ、34.6mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下した。４時間後、-23℃にて、メタノール５mLを滴下することにより、この反応をクエンチし、室温まで加温した。次いで、この混合物を、酢酸エチル：飽和NH₄Clの２：１混合物200mLに注ぎ、層を分離し、水相を、酢酸エチル100mL部で２回抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮し、そして残渣を、３：２(v/ｖ)酢酸エチル：ヘキサンで溶出する33cm 長×76mm直径のシリカゲルカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、 27(4.7ｇ、48％)を白色の固体として得た。Ｅ：(3aR，4R，5R，6aS)-4-[(E)-(3R)-4-(3-クロロフェノキシ)-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-1-ブテニル]-ヘサヒドロ-5-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(29)： 27(5.1ｇ、11.5mmol)およびメタノール200mLの混合物に、K₂CO₃(1.7ｇ、12mmo l)を添加した。１時間後、この混合物を、0.5N HCl(100mL)に注ぎ、酢酸エチル1 00mL部で３回抽出した。合わせた有機層を、水100mL部で２回および飽和ブライン100mL部で２回、連続的に洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗ジオール28(4.85ｇ、＞100％)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。 CH₂Cl₂(75mL)中の粗28(4.85ｇ、先の工程で100％の収率が得られたなら、このサンプル中に11.5mmol=3.9gの28が存在する)および3,4-ジヒドロ-2-H-ピラン2.4 ｇ(28mmol)の混合物に、０℃にて、p-TsOH(370mg、1.9mmol)を添加した。45分間撹拌した後、この反応物を、飽和NaHCO₃水溶液40mLに注ぎ、層を分離し、水層を、CH₂Cl₂(40mL部)で２回抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン中の40％酢酸エチルで溶出する20cm長×41mm 直径のシリカゲルカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、29(6.0ｇ、100％)をオイルとして得た。Ｆ：(5Z，13E)-(9S，11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ) 16-(3-クロロフェノキシ)-9-ヒドロキシ-17,18,19,20-テトラノル-5,13-プロスタジエン酸イソプロピルエステル(32)：ラクトン29(5.8ｇ、11.4mmol)のTHF(55mL)溶液に、-78℃にて、DIBALの1.5Mトルエン溶液10mL(15mmol)を滴下した。１時間後、メタノール10mLを滴下し、この混合物を、-78℃で10分間撹拌した後、室温まで加温した。この混合物を、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液：酢酸エチルの１：１溶液100mLに注ぎ、乳濁液が破壊されるまで、撹拌した。層を分離した後、水層を、酢酸エチル40mL部で２回抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その残渣を、３：２の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する22cm長×41mm直径のシリカゲルカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ラクトール30(4.4ｇ、76％ )を得、これを、次の工程で直ちに使用した。 THF(100mL)中のホスホニウム塩31(12.1ｇ、27.3mmol)に、０℃にて、カリウム t-ブトキシドの１M THF溶液50.0mLを滴下した。30分間後、ラクトール30(4.4ｇ、8.6mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、この混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を、酢酸エチル：飽和NH₄Cl水溶液の１：１混合物150mLに注ぎ、層を分離し、水層を、酢酸エチル100mL部で２回抽出した。合わせた有機層をM gSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その残渣を、アセトン80mLに溶解した。これに、DBU(6.5ｇ、43mmol)およびヨウ化イソプロピル7.3ｇ(43mmol)を連続的に添加した。一晩撹拌した後、この反応物を、酢酸エチル：飽和NH₄Cl水溶液の１：１混合物100mLに注ぎ、層を分離し、水層を、酢酸エチル100mL部で２回抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その残渣を、ヘキサン中の40％酢酸エチルで溶出する27cm長×41mm直径のシリカゲルカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、2.92ｇのエステル32(ラクトン29から53％)を得た。Ｇ：(5Z，13E)-(11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-16- (3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノル-5,13-プロスタジエノール(33) ：エステル32(1.34ｇ、2.11mmol)のピリジン(18mL)溶液に、０℃にて、メシルクロライド(590mg、5.2mmol)を滴下した。０℃で一晩撹拌した後(18時間)、この反応物を、飽和CuSO₄(50mL)/EtOAc(75mL)の混合物に注いだ。得られた懸濁液を、C eliteを通して濾過し、層を分離し、水層を、EtOAc(50mL)で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮し、その残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、中間体９α−メシレート(1.32ｇ、収率8 8％)を得た。このメシレートをTHF(16mL)に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し、それに、L iEt₃BH(11.0mL、THF中にて1.0M)を滴下した。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で18時間撹拌した。この時点で、飽和NH₄Cl溶液60mLを添加し、得られた混合物を、EtOAc(50mL)で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し( MgSO₄)、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物の混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(R_f＝0.5、40％のEtOAc/ヘキサン)により精製し、33(726mg、収率69％)を得た。Ｈ：(5Z，13E)-(11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-16- (3-クロロフェノキシ)-17,18,19,20-テトラノル-5,13-プロスタジエン酸イソプロピルエステル(34)： 33(190mg、0.33mmol)、PDC(650mg、1.73mmol)およびDMF(4.5mL)の混合物を、室温で24時間撹拌した。次いで、この反応物を、EtOAc(25mL)と水20mLとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(25mL)で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、そして濃縮した。この残渣をアセトン(15mL)に溶解し、それに、DBU(110mg、0.73mmol)およびヨウ化イソプロピル(120mg、0.70mm ol)を添加した。得られた混合物を、室温で18時間撹拌し、次いで、EtOAc(25mL) と飽和NH₄Cl(15mL)との間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(25mL)で２回抽出した。この有機抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(R_f＝0.6、30％のEtOAc/ヘキサン)により精製し、34(115mg、収率56％)を得た。Ｉ：(5Z，13E)-(11R，15R)-16-(3-クロロフェノキシ)-11,15-ジヒドロキシ-17,1 8,19,20-テトラノル-5,13-プロスタジエン酸イソプロピルエステル(IV)： 34(79mg、0.13mmol)、水(1.0mL)、イソプロピルアルコール(10mL)および12N H Cl(800μL)の溶液を、室温で１時間撹拌した。この時点で、飽和NaHCO₃溶液12mL を滴下し、得られた混合物を、EtOAc(25mL)で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮し、その残渣を、クロマトグラフィー精製用のシリカゲルカラム(R_f＝0.5、60％のEtOAc/ヘキサン)に付与した。化合物IV(48mg、収率82％)を無色のオイルとして単離した。実施例4: 化合物VIの合成Ａ：[3aR，4R(1E，3R)，5R，6aS]-4-[3-ヒドロキシ-3-(2-インダニル)プロピル] -5-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(36) メタノール：酢酸エチルの１：１(ｖ：ｖ)混合物10mL中のオレフィン35(0.7ｇ、2.2mmol)(J．Med．Chem．1983、26、328に記載の合成)の溶液を、10％Pd/C(50 mg)の存在下、Parr水素化装置にて、40psiで１時間にわたり水素化した。この混合物をCeliteを通して濾過し、濃縮し、36を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。Ｂ：[3aR，4R(1E，3R)，5R，6aS]-4-[3-(2-インダニル)-3-(テトラヒドロピラン -2- イルオキシ)プロピル]-5-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロ- 2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(37) 上の化合物36をCH₂Cl₂(30mL)に溶解し、この混合物を０℃まで冷却した。3,4- ジヒドロ-2H-ピラン(0.42ｇ、5.0mmol)を添加し、続いて、P-トルエンスルホン酸一水和物(50mg、0.2mmol)を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、飽和N aHCO₃水溶液に注ぎ、そしてCH₂Cl₂で抽出した。この溶液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、37(0 .4ｇ、36％)を粘稠なオイルとして得た。Ｃ：(5Z)-(9S，11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-9-ヒドロキシ-15-(2-インダニル)-16,17,18,19,20-ペンタノル-5-プロステン酸メチルエステル(39) ラクトン37(0.4ｇ、0.8mmol)の-78℃のトルエン(10mL)溶液に、DIBAL-Hの1.5M ヘキサン溶液(１mL、１mmol)を添加した。０℃で２時間撹拌した後、イソプロパノール(0.2mL)を添加し、この混合物を、酒石酸ナトリウムカリウムの溶液に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で２回抽出し、乾燥し(MgSO₄)、そして濃縮し、粗ラクトール38(0.21ｇ、52％)を得た。 (4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(0.13ｇ、0.3mmo l)のDMSO(６mL)溶液に、ナトリウムメチルスルフィニルメチド(0.6mmol、DMSO中にて0.2M)のDMSO溶液を添加した。この混合物に、ラクトール38(0.15ｇ、0.3mmo l)のDMSO(３mL)溶液を滴下した。この溶液を50℃で16時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてpH5.5になるまで10％クエン酸水溶液を添加することにより、クエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮した。この残渣をアセトン(５mL)に溶解し、DBU(0.15ｇ、1.0mmol)を添加し、続いて、ヨードメタン(0.14ｇ、1.0mmol)を添加した。この溶液を30分間撹拌し、水に注ぎ、エーテル(50mL)で２回抽出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮し、その残渣を、７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、39(0.2ｇ、98％)を得た。Ｄ：(5Z)-(11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-15-(2-インダニル)-16,17,18,19,20-ペンタノル-5-プロステノール(40) 39(0.2ｇ、0.4mmol)のピリジン(20mL)溶液を、０℃にて、メタンスルホニルクロライド(0.17ｇ、1.5mmol)で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、そして室温で1.5時間撹拌した。この溶液を、飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、エーテル(5 0mL)で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、CuSO₄の飽和水溶液(50mL)で３回洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮し、その残渣を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する短いシリカゲルカラムに通し、９α−メシレート(0.2 5ｇ、100％)を得た。このメシレート(0.25ｇ、0.4mmol)の０℃のTHF(30mL)溶液に、LiEt₃BHの１M T HF溶液(９mL、９mmol)を添加した。この反応物を室温で３日間撹拌し、NH₄Clの飽和水溶液(50mL)に添加し、エーテル(50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮し、40(0.2ｇ、68％)を得た。Ｅ：(5Z)-(11R，15R)-11,15-ビス(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-15-(2-インダニル)-16,17,18,19,20-ペンタノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル(4 2) 40(0.2ｇ、0.3mmol)、DMF(20mL)および重クロム酸ピリジニウム(1.2ｇ、3.2mm ol)の溶液を、16時間撹拌した。この混合物を、飽和クエン酸水溶液(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で２回抽出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮し、粗酸41(0.2ｇ)を得た。粗酸41(0.2ｇ、0.3mmol)のアセトン(30mL)溶液を、DBU(0.5ｇ、３mmol)および 2-ヨードプロパン(0.8ｇ、５mmol)で連続的に処理した。16時間撹拌した後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮し、42(66mg、37％)を得た。Ｆ：(5Z)-(11R，15R)-11,15-ジヒドロキシ-15-(2-インダニル)-16,17,18,19,20- ペンタノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル(VI) 酢酸、THFおよび水の４：２：１(v：ｖ：v)混合物７mL中の42(66mg、0.11mmol )の溶液を、50℃で30分間加熱し、次いで、室温で16時間撹拌した。この反応物をNaHCO₃で中和し、水100mLを添加し、この混合物を酢酸エチル(50mL)で２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮し、その残渣を、７：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、VI(18mg、41％)を無色透明のオイルとして得た。式(Ｉ)の化合物は、眼内圧を低下させるのに有用であり、それゆえ、緑内障の処置に有用である。好ましい投与経路は、局所投与である。局所投与の投薬量範囲は、一般に、目１個当たり、約0.001マイクログラムと約1000マイクログラムとの間(μｇ/目)であり、好ましくは、約0.01(μｇ/目)と約100(μｇ/目)との間、そして最も好ましくは、約0.1(μｇ/目)と約20(μｇ/目)との間である。本発明の化合物は、適切な眼科用ビヒクル中の溶液、懸濁液または乳濁液(分散体)として、投与され得る。局所投与用の組成物を形成する際に、本発明の化合物は、一般に、約4.5と約8 .0との間のpHにて、約0.000003重量％と約１重量％(wt％)との間の水溶液として、処方される。約0.00003重量％と約0.3重量％との間の濃度を使用するのが好ましく、最も好ましくは、約0.002重量％と約0.1重量％との間の濃度である。その正確な養生法は、臨床医の裁量に委ねられるが、得られた溶液は、１日１回または２回、それぞれの目に１滴入れることにより、局所的に適用されることが推奨される。本発明の眼用製剤で使用するのが望まれ得る他の成分としては、防腐剤、共溶媒および粘性付与剤(viscosity building agent)が挙げられる。抗菌性防腐剤：眼用製品は、代表的には、多回用量形態で包装されており、それは、一般に、使用中の微生物汚染を防止するために、防腐剤を添加する必要がある。適切な防腐剤としては、以下が挙げられる：ベンザルコニウムクロライド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(edetate disodium)、ソルビン酸、ONAMER M(登録商標)(ポリクオーターニウム-1(polyquaternium-1))、または当業者に公知の他の試薬。このような防腐剤は、代表的には、約0.001重量％と約1 .0重量％との間の濃度で使用される。プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体は、代表的には、水への溶解性に限度があり、従って、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。このような共溶媒としては、以下が挙げられる：Polysorbate 20 、60および80；Pluronic F-68、F-84およびP-103；チロキサポール；Cremophor( 登録商標)EL；ドデシル硫酸ナトリウム；グリセロール；PEG 400；プロピレングリコール；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の試薬。このような共溶媒は、代表的には、約0.01重量％と約２重量％との間の濃度で使用される。粘性剤(viscosity agent)：活性化合物の眼球吸収を高めるため、処方物をの調剤における変動を少なくするため、処方物の懸濁液または乳濁液の成分の物理的分離を少なくするため、および/またはそうでなければ、眼用処方物を改良するために、単純な水溶液の粘度よりも高い粘度が望まれ得る。このような粘性付与剤としては、以下が挙げられる：ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；セルロースポリマー(例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース )；カルボキシビニルポリマー(例えば、carbomer 910、carbomer 940、carbomer 934Pおよびcarbomer 1342)；または当業者に公知の他の試薬。このような試薬は、代表的には、約0.01重量％と約２重量％との間の濃度で使用される。実施例５以下の処方物Ａ〜Ｃは、緑内障の処置における、および眼内圧を低下させるための局所使用のための本発明の代表的な薬学的組成物である。処方物Ａ〜Ｃはそれぞれ、当業者に公知の手順に従って処方され得る。本発明は、特定の好ましい実施態様を参照して記載している；しかし、本発明の精神および本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態または変形を包含し得ることを理解すべきである。従って、上記の実施態様は、全ての点で例示であって、限定するものではないと考えられ、本発明の範囲は、前述の説明よりもむしろ、添付の請求の範囲によって示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，ＭＸ (72)発明者ディーン，トーマスアール. アメリカ合衆国テキサス 76087，ウェザーフォード，ミードウビューコート 101 (72)発明者ジンケ，ポールダブリュー. アメリカ合衆国テキサス 76133，フォートワース，ウィローウェイロード 4129 (72)発明者セリアー，ロバートディー. アメリカ合衆国テキサス 76132，フォートワース，ビバリードライブダブリュー． 5908，アパートメント 3168 (72)発明者ビショップ，ジョンイー. アメリカ合衆国マサチューセッツ 01450，グロトン，タウンゼンドロード 878

Claims

【特許請求の範囲】１．緑内障および高眼圧症を処置する方法であって、治療有効量の下式の化合物を疾患に冒された目に局所投与する工程を包含する、方法：ここで： Yは、C(O)NR₁R₂、CH₂OR₃、CH₂NR₁R₂、CO₂R₁、CO₂Mであり、ここで、Mは、カチオン性の塩部分である； R₁、R₂（同一または異なる）は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、あるいはC₃〜C₆シクロアルキルである； R、R₃（同一または異なる）は、C(O)R₄、Hである； R₄は、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、あるいはC₃〜C₆シクロアルキルである； Xは、O、S(O)_n、CH₂である；ｎは、０、１または２である； Aは、CH₂CH₂、シスまたはトランスCH＝CH、あるいはC≡Cである； Zは、CH₂CH₂、トランスCH＝CH、またはC≡Cである； Wは、(CH₂)_mアリール、(CH₂)_mOアリールであり、ここで、ｍは１〜６であり、そしてアリールはフェニルであり、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノまたはアシルアミノで置換されているか；あるいはWは、であり、ここで、Vは、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アクリルオキシ、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノであり、そしてLは、CH₂、O 、S(O)_m、CH₂CH₂、CH₂O、NR、CH＝N、CH₂S(O)_m、CH＝CH、CH₂NRであり、ここで、ｍは０〜２であり、そしてRは、上記で定義した通りである。２．Yが、CO₂R₁であり；R₁が、CH(CH₃)CH₃またはHであり；Xが、CH₂であり；Aが、シスCH＝CHであり；Rが、Hであり；Zが、CH₂CH₂、またはトランスCH＝CHであり；Wが、(CH₂)_mアリールまたは(CH₂)_mOアリールであり、ここで、ｍが１〜３であり、そしてアリールがフェニルであり、必要に応じて、CF₃、Cl，FまたはOMe で置換されているか；あるいはWが、W₁、W₂またはW₃である、請求項１に記載の方法。３．約0.001マイクログラムと約1000マイクログラムとの間の式(Ｉ)の化合物が投与される、請求項１に記載の方法。４．約0.01マイクログラムと約100マイクログラムとの間の式(Ｉ)の化合物が投与される、請求項３に記載の方法。５．約0.05マイクログラムと約50マイクログラムとの間の式(Ｉ)の化合物が投与される、請求項４に記載の方法。６．緑内障および高眼圧症を処置するための局所眼用組成物であって、該組成物が、眼に受容可能なビヒクル、および治療有効量の下式の化合物を含有する、組成物：ここで： Yは、C(O)NR₁R₂、CH₂OR₃、CH₂NR₁R₂、CO₂R₁、CO₂Mであり、ここで、Mは、カチオン性の塩部分である； R₁、R₂（同一または異なる）は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、あるいはC₃〜C₆シクロアルキルである； R、R₃（同一または異なる）は、C(O)R₄、Hである； R₄は、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、あるいはC₃〜C₆シクロアルキルである； Xは、O、S(O)_n、CH₂である；ｎは、０、１または２である； Aは、CH₂CH₂、シスまたはトランスCH＝CH、あるいはC≡Cである； Zは、CH₂CH₂、トランスCH＝CH、またはC≡Cである； Wは、(CH₂)_mアリール、(CH₂)_mOアリールであり、ここで、ｍは１〜６であり、そしてアリールはフェニルであり、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノまたはアシルアミノで置換されているか；あるいはWは、であり、ここで、Vは、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アクリルオキシ、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノであり、そしてLは、CH₂、O 、S(O)_m、CH₂CH₂、CH₂O、NR、CH＝N、CH₂S(O)_m、CH＝CH、CH₂NRであり、ここで、ｍは０〜２であり、そしてRは、上記で定義した通りである。７．Yが、CO₂R₁であり；R₁が、CH(CH₃)CH₃またはHであり；Xが、CH₂であり；Aが、シスCH＝CHであり；Rが、Hであり；Zが、CH₂CH₂、またはトランスCH＝CHであり；Wが、(CH₂)_mアリールまたは(CH₂)_mOアリールであり、ここで、ｍが１〜３であり、そしてアリールがフェニルであり、必要に応じて、CF₃、Cl、FまたはOMe で置換されているか；あるいはWが、W₁、W₂またはW₃である、請求項６に記載の組成物。８．約0.001マイクログラムと約1000マイクログラムとの間の式(Ｉ)の化合物が投与される、請求項６に記載の組成物。９．約0.01マイクログラムと約100マイクログラムとの間の式(Ｉ)の化合物が投与される、請求項８に記載の組成物。１０．約0.05マイクログラムと約50マイクログラムとの間の式(Ｉ)の化合物が投与される、請求項９に記載の組成物。１１．下式の化合物：ここで： Yは、C(O)NR₁R₂、CH₂OR₃、またはCH₂NR₁R₂である； R₁、R₂（同一または異なる）は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、あるいはC₃〜C₆シクロアルキルである； R、R₃（同一または異なる）は、C(O)R₄、Hである； R₄は、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、あるいはC₃〜C₆シクロアルキルである； Xは、O、S(O)_n、またはCH₂である；ｎは、０、１または２である； Aは、CH₂CH₂、シスまたはトランスCH＝CH、あるいはC≡Cである； Zは、CH₂CH₂、トランスCH＝CH、またはC≡Cである； Wは、(CH₂)_mアリールまたは(CH₂)_mOアリールである；ｍは１〜６である；そしてアリールはフェニルであり、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノまたはアシルアミノで置換されている。１２．Yが、CH₂OR₃またはC(O)NR₁R₂であり；R₁、R₂（同一または異なる）が、H またはMeであり；R₃が、C(O)R₄であり；R₄が、C(CH₃)₃であり；Xが、CH₂であり；Aが、シスCH＝CHであり；Rが、Hであり；Zが、CH₂CH₂またはトランスCH＝CHであり；Wが、(CH₂)_mアリールまたは(CH₂)_mOアリールであり；ｍが１〜３であり；そしてアリールがフェニルであり、必要に応じて、CF₃、Cl、Fで置換されている、請求項11に記載の化合物。１３．下式の化合物：ここで： Yは、C(O)NR₁R₂、CH₂OR₃、CH₂NR₁R₂、CO₂R₁、CO₂Mであり、ここで、Mは、カチオン性の塩部分である； R₁、R₂（同一または異なる）は、H、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、あるいはC₃〜C₆シクロアルキルである； R、R₃（同一または異なる）は、C(O)R₄、Hである； R₄は、C₁〜C₆アルキルまたはアルケニル、あるいはC₃〜C₆シクロアルキルである； Xは、O、S(O)_n、CH₂である；ｎは、０、１または２である； Aは、CH₂CH₂、シスまたはトランスCH＝CH、あるいはC≡Cである； Zは、CH₂CH₂、トランスCH＝CH、またはC≡Cである； Wは、であり、ここで、Vは、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アクリルオキシ、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノであり、そしてLは、CH₂、O 、S(O)_m、CH₂CH₂、CH₂O、NR、CH＝N，CH₂S(O)_m、CH＝CH、CH₂NRであり、ここで、ｍは０〜２であり、そしてRは、上記で定義した通りである。１４．Yが、CO₂R₁であり；Xが、CH₂であり；Aが、シスCH＝CHであり；Rが、Hであり；R₁が、HまたはCH(CH₃)₂であり；Zが、CH₂CH₂、またはトランスCH＝CHであり；Wが、W₂であり；Lが、CH₂であり；そしてVが、Hである、請求項13に記載の化合物。１５．下式を有する、請求項14に記載の化合物：